JPS61236732A - 新規医薬組成物 - Google Patents

新規医薬組成物

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JPS61236732A
JPS61236732A JP61079060A JP7906086A JPS61236732A JP S61236732 A JPS61236732 A JP S61236732A JP 61079060 A JP61079060 A JP 61079060A JP 7906086 A JP7906086 A JP 7906086A JP S61236732 A JPS61236732 A JP S61236732A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景および分野］ この発明は、新規局所用医薬に関するものであり、さら
に正確には、 ■１局所投与で活性を示すかまたはこれに適している活
性薬理物質または薬理物質の混合物および ２、ヒアルロン酸もしくはヒアルロン酸の分子フラクシ
ョンまたはこれらとアルカリ金属、アルカリ土類金属、
マグネシウム、アルミニウム、アンモニウムまたは薬理
物質との塩を含有し、さらに所望により局所用医薬製剤
の常用賦形剤を含む担体 を含有する医薬に関するものである。さらにこの発明は
治療または予防を目的とする前記医薬の用途に関するも
のである。
局所活性医薬の適用は、特に皮膚科において、一般に粘
膜および特に口腔および鼻腔の粘膜の疾患、外耳の疾患
ならびに特に眼の外部表面の疾患に有益な治療法であり
得る。特にこれらの局所用医薬の適用は小児科および獣
医科において望ましいものである。
この発明による医薬を用いる治療の利点は、公′　　　
　　　　　　知医薬製剤で得られる場合と比較してヒア
ルロン酸成分の酸性多糖類により促進される効果的な薬
剤媒体および優れた活性物質の生物学的利用能に起因す
る。さらに、この発明の新規医薬は眼薬の場合に特に重
要性を呈する。これは前記性質により、角膜上皮にさら
に特別な適合性があり、したがって感作作用をともなわ
ずに非常に高いレベルの耐性を示すからである。医薬を
弾性−粘稠特性のある濃縮溶液の形または固体形態で投
与する場合、均質で、安定性があり、完全に透明で、ま
た充分粘着性があり、薬剤の生物学的利用能を確実に伸
ばすような薄膜を角膜上皮上にもたらすことにより遅延
効果を有する優れた製剤を形成することができる。
この上うな眼薬は、例えば化学療法を含む眼科の獣医専
門製品が現在存在しないことを考慮すると、特に獣医領
域において非常に価値がある。実際には、通常ひと用の
製剤が使用されているが、これらの製剤は必ずしも特定
範囲の活性を保証するものでなければ、処置すべき特別
の状態に対応できるものでもない。
すなわち例えば伝染性角結膜炎、結膜炎または伝染性ウ
シ角膜炎（ＩＢＫＸウシ、羊およびヤギに主として感染
する伝染病）を治療する場合が考えられる。これら３種
の動物は共通して特異な病因を有していると思われる。
特にウシに寄生する主な微生物は、モラクセラ・ボビス
（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｂｏｖｉｓ）であると思われる［
他のウィルス性病原体、例えば羊の場合のリノトラケイ
テイス（Ｒｈｉｎｏｔｒａｃｈｅｉｔｉｓ）ウィルス、
マイコプラズマ（Ｍ　ｉｃｏｐｌａｓｍａ）、リケッチ
ア（Ｒ１ｃｋｅｔｔｓｉａ）およびクラミジア（Ｃｈｌ
ａｍｙｄｉａ）ならびにヤギの場合のリケッチア（Ｒ１
ｃｋｅｔｔｓｉａ）も除外しないものとする］。これら
の疾病は急性の形で現われ、急速に広がることが多い。
最初の段階の総合的症状の特徴としては、眼瞼けいれん
および過度の流涙、次いで化膿性滲出物、結膜炎および
角膜炎が現われ、さらに発熱、食欲減退および乳汁産生
減退をともなうことが多い。
角膜病変が特に深刻であり、最終段階には角膜自体の穿
孔をもたらすことさえあり得る。臨床期間は数日から数
週間にわたる。
広範囲の化学療法剤が局所投与（しばしば抗炎症ステロ
イドと共に）および全身投与処置に使用される。これら
の薬剤には、テトラサイクリン類、例えばオキシテトラ
サイクリン、ペニシリン類、例えばクロキサシリンおよ
びベンジルペニシリン、スルファミド類、ポリミキシン
Ｂ［マイコナゾール（ｍ　１ｃｏｎａｚｏ　ｌｅ）およ
びプレドニゾロンと共に用いる］、クロラムフェニコー
ル、タイロシンおよびクロロマイセチン（ｃｈｌｏｒｏ
ｍｙｃｅｔ　ｉｎ）がある。疾患の局所処置は簡単なよ
うに思えるが、まだ未解決の問題を残している。これは
何らかの理由で現在までのところ、涙の分泌液中で治療
上有効な濃度の抗生物質またはスルファミド類を含有す
る眼科用製剤を得るのは不可能であることがわかってい
るためである。このことは、これらの動物における主に
頭の傾斜位置に留意すると溶液の場合は全く当然のこと
である。しかしまた、普通半固体医薬に用いられる賦形
剤は角膜表面へ付着するのに必要な特性を欠いているた
め、半固体医薬の場合にもこれは当てはまり、また充分
高濃度の活性物質を通常含有しないため完全な分布（す
なわち分布勾配の存在）を達成できない。従来からの眼
科用点眼薬のこれらの欠点についてはスラツター等の「
オーストラリアン・ベテリナリー・ジャーナル（Ａｕｓ
ｔｒ、　ｖｅｔ、　Ｊ　、　）ｊｌ　９８２年、５９（
３）、６９−７２頁に記載されている。
［発明の詳細な記載］ この発明の一利点は、前記の欠点を克服した新しい型の
点眼薬を完成したことである。眼薬用担体としてヒアル
ロン酸を用いると、活性物質の濃度勾配が無く、したが
って完全に均質、透明で角膜上皮への付着性があり、ま
た感作作用を併わず、活性物質の伝達性に優れ、遅延効
果をもたらし得る優れた製剤の調製が可能となる。
勿論、前記特性を有する新規医薬は眼科以外の分野でも
用いられ得る。すでに述べたように、これらは皮膚科お
よび例えば歯科における例えば口内の粘膜に影響を与え
る疾患に適用され得る。またこれらを用いると例えば半
開の場合に経皮再吸収の効果による全身効果が得られる
。これらの適用はすべてひとに関する医科および獣医科
の両方において可能である。ひとに関する医学の場合、
これらの新規医薬は特に小児科での使用に適している。
またこの発明は特に任意の治療適用を包含する。
したがってこの発明は、その本質的態様において医薬物
質と組み合わせて用いる担体としてのヒアルロン酸に関
連したものであり、改善された薬剤送達系を提供する。
この発明による新規医薬は基本的に次の２成分、 成分（１）−医薬活性物質（後で検討するように、相異
なるこれらの物質の混合物を含 む）および 成分（２）−ヒアルロン酸（後で検討するように、ヒア
ルロン酸の分子量フラクション およびヒアルロン酸またはその分子 量フラクションの様々な塩を含む） を含有する。
さらにこの発明は、成分（１）および成分（２）の物理
的混合物、成分（１）の活性物質と成分（２）のヒアル
ロン酸の複合体またはこれらの様々な組み合わせ体また
は混合物を包含するものとして特徴づけることができる
。
（成分（１）−医薬物質） まず第一に成分（１）は、様々な分野の治療における使
用に関してひとに用いるか獣医科で用いるかの区別から
始まり、次いで例えば眼科、皮膚科、耳鼻咽喉科、産科
、脈管科、神経科または例えば直腸適用のような局所処
置され得る内臓器官に関するあらゆる種類の内科という
ような処置される器官または組織に関する様々な適用分
野により分類される。この発明の特定の態様によると、
薬理活性物質（１）は眼科で用いる場合に最も重要であ
る。別の見方をすると、薬理活性物質（１）は効果の点
で卓越しているため、例えば麻酔剤、鎮痛剤、血管収縮
薬、抗菌剤、抗ウィルス薬または抗炎症剤として用いら
れ得る。眼科領域の場合、これは特に例えば縮瞳作用、
抗炎症作用、創傷治癒作用および抗菌作用を目的として
適用され得る。
またこの発明によると成分（１）は、２種またはそれ以
上の活性物質の混合物でもあり得る。例えば、眼科にお
いて、抗菌剤が消炎剤および血管収縮薬と組み合わされ
たり、または数種の抗菌剤が１種またはそれ以上の消炎
剤と組み合わされたり、または１種またはそれ以上の抗
菌剤が散瞳薬、縮瞳薬、創傷治癒薬または抗アレルギー
剤と組み合わされ得る。例えば次のような眼薬の組み合
わせ、すなわち（ａ）カナマイシン＋フェニレフリン＋
燐酸デキサメタゾン、（ｂ）カナマイシン＋燐酸ベタメ
タゾン士フェニレフリン、または同様に例えばロリテト
ラサイクリン、ネオマイシン、ゲンタマイシンおよびテ
トラサイクリンのような眼科で用いられる他の抗菌剤と
の組み合わせを用いることができる。
皮膚科において、活性成分（１）として様々な抗ｍ　剤
例えばエリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシ
ン、グラミシジン、ポリミキシンＢの混合物、またはこ
のような抗菌剤と抗炎症剤例えばコルチコステロイドの
混合物を用いることができる。例えば混合物の成分には
、（ａ）ヒドロコルデシン＋ネオマイシン、（ｂ）ヒド
ロコルチゾン士ネオマイシン士ポリミキシンＢ＋グラミ
シジン、（Ｃ）デキサメタゾン＋ネオマイシン、（ｄ）
フルオロメトロン＋ネオマイシン、（ｅ）プレドニゾロ
ン＋ネオマイシン、（ｆ））リアムシノロン＋ネオマイ
シン＋グラミシジン＋グリセオフルビン、または眼科の
常用製剤で用いられる他の混合物が挙げられる。
勿論様々な活性物質の混合物がこの分野に画定されるわ
けではないが、前述の各医学分野において、当技術分野
の公知医薬製剤で既に使用されているものと同様にこれ
らの混合物を使用することができる。
この発明により眼薬に用いられる薬理活性物質（１）の
例としては、塩基性および非塩基性抗生物質、例えばア
ミノグルコシド、マクロライド、テトラサイクリンおよ
びペプチド類、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、
ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、カ
ナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、スペクチノ
マイシン、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、カ
ルボマイシン、スピラマイシン、オキシテトラサイクリ
ン、ロリテトラサイクリン、バシトラシン、ポリミキシ
ンＢ１グラミシジン、コリスチン、クロラムフェニコー
ル、リンコマイシン、バンコマイシン、ノボビオシン、
リストセチン、クリンダマイシン、アンホテリシンＢ１
グリセオフルビン、グリセオフルビンおよびこれらの塩
、例えば硫酸塩または硝酸塩、またはこれらの混合物ま
たは他の活性成分例えば後記のものとの混合物がある。
この発明による利用価値のある他の眼薬としては、他の
抗感染剤、例えばナイスタチン、メベンダゾール、スル
ファミド類、例えばスルフアセタミド、スルファジアジ
ン、スルフィツキサシ−−ル、抗ウィルスおよび抗腫瘍
剤、例えばヨードデオキシウリジン、アラビノシルアデ
ニン、トリフルオロチミジン、アシクロビル（ａｃｙｃ
ｌｏｖｉｒ）、エチルデオキシウリジン、ブロモビニル
デオキシウリジン、５−ヨード−５°−アミノ−２’、
５’−ジデオキシウリジン、ステロイド系抗炎症剤、例
えばデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロ
ン、フルオロメトロン、メドリゾンおよびこれらのエス
テル類、例えば燐酸エステル、非ステロイド系抗炎症剤
、例えばインドメタシン、オキシフェンブタシン、フル
ルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｆｐｒｏｆｅｎ）、創傷治
癒剤例えば表皮成長因子ＥＧＦ、局所麻酔薬、例えばベ
ノキシネート（Ｂ　ｅｎｏｘｉｎａｔｅ）、プロパシカ
インおよびこれらの塩、コリン作動（促進）薬、例えば
ピロカルピン、メタコリン、カルパイロコリン、アセク
リジン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、デメカリ
ウムおよびその塩、コリン作動拮抗薬、例えばアトロピ
ンおよびその塩、アドレナリン作動（促進）薬、例えば
ノルアドレナリン、アドレナリン、ナホゾリン、メトキ
サミンおよびこれらの塩、ならびにアドレナリン作動拮
抗薬、例えばプロパノロール、チモロール、ピンドロー
ル、ブプラノロール、アテノロール、メトプロロール、
オクスプレノロール、プラクトロール、プトキサミン、
ツクロール、ブタリン、ラベタロールおよびこれらの塩
がある。
前述のように、活性成分（１）は２種またはそれ以上の
活性物質の混合物形態をとり得る。使用される活性物質
単独またはこれらの混合物または皮膚科で用いられる他
の活性成分との混合物の例としては、治療剤、例えば抗
感染剤、抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤、細胞増殖抑制剤
、細胞毒性剤、抗ウィルス剤、麻酔剤、および予防剤、
例えば日焼は止め、脱臭剤、防腐剤および消毒剤がある
。
抗生物質にはエリスロマイシン、バシトラシン、ゲンタ
マイシン、ネオマイシン、オーレオマイシン（ａｕｒｅ
ｏｍｙｃｉｎ）、グラミシジンおよびこれらの混合物、
抗菌剤および消毒剤にはニトロメタシン、マフエナイド
、クロルヘキシジン、および８−ヒドロキシキノリン誘
導体およびその塩、抗炎症剤には特にコルチコステロイ
ド類、例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルメ
タゾン、クロベタゾール（ｃ　１ｏｂｅｔａｓｏｌ）、
トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンまたはこれ
らのエステル、例えば吉草酸エステル、安息香酸エステ
ル、ジプロピオン酸エステル、細胞毒性剤には、フルオ
ロウラシル、メトトレキセート、ボドフイリン、麻酔薬
にはジブカイソ、リドカイン、ベンゾガインがある。
勿論上記リストはただ説明を目的とするものであり、文
献に記載された任意の他の薬剤も用いられ得る。
眼科および皮膚科に関して既述した例から推論できるこ
とは、前述の医学分野、例えば耳鼻咽喉科または歯科ま
たは内科、例えば内分泌科で用いるこの発明による医薬
が、例えば直腸または鼻内吸収、例えば算用スプレーま
たは口腔および咽頭用吸入薬のような皮内吸収または粘
膜を通した吸収用製剤により処置を行なうことが可能な
分野で使用され得るということである。
したがってこれらの製剤は、例えば眼科に関して既述し
たように抗炎症剤、または血管収縮剤または昇圧剤があ
り、またビタミン剤、例えば前述のような抗生物質、ホ
ルモン剤、化学療法剤、抗菌剤等、皮膚科で用いる前記
のものを包含し得る。
（成分（２）−ヒアルロン酸担体） 前述のように、この発明の医薬は成分（２）としてヒア
ルロン酸、その分子量フラクションまたはその様々な塩
類を包含する。ヒアルロン酸（以後場合によりｒＨＹＪ
と称す）は、Ｄ−グルクロン酸およびＮ−アセチル−Ｄ
−グルコサミンが交互に並んだ残基からなる天然複合多
糖類である。ＨＹは細胞周囲のゲル、結合組織の細胞外
基質、背椎組織、関節の滑液、硝子体液、ひとのせい帯
組織、雄鶏のとさかおよびある種の細菌に存在する。そ
の分子量は約８００万一１３００万である。
ＨＹに関する最初の研究は、バララスにより行われた（
米国特許第４１４１９７３号参照）が、彼は、球内流体
と置き換えられ、また他の治療適用に適したＨＹフラク
ションを単離した。事実ヒアルロン酸および低分子量を
有するその分子量フラクションは医学分野において広範
な有用性を示すことが判明し、また化粧用途も考慮され
ている［例えばバララス等、「コスメティックス・アン
ド・トイレトリーズＪ（Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　＆　Ｔｏ
ｉｌｅｔｒｉｅｓ）、イタリア版第５／８４号参照］。
特に例えば獣医学分野においてウマの関節炎を治す場合
のような関節症治療における治療薬として使用されてき
た［［アクタ・ベテリナリア・スカンジナビカＪ（Ａｃ
ｔａ、Ｖ　ｅｔ、　Ｓ　ｃａｎｄ、）　１６７巻３７９
（１９７６）］。
ヒアルロン酸およびその分子フラツジぢンは、天然型管
および組織の治療剤、補助剤および代用剤として眼科手
術で使用されてきた［例えばバララス等、「モダン・プ
ロブレムズ・イン・オフタルモロジーＪ（Ｍｏｄｅｒｎ
　Ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ｉｎ　Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ。
ｇｙ）、１０巻、３（１９７０）、シュドリーフ、カー
ガー編集、バーゼルおよびバララス等「粘膜手術および
眼内水晶体移植中におけるヒアルロン酸ナトリウムの使
用」、眼内移植に関する国際会議および第１回フィルム
・フェスティバル（カンタ、１９７９年）で提出された
論文］。
ヨーロッパ特許出願公開第０１３８５７２号（１９８４
年１０月１０日出願）では、眼の球内流体の代用および
関節症の治療にそれぞれ適した眼内および関節内注射に
用いられ得るヒアルロン酸の分子フラクションについて
記載されている。
この発明では、この治療用途または外科用または化粧用
の形成補助剤としての用途とは異なって、ヒアルロン酸
またはその分子フラクションを局所用の薬理活性物質の
投与用担体として使用する。
この発明の成分（２）として用いられる担体としてのヒ
アルロン酸は、例えば雄鶏のとさかを含む前記天然出発
物質から抽出される酸のように任意の原料からのもので
よい。このような酸の粗抽出物の製造は文献に記載され
ている。好ましくは精製されたヒアルロン酸を用いるべ
きである。この発明によると、有機材料の抽出により直
接得られる完全なヒアルロン酸の代わりに、１３００万
の分子量を有する完全な酸の分子量の約９０−８０％（
分子量＝１１７０万〜１０４０万）〜０．２３％（分子
量＝３００００）、好ましくは５％〜０゜２３％の間で
大きく変化し得る分子量を有するヒアルロン酸のフラク
ションを用いることができる。
このようなフラクションは、様々な方法、例えば加水分
解、酸化または酵素系化学薬剤、物理的方法、例えば機
械的方法または照射により得られるが、またそのため、
本来の抽出物の場合と同じ精製方法で形成され、ること
も多い［例えばバララス等、［コスメティックス・アン
ド・トイレットリーズ］（前出）参照］。得られるフラ
クションの分離および精製は例えば分子濾過により達成
される。
この発明により担体（２）として使用する場合、例えば
雄鶏のとさかから抽出されるヒアルロン酸から得られる
、ヒアラスチン（Ｈｙａｌａｓｔ　１ｎｅ）およびヒア
レクチン（Ｈｙａｌｅｃｔｉｎ）として知られている２
種の精製フラクションが特に重要である。ヒアラスチン
として知られているフラクションは約５００００〜１０
００００の平均分子量を有する。
ヒアレクチンは約５０００００〜７３００００の平均分
子量を有する。またこれら２種のフラクションを合わせ
たフラクションも単離され、約２５００００〜約３５０
０００の平均分子量を有するものとして特徴づけられる
。この合わせたフラクションは特定の出発物質から入手
できるヒアルロン酸全体の８０％の収率で得られるが、
ヒアレクチンフラクションは出発ＨＹの３０％の収率お
よびヒアラスチンフラクションは５０％の収率で得られ
る。（これらのフラクションの製法は後記実施例２０〜
２２に記載する）。
すなわち、使用する場合に好ましいヒアルロン酸は、約
３００００〜約１３００００００の広範囲、好ましくは
約３００００〜約７３００００の範囲の分子量を有する
分子量フラクションである。
最も好ましいヒアルロン酸フラクションは、約５０００
０〜約１０００００、または約５０００００〜約７３０
０００の分子量を有し、合わせたフラクションは２５０
０００〜約３５００００の分子量を有する。これらの好
ましいフラクションは重要なこととして実質上約３００
００未満の分子量を有する低分子量ヒアルロン酸を含ん
でおらず、したがって投与の際炎症副作用をともなわな
い。
（ヒアルロン酸またはＨＹについて後述するが、特定の
情況と合致する場合ヒアルロン酸およびその分子量フラ
クションの両方を含むものとする）。
この発明により、医薬成分（２）としてヒアルロン酸お
よびその分子量フラクションの代わりに、アルカリ金属
（ナトリウム、カリウム、リチウム）、アルカリ土類金
属（カルシウム、バリウム、ストロンチウム）、マグネ
シウムまたはアルミニウムのような無機塩基との塩を使
用することも可能である。これらの塩はすべての酸官能
基が塩にされ　　　　　　　　　　１ているという点で
は化学量論的に中性であり、また酸官能基が前記金属に
より部分的にのみ塩にされている場合には部分塩または
酸であり得る。このような塩は例えばＨＹまたは前記フ
ラクションを理論量の塩基と反応させることにより容易
に得られ、また異なる塩基による混合塩を用いることも
可能である。
前記塩以外に、また、アンモニウムまたは置換アンモニ
ウム（アミン類）、例えばアルキル基が好ましくは１〜
１８個の炭素原子を有するか、またはアリールアルキル
が、脂肪族部分に同数の炭素原子を有し、アリールが所
望により１〜３個のメチル、ハロゲンまたはヒドロキシ
基で置換されたベンゼン残基を意味するモノ、ジ、トリ
およびテトラアルキルアンモニウムのような広い範囲の
化合物との塩を用いることもできる。これらのＨＹとア
ンモニウムまたは置換アンモニウムの塩は、ヒアルロン
酸と医薬活性を有する化合物または薬剤の第１級、第２
級または第３級アミン部分または水酸化アンモニウム部
分、すなわち活性成分（１）を含有する化合物のこれら
の部分とを化学反応さ−せることにより生成される。前
述の塩類の場合と同様に、これらの塩類もまた酸官能基
がすべて塩にされている場合には化学量論的に中性であ
り、または部分塩もしくは酸でもあり得、異なる塩基に
よる混合塩を包含し得る。
したがって成分（２）としてのヒアルロン酸またはその
分子フラクションは無機塩基、例えばアルカリ金属（ナ
トリウム、カリウム、リチウム）、アルカリ土類金属（
カルシウム、バリウム、ストロンチウム）、マグネシウ
ム、アルミニウム、アンモニウムまたは置換アンモニウ
ムとの塩類により置換され得る。またこの原則は、存在
する酸基が部分的または全体的に前記金属またはアンモ
ニアまたはアミン類により中和され、アンモニウム塩が
ヒアルロン酸と医薬活性成分すなわち成分（１）を含有
する化合物または薬剤の第１級、第２級または第３級ア
ミン部分または水酸化アンモニウム部分との化学反応に
より生成される、前記の部分酸塩類に対しても当てはま
る。
（成分（１）および（２）を組み合わせた医薬製剤）こ
の発明による医薬を具体化する様々な可能性がある。
（ａ）中性または酸性活性物質、成分（１）をヒアルロ
ン酸またはその分子量フラクションまたはその金属塩と
混合したものを用いる、 （ｂ）前述の金属または塩基により遊離または中和され
たＨＹの酸残基を残している、ＨＹと塩基性活性物質成
分（１）との部分塩を用いる、（ｃ）ＨＹと塩基性物質
、成分（１）との化学量論的中性塩を用い、さらにＨＹ
またはその部分的もしくは完全な（中性の）金属塩の１
種を加える、（ｄ）ＨＹと塩基性物質、成分（１）との
化学量論的中性塩を用い、さらに種々の量の成分（１）
を加える、および （ｅ）塩類の混合物または前記混合物を任意に使用する
。
この発明による医薬の１特定形態は、薬理活性物質、成
分（１）が塩基性の場合、例えば塩基性抗生物質の場合
に、前記活性物質（１）とヒアルロン酸またはその分子
量フラクションとの混合物により代表される。この場合
、ヒアルロン酸成分（２）および活性物質（１）は−緒
になって、化学量論的部分塩または酸性塩［ＨＹ酸成分
２）の全酸基の整除できる部分が活性成分（１）の塩基
性基により塩にされている場合］または化学量論的中性
塩［ＨＹ酸成分２）の全部の基が塩にされている場合］
またはさらに若干量の塩基性活性物質（１）とのこれら
の中性塩の混合物を形成する。
したがって、この発明の目的としては、塩基性活性物質
（１）を用いる場合、成分（１）および（２）の混合物
の代わりに前述の酸性塩または化学量論的中性塩または
勿論このような塩と成分（１）および成分（２）との混
合物を用いることができる。
また前述の薬剤および他の成分の混合物もこの発明によ
る活性成分（１）として使用され得る。１種のみの活性
物質（１）の代わりに、前述のような活性物質の混合物
を使用する場合、塩基性活性物質とヒアルロン酸および
その分子量フラクションの塩は、このような塩基性物質
の１個またはそれ以上からなる混合塩またはこの種のも
のと前記金属または塩基により塩にされたＨＹ多糖類の
別の数個の酸性基との混合塩であり得る。例えば、抗生
物質カナマイシンで塩にされた酸性基もあれば、血管収
縮剤フェニレフリンで塩にされた酸性基もあり、残りの
酸性基は遊離しているか、または例えばナトリウムもし
くは前述の金属により塩にされている、ヒアルロン酸塩
または分子フラクション、ヒアラスチンまたはヒアレク
チンを製造することが可能である。また、前記酸性多糖
類と単一活性物質の塩を含有する医薬について既に示唆
したように、この種の混合塩を別の多量のヒアルロン酸
またはそのフラクションまたはこれらの金属塩と混合す
ることも可能である。
したがってこの発明の特定の態様によると、前記の塩を
、単離精製した無定形粉末として固体無水状態にしたも
のを用いることが可能である。この粉末が処理される組
織と接触するときに、粉末は粘稠性および弾性のあるゼ
ラチン質の濃縮水溶液を形成する。またこれらの特質は
さらに高度の希釈液において維持されるため、前述の無
水塩の代わりに様々な濃度で水または食塩水に溶かし、
場合により他の医薬上許容される賦形剤または添加物、
例えば他の無機塩を加えてｐｉ（および浸透圧を一定に
し得る。勿論また、塩を用いてゲル、挿入物、クリーム
または軟膏（これらの医薬製剤の常用剤形で用いられる
他の賦形剤または成分も存在する）を生成することも可
能である。この発明の特定の態様によると、単一担体（
場合により水性溶媒を除く）としてヒアルロン酸、その
分子量フラクションまたはその無機塩またはその活性物
質（１）との部分塩もしくは中性塩を含有する医薬が好
ましい。
この発明による２成分（１）および（２）の定量的重量
比は広範囲で変化し得るが、当然この比は２成分の性質
および第一に活性物質の性質により異なる。例えば２成
分（１）および（２）の比は０．０１：ｌないし１００
：　ｔの範囲である。しかしながら前記２成分の比の変
動範囲は好ましくは０．０１＋１ないし１０．１および
特に０．１：ｌないし２：１である。
この発明による医薬は混合物中に２成分を含むだけであ
るかまたは別々に包装された固体剤型、例えば凍結乾燥
粉末であり得る。
固体剤型の場合このような医薬は処理されると皮と接触
すると直ちに、特定の上皮の性質により多かれ少なかれ
濃縮された溶液を生成するが、これはこの発明のもう１
つの特に重要な態様を表す試験管内で製造された溶液と
同じ特徴を有するものである。このような溶液は好まし
くは蒸留水または滅菌食塩水で作り、好ましくはヒアル
ロン酸またはその塩の１種以外の医薬用担体を含まない
。
またこのような溶液の濃度は、別々に採取された２成分
のそれぞれおよびそれらの混合物または塩に対して広い
範囲内、例えば０．０１〜７５％の範囲で変化し得る。
特に好ましくは著しい弾性−粘稠性特質を有する溶液で
あって、例えば医薬または各成分の１０％ないし９０％
の範囲で含有する。この種の医薬は無水形（凍結乾燥粉
末）または濃縮溶液または水もしくは食塩水による希釈
液の形が特に重要であり、場合により眼科用の特定の殺
菌剤または緩衝剤としての金属塩のような添加剤または
補助剤を加える。
この発明の医薬の中で下記のものが特に選ばれ、場合に
よりこれらは適用される場所に適した酸性度、すなわち
生理学的に耐性のあるＩ）Ｈ値を有している。例えばヒ
アルロン酸と塩基性活性物質との前記塩におけるｐＨの
調節は、適当な方法で多糖類、塩および塩基性物質自体
の量を調節することにより行なわれ得る。すなわち例え
ば塩基性物質とヒアルロン酸塩の酸性度が高すぎる場合
、過剰の遊離酸基は前述の無機塩基例えば水酸化ナトリ
ウムまたはカリウムまたはアンモニウムにより中和され
る。
次の処方は活性医薬成分（１）およびヒアルロン酸を含
有する担体成分（２）を共に含有するこの発明による製
剤例である。
製剤例１ ＥＧＦ含有ゲル １００ｇ当たりの組成 ＨＹナトリウム塩（ヒアラスチン・フラクション）、５
５ｇ ＨＹナトリウム塩（ヒアレクチン・フラクション）、３
０ｇ ＥＧＦｏ、５ｇ 再蒸留水２３．５ｇ 製剤例２ 硝酸ピロカルピン含有インサート １００ｇ当たりの組成 ＨＹナトリウム塩（ヒアラスチン・フラクション）、１
００ｍｇ 硝酸ピロカルピン、２ｍｇ 製剤例３ ストレプトマイシン含有局所適用粉末形態粉末１００ｇ
の組成 ＨＹナトリウム塩（ヒアラスチン・フラクション）、７
０ｇ ＨＹナトリウム塩（ヒアレクチン・フラクション）、２
８．５ｇ ストレプトマイシン１．５ｇ 製剤例４ 下記成分のピロカルピン含有インサート（１００ｍｇ） ヒアルロン酸とピロカルピンおよびナトリウムの混合塩
（実施例１８の製法参照）１００ｍｇ製剤例５ ゲンタマイシンおよびナファゾリン含有点眼薬１００ｍ
１当たりの組成 ヒアルロン酸とゲンタマイシン、ナファゾリンおよびナ
トリウムとの混合塩（実施例１６の製法参照）、２．９
１０ｇ オキシ安息香酸プロピル、０．０５０ｇ燐酸ナトリウム
、１．５００ｇ 蒸留水、適量加えて１００ｍ１とする 製剤例６ クロラムフェニコール、ネオマイシン、フェニレフリン
、ニトロメタシン含有点眼薬 １００ｍ１当たりの組成 ヒアルロン酸とネオマイシン、フェニレフリンおよびナ
トリウムとの混合塩（実施例１７の製法参照）、２．８
９０ｇ クロラムフェニコール、０．５００ｇ ニトロフラゾン、０．０２ｇ 蒸留水、適量加えて１００ｍ１とする 製剤例７ 燐酸デキサメタゾン、カナマイシンおよびフェニレフリ
ン含有点眼薬 １００ｍ１当たりの組成 ヒアルロン酸とカナマイシンおよびフェニレフリンとの
混合塩（実施例１５の製法参照）、３．００ｇ 燐酸デキサメタゾンナトリウム塩、Ｏ，ｌＯＯｇｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、０．０６０ｇ蒸留水、適量加
えて１００ｍ１とする （製造方法） 方法Ａ この発明による塩の製造は、２成分（１）および（２）
ならびに場合により理論量の前記アルカリ金属、アルカ
リ土類金属、マグネシウム、アルミニウムまたはアンモ
ニウムによる塩基または塩基性塩を水または有機溶媒中
に含む溶液または懸濁液を合わせ、公知技術にしたがい
無定形無水形態の塩を単離するといった公知方法により
行なわれ得る。例えば最初に２成分（１）および（２）
の水溶液を製造し、金属塩例えばそれぞれ成分（１）の
場合には硫酸塩および成分（２）の場合はナトリウム塩
に適当なイオン交換剤による処理を行ない、これらの塩
の水溶液から酸を用いて２成分を遊離し、例えば００〜
２０″の低温でこの２溶液を合わせる。
このようにして得られた塩が水に容易に溶ける場合、凍
結乾燥し、難溶性の場合は遠心分離、濾過または傾斜お
よび場合により乾燥剤で乾燥する。
［実施例コ 以下の実施例は、単に本発明に係る方法Ａの例示のため
に記載するものであり、本発明を限定するものと解して
はならない、 実施例１　ストレプトマイシンによるヒアルロン酸（Ｈ
Ｙ）の塩の製造 硫酸ストレプトマイシン２．４３９（１０ミリ当量、以
下ミリ当量をｍＥｑで表す）を蒸留水２５ｉ１２に溶解
する。この溶液を、ＯＨ−形の四級アンモニウム樹脂（
ダウエックスＸ８）１５ｘ（２を詰めた５℃の恒温カラ
ムに通す。硫酸塩を含まない溶出液を５℃の恒温容器に
集める。分子量２５５０００を有するヒアルロン酸のナ
トリウム塩４　、０９（モノマ一単位１０ｍＥｑに相当
）を蒸留水４００ｘＱに溶解する。次いで、この溶液を
Ｈ＋形のスルホン酸樹脂（ダウエックス５０ｘ８）１５
ｘｆｆを詰めた５℃の恒温カラムに通す。ナトリウムを
含まないこの溶出液を、ストレプトマイシン塩基の溶液
中に、攪拌しながら集める。得られた溶液を凍結し、直
ちに凍結乾燥する。こうして得られた塩において、ヒア
ルロン酸の酸性基は全てストレプトマイシンの塩基性官
能基により塩となっている。収量：５゜５９゜ 標準ストレプトマイシンと比較したいバシルス・サブテ
ィリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ）ＡＴ　
ＣＣ６６３３による微生物学的検定の結果、理論的算出
重量に対応する３３．８重量％のストレプトマイシン塩
基を含有することがわかった。
ビター等の方法［アナリティカル・バイオケミカルスド
リー（Ａ　ｎａｌ、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、）　４巻、３
３０頁、１９６２］による、多糖類に結合したグルクロ
ン酸の比色定量の結果、６６．２重量％のＨＹ酸（理論
的パーセンテージ６６．０％）を含有することがわかっ
た。
実施例２　エリスロマイシンによるヒアルロン酸（ＨＹ
）の塩の製造 モノマ一単位１０ｍＥｑに相当する分子量７７０００の
ヒアルロン酸ナトリウム塩４．０９を蒸留水４００ｘＱ
に溶解する。次いで、この溶液を、Ｈ′″形のスルホン
酸樹脂（ダウエックス５０ｘ８）１５ｍ（ｌを詰めた５
℃の恒温カラムに通す。ナトリウムを含まない溶出液を
５℃に保つ。エリスロマイシン塩基７．３４９（ｌ　Ｏ
ｍＥｑ）をこのＨＹ溶液に５℃で攪拌しながら添加し、
完全に溶解させる。得られた溶液を凍結し、凍結乾燥す
る。こうして得られた塩において、ヒアルロン酸の酸性
基は全てエリスロマイシンによって塩となっている。収
量＝１０．８９゜ 標準エリスロマイシンと比較したスタフィロコッカス°
アウレウス（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒ
ｅｕｓ）Ａ　ＴＣＣ６５３８ｐによる微生物学的検定の
結果、理論値に相当することがわかった。ビター等の方
法による、多糖類に結合したグルクロン酸の比色定量の
結果、理論的算出パーセンテージに相当する３４．０重
量％のＨＹ酸を含むことがわかった。
実施例３　カナマイシンによるヒアルロン酸（ＨＹ）の
塩の製造 硫酸ジカナマイシン１．４６９（１ＯｍＥｑ）を蒸留水
２５ｍ（！に溶解する。この溶液を、ＯＨ−形の四級ア
ンモニウム樹脂（ダウエックスｌＸ８）１５ＪＩ＋２を
詰めた５℃の恒温カラムに通す。硫酸塩を含まないこの
溶出液を、５℃の恒温容器に集める。モノマ一単位１０
＋ｎＥＱに相当する分子ｊｌ１６５０００を有するＨＹ
ナトリウム塩４．Ｏｇを蒸留水４００Ｊ１１２に溶解す
る。次にこの溶液をＨ＋形のスルホン酸樹脂（ダウエッ
クス５０ｘ８）１５ｉＱを詰めた５℃の恒温カラムに通
す。ナトリウムを含まないこの溶出液を、ポルテックス
（ｖｏｒｔｅｘ）で渦状に攪拌しながらカナマイシン塩
基の溶液中に集める。
こうして得られた溶液を直ちに凍結および凍結乾燥する
。収量・４．８ｇ。
得られた塩において、ＨＹの酸基は全てカナマイシンに
より塩となっている。標準カナマイシンと比較したバチ
ルス・サブティリス（Ｂ、　５ｕｂｔｉｌｓ）ＡＴＣＣ
６６３３による微生物学的検定の結果、理論的算出パー
センテージに相当する２４．２重量％のカナマイシン塩
基を含むことがわかった。
ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、やはり理論的含有量に相当する７５
．８重量％のＨＹ酸を含むことがわかった。
実施例４　ネオマイシンによるヒアルロン酸（ＨＹ）の
塩の製造 硫酸ネオマイシン１．５２ｙ（１ＯｍＥｑ）を蒸留水２
０ｚＱに溶解し、ＯＨ−形の四級アンモニウム樹脂（ダ
ウエックス１ｘ８）１５ｍ１２を詰めた５℃の恒温カラ
ムに通す。硫酸塩を含まないこの溶出液を５℃の恒温容
器に集める。モノマ一単位１０ｍＥＱに相当する分子量
１７００００のＨＹナトリウム塩４．０９を蒸留水４０
０ｘＱに溶解し、Ｈ″″形のスルホン酸樹脂（ダウエッ
クス５０Ｘ８）１５３１１１２を詰めた５℃の恒温カラ
ムに通す。ナトリウムを含まないこの溶出液を、攪拌下
にネオマイシン塩基の溶液中に集める。生成する粘弾性
の沈澱をデカンテーションにより分離し、凍結乾燥する
。収量：４．７６９゜ 得られた塩において、ＨＹの酸基は全てネオマイシンに
より塩となっている。標準ネオマイシンと比較したスタ
フィロコッカス・アウレウス（Ｓ。
ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ６５３ｓｐによって実施した定
量的微生物学的検定の結果、理論的算出値に相当する２
１．２重量％のネオマイシン塩基の含有が示された。
ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、７８．８重量％のＨＹ酸を含むこと
がわかった。
実施例５　ゲンタマイシンによるヒアルロン酸（ＨＹ）
の塩の製造 硫酸ゲンタマイシン１．４５１Ｆ（１ＯｍＥｑ）を蒸留
水２５靜に溶解する。この溶液を、ＯＨ−形の四級アン
モニウム樹脂（ダウエックス１ｘ８）１５ｍ１２を詰め
た５℃の恒温カラムに通す。硫酸塩を含まないこの溶出
液を５°Ｃの恒温容器に集める。モノマ一単位１０＋ｎ
Ｅｑｉ：相当する分子ｆｌ１７００００のＨＹナトリウ
ム塩４．０ｇを蒸留水４００ｘＱに溶解する。次いでこ
の溶液を、Ｈ＋形のスルホン酸樹脂（ダウエックス５０
ｘ８）１５ｉＱを詰めた５°Ｃの恒温カラムに通す。ナ
トリウムを含まないこの溶出液を、ポルテックスで渦状
に攪拌しながらゲンタマイシン塩基の溶液中に集める。
生成した濃厚かつ極めて粘性の沈澱をデカンテーション
にょって分離し、凍結乾燥する。収量：４．６５９゜こ
うして得られた塩において、ＨＹの酸基は全てゲンタマ
イシンにより塩となっている。標準ゲンタマイシンと比
較してスタフィロコッカス・エビデルミドウス（Ｓ　、
　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｕｓ）Ａ　Ｔ　ＣＣｌ　２２２８
により実施した定量的微生物学的検定の結果、硫酸含有
量に相当する２０，０重量％のゲンタマイシン塩基を含
有していることがわかった。
ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、ＨＹ酸含量が８０゜０％であること
が示された。
実施例６　アミカシンによるヒアルロン酸（ＨＹ）の塩
の製造 アミカシン塩基１．４７９（ｌ　ＯｍＥｑ）を蒸留水１
００ｍＱに５００℃で溶解する。モノマ一単位１゜ｍＥ
ｑに相当する分子ｆｆ１１７００００のＨＹナトリウム
塩４．０９を蒸留水４０００ｘＱに溶解する。次にこの
溶液を、Ｈ＋形のスルホン酸樹脂（ダウエックス５０Ｘ
８０）１５ｍ１２を詰めた５℃の恒温カラムに通す。ナ
トリウム塩を含まないこの溶出液を渦状に攪拌しながら
アミカシン塩基の溶液中に集める。生成した濃厚かつ極
めて粘性の沈澱をデカンテーションによって分離し、凍
結乾燥する。収量＋５．１６９゜ こうして得られた塩において、ＨＹ酸基の全てはアミカ
シンにより塩となっている。標準アミカシンと比較して
スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ　、　ａｕｒｅｕ
ｓ）ＡＴ　ＣＣ２９７３７により実施した定量的微生物
学的検定の結果、理論的含有量に対応する２７．７重量
％のアミカシンの含有が示された。
ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、ＨＹ酸含量が７２゜３重量％である
ことがわかった。
実施例７　ロリテトラサイクリンによるヒアルロン酸（
ＨＹ）の塩の製造 モノマ一単位１０ｍＥｑに相当する分子量１７０００を
有するＨＹナトリウム塩４．０９を蒸留水４００１１２
に溶解する。次にこの溶液を、Ｈ＋形のスルホン酸樹脂
（ダウエックス５０Ｘ８）１５３１１２を詰めた５°Ｃ
の恒温カラムに通す。ナトリウム塩を含まないこの溶出
液を５°Ｃに保つ。ロリテトラサイクリン塩基５．３９
（ｌ　ＯｍＥｑ）を、遮光しながら５℃で攪拌しつつＨ
Ｙ酸の溶液に添加して完全に溶解させる。こうして得ら
れた溶液を直ちに凍結し、凍結乾燥する。収量・８．９
ｇ。
このようにして得られた塩において、ＨＹ酸基は全てロ
リテトラサイクリンにより塩となっている。標準ロリテ
トラサイクリンと比較したバチルス・プミルス（Ｂ　、
ｐｕｍｉｌｕｓ）Ａ　Ｔ　ＣＣ１４８８４による微生物
学的検定の結果、理論値に相当する５８．２重量％のロ
リテトラサイクリン塩基を含むことがわかった。ビター
等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸の比色
定量の結果、４１゜８重量％のＨＹ酸の含有が示された
。
実施例８　ポリミキシンＢによるヒアルロン酸（ＨＹ）
の塩の製造 ポリミキシンＢ塩基２，４ｉＦ（１０ｍＥＱ）を蒸留水
１００１１２に５℃で懸濁する。モノマ一単位１０ｍＥ
Ｑに相当する分子１１１７００００のＨＹナトリウム塩
４．０９を蒸留水４００ｍｆ２に溶解する。次にこの溶
液を、Ｈ＋形のスルホン酸樹脂（ダウエックス５０ｘ８
）１５ｘＣを詰めた５℃の恒温カラムに通す。ナトリウ
ムを含まないこの溶出液を、５℃のポリミキシンＢ塩基
懸濁液中に激しく攪拌しながら集める。溶液が透明にな
る第１期の後に、難溶性生成物がどんどん生成し、これ
はアセトン５容量によって完全に沈澱する。沈澱を濾過
し、アセトンで洗浄し、次いで真空乾燥する。収量：６
．０５９゜ こうして得られた塩において、ＨＹの酸基は全てポリミ
キシンＢにより塩となっている。標準ポリミキシンＢと
比較してＢ、ブロンキセプティカ（Ｂ　、　ｂｒｏｎｃ
ｈｉｓｅｐｔｉｃａ）Ａ　Ｔ　ＣＣ４６１７により実施
した定量的微生物学的検定の結果、理論値に相当する３
８．７重量％のポリミキシンＢ塩基の含有が示された。
ビター等の方法、多糖類に結合したグルクロン酸の比色
定量は、６１．３％のＨＹ酸の含有を示した。
実施例９　グラミシジンＳによるヒアルロン酸（１−Ｉ
Ｙ）の塩の製造 グラミンジンＳ塩酸塩６．７ｇ（１ＯｍＥｑ）をエタノ
ール／Ｈ，Ｏ（８０；２０）２００ｘ（２１：懸ｍｔル
。
次いでこの溶液を、ＯＨ形の四級アンモニウム樹脂（ダ
ウエックス１Ｘ８）１５ｉＱを詰めた５℃の恒温カラム
に通す。モノマ一単位１０ｍＥｑに相当する分子ｆｉ１
６５０００のＨＹナトリウム塩４゜０９を蒸留水４００
ｍ（ｌに溶解する。次いでこの溶液を、Ｈ“形のスルホ
ン酸樹脂（ダウエックス５０ｘ８）１５ｕｉ２を詰めた
５°Ｃの恒温カラムに通す。
ナトリウムを含まないこの溶出液にジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）２００ｍＱを添加し、混合物を攪拌しつ
つ５°Ｃに保持する。次いでグラミシジン塩基の溶液を
徐々に加える。得られた溶液はアセトン５容量によって
沈澱化する。沈澱を濾過し、アセトンで洗浄し、真空乾
燥する。収量：９゜５５ｇ。
奄 こうして得られた塩において、ＨＹの酸基は全てグラミ
シジンＳにより塩となっている。標準グラミシジンＳと
比較したＳ、ファエシウム（Ｓ。
ｆａｅｃｉｕｍ）Ａ　Ｔ　ＣＣＬ　Ｏ５４１による定量
的微生物学的検定の結果、理論値に相当する６０．０重
量％のグラミシジンＳ塩基を含むことがわかった。
ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、４０，０％のＨＹ酸の含有が示され
た。
実施例【０　ナファゾリンによるヒアルロン酸（ＨＹ）
の塩の製造 純粋なナファゾリン塩基を以下のように製造する；ナフ
ァゾリン−ＨＣ１２４、９４ｇ（２０ｍＭ）を、蒸留水
１００ｍ１２に５℃で溶解する。ＮＨ，ＯＨ（５Ｍ）２
０１１２を加え、酢酸エチル１００肩Ｑで２回抽出する
。有機層をＨｔ０５０ｘσで２回抽出し、再度合して無
水Ｎａ、Ｓｏ、で脱水する。この溶液を５０１に濃縮し
、次いで冷凍庫に入れて結晶化させる。結晶化した生成
物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥する。収量
：純粋なナファゾリン塩基４．０ｇ。
モノマ一単位１０ｍＥｑに相当する分子量６２５０００
のＨＹナトリウム塩４．０９を蒸留水４００蛙に溶解し
、Ｈ＋形のスルホン酸樹脂（ダウエックス５０ｘ８）１
５酎を詰めた５℃の恒温カラムに通す。ナファゾリン塩
基２．１９（１０ｍＥｑ）をＨＹ酸の溶液に添加し、混
合物が完全に溶解するまで５℃で攪拌する。得られた混
合物を直ちに凍結し、凍結乾燥する。収量：５．７２９
゜こうして得られた塩において、ＨＹ酸基の全てはナフ
ァゾリンにより塩となっている。ナファゾリン標準（Ｕ
ＳＰ）と比較して実施した定量的分光学的測定の結果、
理論値に相当する３５．７重量％のナファゾリン塩基を
含むことがわかった。
ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、６４．３％のＨＹ酸を含むことがわ
かった。
実施例１１　フェニレフリンによるヒアルロン酸（ＨＹ
）の塩の製造 Ｌ−フェニレフリン−ＨＣＱ２．０４ｇ（１０ｍＥｑ）
ヲ蒸留水２５ｘｆｆに溶解する。この溶液を、０）（−
形の四級アンモニウム樹脂（ダウエックス１ｘ８）１５
１１２を詰めた５℃の恒温カラムに通す。塩化物を含ま
ないこの溶出液を、５℃の恒温容器中に集める。モノマ
一単位１０ｍＥＱに相当する分子量８２００００を有す
るＨＹナファゾリン塩４．０９を、蒸留水４００ＲＩ２
に溶解する。次いでこの溶液を、Ｈ＋形のスルホン酸樹
脂（ダウエックス５０Ｘ８）１５１！＋２を詰めた５℃
の恒温カラムに通す。ナファゾリンを含まないこの溶出
液を、フェニレフリン塩基の溶液中に攪拌しながら集め
る。得られた混合物を直ちに凍結し、凍結乾燥する。収
量：　５゜２５９゜ こうして得られた塩において、ＨＹの酸基は全てフェニ
レフリンにより塩となっている。標準付加法（ＵＳＰ）
を用いるＵ、Ｖ、分光学的測定の結果、理論的含有量に
相当する３０．６重量％のフェニレフリン塩基を含むこ
とがわかった。
ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、６９．４％のＨＹ酸の含有が示され
た。
実施例１２　アトロピンによるヒアルロン酸（ＨＹ）の
塩の製造 モノマ一単位１０ｍＥｑに相当する分子量１３００００
０を有するＨＹナトリウム塩４．０９を蒸留水４００１
１２に溶解する。次にこの溶液を、Ｈ“形のスルホン酸
樹脂（ダウエックス５０Ｘ８）１５１（２を詰めた５℃
の恒温カラムに通す。ナトリウムを含まないこの溶出液
を５℃に保持する。アトロピン塩基２．８９９（１０ｍ
Ｅｃ＋）をＨＹ酸の溶液に加え、混合物を５℃で攪拌す
る。得られた混合物を凍結し、凍結乾燥する。収量：　
６．５ｇ。
こうして得られた塩において、全てのヒアルロン酸基は
アトロピンにより塩となっている。標準アトロピンと比
較して実施した定量的ガスクロマトゲフィー測定（ＵＳ
Ｐ）は、理論値に相当する４３．３％のアトロピン塩基
の含有を示した。
ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、５６．７％のＨＹ酸を含有すること
がわかった。
実施例１３　ピロカルピンによるヒアルロン酸（■−Ｉ
Ｙ）の塩の製造 塩酸ピロカルピン２．４５９（１０ｍＥｑ）を蒸留水５
０１１Ｑに溶解する。この溶液を、ＯＨ形の四級アンモ
ニウム樹脂（ダウエックスｌＸ８）１５ｘＣを詰めた５
℃の恒温カラムに通す。塩化物を含まないこの溶出液を
５℃の恒温容器中に集める。モノマ一単位１０ｍＥｑに
相当する分子量１７００００のＨＹナトリウム塩４．Ｏ
ｗＱに溶解する。次にこの溶液を、Ｈ″″形のスルホン
酸樹脂（ダウエックス５０ｘ８）１５ｘ（２を詰めた５
℃の恒温カラムに通す。ナトリウムを含まないこの溶出
液を、ピロカルピン塩基の溶液中に攪拌しながら集める
。こうして得られた溶液を直ちに凍結し、凍結乾燥する
。収量：　５．２５９゜ このようにして得られた塩において、ＨＹ酸基は全てピ
ロカルピンにより塩となっている。ピロカルピン標準と
比較して実施したＵＳＰによる分子光学的測定の結果、
理論値に相当する３５．１重量％のピロカルピン塩基を
含むことがわかった。
ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、６４．６％のＨＹ酸の含有が示され
た。
実施例１４　ネオマイシンおよびポリミキシンによるヒ
アルロン酸（ＨＹ）の塩の製造モノマ一単位１０ｍＥｑ
に相当する分子量１７００００有するＨＹナトリウム塩
４．０９を蒸留水４００νＱに溶解する。この溶液を、
Ｈ“形のスルホン酸樹脂（ダウエックス５０ｘ８）１５
蛙を詰めた５℃の恒温カラムに通す。ナトリウムを含ま
ない溶出液を５℃の恒温容器中に集める。ポリミキシン
Ｂ塩基０．１５０９（０，６３ｍＥＱ）を激しく攪拌し
ながら添加する。硫酸ネオマイシン１．４２５９（９，
３７ｎ＋Ｅｑ）を蒸留水２５酎に溶解する。この溶液を
、ＯＨ−形の四級アンモニウム樹脂（ダウエックス１ｘ
８）１５ｉ１２を詰めた５℃の恒温カラムに通す。硫酸
塩を含まない溶出液を、ＨＹ酸およびポリミキシンＢの
溶液中に激しく攪拌しながら集める。生成する沈澱を遠
心分離によって分離し、真空乾燥する。残留する溶液へ
の生成物の損失はない。収量７４．８５９゜ この生成物１７．２５所は、 硫酸ネオマイシン５　、　Ｏａｔｉに相等しいネオマイ
シン、硫酸ポリミキシン０．６３１９（約５００００Ｉ
）に相等しいポリミキシン、 を含有する。
これらの測定は、２種の活性物質をＨＰＬＣ（高速液体
クロマドグフィー）によって分離した後に実施した。
実施例１５　カナマイシンおよびフェニレフリンによる
ヒアルロン酸（ＨＹ）の混合塩の製造モノマ一単位１０
ｍＥＱに相当する分子量６５０００を有するＨＹナトリ
ウム塩４．０９を蒸留水４００ｙ、Ｑに溶解する。次に
この溶液を、Ｈ＋形のスルホン酸樹脂（ダウエックス５
０Ｘ８）１５ｍ（２を詰めた５℃の恒温カラムに通す。
ナトリウムを含まない溶出液を５℃の恒温容器中に集め
る。硫酸カナマイシン０．８５ｇ（５，８２１１１ＥＱ
）を蒸留水１ｔｌＱに溶解する。この溶液を、ＯＨ−形
の四級アンモニウム樹脂（ダウエックス１ｘ８）１０π
ｅを詰めた５℃の恒温カラムに通す。
硫酸塩を含まないこの溶出液を５℃に保った容器中に集
める。塩酸フェニレフリンを５℃で蒸留水にｌ　ＯＯｘ
９／ｘＱとなるように溶解し、完全な沈澱化が達成され
るまでＮＨ，０Ｈ（６Ｎ）を添加することにより、フェ
ニレフリン塩基を製造する。
沈澱を濾別し、洗浄水から塩化物が消失するまで蒸留水
で洗浄し、真空乾燥する。ＨＹ酸およびカナマイシン塩
基の溶液を混合し、５℃に維持する。
フェニレフリン塩基６９９ｍｇ（４，１８ｍＥＱ）を攪
拌下に添加して完全に溶解させる。得られた溶液を凍結
し、凍結乾燥する。収量：　５．１ｇ。
標準カナマイシンと比較したバチルス・サブティリス（
Ｂ　、　５ｕｂｔｉｌｉｓ）ＡＴ　ＣＣ６６３３による
微生物学的検定は、カナマイシン塩基１３．５５重量％
の含有を示した。比較付加法（ＵＳＰ）を用いたＵ、Ｖ
　、分光学的測定の結果、フェニレフリン塩基１３．４
５重量％を含むことがわかった。
ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、７３．０％のＨＹ酸の含有が示され
た。
実施例１６　ゲンタマイシン、ナファゾリンおよびナト
リウムによるヒアルロン酸（ＨＹ）の混合塩の製造 モノマ一単位１０ｍＥｑに相当する分子量５００００の
ＨＹナトリウム塩４．０ｇを蒸留水ｔｚ（ｌに溶解する
。この溶液を次にＨ＋形のスルホン酸樹脂（ダウエック
ス５０Ｘ８）１５ｉ１２を詰めた５℃の恒温カラムに通
す。ナトリウムを含まないこの溶出液を５°Ｃの恒温容
器中に集める。硫酸ゲンタマイシン１．２４５９（８，
５９ｍＥｑ）を蒸留水２５村に溶解する。この溶液を、
ＯＨ−形の四級アンモニウム樹脂（ダウエックス１ｘ８
．５９１２ｍ１２を詰めた５℃の恒温カラムに通す。
硫酸塩を含まないこの溶出液を５℃に保った容器に集め
る。塩酸ナファゾリンを５℃で５０Ｊｌ１ｇＺ酎の濃度
で蒸留Ｈ，Ｏに溶解し、ｐＨ１２となるまでＮＨ，＜）
Ｈ（５Ｍ）を加え、この溶液を酢酸エチルで２回抽出す
ることにより、純粋なナファゾリン塩基を製造する。有
機層をＨｌｏで洗浄し、無水ＮａｔＳＯ，で脱水する。
生成物を冷凍庫に入れて結晶化させ、沈澱を濾過し、酢
酸エチルで洗浄し、真空乾燥する。ＨＹナトリウム塩２
，５ｇおよびナファゾリン塩基０．２９７９をＨＹ酸（
１，４１ｍＥｑ）に加え、完全に溶解するまで攪拌する
。次いでゲンタマイシン塩基の溶液を加え、ホモジナイ
ズし、次に凍結し、凍結乾燥する。収量ニア。
３５ｇ。
ゲンタマイシン標準と比較したスタフィロコッカス・エ
ビデルミドウス（Ｓ、　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｕｓ）ＡＴ
ＣＣ１２２２８による定量的微生物学的検定の結果、ゲ
ンタマイシン塩基１１．１重量％の含有が示された。標
準ナファゾリン（ＵＳＰ）と比較した実施した定量的分
光学的測定の結果、ナファゾリン塩基４，０重量％の含
有が示された。
ビター等の方法による、多糖類と結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、８３．０％のＨＹ酸を含むことがわ
かった。
実施例１７　ネオマイシン、フェニレフリンおよびナフ
ァゾリによるヒアルロン酸（ＨＹ）の混合塩の製造 モノマ一単位１０ｍＥｑに相当する分子量６５０００を
有するＨＹナファゾリン４，０９を蒸留水４００ｘＱに
溶解する。次にこの溶液を、Ｈ′″形のスルホン酸樹脂
（ダウエックス５Ｑｘ８）１５ｍｅを詰めた５℃の恒温
カラムに通す。ナトリウムを含まないこの溶出液を、５
℃の恒温容器中に集める。
硫酸ネオマイシン１．２８９（８，４２ｍＥｑ）を蒸留
水２５ｉＣに溶解する。この溶液を、ＯＨ−形の四級ア
ンモニウム樹ｌ１１（ダウエックスＩＸ８）１２ｍ１２
を詰めた５℃の恒温カラムに通す。
硫酸塩を含まないこの溶出液を５℃に保持した容器に集
める。塩酸フェニレフリンを５℃で１００ｍｇ／ｍＱと
なるように蒸留水に溶解し、完全に沈澱化するまでＮＨ
，０Ｈ（６Ｎ）を添加することによりフェニレフリン塩
基を製造する。沈澱を濾別し、洗液から塩化物が消失す
るまで蒸留水で洗浄し、次いで真空乾燥する。
ＨＹナトリウム塩２．５９およびフェニレフリン塩基０
．２６６９（１，５８ｍＥＱ）をＨＹ酸の溶液に加え、
完全に溶解するまで攪拌する。次いでネオマイシン塩基
の溶液を加え、ホモジナイズの後、これを凍結および凍
結乾燥する。収量ニア、３５ｇ。
標準付加法（ＵＳＰ）を用いるＵ、Ｖ、による分光学的
定量の結果、フェニレフリン塩基３．５７重量％を含有
することがわかった。ネオマイシン標準と比較したスタ
フィロコッカス・アウレウス（Ｓａｕｒｅｕｓ）ＡＴ　
ＣＣ６３５３８ｐによる定量的微生物学的検定の結果、
ネオマイシン塩基１１．６４重量％の含有が示された。
ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量は、８２．８％のＨＹ酸の含有を示した。
実施例１８　ピロカルピンおよびナトリウムによるヒア
ルロン酸の塩の製造 モノマ一単位２４５ｍＥＱに相当する分子ｔ１７０００
０を有するＨＹナトリウム塩９８．３１９を蒸留水８，
５１２に溶解する。
次いでこの溶液を、Ｈ″形のスルホン酸樹脂（ダウエッ
クス５０ｘ８）３００πｅを詰めた５℃の恒温カラムに
通す。ナトリウムを含まない溶出液を５°Ｃの恒温容器
中に集める。
塩酸ピロカルピン２．３４ｇ（９，６ｍＥｑ）を蒸留水
５０ｍ１２に溶解する。この溶液を、ＯＨ形の四級アン
モニウム樹脂（ダウエックス１ｘ８）１５ｉＱを詰めた
５℃の恒温カラムに通す。
塩化物を含まないこの溶出液をＨＹ酸の溶液中に攪拌し
ながら集める。水酸化ナトリウム溶液２３５．４ｘＱ（
ＩＭ）を攪拌下に徐々に添加する。こうして得られた溶
液を直ちに凍結および凍結乾燥する。収量：９９．８ｇ
。
この生成物１００ｉ＋９は塩基としてのピロカルピン２
ｊ１９を含有する。
実施例１９　ストレプトマイシンおよびナトリウムによ
るヒアルロン酸の塩の製造 モノマ一単位２４６ｍＥｑに相当する分子量２５５００
０を有するＨＹナトリウム塩９８．６８９を蒸留水８．
５Ｑに溶解する。次にこの溶液を、Ｈ＋　”形のスルホ
ン酸樹脂（ダウエックス５０Ｘ８）３００ｘＱを詰めた
５℃の恒温カラムに通す。ナトリウムを含まないこの溶
出液を５℃の恒温容器中に集める。
硫酸ストレプトマイシン１．８８９（７，７４ｍＥｑ）
を蒸留水２０ｍＱに溶解する。この溶液を、ＯＨ−形の
四級アンモニウム樹脂（ダウエックスｉｘｓ）１２ｉＱ
を詰めた５℃の恒温カラムに通す。
硫酸塩を含まないこの溶出液を攪拌下にＨＹ酸の溶液中
、に集める。ＮＨ，ＯＨ溶液２３Ｂ、３ＲＱ＜１Ｍ）を
攪拌しながら徐々に添加し、得られた溶液を直ちに凍結
および凍結乾燥する。収量：９９゜８ｇ。
この生成物１００ｇは塩基としてのストレプトマイシン
１．５９を含有する。　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　′実施例２０　炎症活性のないヒアラスチン
お上びヒアレクチン分画の混合物を得る方法新鮮なまた
は凍結した鶏のとさか（３０００９）を肉挽器で切り刻
み、次いで機械的ホモジナイザーで注意深くホモジナイ
ズする。こうして得られたペーストを、次にステンレス
スチール容器（ＡＩ　Ｓ　１３１６）またはガラス器中
で１０容量の無水アセトンで処理する。次いでこの全体
を５０ｒｐ＋ｎの速度で６時間攪拌する。これを１２時
間放置して分離させ、その後サイホンで吸うことにより
アセトンを捨てる。廃棄するアセトンの水分が正しい割
合に達するまで（カール・フィッシャー法）、アセトン
抽出を繰り返す。次いで全量を遠心分離し、適温で５〜
８時間真空乾燥する。こうして鶏のとさかの乾燥粉末的
５００〜６００ｇが得られる。
乾燥粉末３００９を水性条件下でパパイン（０，２９）
による酵素消化にさらし、適量の塩酸システィンの存在
下でリン酸緩衝液による緩衝化を行なう。
得られた物質を、６０〜６５℃の温度に保ちつつ６０　
ｒｐｍで２４時間攪拌する。次いでこれを２′　　　　
　　　　　　　５℃に冷却し、セライトＲ（６０ｇ）を
添加し、さらに１時間攪拌を続ける。こうして得られた
混合物を濾過して透明な液体を得る。次いでこの透明液
を、分子ｉ１３００００以上の分子を膜上に捕捉するた
めに、排斥限界分子量３００００の膜を用いる分子限外
濾過に付す。
限外濾過操作の間に蒸留水を連続して生成物に加えて、
生成物を当初の容量の５〜６倍に限外濾過する。水の添
加を停止し、当初の容量の１／３に減少するまで限外濾
過を続ける。残留する液体を塩化ナトリウムの添加によ
りＯ，１Ｍとし、温度を５０℃に導く。６０ｒｐｍでの
攪拌の下にセチルピリジンクロリド４５９を加える。溶
液を６０分間攪拌し、次にセライトＲ５０ｇを加える。
攪拌下に全体の温度を２５℃とし、遠心分離によって生
成物する沈澱を集める。得られた沈澱を、セチルピリジ
ニウムクロリド０．０５％を含む塩化ナトリウムのＯ，
０１Ｍ溶液（５Ｑ）に懸濁する。次いで温度を２５°Ｃ
として沈澱を遠心分離する。洗浄操作を３回繰り返し、
その後沈澱を、セチルピリジンクロリド０．０５°％を
含む塩化ナトリウムの０．０５Ｍ溶液３Ｑを入れた容器
に集める。これを６Ｏｒｐｍで６０分間振とうし、温度
を２５℃で２時間一定とする上清を遠心分離によって除
く。
セチルピリジニウムクロリド０．０５％を含む０１１Ｍ
塩化ナトリウム溶液を用いて、この工程を数回反復する
。混合物を遠心分離して上清を捨てる。
沈澱を、セチルピリジニウムクロリド０．０５％を含む
０．０３Ｍ塩化ナトリウム溶液（３ｅ）に分散する。混
合物を攪拌して、沈澱を透明な液体の両者を集める。同
じ水溶液０．５Ｑを各回使用して、沈澱の抽出をさらに
３回繰り返す。
最後に沈澱残渣を取り除き、透明な液体を全て一緒に１
個の容器に入れる。絶えず攪拌しながら液体の温度を５
０℃に導く。次いでこの液体を塩化ナトリウムにより０
．２３Ｍとする。セチルピリジニウムクロリド１９を加
え、この液体を１２時間攪拌し続ける。混合物を２５℃
に冷却し、次にまずセライトＲパックで、次いで濾紙に
より濾過する。次にこれを排斥限界分子量３００００の
膜で再度分子限外濾過に付し、塩化ナトリウムの０．３
３Ｍ溶液の添加によって当初の容量の３倍に限外濾過す
る。塩化ナトリウム溶液の添加を中断し、容量を当初の
容量の１／４に減する。こうして濃縮した溶液を、エタ
ノール（９５％）３容量を用いて２５℃で攪拌（６０ｒ
ｐｍ）Ｌながら沈澱化させる。沈澱を塩化ナトリウムの
０．１Ｍ溶液ＩＱに溶解し、エタノール（９５％）３容
量を用いて沈澱化を繰り返す。沈澱を集め、まずエタノ
ール（７５％）で３回、次に無水エタノールで（３回）
、そして最後に無水アセトンで（３回）洗浄する。こう
して得られた生成物を（ヒアラスチン＋ヒアレスクチン
分画）は、平均分子量が２５００００〜３５００００の
間にある。このＨＹ収量は、最初の新鮮な組織の０．６
重量％に等しい。
実施例２１　実施例２０に記載の方法により取得される
混合物からヒアラスチン分画を得る方法実施例２０に記
載の方法により得られる混合物を、水＊ｘＱに付き生成
物１０１１ｇの割合で、２回蒸留した、発熱性物質を含
まない水に溶解する。得られた溶液を、排斥限界分子量
２０００００の濾過膜による分子濾過に付し、続いて水
を添加せずに膜上での濃縮を行なう。排斥限界分子量２
０００００の膜による限外濾過の過程で、分子量が２０
００００以上の分子は通過せず、一方、より小さな分子
は水と共に膜を通過する。濾過操作の間、水は添加され
ず、したがって容量は減少し、分子量２０００００以上
の分子の濃度は増加する。
膜上の容量が最初の容量の１０％に減少するまで生成物
を限外濾過する。発熱性物質を含まない、２回蒸留した
水２容量を加え、溶液を容量が１／３に減少するまで再
度限外濾過する。この操作をさらに２回反復する。膜を
通過した溶液を塩化ナトリウムでＯ，１Ｍとし、次いで
９５％のエタノール４容量を用いて沈澱化させる。沈澱
をエタノール（７５％）で３回洗浄し、次に真空乾燥す
る。
こうして得られた生成物（ヒアラスチン分画）は、５０
０００〜１０００００の間の平均分子量を有する。ＨＹ
収量は、最初の新鮮な組織の０．４重量％に等しい。
実施例２２　ヒアレクチン分画を取得する方法実施例２
１に従って容器中の排斥限界分子量２ｏｏｏｏｏの限外
濾過膜上に集められた濃縮溶液を、水で希釈して、グル
クロン酸の投与量に基づく定量分析により決定される５
ｘｇ／ｍＱのヒアルロン酸を含む溶液を得る。この溶液
を塩化ナトリウム水溶液に関してＯ，１Ｍとし、次いで
９５％のエタノール容量で沈澱させる。沈澱をエタノー
ル（７５％）で３回洗浄し、真空乾燥する。
こうして得られた生成物（ヒアレクチン分画）は５００
０００〜７３０００の間の分子量を有する。
これは、高純度の、約２５００〜３５００糖単位から成
る規定の分子鎖長を有する、ヒアルロン酸の特異な分画
に対応する。
ＨＹ収量は、最初の新鮮な組織の０．２重量％に等しい
。
［方法Ｂコ 本発明はさらに、ヒアルロン酸バリウム塩から出発する
ヒアルロン酸塩の新規製造方法に関するものである。こ
の新規な方法は、水溶性の塩、特に活性物質を伴うヒア
ルロン酸塩についてのものであり、ここではヒアルロン
酸の全てのカルボキシ基が塩となっているか、またはそ
の一部分だけが塩となっている。部分塩においては、ヒ
アルロン酸の残りのカルボキシ基は遊離であるか、また
は他の活性物質もしくはアルカリ金属、マグネシウム、
アルミニウム、アンモニウムもしくは置換アンモニウム
によって塩となっていてもよい。
この新規な方法は、ヒアルロン酸のバリウム塩水溶液を
製造し、そして、■またはそれ以上の有機または無機塩
基によって全体が、また部分的に塩となっている多数の
硫酸価を含む水溶液を加えることから成り、ここで硫酸
価の数は、バリウム塩水溶液中に存在するヒアルロン酸
価の数に対応する。ヒアルロン酸塩の水溶液は、分離し
た硫酸バリウムの濾過によって、乾燥形態の該塩を濃縮
によって得ることのできるヒアルロン酸塩の水溶液が取
得可能となる。
ヒアルロン酸のバリウム塩は文献に記載がなく驚くべき
ことに、これは水に可溶であることがわかった。これは
、あまり５容性でないヒアルロン酸のセチルピリジニウ
ム塩を塩化バリウム水溶液で処理し、エタノールまたは
その他の適当な溶媒を用いてこの溶液からヒアルロン酸
バリウム塩を沈澱させることによって容易に製造するこ
とができる。ヒアルロン酸のセチルピリジニウム塩は１
、　　　　　　　　　　種々の有機物質から抽出される
ヒアルロン酸を分離精製する、ヒアルロン酸の製造方法
において、普通に用いられる中間体である。
１またはそれ以上の有機塩基により全部または一部が塩
となっている、多数の硫酸価を含む水溶液は、塩基の中
性硫酸塩を水に溶解し、あるいは硫酸を加えることによ
って製造する。バリウム塩水溶液中に存在するヒアルロ
ン酸価の数に対応する多数の硫酸価を含む、ｌまたはそ
れ以上の有機または無機塩基の中性硫酸塩から成る溶液
がある場合、この結果は、対応する水溶液（硫酸塩）中
に存在する塩基とヒアルロン酸との化学量論的中性塩と
なるであろう。もしヒアルロン酸の化学量論的部分塩ま
たは酸塩が所望であるならば、該硫酸塩水溶液に硫酸を
加えるべきであり、または塩基性硫酸塩を用いるべきで
ある。
本発明に係る方法Ｂは、以下の実施例によって例示でき
る。
実施例２３　バリウム塩の形であり、かつ炎症活性のな
い、ヒアラスチンおよびヒアレクチン分画の混合物を得
る方法 新鮮なまたは凍結した鶏のとさか（３０００９）を肉挽
器で切り刻み、次いで機械的ホモジナイザーで注意深く
ホモジナイズする。得られたペーストを、ステンレスス
チール容器（ＡＩＳＩ３１６）またはガラス器中でｌＯ
容量の無水アセトンで処理する。この全量を５Ｏｒｐｍ
の速度で６時間攪拌する。これを１２時間放置して分離
し、サイホンで吸引することによりアセトンを捨てる。
廃棄するアセトンの水分が正しい割合に達するまで（カ
ール・フィッシャー法）アセトン抽出を続ける。
次いで全量を遠心分離し、適温で５〜８時間真空乾燥す
る。こうして鶏のとさかの乾燥粉末的５００〜６００ｇ
を得る。
乾燥粉末３００９を水性条件下でパパイン（０，２９）
による酵素消化にさらし、適量の塩酸システィンの存在
下でリン酸緩衝液中での緩衝化を行なう。
得られた物質を、６０〜６５℃の定温に保ちつつ、６０
ｒｐｍで２４時間攪拌する。次いでこの全量を２５℃に
冷却し、セライト（６０９）を添加し、さらに１時間攪
拌を続ける。この混合物を濾過して透明な液体を得る。
この透明液を、排斥限界分子ｆｉ３００００−の膜を用
いて分子限外濾過に付す。
限外濾過生成物に蒸留水を連続的に加えながら、最初の
容量の５〜６容量の生成物を限外濾過する。
水の添加を停止し、当初の容量の１／３に減少するまで
限外濾過を続ける。
残留する液体を塩化バリウムの添加により００１Ｍとし
、温度を５０℃とする。６０　ｒｐｍで攪拌しながらセ
チルピリジニウムクロリドを加える。溶液を６０分間攪
拌し、次にセライト５０１？を加える。攪拌下に全体の
温度を２５℃とし、遠心分離によって生成する沈殿を集
める。沈殿を、セチルピリジニウムクロリド０，０５％
を含む塩化バリウムの０．０１Ｍ溶液（５ｅ）に懸濁す
る。これを５０℃で６０分間攪拌し、次いで温度を２５
℃として沈殿を遠心分離する。洗浄工程を３回繰り返し
、最後に沈殿を、セチルピリジニウムクロリド０゜０５
％を含む塩化バリウムの０．０５Ｍ溶液３Ｑを入れた容
器に集める。得られた懸濁液を６　Ｏｒｐｍで６０分間
振とうし、２５℃の定温に２時間維持する。透明な上清
を遠心分離によって除く。
セチルピリジニウムクロリド０．０５％を含む０．１Ｍ
塩化バリウム溶液を用いて、この工程を数回反復する。
混合物を遠心分離して上清は捨てる。沈殿を、セチルピ
リジニウムクロリド０．０５％を含む塩化バリウムの０
．３０Ｍ溶液（３Ｑ）に分散する。この混合物を攪拌し
、沈殿および透明な液体の両者を集める。同じ水溶液０
．５Ｑを各回使用して、沈殿をさらに３回抽出する。
最後に沈殿残渣を取り除き、透明な液体を１個の容器に
集める。絶えず攪拌しながら液体の温度を５０℃に導く
。次いでこの液体を塩化バリウムにより０．２３Ｍとす
る。セチルピリジニウムクロリド１ｇを加え、攪拌を１
２時間持続する。混合物を２５℃に冷却し、まずセライ
トで、次に濾紙によって濾過する。次にこれを排斥限界
分子量３００００の膜で再度分子限外濾過に付し、０゜
３３Ｍ塩化バリウム溶液の添加によって当初の容量の３
倍に限外濾過する。塩化バリウム溶液の添加を中止し、
容量を当初の１／４に減じる。こうして濃縮した溶液を
、３容量のエタノール（９５％）を用いて２５℃で攪拌
（６０ｒｐｍ）　Ｌながら沈殿化させる。沈殿を遠心分
離によって集め、上清を捨てる。沈殿を塩化バリウムの
０．１Ｍ溶液１ｆ２に溶解し、エタノール（９５％）３
容量を用いて沈殿化を繰り返す。
沈殿を集め、まず７５％エタノールで３回、次いで無水
エタノールで（３回）、そして最後に無水アセトンで（
３回）洗浄する。こうして得られた生成物（ヒアラスチ
ン＋ヒアレクチン分画）は２５００００〜３５００００
の間の平均分子量を有する。
ＨＹの収量は最初の新鮮な組織の０．６％に相当する。
実施例２４　実施例３０に記載の方法により得られる混
合物のうちバリウム塩の形のヒアラスチン分画を取得す
る方法 実施例２３に記載の方法によって得られる混合物を、水
＋ｙｆｆに付き生成物１０Ｍｇの量で、発熱性物質を含
まない蒸留水に溶解する。こうして得られた溶液に、排
斥限界分子量２０００００の膜による分子濾過を施し、
続いて膜の上に水を添加せずに濃縮を行なう。排斥限界
分子量２０００００の膜による限外濾過の過程で、分子
量が２０００００以上の分子は捕捉され、一方、より小
さな分子は水と共に膜を通過する。濾過工程の間、膜上
に水は添加されず、その結果、容量は減少し、したがっ
て分子量２０００００以上の分子の濃度が増大する。限
外濾過は、膜上の容量が当初の容量の１０％に減少する
まで継続する。発熱性物質を含まない蒸留水２容量を加
え、全体を、容量が１／３に減少するまで再び限外濾過
する。この操作をさらに２回反復する。膜を通過する溶
液を塩化バリウムで０．１Ｍとし、次いで９５％エタノ
ール４容量で沈殿させる。沈殿を７５％エタノールで３
回洗浄し、次いで真空乾燥する。こうして得られた生成
物（ヒアラスチン分画）は、５００００〜１０００００
の間の平均分子量を有する。ＨＹの収量は、新鮮な出発
組織の０．４％に相等した。
実施例２５　バリウム塩の形のヒアレクチン分画の取得
方法 実施例２４に従って容器中の排斥限界分子量２ｏｏｏｏ
ｏの限外濾過膜上に集められた濃縮溶液を、水で希釈し
て、グルクロン酸の投与量に基づく定量分析により決定
される５１１９／ＲＱのヒアルロン酸を含む溶液を得る
。この溶液を塩化バリウムについてＯ，１Ｍとし、次い
で９５％エタノール４容量を用いて沈殿させる。沈殿を
７５％エタノールで３回洗浄し、次に真空乾燥する。こ
うして得られた生成物（ヒアレクチン分画）は５０００
００〜７３００００の間の分子量を有する。ＨＹの収量
は、新鮮な出発組織の０．２％に相等しい。
実施例２６　ストレプトマイシンによるヒアルロン酸（
ＨＹ）の塩の製造 ＨＹバリウム塩４．４７９（ｌ　ＯｍＥｑ）を蒸留水３
００１１Ｑに溶解する。
硫酸ストレプトマイシン２．４３９（１ＯｍＥｑ）を蒸
留水１００ｍ１２に溶解し、次いで攪拌しなからＨＹ塩
の溶液に滴下する。混合物を６００Ｏｒｐｍで３０分間
遠心分離する。溶液を分離し、沈殿を蒸留水２５酎で２
回洗浄する。溶液および洗液を集め、凍結乾燥する。こ
うして得られた塩において、ヒアルロン酸の酸基は全て
ストレプトマイシンの塩基性官能基で塩となっている。
収量：５．５９゜標準ストレプトマイシンと比較したバ
チルス・、　　　　　　　　　　サブティリス（Ｂ　、
　５ｕｂｔｉｌｉｓ）（Ａ　Ｔ　ＣＣ６６３３）による
微生物学的検定は、理論的算出重量に対応する３３．８
重量％の塩基性ストレプトマイシンを含むことを示した
。ビター等の方法〔アナリティカル・バイオケミストリ
ー（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）４巻、３３０頁
、１９６２）による、多糖類に結合したグルクロン酸の
比色定量の結果、６６．２重量％のＨＹ酸が含まれるこ
とが示された（理論上のパーセンテージは６６．０％）
。
実施例２７　ナファゾリンによるヒアルロン酸（ＨＹ）
の塩の製造 モノマ一単位１０ｍＥＱに相当する分子量６２５０００
のＨＹバリウム塩４．４７９を蒸留水４００ｊＩＱに溶
解する。
中性硫酸ナファゾリン２　、６９（硫酸塩１０ｍＥｑ）
を蒸留水５０酎に溶解し、ＨＹバリウム塩の溶液に添加
する。硫酸バリウムが完全に沈殿するまでこの混合物を
５℃で攪拌する。遠心分離後、得られた溶液を凍結し、
直ちに凍結乾燥する。収量＝５．７２９゜ こうして得られる塩において、ＨＹ酸の全ての酸基はナ
ファゾリンで塩となっている。標準ナファゾリン（ＵＳ
Ｐ）と比較した定量的分光学的測定の結果、理論上の計
算値に対応する３５．７重量％の塩基性ナファゾリンを
含むことがわかった。ビター等の方法によって実施され
た、多糖類に結合したグルクロン酸の比色定量の結果、
ＨＹ酸含量が６４．３％であることが示された。
実施例２８　ナファゾリンによるヒアルロン酸（ＨＹ）
の部分塩の製造 モノマ一単位１０＋＋＋Ｆ：ｑに相当する分子量６２５
０００のＨＹのバリウム塩４．４７９を蒸留水４００酎
に溶解する。
酸、硫酸ナファゾリン１．５４９（硫酸塩１０ｍＥＱ）
を再蒸留水５０１１Ｑに溶解し、ＨＹのバリウム塩溶液
に添加する。バリウムの硫酸塩が完全に沈殿するまで混
合物を５℃で攪拌する。遠心分離後、得られた溶液を直
ちに凍結し、凍結乾燥する。収量：４．５９゜ こうして得られた塩において、ＨＹ酸の酸基の５０％が
ナファゾリンによって塩となっており、５０％は遊離で
ある。標準ナファゾリン（ＵＳＰ）と比較して定量的分
光学的測定の結果、理論上の計算値に対応する重量の塩
基性ナファゾリンの含有が示された。
実施例２９　フェニレフリンによるヒアルロン酸（ＨＹ
）の塩の製造 中性硫酸Ｌ−フェニレフリン２，１６９（ｌ　ＯｍＥＱ
）を蒸留水２５ｘＱに溶解する。
モノマ一単位１０ｍＥｑに相当する分子量８２００００
のＨＹのバリウム塩４．４７９を蒸留水４００ｍＱに溶
解し、硫酸フェニレフリンの溶液に添加する。硫酸バリ
ウムが完全に沈殿するまで混合物を攪拌する。遠心分離
後、得られた溶液を凍結および凍結乾燥する。得られた
塩においては、ＨＹの酸基が全てフェニレフリンによっ
て塩となっている。
標準付加法（ＵＳＰ）によって実施したＵ、Ｖ、分光学
的測定の結果、理論的算出値に対応する３０゜６％の塩
基性フェニレフリンを含むことがわかった。
ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量は、６９．４％のＨＹ酸含有量を示した。
実施例３０　ネオマイシン、フェニレフリンおよびナト
リウムによるヒアルロン酸（ＨＹ）の混合物の製造 モノマ一単位１６ｍＥｑに相当する分子量６５０００（
７）ＨＹバリウム塩７．１５９を蒸留水４．０　Ｏｍ（
１に溶解する。
硫酸ネオマイシン１．２８９（８，４２ｍＥＱ）を蒸留
水１５０ｉｆ２に溶解する。この溶液に、中性硫酸フェ
ニレフリン０．３４９（１，５８ｍＥＱ）およびＮａｔ
Ｓｏ、０．４３９（６ｍＥｑ）を加える。得られた溶液
をＨＹバリウム塩の溶液に加え、硫酸バリウムが完全に
沈殿した後、この混合物を遠心分離する。
硫酸バリウムを分離し、溶液を凍結および凍結乾燥する
。収量ニア、３５ｇ。
〔薬理学的考察〕
本発明に係る新規な医薬の技術的効果は、家兎の眼によ
るインビボの実験によって立証でき、これは、常套の方
法で投与した場合の成分（１）の使用に比較して、その
優位性を示すものである。例として、以下の抗生物質と
のヒアルロン酸の塩を用いて実施された実験を下記に報
告する：ストレプトマイシン、エリスロマイシン、ネオ
マイシン、ゲンタマイシン。これらのものは、ヒアルロ
ン酸の全ての酸基が該抗生物質の塩基性基によって塩と
なっている全体塩であって、実施例１．２．４および５
に記載されている。これらのうち、その抗生物質含有量
にとって適当な以下のごとき濃度を有する蒸留水の溶液
を使用した： ヒアルロン酸＋ストレプトマイシン（ＨＹＡＩ）・・・
・・・３３．８％ ヒアルロン酸＋エリスロマイシン（ＨＹＡ２）・・・・
・・６６゜０％ ヒアルロン酸＋ネオマイシン（ＨＹ　Ａ　４　）・・・
・・・２１９２％ ヒアルロン酸＋ゲンタマイシン（ＨＹＡ５）・・・・・
・２０．０％ これらの抗生物質の活性を、リン酸緩衝液に溶解し、同
一の抗生物質濃度を有する同じ抗生物質にとって示され
る活性と比較した。２群の生成物の活性は、細菌によっ
て惹起されるウサギの眼の乾燥性炎症の抑制に要する時
間を基準にして測定した。より詳しくは、この乾燥性炎
症は、２４羽のウサギの両眼に、以下の細菌群のうち１
種の検定済懸濁液を眼内注射することによって誘発する
：シュードモナス・エルギノーザ（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、スタフィロコッカス・
アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒ
ｅｕｓ）、サルモネラ０テイフイ（ｓａｌｍｏｎｅｌｌ
ａ　　ｔｙｐｈｉ）（０，１ｍ１２）。
抗生物質の種々の塩類誘導体をウサギの右眼（ＲＥ）に
投与しく６時間毎に３滴）、一方左眼（ＬＥ）にはリン
酸緩衝液に溶解した対応する量の抗生物質を滴下した。
この処置は、細菌懸濁液の注射後直ちに開始し、炎症が
消失するまで継続した。各々のウサギの両眼は細隙灯を
用いて観察した。特に以下の事柄を調べた：結膜および
角膜上皮の状態、前眼房（チンダル効果の存在）、およ
び眼の後方部分の虹彩の状態。眼の背後の状態はゴール
ドマンレンズで調べた。炎症の徴候（充血、滲出、液体
の曇り等）の存在を記録した。次いで、炎症の徴候が何
ら存在しない眼のパーセンテージを算出した。
この実験の結果を表１に記すが、これにより、本発明に
係る塩類誘導体の投与の後には、ヒアルロン酸で塩とな
っていない対応抗生物質の投与に比較して、より迅速な
炎症の回復が得られることが示される。
本発明に係る医薬の実用上の効果は、縮瞳、抗炎症、創
傷治癒および抗菌活性に関する以下のその他の実験によ
って、さらに立証される。
■、ヒアルロン酸に担持させた硝酸ピロカルピンの縮瞳
活性 〔材料〕 硝酸ピロカルピンの種々の製剤のために、ピロカルピン
用賦形剤として以下の物質を使用した：ヒアルロン酸ナ
トリウム塩、ヒアラスチン分画（分子量約１０００００
）、ｌＯｔｔｒｇ／ｘＱおよび２０１１９／酎の濃度： ヒアルロン酸ナトリウム塩、ヒアレクチン分画（分子量
５０００００〜７３００００）、１０ｍｇ／酎および２
０所／ＩＩＱの濃度； 比較の眼用賦形剤としての５％ポリビニルアルコール。
２％硝酸ピロカルピンの種々の製剤（コリリウムまたは
ゲル）を調製し、２種の異なるＨＹナトリウム塩の分画
を１０および２０ｊ！ｇ／１ｌＩＱの濃度で添加するこ
とによって担持させた。以下の溶液を調製した： 製剤１．・・・・・・・・・対照として使用する硝酸ピ
ロカルピン（ＰｉＮｏ３Ｘ２％）を含む食塩水製剤２．
・・・・・・・・・対照として使用するポリビニルアル
コール％に担持させた（ＰｉＮｏ＊）の溶液（２％）。
製剤３．・・・・・・・・・ヒアラスチン分画ナトリウ
ム塩（１０Ｈ／ｍ１２）に担持させた（ＰｉＮｏｔ）の
溶ｔＬ（２％）。
製剤４．・・・・・・・・・ヒアラスチン分画ナトリウ
ム塩（２０１１９／　１１１１２）に担持させた（Ｐｉ
Ｎｏ、３）の溶液（２％）。
製剤５．・・・・・・・・・ヒアレクチン分画ナトリウ
ム塩（Ｉｏｎ／ｍＱ）に担持させた（Ｐ＋ＮｏＪの溶液
（２％）。
製剤６．・・・・・・・・・ヒアレクチン分画ナトリウ
ム塩（２０ｍ９／ｘＱ）に担持させた（ＰｉＮｏ３）の
溶液（２％）。
〔方法〕
アルピノ・ニューシーラント家兎を使用した（２〜２　
、５　ｋｇ）。被験製剤を、マイクロシリンジを用いて
各ウサギの一方の眼に滴下した（１０ｍｃ＋２）。
他方の眼は対照として使用した。全ての事例において瞳
孔の直径を適当な時間間隔をおいて測定した。各溶液は
少なくとも８羽のウサギについて試験を行なった。それ
ぞれの眼は最大３回の処置を行ない。各処置の間に少な
くとも１週間の休息期間をとった。
〔パラメータ〕
時間に関する縮瞳活性曲線を決定するために、様々な間
隔で瞳孔の直径の測定を行なった。次いで縮瞳／時間の
グラフにより、以下の活性パラメータを算出した： Ｉｍａｘ＝処置した眼および対照の眼の間の瞳孔直径の
最大差 最大ピーク時間＝　Ｉ　ｍａｘに到達するのに要する時
間 持続−元の状態に戻るのに要する時間 安定時間＝純然たる縮瞳活性の期間 ＡＵＧ＝縮瞳／時間の曲線上面積 〔結果〕 この実験の結果を表２に示す。試験に供した全ての溶液
について、縮瞳活性の時間曲線により決定される種々の
パラメータより得られるデータから、ヒアルロン酸への
硝酸ピロカルビン２％溶液の添加は、該薬物の縮瞳活性
の増加をもたらすことがわかる。実際、該薬物の生物学
的利用率は、２％硝酸ピロカルピンを含有する水溶液（
製剤ｌ）の２．７倍に増大し得る。
さらに、ヒアルロン酸のヒアレクチン分画を媒質として
１０および２０ｔｒｇ、／ｒＱ用いる（製剤５〜６）場
合、ポリビニルアルコールに担持させた硝酸ピロカルピ
ン溶液（製剤２）と比較して、統計学的に有意な活性の
増加があることに注目することが重要である。硝酸ピロ
カルビンの縮瞳活性は、これをヒアルロン酸に担持させ
るとき、より長く持続するということから、媒質として
のヒアルロン酸の使用は特に興味深い。即ち、ヒアルロ
ン酸を含有する製剤については、瞳孔の直径が元の状態
に戻るのに要する時間は、食塩水のみに入れたピロカル
ピン（製剤ｌ）が１１０分であるのに比較して、１９０
分以上（製剤６）である。
■、ヒアルロン酸により塩にしたピロカルピンの縮瞳活
性 〔材料〕 塩にしたピロカルピンの種々の製剤のために以下の生成
物を使用した： 低分子量のヒアルロン酸（ヒアラスチン、ｍ、　ｗ。
１０００００（ＨＹ、）： １０ｍｇ／村および２０ｕ／ｗｅの濃度の高分子量ヒア
ルロン酸ナトリウム塩（ヒアレクチン、ｍ、ｗ、５００
０００〜７３００００の間）　（ＨＹ　ｔ　　Ｎ　ａ　
）　；対照製剤をえるための眼用媒質としてのポリビニ
ルアルコール５％。
製造した種々の製剤は以下の通りである：ｌ）硝酸ピロ
カルピン（Ｐ　ｌＮ０３）　２％を含む食塩水（対照と
して使用）； ２）ポリビニルアルコール５％に担持させたＰｉＮ０３
２％の溶液（対照として使用）；３）ピロカルビン塩基
／ＨＹＩ酸水溶液の溶液。
ピロカルピン塩基含有量は２％に相当する：４）ＨＹ、
−Ｎａ　１０ｘｇ／ｘＱに担持させたピロカルビン塩／
ＨＹ、酸を含有する溶液。ピロカルピン塩基含有量は２
％に相当する； ５）ＨＹｚ−Ｎａ　２０ｍ９／ｍＱに担持さ仕たピロカ
ルビン塩／ＨＹ、酸含有溶液。ピロカルピン塩基含有量
し２％に相当する； ６）ヒアルロン酸（ＨＹＩ）を含むピロカルピン塩基塩
を含有するＨＹｔ−Ｎａの挿入剤。ピロカルピン塩基は
６．２５％に相当する。
〔方法〕
アルピノ・ニューシーラント家兎を使用した（２〜２　
、５　ｋｙ）。被験溶液は、マイクロシリンジにより各
々のウサギの一方の眼に滴下しく１０μｍ２）、他方の
眼は対照として使用した。挿入剤は適当な隔子を用いて
結膜のうに挿入した。全事例において瞳孔の直径を適当
な間隔で測定した。各製剤は少なくとも８羽のウサギに
ついて試験した。それぞれの眼は最大３回の処置を行な
い、各処置の間に少なくとも１週間の休息期間をとった
。
〔パラメータ〕
時間に対する縮瞳活性曲線を決定し、そして引き続き、
縮瞳／時間のグラフから以下の活性パラメータを算出す
るために、様々な時間間隔で瞳孔の直径を測定した： Ｉｍａｘ＝処置した眼および対照の眼の間の瞳孔直径の
最大差： ピーク時間＝Ｉｍａ）＋に到達するのに要する時間；持
続−元の状態に戻るのに要する時間；安定時間＝純然た
る縮瞳活性の期間； ＡＵＧ−縮瞳／時間の曲線下面積。
〔結果〕
表３かられかるように、各被験溶液について、時間に対
する縮瞳活性の曲線から記録される種々のパラメータの
値を記すと、ピロカルピン２％のヒアルロン酸による塩
形成が、いかにこの薬物の縮瞳活性の増大をもたらすか
を示すことができ、その活性は、硝酸ピロカルピン２％
を含む水溶液（製剤ｌ）の約２倍に達する。
さらに、高分子量のヒアルロン酸を１０および２０ｍ９
／ｄ媒質として使用（製剤４〜５）する場合、統計学的
に有意な活性の増加が認められる。
ヒアルロン酸による塩化は、かかる製剤を用いた担持後
のピロカルピンの縮瞳活性がより長く持続するという事
に鑑みても、特に興味深い。元の状態における正常な瞳
孔直径に戻るのに要する時間は、ピロカルピン（製剤り
に対する１１０分間と比較して１６０分間（製剤３）と
いう値に達する。
■、ヒアルロン酸およびピロカルビン誘導体の角膜被膜
安定性 この実験の目的は、動物の角膜に適用した後の、ピロカ
ルビンおよびヒアルロン酸の塩化誘導体の付着およびフ
ィルモゲン性を評価することである。
〔方法〕
この試験は、角膜上の製剤により形成される被膜の形成
、安定性および存続を視覚的に評価することからなる。
この目的のためにフルオレセインナトリウムを眼用製剤
に添加しく０，１％）、滴下後に３６６ｎｍのＵＶ光で
眼を調べた。
１２羽のアルピノ家兎を、全て両性で使用したにュージ
ーランド、２〜２　、５　ｋｇ）。各媒質１滴（５０μ
ｅ）を、各ウサギの一方の眼に滴下し、他方の眼を対照
として用いた。
〔使用した溶液〕
１、硝酸ピロカルビン（ＰｉＮｏｓ）２％の食塩水；２
、ポリビニルアルコール５％で増量させたＰｆＮＯａ　
　２％の溶液（ワラカー・ケミ−１ＰＶＡＷ４８／２０
）： ３、ピロカルビン塩酸塩／　ＨＹ　Ｉ酸を含有する溶液
。ピロカルビン塩基の含有量は２％に相当する； ４　、　ＨＹｚ　　Ｎａ　１０Ｒ９／ＩＩＱを媒質とし
たピロカルビン塩酸塩／ＨＹ、酸を含有する溶液。ピロ
カルビン塩基の含有量は２％に相当する；５．１４Ｙｚ
−Ｎａ　２（０９／Ｒ（ｌを媒質としたピロカルビン塩
酸塩／ＨＹ、酸を含有する溶液。ピロカルビン塩基の含
有量は２％に相当する。
全ての溶液にフルオレセインナトリウム０．１％を含有
させた。金側において溶液のｐＨは５゜８前後とした。
〔結果〕
蛍光に関連するパラメータ：ａ）完全な角膜の被膜の持
続、ｂ）蛍光の持続（娘から蛍光が完全に消失するのに
必要な時間）、Ｃ）鼻における蛍光の存在（溶液が投与
後鼻のレベルに現れるのに要する時間）、を表４に示す
。
ピロカルピンを含むヒアルロン酸の誘導体は、２時間以
上の間、安定な角膜の被膜を生成する。
したがって、ピロカルピンの角膜透過性は、この薬物の
媒質となって角膜上に均一かつ安定な被膜を形成するヒ
アルロン酸の能力に依存すると思われる。
１　　　　３０　　　　１００　　２〜３２　　　　８
０　　　　１５０　　１０〜１５３　　　　ｔｏｏ　　
　　　１５０　　　　５４　　　１２０　　　　１８０
　　１５〜２０■、ヒアルロン酸に担持させたトリアム
シノロンの抗炎症活性 〔材料〕 以下のものを使用した： ヒアルロン酸ナトリウム塩ヒアレクチン分画の溶液（ｍ
、ｗ、５０００００〜７３０００の間）、食塩水中１０
ｍ９／酎； リン酸トリアムシノロンの溶液（食塩水中ｌＯ％）。
〔方法〕
この実験は雄のニューシーラント家兎（平均体重１　、
６　ｋｇ）で実施した。５日間の適応期間の後、デキス
トラン（１０％、Ｑ　、　１１（２）を前室に注射する
ことによって動物に眼内炎症を誘発した。投与は、ノベ
シン４％による局所麻酔の条件下に、注射筒の針を前眼
房中に角膜の端に２１１Ｒの距離で挿入して両眼に実施
した。
この試験は１０羽の動物で実施した。
〔処置〕
処置は、各動物の右眼および左眼に、３滴を１日３回、
計６日間、それぞれ滴下することにより実施した： 左眼（ＬＥ）にリン酸トリアムシノロンの溶液（食塩水
中ｌＯ％）、 右眼（ＲＥ）に、ヒアルロン酸ナトリウム塩ヒアレクチ
ン分画（１０ｘｇ／１ｔＱ）＋リン酸トリアムシノロン
（１０％）の溶液。
〔パラメータ〕
デキストランにより誘発される反応に対する抗炎症効果
を、以下の間隔で細隙灯を通して眼を観察することによ
り評価した：０．１時間、３時間、２４時間、４８時間
、３日、４日、５日、６日。
以下の事柄を、間隔をおいて観察した；前眼房への炎症
物質の注射後の、結膜および角膜（充血、浮腫が存在す
るか否かについて）、ならびに特に、通常、炎症過程に
敏感な虹彩の状態；チンダル効果（強さの変化する不透
明度（片雲）の存在は、前眼房内の小体性（炎症性）成
分の存在を示唆するものである）。
観察結果は、観察された効果に関連する０〜３の主観的
評点によって記録する。
〔結果〕
表５に報告するように、トリアムシノロンの投与は、虹
彩に対する抗炎症効果を有することが判明し、かつ前眼
房内の不透明性（チンダル効果）の消失をもたらす。１
〜３時間目から３〜４日目日日明らかである炎症過程は
徐々に消失し、６日間に到って眼は完全に透明な、殆ん
ど正常の度合に戻る。これに対して、リン酸トリアムシ
ノロンと共にヒアルロン酸ナトリウム塩ヒアレクチン分
画を組み合わせた投与は、リン酸トリアムシノロン単独
の投与に比較して、上記の時間に観察される眼内炎症を
減少させる。即ち、虹彩における炎症の進行および前眼
房内の不透明度は、２４時間後、早くも低下し、４８時
間で漸時減少し、４日目以降は炎症反応が完全に無くな
ることが証明された。
結膜および角膜においては、前眼房へのデキストランの
注射後に、注目すべき炎症反応は基本的には観察されな
かった。
このように、ヒアルロン酸分画と共にリン酸トリアムソ
ノロンを投与することによって、ウサギの眼のより迅速
な充血除去で立証される当該薬物の活性の増加がらたら
される。
■、ヒアルロン酸に担持させたＥＧＦの治癒活性 〔材料〕 以下のものを使用した： 製剤Ａ・・・・・・食塩水に溶解（０、５ｍ９／ｍ（１
）　したＥＣＦ（表皮増殖因子）、 製剤Ｂ・・・・・・食塩水に溶解（＋、　Ｏｔｐ９／　
ｍＱ）Ｌ、たヒアルロン酸ナトリウム塩ヒアラスチン分
画（ｍ、　ｗ。
＋０００００）。
〔方法〕
この実験は雄のニューシーラント・アルピノ家免（平均
体重１　、８　ｋｇ）で実施した。約５日間の適応期間
の後に、動物に、ノベシン（４％）による適当な局所麻
酔条件下で角膜の上皮に創傷を施す。
この創傷は、視領域中の円形部分の単眼乱切によって存
立し、それは鋭利な刃を持つ凹状のガラス簡（０，３ｍ
ｍ）を用いて実施した。
〔処置〕
動物を各群５匹の動物を含むように細別し、次いてこれ
らを、下に示すような結膜への滴下による薬理学的処置
に付した： 群　　　　　　　　　　　　処　装置 １群（対照）食塩水 ２群　　　　ＥＧＦ溶液（製剤Ａ） ３群　　　　ＨＹナトリウム塩溶液ヒアラスチン分画＋
ＥＧＦ溶液・・・・・・製剤Ａ十製剤Ｂをｌ：１の比で
組み合わせて製剤 Ｃを作る。
８時間毎に２滴、結膜への滴下で計３回投与することに
より、右眼（ＲＥ）に処置を施した。
〔パラメータ〕
乱切後、様々な間隔で、細隙灯を用いた眼の観察および
写真による考察を行なうことにより、角膜上皮の治癒を
評価した二０．８時間１．１６時間、２４時間、３２時
間、４０時間、４８時間。
〔結果〕
表６に報告した眼の試験１は、対照（１群）においては
傷害後４８時間で完全に治癒（５１５の動物）すること
を示した。ＥＧＦで処理した動物（２群）においては、
この作用は、乱切後２４時間で早くも注目すべき効果（
４１５の動物）を伴って現われる。ヒアルロン酸ナトリ
ウム塩、ヒアラスチン分画＋ＥＧＩ？より成る製剤Ｃで
処置された動物（３群）においては、この治癒作用は、
乱切後１６時間で早くも全動物（５１５）に対して完全
である。
これらの結果は、ＥＧＦの媒質としてのヒアルロン酸ヒ
アラスチン分画の使用が、治癒過程を速め、角膜創傷の
より早い、かつより効果的な治癒を促進することを示す
ものである。
表６ １０食塩水　　　　　　　＋　十十＋−＋＋’＋＋− ＋＋＋＋− ＋＋＋＋− ＋＋＋＋− ２°ＥＧＦ（製剤Ａ）　　　　　＋　　＋　　＋　　−
−＋＋＋−− ＋＋＋−− ＋＋＋＋− ＋＋＋−− ３°ヒアルロン酸ナトリウ　＋　＋−一−ム塩＋ＥＧＦ
（製剤Ｃ）＋＋−−− ＋＋−−− ＋十−−− ＋＋−−− ＋＝治癒していない眼 一＝治癒した眼 ■　ヒアルロン酸により担持させたゲンタミシンの抗菌
活性 〔材料〕 以下のものを使用した： 食塩水に溶解（５０ｆｆ９／ｊ１０．）　したゲンタミ
シン、ヒアルロン酸ナトリウム塩、ヒアレクチン分画（
２１Ｎ９／１１！ρ）。
〔方法〕
シュードモナス・エルギノーザ（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の検定済懸濁液（０，１ｍの
を眼内注射することにより、１１羽のウサギの両眼に細
菌性の炎症を誘発した。細菌性の炎症を呈したウサギに
、ゲンタミシンと組み合わせたヒアルロン酸ヒアレクチ
ン分画を、右眼に滴下することにより投与し、リン酸塩
媒質中のゲンタミシンを左眼に投与した。この処置（６
時間毎に３滴）は、感染物質の注射後直ちに開始し、感
染が消失するまで続けた。ウサギの眼を細隙灯を用いて
毎日観察した。
〔結果〕
ゲンタミシンおよびヒアルロン酸の合剤による処置は、
この抗生物質単独の投与と比較した場合、より迅速な細
菌感染の消失を導いた。この結論は表７に報告するデー
タから明らかである。
表７ ゲンタミシ 値は、処置した眼の数に比較した、炎症の治癒した眼の
数のパーセンテージとして表現しである。
＋＝ニリン媒質に対する顕著な相違 （−ジ０．０５、Ｔ検定Ｂフィッシャー）以上の記載に
よって、本発明が多くの方法で変化させ得ることが明ら
かであろう。かかる変形は本発明の精神および範囲を逸
脱するものと解してはならず、当業者にとって明白と思
われるこのような変形は全て、特許請求の範囲内に包含
されるよう意図されている。
この発明は次の実施態様を含む。
（１）皮内的または鼻または直腸の粘膜を通して吸収さ
れる活性物質を用いて眼科症状、皮膚科症状、口腔およ
び鼻腔または外耳の粘膜疾患を処置し、また内臓器官の
疾患を処置するために特許請求の範囲第１〜１３項のい
ずれか１項記載の医薬を投与することからなる治療また
は予防方法。
特許出願人　フイディーア・ソシエタ・ベル・アチ才二

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. （１） ａ）局所投与に適した医薬活性物質または医薬活性物質
    の混合物、および ｂ）ヒアルロン酸もしくはその分子量フラクション、ま
    たはヒアルロン酸もしくはヒアルロン酸の前記フラクシ
    ョンとアルカリもしくはアルカリ土類金属、アルミニウ
    ムまたはアンモニウムとの塩、またはヒアルロン酸もし
    くはヒアルロン酸の前記フラクションと前記活性物質（
    複数も可）との塩、またはその混合物 を含有する局所用医薬。
  2. （２）ヒアルロン酸またはその分子量フラクションと少
    なくとも１個の局所投与に適した薬理活性物質との塩を
    含有する局所用医薬。
  3. （３）さらに前記ヒアルロン酸をアルカリもしくはアル
    カリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムにより
    塩にした、特許請求の範囲第２項記載の医薬。
  4. （４）活性物質が眼科または皮膚科活性を有する、特許
    請求の範囲第１〜３項のいずれか１項記載の医薬。
  5. （５）少なくとも１個の抗生物質、抗感染剤、抗菌剤、
    抗ウィルス剤、細胞増殖抑制剤、抗腫瘍剤、抗炎症剤、
    創傷治癒剤、麻酔剤、コリン作動薬、コリン作動拮抗薬
    、アドレナリン作動薬またはアドレナリン作動拮抗薬を
    含有する、特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項記
    載の医薬。
  6. （６）エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシ
    ン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン
    、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、オーレ
    オマイシン、スペクチノマイシン、オレアンドマイシン
    、カルボマイシン、スピラマイシ、オキシテトラサイク
    リン、ロリテトラサイクリン、バシトラシン、ポリミキ
    シンＢ、グラミシジン、コリスチン、クロラムフエニコ
    ール、リンコマイシン、アンホテリシンＢ、グリセオフ
    ルビン、ナイスタチン、ジエチルカルバマジン、メベン
    ダゾール、スルフアセタミド、スルファジアジン、スル
    フイソキサゾール、ヨードオキシウリジン、アラビノシ
    ルアデニン、トリカルピン、メタコリン、カルバミルコ
    リン、アセクリジン、フイゾスチグミン、ネオスチグミ
    ン、デメカリウム、アトロピン、プロパノロール、チモ
    ロール、ピンドロール、ブプラノロール、アテノロール
    、メトプロロール、オクスプレノロール、プラクトロー
    ル、ブトキサミン、ソタロール、ブタドリン（ｂｕｔａ
    ｄｒｉｎｅ）、ラベタロール、デキサメタゾン、トリア
    ムシノロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、メド
    リゾン、フルオロウラシル、メトトレキセートおよびホ
    トフイリンからなる群から選ばれた少なくとも１個の活
    性物質を含有する、特許請求の範囲第５項記載の医薬。
  7. （７）さらに抗炎症剤としてプレドニゾロン、デキサメ
    タゾン、フルメタゾン、トリアムシノロン、アセトニド
    、ベタメタゾン、クロベタゾールまたはこれらのエステ
    ル類を含有するか、または麻酔剤としてジブカイン、リ
    ドカインまたはベンゾガインを含有する、特許請求の範
    囲第１〜６項のいずれか１項記載の医薬。
  8. （８）使用されるヒアルロン酸フラクションが１３００
    ００００の分子量を有する完全なヒアルロン酸の分子量
    の約９０〜８０％および０．２３％の範囲の分子量を有
    する、特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項記載の
    医薬。
  9. （９）ヒアルロン酸が、約３００００未満の分子量を有
    するヒアルロン酸を実質的に含まないヒアルロン酸の精
    製分子量フラクションからなる、特許請求の範囲第１〜
    ８項のいずれか１項記載の医薬。
  10. （１０）ヒアルロン酸の分子量フラクションの平均分子
    量が約５００００〜約１０００００、約５０００００〜
    約７３００００または約２５００００〜約３５００００
    である、特許請求の範囲第９項記載の医薬。
  11. （１１）前記ヒアルロン酸塩がヒアルロン酸またはその
    分子量フラクションと塩基性の医薬活性物質との塩であ
    る、特許請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項記載の
    医薬。
  12. （１２）前記ヒアルロン酸塩がヒアルロン酸またはその
    分子量フラクションと塩基性医薬活性物質との化学量論
    的中性塩である、特許請求の範囲第１〜１０項のいずれ
    か１項記載の医薬。
  13. （１３）ヒアルロン酸またはその分子量フラクションの
    部分的酸性塩およびヒアルロン酸またはその分子量フラ
    クションの化学量論的中性塩の混合物を含有する、特許
    請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項記載の医薬。
  14. （１４）さらに局所用に適した医薬上許容される賦形剤
    を含有する、特許請求の範囲第１〜１３項のいずれか１
    項記載の医薬。
  15. （１５） ａ）ヒアルロン酸のバリウム塩水溶液を医薬活性物質の
    硫酸塩と合わせ、 ｂ）沈澱した硫酸バリウムを分離して水溶液中にヒアル
    ロン酸塩を得る ことからなるヒアルロン酸塩の製造方法。
  16. （１６）硫酸塩の当量数とヒアルロン酸の当量数が等し
    くなるような量で前記硫酸塩を加えることにより、化学
    量論的に中性のヒアルロン酸塩を製造する、特許請求の
    範囲第１５項記載の方法。
  17. （１７）硫酸塩の当量数がヒアルロン酸の当量数より少
    なくなるような量で前記硫酸塩を加えることにより、部
    分的に塩にされたヒアルロン酸塩を製造する、特許請求
    の範囲第１５項記載の方法。
  18. （１８）前記ヒアルロン酸のバリウム塩をさらにアルカ
    リもしくはアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアン
    モニウムからなる群から選ばれたもの少なくとも１個の
    硫酸塩と合わせる、特許請求の範囲第１５項記載の方法
    。
  19. （１９）硫酸塩の当量数がヒアルロン酸の当量数と等し
    くなるような量で前記硫酸塩を加える、特許請求の範囲
    第１８項記載の方法。
  20. （２０）硫酸塩の当量数がヒアルロン酸の当量数より少
    なくなるような量で前記硫酸塩を加える、特許請求の範
    囲第１８項記載の方法。
  21. （２１）前記活性物質が少なくとも１個のエリスロマイ
    シン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイ
    シン、ジヒドロストレプトマイシン、カナマイシン、ア
    ミカシン、トブラマイシン、オーレオマイシン、スペク
    チノマイシン、オレアンドマイシン、カルボマイシン、
    スピラマイシ、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサ
    イクリン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、グラミシジ
    ン、コリスチン、クロラムフエニコール、リンコマイシ
    ン、アンボアリシンＢ、グリセオフルビン、ナイスタチ
    ン、ジエチルカルバマジン、メベンダゾール、スルフア
    セタミド、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、
    ヨードオキシウリジン、アラビノシルアデニン、トリカ
    ルピン、メタコリン、カルバミルコリン、アセクリジン
    、フイゾスチグミン、ネオスチグミン、デメカリウム、
    アトロピン、プロパノロール、チモロール、ピンドロー
    ル、ブプラノロール、アテノロール、メトプロロール、
    オクスプレノロール、プラクトロール、ブトキサミン、
    ソタロール、ブタドリン（ｂｕｔａｄｒｉｎｅ）、ラベ
    タロール、デキサメタゾン、トリアムシノロン、プレド
    ニゾロン、フルオロメトロンおよびメドリゾンから選ば
    れたものである、特許請求の範囲第１５〜２０項のいず
    れか１項記載の方法。
  22. （２２）ヒアルロン酸が１３００００００の分子量を有
    する完全なヒアルロン酸の分子量の約９０〜８０％およ
    び０．２３％の範囲の分子量を有する分子量フラクショ
    ンである、特許請求の範囲第１５〜２１項のいずれか１
    項記載の方法。
  23. （２３）ヒアルロン酸フラクションが分子量約３０００
    ０未満のヒアルロン酸を実質的に含んでいない、特許請
    求の範囲第２２項記載の方法。
  24. （２４）分子量フラクションが約５００００〜約１００
    ０００、約５０００００〜約７３００００または約２５
    ００００〜約３５００００の平均分子量を有する、特許
    請求の範囲第２３項記載の方法。
  25. （２５）２５００００〜３５００００、５００００〜１
    ０００００または５０００００〜７３００００の平均分
    子量を有し、また３００００未満の分子量を有するヒア
    ルロン酸を実質的に含まない実質的に純粋な非炎症性ヒ
    アルロン酸フラクションのバリウム塩。
  26. （２６） ａ）ヒアルロン酸またはその分子量フラクションのセチ
    ルピリジニウム塩を塩化バリウム水溶液で処理し、 ｂ）水溶液を分離し、エタノールを加えることによりヒ
    アルロン酸またはその分子量フラクションのバリウム塩
    を沈澱させる ことからなるヒアルロン酸またはその分子量フラクショ
    ンのバリウム塩の製造方法。
  27. （２７）ヒアルロン酸フラクションが約３００００未満
    の分子量を有するヒアルロン酸を実質的に含まない、特
    許請求の範囲第２６項記載の方法。
  28. （２８）前記分子量フラクションが約５００００〜約１
    ０００００、約５０００００〜約７３００００または約
    ２５００００〜約３５００００の平均分子量を有する、
    特許請求の範囲第２６項記載の方法。
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