JP2005239687A - 嚢胞内投与薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の嚢胞内投与薬は、ダナゾールなどの子宮内膜症治療薬及び疎水性基修飾ヒアルロン酸ゲルなどのキャリアを含有する、子宮内膜症に由来する嚢胞の嚢胞内に投与するための嚢胞内投与薬とする。
【選択図】 なし
Description
卵巣チョコレート嚢胞の治療としては、子宮内膜症治療薬の経口投与・皮下注射などの内科的治療の他、内視鏡手術などの外科的手術による嚢胞除去や嚢胞内へのエタノール注入による病巣固定術などの外科的治療が行われている。しかし、内科的治療においては、薬剤を全身投与するため肝機能障害、体重増加、不妊、月経の消失、むくみ、ほてり、肩こり、頭痛、骨量低下などの副作用が問題となっている。また、外科的治療は患者の肉体的負担が大きく、エタノール固定術は術後の再発率が30〜40%と高率であることが報告されている。
そこで、シリコーンゴムなどの高分子化合物をマトリックス基剤として子宮内膜症治療薬を保持させた子宮内投与製剤及び膣内投与製剤(例えば特許文献1参照)や、ヒアルロン酸(塩)及び修飾ヒアルロン酸(塩)を担体にして子宮内膜症治療薬を担持させた子宮内投与薬、膣内投与薬、腫瘍内投与薬、及び骨盤内投与薬(例えば特許文献2参照)が開発された。
しかしながら、現在まで、子宮内膜症に由来する嚢胞の嚢胞内に、キャリアとともに子宮内膜症治療薬を注入した子宮内膜症の治療方法は開示されていない。
[2]前記嚢胞が、卵巣チョコレート嚢胞であることを特徴とする前記[1]項記載の嚢胞内投与薬。
[3]前記子宮内膜症治療薬が、ダナゾールであることを特徴とする前記[1]項または前記[2]項記載の嚢胞内投与薬。
[4]前記キャリアが、生体内分解性高分子であることを特徴とする前記[1]〜[3]のいずれか1項記載の嚢胞内投与薬。
[5]前記生体内分解性高分子が、ヒアルロン酸またはその塩であることを特徴とする前記[4]項記載の嚢胞内投与薬。
[6]前記ヒアルロン酸またはその塩が、疎水性基で修飾されている修飾ヒアルロン酸またはその塩であることを特徴とする前記[5]項記載の嚢胞内投与薬。
[7]前記疎水性基で修飾されている修飾ヒアルロン酸またはその塩が、O−アシル化ヒアルロン酸またはその塩であることを特徴とする前記[6]項記載の嚢胞内投与薬。
[8]前記ヒアルロン酸またはその塩が、疎水性基と親水性基で修飾されている修飾ヒアルロン酸またはその塩であることを特徴とする前記[5]項記載の嚢胞内投与薬。
[9]子宮内膜症に由来する嚢胞の嚢胞内に投与する際、所定量の嚢胞内内容物を抜き取った後、嚢胞内に投与することを特徴とする前記請求項[1]〜[8]のいずれか1項記載の嚢胞内投与薬。
なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
本発明の嚢胞内投与薬は、子宮内膜症治療薬及びそのキャリアを含有する。
子宮内膜症治療薬としては、ダナゾール、非ステロイド性消炎鎮痛剤、漢方薬、プロゲストーゲン、GnRH−アンタゴニスト、ジェノゲスト、血管新生阻害剤およびアロマターゼ阻害剤などを挙げることができる。その中でもダナゾールは局所的に使用した際に顕著な薬効が期待できるので、特に好ましい。
この子宮内膜症治療薬を、単独で嚢胞内に投与すると、すぐに拡散し分解されるので、嚢胞内である程度の時間、保持させたり、徐放させたりするため、キャリアと共に嚢胞内に投与する。キャリアは、医療用の高分子化合物が好ましく、例えば、シリコーンゴム、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。特に、ほ乳類体内で分解されたり吸収されたりする生体内分解性高分子であることが好ましく、例えば、(1)コラーゲンなどのポリペプチド及びその塩、(2)ポリエチレングリコールやポリビニルアルコールなどの親水性高分子、(3)ヘパリン、ヒアルロン酸、コンドロイチンなどのムコ多糖及びそれらの塩、(4)ヘパラン流酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、硫酸デキストランなどの硫酸化多糖及びそれらの塩(5)アルギン酸、ポリガラクチュロン酸、デキストラン、カルボキシメチルキチンなどの水溶性多糖類及びそれらの塩、などが挙げられる。このような生体内分解性高分子は、嚢胞内部の酵素や活性酸素によって徐々に分解されるため、子宮内膜症治療薬の徐放性に優れているだけでなく、最終的にキャリアである自己を取り出さずに済むという利点がある。
このような嚢胞内投与薬を投与する対象は、ヒトの女性に限定されるものではなく、ヒト以外の哺乳類の雌でもよい。
以下、キャリアの一例として、ヒアルロン酸(塩)を用いた場合の実施の形態を詳細に述べる。ヒアルロン酸の塩としては、ナトリウム塩が好ましいが、それに限らず、カリウム塩、アルカリ金属塩など、特に限定されない。
まず、ヒアルロン酸(塩)の精製方法を述べる。ヒアルロン酸(塩)の起源は特に限定されず、鶏の鶏冠など各種動物組織由来であっても、ヒアルロン酸(塩)の生産能を有する微生物由来であってもよい。ヒアルロン酸(塩)生産能を有する微生物には、例えば、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenesu)、ストレプトコッカス・エクイシミリス(Streptococcus equisimilis)、ストレプトコッカス・エクイ(Streptococcus equi)、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ(Streptococcus dysgalactiae)、ストレプトコッカス・ズーエピデミカス(Streptococcus zooepidemicus)などがある。例えば、これら微生物から、以下のようにしてヒアルロン酸ナトリウムを精製する。まず、上記いずれかの細菌を常法で培養して増殖させると、細菌は培養液中にヒアルロン酸(塩)を分泌する。そこで、この培養液を遠心して菌体を除去後、限外濾過または透析により、低分子を除去する。20℃以下で、濾過液に塩化ナトリウムを0.2mol/lの濃度になるように溶解後、水溶性有機溶媒(エタノール等)を2倍容量添加し、遠心して得られた沈殿を乾燥させ、ヒアルロン酸ナトリウムを得る。
このようにしてヒアルロン酸ナトリウムを精製してもよいが、和光純薬、ナカライテスク、東京化成、生化学工業、シグマなどから市販されている試薬グレードのヒアルロン酸(塩)を購入して用いてもよい。
キャリアとして用いるヒアルロン酸(塩)は、分子量が高くなるほど粘性が大きくなり、分解時間が長くなるため、ヒアルロン酸(塩)の分子量が高いほど、徐放効果は高くなる。そこで、ヒアルロン酸(塩)の分子量を調節することによって、ヒアルロン酸(塩)とともに投与された子宮内膜症治療薬の分解時間を制御できる。
ヒアルロン酸ナトリウムを分子量により分別する具体的な方法としては、ゲルろ過を挙げることができる。この方法を利用すれば、例えば、精製ヒアルロン酸ナトリウムをヒアルロニダーゼ等の酵素により分解し、種々の分子量のヒアルロン酸ナトリウムを生じさせ、これをゲルろ過し、分画を採取することで、必要な分子量のヒアルロン酸ナトリウムが得られる。
ヒアルロン酸(塩)の平均分子量は、HPLCで測定したとき、5000ダルトン〜150万ダルトンであることが好ましいが、この範囲に限定されない。
次に、このようにして得られたヒアルロン酸(塩)に対し、疎水性基、または疎水性基と親水性基で化学修飾する。子宮内膜症治療薬がダナゾールのように疎水性である場合、疎水性基で修飾されたヒアルロン酸(塩)を用いることによって、子宮内膜症治療薬とヒアルロン酸(塩)の親和性が高まり、徐放性を強化することができる。さらに親水性基を持たせることにより、嚢胞内部の水分と親和性が高まり、スムーズな治療薬の徐放が起こると考えられる。この場合、疎水性基と親水性基の両方を持つ修飾分子で修飾してもよく、どちらか一方を持つ複数の修飾分子で修飾してもよいが、疎水性基の効果を打ち消し、環境との親和性を高めるため、親水基が疎水基の近くにある方が好ましく、この点で、疎水性基と親水性基の両方を持つ修飾分子で化学修飾する方が好ましい。疎水性基としては、炭素官能基(アルキル基、アリール基等)等が挙げられ、親水性基としては、水酸基、カルボキシル基、リン酸基、硫酸基、アミノ基等が挙げられる。
ヒアルロン酸(塩)とカチオン性化合物との複合体とは、ここでは、ヒアルロン酸のアニオン性部位(カルボキシル基)とカチオン性化合物がイオン結合したものをいい、以下のように作成する。まず、カチオン性化合物の水溶液中のカチオン基とヒアルロン酸(塩)の0.05〜1重量%水溶液中のカルボキシル基とのモル比が、0.5〜5:1、好ましくは0.7〜1.5:1、例えば1:1になるように2つの水溶液を混合する。混合により発生した水不溶物を、遠心分離等により回収し、水で洗浄後、乾燥させる。全体の過程において、反応を行う温度は室温でもよいが、使用する溶液を、使用するカチオン性化合物のゲル−液晶転移温度以上に加温して反応させることが好ましい。
本発明の嚢胞内投与薬において、子宮内膜症治療薬とキャリアとの比率は特に限定されるものではなく、患者・病状などによって、適当な比率で混合する。例えば、子宮内膜症治療薬とキャリアとを粉末状で混ぜ合わせ、少なくともキャリアが可溶である溶媒に、溶解あるいは懸濁するまで、混合する。最終的に、嚢胞内投与薬の性状は、固形状、ゲル状、液状の何れであってもよいが、徐放性を考慮に入れた時、ゲル状が最も好ましい。ゲル状であれば、シート状ゲル、球状ゲル、ペースト状ゲルなど、形状は問わないが、嚢胞内に注射器(シリンジ)で注入できる、ペースト状ゲルが特に好ましい。
本発明の嚢胞内投与薬の適用対象の嚢胞としては、子宮内膜症に併発したものであれば何でもよいが、典型的には、子宮内膜症の好発部位である卵巣に生じた卵巣チョコレート嚢胞が考えられる。
嚢胞内投与薬を嚢胞に投与する手段は、注射器が考えられるが、これに限らない。嚢胞内投与薬を嚢胞内に投与する際、そのまま投与してもよいが、あらかじめ嚢胞の内容物を抜き取った後、嚢胞内投与薬を投与するのが好ましい。
ヒアルロン酸ナトリウム(チッソ(株)製、平均分子量5万ダルトン)(以下、CHAと略す)1.8gを純水300mlに溶解した。一方、ジステアリルジメチルアンモニウムクロライド(東京化成工業(株)製)(以下、DSCと略す)2.47gを純水560mlに加え、懸濁させた。これらの水溶液を45℃に加温後、攪拌しながら混合し、さらに5分間攪拌を続けた。生じた錯体を5000rpm、室温で遠心分離し、沈殿を回収し、45℃の温水で洗浄した。洗浄した沈殿を、一晩、凍結乾燥し、ヒアルロン酸とジステアリルジメチルアンモニウムクロライドの錯体(以下、CHA−DSCと略す)を得た。
こうして得られたCHA−DSC493mgを、窒素中でDMF30mlに攪拌しながら溶解させ、ピリジン3.3mgとn−ステアロイルクロライド12.6mgを加え、60℃で2時間攪拌し、反応させた。反応終了後、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液150mlを加え、ゲルを折出させた。減圧ろ過を行って、ゲルを分離後、90容量%アセトンで5回洗浄後、60℃で真空乾燥し、白色固体のStHAを得た。
1H−NMRによるDSは、0.02であり、HPLCによって測定された平均分子量は40万ダルトンであった。
ダナゾール100mgをメタノール5mlに溶解させ、一方、StHA100mgを純水5mlに溶解させた。これらを混合し、激しく攪拌した後、減圧乾燥により、メタノールを除去した後、凍結乾燥を行い、ダナゾールとStHAの固体混合物を得た。この混合物をPBS(pH7.4、0.14mol/l)10mlに加え、攪拌し、ダナゾール(10mg/ml)含有n−ステアロイル化ヒアルロン酸ゲルD−StHAゲルを得た。
ラット子宮内膜を切除し、腹壁皮下に自家移植した。約1週間後、ラット腹壁皮下にチョコレート嚢胞様嚢胞が形成され、卵巣チョコレート嚢胞モデルラットが得られた。
上記嚢胞から、23ゲージのシリンジを用いて内容物(0.5ml)を抜き取り、等量のD−StHAゲルを、23ゲージのシリンジを用いて注入した。なお、未処理の嚢胞を持つラット、及びダナゾールを含まないStHAゲルを注入した嚢胞を持つラット、をネガティブ・コントロールとした。1週間ごとに嚢胞の体積を計測し、4週間後に嚢胞を回収し、常法に従って、パラフィン切片を作製し、ヘマトキシレン−エオシンで染色して観察を行った。
図1〜3に結果を示す。図1は未処理の嚢胞の子宮内膜上皮細胞、図2はダナゾールを含まないStHAゲルを注入した嚢胞の子宮内膜上皮細胞、図3はD−StHAゲルを注入した嚢胞の子宮内膜上皮細胞を示している。図1、図2のネガティブ・コントロールに示す肥厚した子宮内膜上皮細胞に比べ、図3に示す子宮内膜上皮細胞は性周期が維持されているにもかかわらず一様に萎縮した。このように嚢胞内投与薬による卵巣チョコレート嚢胞様嚢胞の治療効果が観察された。
Claims (9)
- 子宮内膜症治療薬及びキャリアを含有する、子宮内膜症に由来する嚢胞の嚢胞内に投与するための嚢胞内投与薬。
- 前記嚢胞が、卵巣チョコレート嚢胞であることを特徴とする請求項1記載の嚢胞内投与薬。
- 前記子宮内膜症治療薬が、ダナゾールであることを特徴とする請求項1または請求項2記載の嚢胞内投与薬。
- 前記キャリアが、生体内分解性高分子であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項記載の嚢胞内投与薬。
- 前記生体内分解性高分子が、ヒアルロン酸またはその塩であることを特徴とする請求項4記載の嚢胞内投与薬。
- 前記ヒアルロン酸またはその塩が、疎水性基で修飾されている修飾ヒアルロン酸またはその塩であることを特徴とする請求項5記載の嚢胞内投与薬。
- 前記疎水性基で修飾されている修飾ヒアルロン酸またはその塩が、O−アシル化ヒアルロン酸またはその塩であることを特徴とする請求項6記載の嚢胞内投与薬。
- 前記ヒアルロン酸またはその塩が、疎水性基と親水性基で修飾されている修飾ヒアルロン酸またはその塩であることを特徴とする請求項5記載の嚢胞内投与薬。
- 子宮内膜症に由来する嚢胞の嚢胞内に投与する際、所定量の嚢胞内内容物を抜き取った後、嚢胞内に投与することを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項記載の嚢胞内投与薬。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2016136885A1 (ja) * | 2015-02-27 | 2017-08-03 | 大日精化工業株式会社 | 医療用材料の製造方法、医療用材料、及び癒着防止材 |
JPWO2016136886A1 (ja) * | 2015-02-27 | 2017-08-03 | 大日精化工業株式会社 | 医療用・美容材料及び癒着防止材 |
JPWO2016136884A1 (ja) * | 2015-02-27 | 2017-08-03 | 大日精化工業株式会社 | 医療用材料及び癒着防止材 |
WO2018212256A1 (ja) * | 2017-05-16 | 2018-11-22 | ノーベルファーマ株式会社 | エストロゲン受容体α阻害作用を有するエストロゲン受容体βパーシャルアゴニストを用いた、子宮内膜症、子宮腺筋症等の婦人科疾患の疼痛、及び/又は器質的病変の治療剤 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03143540A (ja) * | 1989-10-26 | 1991-06-19 | Agency Of Ind Science & Technol | 新規な乳化安定剤 |
JPH0616702A (ja) * | 1992-04-21 | 1994-01-25 | Shiseido Co Ltd | 修飾ヒアルロン酸、その製造方法及びそれを用いた徐放化製剤 |
WO2002032407A2 (de) * | 2000-10-19 | 2002-04-25 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | Verwendung von hyaluronsäure-derivaten zur hemmung von entzündlichen arthritiden |
JP2002356447A (ja) * | 2001-03-30 | 2002-12-13 | Chisso Corp | 婦人科疾患治療剤 |
JP2002356501A (ja) * | 2001-03-30 | 2002-12-13 | Chisso Corp | 化学修飾ヒアルロン酸またはその塩、およびその製造方法 |
JP2007050932A (ja) * | 2005-08-15 | 2007-03-01 | Uhlmann Pac-Systeme Gmbh & Co Kg | 包装機械 |
-
2004
- 2004-02-27 JP JP2004055291A patent/JP2005239687A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03143540A (ja) * | 1989-10-26 | 1991-06-19 | Agency Of Ind Science & Technol | 新規な乳化安定剤 |
JPH0616702A (ja) * | 1992-04-21 | 1994-01-25 | Shiseido Co Ltd | 修飾ヒアルロン酸、その製造方法及びそれを用いた徐放化製剤 |
WO2002032407A2 (de) * | 2000-10-19 | 2002-04-25 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | Verwendung von hyaluronsäure-derivaten zur hemmung von entzündlichen arthritiden |
JP2002356447A (ja) * | 2001-03-30 | 2002-12-13 | Chisso Corp | 婦人科疾患治療剤 |
JP2002356501A (ja) * | 2001-03-30 | 2002-12-13 | Chisso Corp | 化学修飾ヒアルロン酸またはその塩、およびその製造方法 |
JP2007050932A (ja) * | 2005-08-15 | 2007-03-01 | Uhlmann Pac-Systeme Gmbh & Co Kg | 包装機械 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2016136885A1 (ja) * | 2015-02-27 | 2017-08-03 | 大日精化工業株式会社 | 医療用材料の製造方法、医療用材料、及び癒着防止材 |
JPWO2016136886A1 (ja) * | 2015-02-27 | 2017-08-03 | 大日精化工業株式会社 | 医療用・美容材料及び癒着防止材 |
JPWO2016136884A1 (ja) * | 2015-02-27 | 2017-08-03 | 大日精化工業株式会社 | 医療用材料及び癒着防止材 |
CN107249651A (zh) * | 2015-02-27 | 2017-10-13 | 大日精化工业株式会社 | 医疗用材料和防粘连材料 |
WO2018212256A1 (ja) * | 2017-05-16 | 2018-11-22 | ノーベルファーマ株式会社 | エストロゲン受容体α阻害作用を有するエストロゲン受容体βパーシャルアゴニストを用いた、子宮内膜症、子宮腺筋症等の婦人科疾患の疼痛、及び/又は器質的病変の治療剤 |
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