JPH09169667A - 新規医薬組成物 - Google Patents

新規医薬組成物

Info

Publication number
JPH09169667A
JPH09169667A JP8151346A JP15134696A JPH09169667A JP H09169667 A JPH09169667 A JP H09169667A JP 8151346 A JP8151346 A JP 8151346A JP 15134696 A JP15134696 A JP 15134696A JP H09169667 A JPH09169667 A JP H09169667A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hyaluronic acid
solution
salt
molecular weight
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP8151346A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2677778B2 (ja
Inventor
Valle Francesco Della
フランセスコ・デラ・ヴアッレ
Aurelio Romeo
アウレリオ・ロメオ
Silvana Lorenzi
シルバーナ・ロレンツィ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fidia SpA
Original Assignee
Fidia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36694284&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH09169667(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from IT48980/85A external-priority patent/IT1184675B/it
Application filed by Fidia SpA filed Critical Fidia SpA
Publication of JPH09169667A publication Critical patent/JPH09169667A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2677778B2 publication Critical patent/JP2677778B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヒアルロン酸含有新規局所用医薬の提供。 【解決手段】 ヒアルロン酸またはその医薬的に許容さ
れる塩を必須成分とする、局所投与に適した医薬活性物
質のバイオアベイラビリティー改善剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、新規局所用医薬
に関するものであり、さらに正確には、 1．局所投与で活性を示すかまたはこれに適している活
性薬理物質または薬理物質の混合物および 2．ヒアルロン酸もしくはヒアルロン酸の分子フラクシ
ョンまたはこれらとアルカリ金属、アルカリ土類金属、
マグネシウム、アルミニウム、アンモニウムまたは薬理
物質との塩を含有し、さらに所望により局所用医薬製剤
の常用賦形剤を含む担体を含有する医薬に関するもので
ある。さらにこの発明は治療または予防を目的とする前
記医薬の用途に関するものである。局所活性医薬の適用
は、特に皮膚科において、一般に粘膜および特に口腔お
よび鼻腔の粘膜の疾患、外耳の疾患ならびに特に眼の外
部表面の疾患に有益な治療法であり得る。特にこれらの
局所用医薬の適用は小児科および獣医科において望まし
いものである。
【０００２】この発明による医薬を用いる治療の利点
は、公知医薬製剤で得られる場合と比較して、ヒアルロ
ン酸成分の酸性多糖類により促進される薬剤担体として
のより良い効果および活性物質のより優れた生物学的利
用能（Ｂioavailability）に起因する。さらに、この発
明の新規医薬は眼薬の場合に特に重要性を呈する。これ
は前記性質により、角膜上皮にさらに特別な適合性があ
り、したがって感作作用をともなわずに非常に高いレベ
ルの耐性を示すからである。医薬を弾性−粘稠特性のあ
る濃縮溶液の形または固体形態で投与する場合、均質
で、安定性があり、完全に透明で、また充分粘着性があ
る薄膜を、薬剤の持続的生物学的利用能を保証しつつ、
角膜上皮上に形成せしめ、それによって遅延効果を有す
る優れた製剤を形成することができる。
【０００３】このような眼薬は、例えば化学療法を含む
眼科の獣医専門製品が現在存在しないことを考慮する
と、特に獣医領域において非常に価値がある。実際に
は、通常ひと用の製剤が使用されているが、これらの製
剤は必ずしも特定範囲の活性を保証するものでなけれ
ば、処置すべき特別の状態に対応できるものでもない。
【０００４】すなわち例えば伝染性角結膜炎、結膜炎ま
たは伝染性ウシ角膜炎(ＩＢＫ)(ウシ、羊およびヤギに
主として感染する伝染病)を治療する場合が考えられ
る。これら３種の動物は共通して特異な病因を有してい
ると思われる。特にウシに寄生する主な微生物は、モラ
クセラ・ボビス(Ｍoraxella bovis)であると思われる
[他のウイルス性病原体、例えば羊の場合のリノトラケ
イテイス(Ｒhinotracheitis)ウイルス、マイコプラズマ
(Ｍicoplasma)、リケツチア(Ｒickettsia)およびクラミ
ジア(Ｃhlamydia)ならびにヤギの場合のリケツチア(Ｒi
ckettsia)も除外しないものとする]。これらの疾病は急
性の形で現われ、急速に広がることが多い。最初の段階
の総合的症状の特徴としては、眼瞼けいれんおよび過度
の流涙、次いで化膿性滲出物、結膜炎および角膜炎が現
われ、さらに発熱、食欲減退および乳汁産生減退をとも
なうことが多い。角膜病変が特に深刻であり、最終段階
には角膜自体の穿孔をもたらすことさえあり得る。臨床
期間は数日から数週間にわたる。
【０００５】広範囲の化学療法剤が局所投与(しばしば
抗炎症ステロイドと共に)および全身投与処置に使用さ
れる。これらの薬剤には、テトラサイクリン類、例えば
オキシテトラサイクリン、ペニシリン類、例えばクロキ
サシリンおよびベンジルペニシリン、スルファミド類、
ポリミキシンＢ[マイコナゾール(miconazole)およびプ
レドニゾロンと共に用いる]、クロラムフエニコール、
タイロシンおよびクロロマイセチン(chloromycetin)が
ある。疾患の局所処置は簡単なように思えるが、まだ未
解決の問題を残している。これは何らかの理由で現在ま
でのところ、涙の分泌液中で治療上有効な濃度の抗生物
質またはスルファミド類を含有する眼科用製剤を得るの
は不可能であることがわかっているためである。このこ
とは、これらの動物における主に頭の傾斜位置に留意す
ると溶液の場合は全く当然のことである。しかしまた、
普通半固体医薬に用いられる賦形剤は角膜表面へ付着す
るのに必要な特性を欠いているため、半固体医薬の場合
にもこれは当てはまり、また充分高濃度の活性物質を通
常含有しないため完全な分布(すなわち分布勾配の存在)
を達成できない。従来からの眼科用点眼薬のこれらの欠
点についてはスラツター等の「オーストラリアン・ベテ
リナリー・ジャーナル(Ａustr．vet．Ｊ．)」１９８２
年、５９(３)、６９−７２頁に記載されている。
【０００６】
【発明の詳細な記載】この発明の一利点は、前記の欠点
を克服した新しい型の点眼薬を完成したことである。眼
薬用担体としてヒアルロン酸を用いると、活性物質の濃
度勾配が無く、したがって完全に均質、透明で角膜上皮
への付着性があり、また感作作用を併わず、活性物質の
伝達性に優れ、遅延効果をもたらし得る優れた製剤の調
製が可能となる。
【０００７】勿論、前記特性を有する新規医薬は眼科以
外の分野でも用いられ得る。すでに述べたように、これ
らは皮膚科および例えば歯科における例えば口内の粘膜
に影響を与える疾患に適用され得る。またこれらを用い
ると例えば坐剤の場合に経皮再吸収の効果による全身効
果が得られる。これらの適用はすべてひとに関する医科
および獣医科の両方において可能である。ひとに関する
医学の場合、これらの新規医薬は特に小児科での使用に
適している。またこの発明は特に任意の治療適用を包含
する。
【０００８】したがってこの発明は、その本質的態様に
おいて医薬物質と組み合わせて用いる担体としてのヒア
ルロン酸に関連したものであり、改善された薬剤送達系
を提供する。この発明による新規医薬は基本的に次の２
成分、 成分(１)−医薬活性物質(後で検討するように、相異な
るこれらの物質の混合物を含む)および 成分(２)−ヒアルロン酸(後で検討するように、ヒアル
ロン酸の分子量フラクションおよびヒアルロン酸または
その分子量フラクションの様々な塩を含む)を含有す
る。
【０００９】さらにこの発明は、成分(１)および成分
(２)の物理的混合物、成分(１)の活性物質と成分(２)の
ヒアルロン酸の複合体またはこれらの様々な組み合わせ
体または混合物を包含するものとして特徴づけることが
できる。
【００１０】(成分(１)−医薬物質)まず第一に成分(１)
は、様々な分野の治療における使用に関してひとに用い
るか獣医科で用いるかの区別から始まり、次いで例えば
眼科、皮膚科、耳鼻咽喉科、産科、脈管科、神経科また
は例えば直腸適用のような局所処置され得る内臓器官に
関するあらゆる種類の内科というような処置される器官
または組織に関する様々な適用分野により分類される。
この発明の特定の態様によると、薬理活性物質(１)は眼
科で用いる場合に最も重要である。別の見方をすると、
薬理活性物質(１)は効果の点で卓越しているため、例え
ば麻酔剤、鎮痛剤、血管収縮薬、抗菌剤、抗ウイルス薬
または抗炎症剤として用いられ得る。眼科領域の場合、
これは特に例えば縮瞳作用、抗炎症作用、創傷治癒作用
および抗菌作用を目的として適用され得る。
【００１１】またこの発明によると成分(１)は、２種ま
たはそれ以上の活性物質の混合物でもあり得る。例え
ば、眼科において、抗菌剤が消炎剤および血管収縮薬と
組み合わされたり、または数種の抗菌剤が１種またはそ
れ以上の消炎剤と組み合わされたり、または１種または
それ以上の抗菌剤が散瞳薬、縮瞳薬、創傷治癒薬または
抗アレルギー剤と組み合わされ得る。例えば次のような
眼薬の組み合わせ、すなわち(a)カナマイシン＋フエニ
レフリン＋燐酸デキサメタゾン、(b)カナマイシン＋燐
酸ベタメタゾン＋フエニレフリン、または同様に例えば
ロリテトラサイクリン、ネオマイシン、ゲンタマイシン
およびテトラサイクリンのような眼科で用いられる他の
抗菌剤との組み合わせを用いることができる。
【００１２】皮膚科において、活性成分(１)として様々
な抗菌剤例えばエリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネ
オマイシン、グラミシジン、ポリミキシンＢの混合物、
またはこのような抗菌剤と抗炎症剤例えばコルチコステ
ロイドの混合物を用いることができる。例えば混合物の
成分には、(a)ヒドロコルチゾン＋ネオマイシン、(b)ヒ
ドロコルチゾン＋ネオマイシン＋ポリミキシンＢ＋グラ
ミシジン、(c)デキサメタゾン＋ネオマイシン、(d)フル
オロメトロン＋ネオマイシン、(e)プレドニゾロン＋ネ
オマイシン、(f)トリアムシノロン＋ネオマイシン＋グ
ラミシジン＋ナイスタチン、または眼科の常用製剤で用
いられる他の混合物が挙げられる。勿論様々な活性物質
の混合物がこの分野に限定されるわけではないが、前述
の各医学分野において、当技術分野の公知医薬製剤で既
に使用されているものと同様にこれらの混合物を使用す
ることができる。
【００１３】この発明により眼薬に用いられる薬理活性
物質(１)の例としては、塩基性および非塩基性抗生物
質、例えばアミノグルコシド、マクロライド、テトラサ
イクリンおよびペプチド類、例えばゲンタマイシン、ネ
オマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプト
マイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシ
ン、スペクチノマイシン、エリスロマイシン、オレアン
ドマイシン、カルボマイシン、スピラマイシン、オキシ
テトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、バシトラシ
ン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、コリスチン、クロ
ラムフエニコール、リンコマイシン、バンコマイシン、
ノボビオシン、リストセチン、クリンダマイシン、アン
ホテリシンＢ、グリセオフルビン、ナイスタチンおよび
これらの塩、例えば硫酸塩または硝酸塩、またはこれら
の混合物または他の活性成分例えば後記のものとの混合
物がある。
【００１４】この発明による利用価値のある他の眼薬と
しては、他の抗感染剤、例えばジエチルカルバマジン、
メベンダゾール、スルファミド類、例えばスルファセタ
ミド、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、抗ウ
イルスおよび抗腫瘍剤、例えばヨードデオキシウリジ
ン、アラビノシルアデニン、トリフルオロチミジン、ア
シクロビル(acyclovir)、エチルデオキシウリジン、ブ
ロモビニルデオキシウリジン、５−ヨード−５'−アミ
ノ−２',５'−ジデオキシウリジン、ステロイド系抗炎
症剤、例えばデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレ
ドニゾロン、フルオロメトロン、メドリゾンおよびこれ
らのエステル類、例えば燐酸エステル、非ステロイド系
抗炎症剤、例えばインドメタシン、オキシフエンブタゾ
ン、フルルビプロフエン(flurbiprofen)、創傷治癒剤例
えば表皮成長因子ＥＧＦ、局所麻酔薬、例えばベノキシ
ネート(Ｂenoxinate)、プロパラカインおよびこれらの
塩、コリン作動(促進)薬、例えばピロカルピン、メタコ
リン、カルバイロコリン、アセクリジン、フイゾスチグ
ミン、ネオスチグミン、デメカリウムおよびその塩、コ
リン作動拮抗薬、例えばアトロピンおよびその塩、アド
レナリン作動(促進)薬、例えばノルアドレナリン、アド
レナリン、ナホゾリン、メトキサミンおよびこれらの
塩、ならびにアドレナリン作動拮抗薬、例えばプロパノ
ロール、チモロール、ピンドロール、ブプラノロール、
アテノロール、メトプロロール、オクスプレノロール、
プラクトロール、ブトキサミン、ソタロール、ブダリ
ン、ラベタロールおよびこれらの塩がある。
【００１５】前述のように、活性成分(１)は２種または
それ以上の活性物質の混合物形態をとり得る。使用され
る活性物質単独またはこれらの混合物または皮膚科で用
いられる他の活性成分との混合物の例としては、治療
剤、例えば抗感染剤、抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤、細
胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗ウイルス剤、麻酔剤、お
よび予防剤、例えば日焼け止め、脱臭剤、防腐剤および
消毒剤がある。抗生物質にはエリスロマイシン、バシト
ラシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、オーレオマイ
シン(aureomycin)、グラミシジンおよびこれらの混合
物、抗菌剤および消毒剤にはニトロフラゾン、マフエナ
イド、クロルヘキシジン、および８−ヒドロキシキノリ
ン誘導体およびその塩、抗炎症剤には特にコルチコステ
ロイド類、例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、フ
ルメタゾン、クロベタゾール(clobetasol)、トリアムシ
ノロンアセトニド、ベタメタゾンまたはこれらのエステ
ル、例えば吉草酸エステル、安息香酸エステル、ジプロ
ピオン酸エステル、細胞毒性剤には、フルオロウラシ
ル、メトトレキセート、ポドフイリン、麻酔薬にはジブ
カイン、リドカイン、ベンゾカインがある。勿論上記リ
ストはただ説明を目的とするものであり、文献に記載さ
れた任意の他の薬剤も用いられ得る。
【００１６】眼科および皮膚科に関して既述した例から
推論できることは、前述の医学分野、例えば耳鼻咽喉科
または歯科または内科、例えば内分泌科で用いるこの発
明による医薬が、例えば直腸または鼻内吸収、例えば鼻
用スプレーまたは口腔および咽頭用吸入薬のような皮内
吸収または粘膜を通した吸収用製剤により処置を行なう
ことが可能な分野で使用され得るということである。
【００１７】したがってこれらの製剤は、例えば眼科に
関して既述したように抗炎症剤、または血管収縮剤また
は昇圧剤があり、またビタミン剤、例えば前述のような
抗生物質、ホルモン剤、化学療法剤、抗菌剤等、皮膚科で
用いる前記のものを包含し得る。
【００１８】（成分(２)−ヒアルロン酸担体)前述のよ
うに、この発明の医薬は成分(２)としてヒアルロン酸、
その分子量フラクションまたはその様々な塩類を包含す
る。ヒアルロン酸（以後場合により「ＨＹ」と称す）
は、Ｄ−グルクロン酸およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコ
サミンが交互に並んだ残基からなる天然複合多糖類であ
る。ＨＹは細胞周囲のゲル、結合組織の細胞外基質、背
椎組織、関節の滑液、硝子体液、ひとのせい帯組織、雄
鶏のとさかおよびある種の細菌に存在する。その分子量
は約８００万−１３００万である。
【００１９】ＨＹに関する最初の研究は、バラツスによ
り行われた（米国特許第４１４１９７３号参照）が、彼
は、球内流体と置き換えられ、また他の治療適用に適し
たＨＹフラクションを単離した。事実ヒアルロン酸およ
び低分子量を有するその分子量フラクションは医学分野
において広範な有用性を示すことが判明し、また化粧用
途も考慮されている[例えばバラツス等、「コスメテイツ
クス・アンド・トイレトリーズ」(Ｃosmetics ＆ Ｔoile
tries)、イタリア版第５／８４号参照]。特に例えば獣
医学分野においてウマの関節炎を治す場合のような関節
症治療における治療薬として使用されてきた[「アクタ
・ベテリナリア・スカンジナビカ」 (Ａcta.Ｖet.Ｓcan
d.)１６７巻３７９(１９７６)]。
【００２０】ヒアルロン酸およびその分子フラクション
は、天然器管および組織の治療剤、補助剤および代用剤
として眼科手術で使用されてきた[例えばバラツス等、
「モダン・プロブレムズ・イン・オフタルモロジー」(Ｍ
odern Ｐroblems in Ｏpthalmology)、１０巻、３(１９
７０)、シュトリーフ、カーガー編集、バーゼルおよび
バラツス等「粘膜手術および眼内水晶体移植中における
ヒアルロン酸ナトリウムの使用」、眼内移植に関する国
際会議および第１回フイルム・フエステイバル(カン
ヌ、１９７９年)で提出された論文]。
【００２１】ヨーロッパ特許出願公開第０１３８５７２
号(１９８４年１０月１０日出願)では、眼の球内流体の
代用および関節症の治療にそれぞれ適した眼内および関
節内注射に用いられ得るヒアルロン酸の分子フラクショ
ンについて記載されている。
【００２２】この発明では、この治療用途または外科用
または化粧用の形成補助剤としての用途とは異なって、
ヒアルロン酸またはその分子フラクションを局所用の薬
理活性物質の投与用担体として使用する。この発明の成
分(２)として用いられる担体としてのヒアルロン酸は、
例えば雄鶏のとさかを含む前記天然出発物質から抽出さ
れる酸のように任意の原料からのものでよい。このよう
な酸の粗抽出物の製造は文献に記載されている。好まし
くは精製されたヒアルロン酸を用いるべきである。この
発明によると、有機材料の抽出により直接得られる完全
なヒアルロン酸の代わりに、１３００万の分子量を有す
る完全な酸の分子量の約９０−８０％(分子量＝１１７
０万〜１０４０万)〜０.２３％(分子量＝３００００)、
好ましくは５％〜０.２３％の間で大きく変化し得る分
子量を有するヒアルロン酸のフラクションを用いること
ができる。このようなフラクションは、様々な方法、例
えば加水分解、酸化または酵素系化学薬剤、物理的方
法、例えば機械的方法または照射により得られるが、ま
たそのため、本来の抽出物の場合と同じ精製方法で形成
されることも多い[例えばバラツス等、「コスメテイツク
ス・アンド・トイレツトリーズ」(前出)参照]。得られる
フラクションの分離および精製は例えば分子濾過により
達成される。
【００２３】この発明により担体(２)として使用する場
合、例えば雄鶏のとさかから抽出されるヒアルロン酸か
ら得られる、ヒアラスチン(Ｈyalastine)およびヒアレ
クチン(Ｈyalectin)として知られている２種の精製フラ
クションが特に重要である。ヒアラスチンとして知られ
ているフラクションは約５００００〜１０００００の平
均分子量を有する。ヒアレクチンは約５０００００〜７
３００００の平均分子量を有する。またこれら２種のフ
ラクションを合わせたフラクションも単離され、約２５
００００〜約３５００００の平均分子量を有するものと
して特徴づけられる。この合わせたフラクションは特定
の出発物質から入手できるヒアルロン酸全体の８０％の
収率で得られるが、ヒアレクチンフラクションは出発Ｈ
Ｙの３０％の収率およびヒアラスチンフラクションは５
０％の収率で得られる。(これらのフラクションの製法
は後記実施例２０〜２２に記載する)。
【００２４】すなわち、使用する場合に好ましいヒアル
ロン酸は、約３００００〜約１３００００００の広範
囲、好ましくは約３００００〜約７３００００の範囲の
分子量を有する分子量フラクションである。最も好まし
いヒアルロン酸フラクションは、約５００００〜約１０
００００、または約５０００００〜約７３００００の分
子量を有し、合わせたフラクションは２５００００〜約
３５００００の分子量を有する。これらの好ましいフラ
クションは重要なこととして実質上約３００００未満の
分子量を有する低分子量ヒアルロン酸を含んでおらず、
したがって投与の際炎症副作用をともなわない。(ヒア
ルロン酸またはＨＹについて後述するが、特定の情況と
合致する場合ヒアルロン酸およびその分子量フラクショ
ンの両方を含むものとする)。
【００２５】この発明により、医薬成分(２)としてヒア
ルロン酸およびその分子量フラクションの代わりに、ア
ルカリ金属(ナトリウム、カリウム、リチウム)、アルカ
リ土類金属(カルシウム、バリウム、ストロンチウム)、
マグネシウムまたはアルミニウムのような無機塩基との
塩を使用することも可能である。これらの塩はすべての
酸官能基が塩にされているという点では化学量論的に中
性であり、また酸官能基が前記金属により部分的にのみ
塩にされている場合には部分塩または酸であり得る。こ
のような塩は例えばＨＹまたは前記フラクションを理論
量の塩基と反応させることにより容易に得られ、また異
なる塩基による混合塩を用いることも可能である。
【００２６】前記塩以外にまた、アンモニウムまたは置
換アンモニウム(アミン類)、例えばアルキル基が好まし
くは１〜１８個の炭素原子を有するか、またはアリール
アルキルが、脂肪族部分に同数の炭素原子を有し、アリ
ールが所望により１〜３個のメチル、ハロゲンまたはヒ
ドロキシ基で置換されたベンゼン残基を意味するモノ、
ジ、トリおよびテトラアルキルアンモニウムのような広
い範囲の化合物との塩を用いることもできる。これらの
ＨＹとアンモニウムまたは置換アンモニウムの塩は、ヒ
アルロン酸と医薬活性を有する化合物または薬剤の第１
級、第２級または第３級アミン部分または水酸化アンモ
ニウム部分、すなわち活性成分(１)を含有する化合物の
これらの部分とを化学反応させることにより生成され
る。前述の塩類の場合と同様に、これらの塩類もまた酸
官能基がすべて塩にされている場合には化学量論的に中
性であり、または部分塩もしくは酸でもあり得、異なる
塩基による混合塩を包含し得る。
【００２７】したがって成分(２)としてのヒアルロン酸
またはその分子フラクションは無機塩基、例えばアルカ
リ金属(ナトリウム、カリウム、リチウム)、アルカリ土
類金属(カルシウム、バリウム、ストロンチウム)、マグ
ネシウム、アルミニウム、アンモニウムまたは置換アン
モニウムとの塩類により置換され得る。またこの原則
は、存在する酸基が部分的または全体的に前記金属また
はアンモニアまたはアミン類により中和され、アンモニ
ウム塩がヒアルロン酸と医薬活性成分すなわち成分(１)
を含有する化合物または薬剤の第１級、第２級または第
３級アミン部分または水酸化アンモニウム部分との化学
反応により生成される、前記の部分酸塩類に対しても当
てはまる。
【００２８】(成分(1)および(２)を組み合わせた医薬製
剤)この発明による医薬を具体化する様々な可能性があ
る。 (a)中性または酸性活性物質、成分(１)をヒアルロン酸
またはその分子量フラクションまたはその金属塩と混合
したものを用いる、(b)前述の金属または塩基により遊
離または中和されたＨＹの酸残基を残している、ＨＹと
塩基性活性物質成分(１)との部分塩を用いる、(c)ＨＹ
と塩基性物質、成分(１)との化学量論的中性塩を用い、
さらにＨＹまたはその部分的もしくは完全な(中性の)金
属塩の１種を加える、(d)ＨＹと塩基性物質、成分(１)
との化学量論的中性塩を用い、さらに種々の量の成分
(１)を加える、および(e)塩類の混合物または前記混合
物を任意に使用する。この発明による医薬の１特定形態
は、薬理活性物質、成分(１)が塩基性の場合、例えば塩
基性抗生物質の場合に、前記活性物質(１)とヒアルロン
酸またはその分子量フラクションとの混合物により代表
される。この場合、ヒアルロン酸成分(２)および活性物
質(１)は一緒になって、化学量論的部分塩または酸性塩
[ＨＹ成分(２)の全酸基の整除できる部分が活性成分
(１)の塩基性基により塩にされている場合]または化学
量論的中性塩[ＨＹ成分(２)の全部の基が塩にされてい
る場合]またはさらに若干量の塩基性活性物質(１)との
これらの中性塩の混合物を形成する。
【００２９】したがって、この発明の目的としては、塩
基性活性物質(１)を用いる場合、成分(１)および(２)の
混合物の代わりに前述の酸性塩または化学量論的中性塩
または勿論このような塩と成分(１)および成分(２)との
混合物を用いることができる。
【００３０】また前述の薬剤および他の成分の混合物も
この発明による活性成分(１)として使用され得る。１種
のみの活性物質(１)の代わりに、前述のような活性物質
の混合物を使用する場合、塩基性活性物質とヒアルロン
酸およびその分子量フラクションの塩は、このような塩
基性物質の１個またはそれ以上からなる混合塩またはこ
の種のものと前記金属または塩基により塩にされたＨＹ
多糖類の別の数個の酸性基との混合塩であり得る。例え
ば、抗生物質カナマイシンで塩にされた酸性基もあれ
ば、血管収縮剤フエニレフリンで塩にされた酸性基もあ
り、残りの酸性基は遊離しているか、または例えばナト
リウムもしくは前述の金属により塩にされている、ヒア
ルロン酸塩または分子フラクション、ヒアラスチンまた
はヒアレクチンを製造することが可能である。また、前
記酸性多糖類と単一活性物質の塩を含有する医薬につい
て既に示唆したように、この種の混合塩を別の多量のヒ
アルロン酸またはそのフラクションまたはこれらの金属
塩と混合することも可能である。
【００３１】したがってこの発明の特定の態様による
と、前記の塩を、単離精製した無定形粉末として固体無
水状態にしたものを用いることが可能である。この粉末
が処理される組織と接触するときに、粉末は粘稠性およ
び弾性のあるゼラチン質の濃縮水溶液を形成する。また
これらの特質はさらに高度の希釈液において維持される
ため、前述の無水塩の代わりに様々な濃度で水または食
塩水に溶かし、場合により他の医薬上許容される賦形剤
または添加物、例えば他の無機塩を加えてpＨおよび浸
透圧を一定にし得る。勿論また、塩を用いてゲル、挿入
物、クリームまたは軟膏(これらの医薬製剤の常用剤形
で用いられる他の賦形剤または成分も存在する)を生成
することも可能である。この発明の特定の態様による
と、単一担体(場合により水性溶媒を除く)としてヒアル
ロン酸、その分子量フラクションまたはその無機塩また
はその活性物質(１)との部分塩もしくは中性塩を含有す
る医薬が好ましい。
【００３２】この発明による２成分(１)および(２)の定
量的重量比は広範囲で変化し得るが、当然この比は２成
分の性質および第一に活性物質の性質により異なる。例
えば２成分(１)および(２)の比は0.0１:１ないし100:１
の範囲である。しかしながら前記２成分の比の変動範囲
は好ましくは0.0１:１ないし10:１および特に0.１:１な
いし２:１である。
【００３３】この発明による医薬は混合物中に２成分を
含むだけであるかまたは別々に包装された固体剤型、例
えば凍結乾燥粉末であり得る。
【００３４】固体剤型の場合このような医薬は処理され
る上皮と接触すると直ちに、特定の上皮の性質により多
かれ少なかれ濃縮された溶液を生成するが、これはこの
発明のもう１つの特に重要な態様を表す試験管内で製造
された溶液と同じ特徴を有するものである。このような
溶液は好ましくは蒸留水または滅菌食塩水で作り、好ま
しくはヒアルロン酸またはその塩の１種以外の医薬用担
体を含まない。またこのような溶液の濃度は、別々に採
取された２成分のそれぞれおよびそれらの混合物または
塩に対して広い範囲内、例えば０.０１〜７５％の範囲
で変化し得る。特に好ましくは著しい弾性ー粘稠性特質
を有する溶液であって、例えば医薬または各成分の１０
％ないし９０％の範囲で含有する。この種の医薬は無水
形(凍結乾燥粉末)または濃縮溶液または水もしくは食塩
水による希釈液の形が特に重要であり、場合により眼科
用の特定の殺菌剤または緩衝剤としての金属塩のような
添加剤または補助剤を加える。
【００３５】この発明の医薬の中で下記のものが特に選
ばれ、場合によりこれらは適用される場所に適した酸性
度、すなわち生理学的に耐性のあるpＨ値を有してい
る。例えばヒアルロン酸と塩基性活性物質との前記塩に
おけるpＨの調節は、適当な方法で多糖類、塩および塩
基性物質自体の量を調節することにより行なわれ得る。
すなわち例えば塩基性物質とヒアルロン酸塩の酸性度が
高すぎる場合、過剰の遊離酸基は前述の無機塩基例えば
水酸化ナトリウムまたはカリウムまたはアンモニウムに
より中和される。
【００３６】次の処方は活性医薬成分(１)およびヒアル
ロン酸を含有する担体成分(２)を共に含有するこの発明
による製剤例である。 製剤例１ ＥＧＦ含有ゲル １００g当たりの組成 ＨＹナトリウム塩(ヒアラスチン・フラクション)、５５
g ＨＹナトリウム塩(ヒアレクチン・フラクション)、３０
g ＥＧＦ０.５g 再蒸留水２３.５g
【００３７】製剤例２ 硝酸ピロカルピン含有インサート １００g当たりの組成 ＨＹナトリウム塩(ヒアラスチン・フラクション)、１０
０mg 硝酸ピロカルピン、２ｍｇ
【００３８】製剤例３ ストレプトマイシン含有局所適用粉末形態 粉末１００ｇの組成 ＨＹナトリウム塩(ヒアラスチン・フラクション)、７０
g ＨＹナトリウム塩(ヒアレクチン・フラクション)、２
８.５g ストレプトマイシン１.５g
【００３９】製剤例４ 下記成分のピロカルピン含有インサート(１００mg) ヒアルロン酸とピロカルピンおよびナトリウムの混合塩
(実施例１８の製法参照)１００mg
【００４０】製剤例５ ゲンタマイシンおよびナファゾリン含有点眼薬１００ml
当たりの組成 ヒアルロン酸とゲンタマイシン、ナファゾリンおよびナ
トリウムとの混合塩(実施例１６の製法参照)、２.９１
０g オキシ安息香酸プロピル、０.０５０g 燐酸ナトリウム、１.５００g 蒸留水、適量加えて１００mlとする
【００４１】製剤例６ クロラムフエニコール、ネオマイシン、フエニレフリ
ン、ニトロフラゾン含有点眼薬 １００ml当たりの組成 ヒアルロン酸とネオマイシン、フエニレフリンおよびナ
トリウムとの混合塩(実施例１７の製法参照)、２.８９
０g クロラムフエニコール、０.５００g ニトロフラゾン、０.０２ｇ 蒸留水、適量加えて１００ｍｌとする
【００４２】製剤例７ 燐酸デキサメタゾン、カナマイシンおよびフエニレフリ
ン含有点眼薬 １００ml当たりの組成 ヒアルロン酸とカナマイシンおよびフエニレフリンとの
混合塩(実施例１５の製法参照)、３.０６０g 燐酸デキサメタゾンナトリウム塩、０.１００g p−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、０.０６０g 蒸留水、適量加えて１００mlとする
【００４３】(製造方法) 方法Ａ この発明による塩の製造は、２成分(１)および(２)なら
びに場合により理論量の前記アルカリ金属、アルカリ土
類金属、マグネシウム、アルミニウムまたはアンモニウ
ムによる塩基または塩基性塩を水または有機溶媒中に含
む溶液または懸濁液を合わせ、公知技術にしたがい無定
形無水形態の塩を単離するといった公知方法により行な
われ得る。例えば最初に２成分(１)および(２)の水溶液
を製造し、金属塩例えばそれぞれ成分(１)の場合には硫
酸塩および成分(２)の場合はナトリウム塩に適当なイオ
ン交換剤による処理を行ない、これらの塩の水溶液から
酸を用いて２成分を遊離し、例えば０°〜２０°の低温
でこの２溶液を合わせる。このようにして得られた塩が
水に容易に溶ける場合、凍結乾燥し、難溶性の場合は遠
心分離、濾過または傾斜および場合により乾燥剤で乾燥
する。
【００４４】
【実施例】以下の実施例は、単に本発明に係る方法Ａの
例示のために記載するものであり、本発明を限定するも
のと解してはならない、 実施例１ ストレプトマイシンによるヒアルロン酸(Ｈ
Ｙ)の塩の製造 硫酸ストレプトマイシン２.４３g(１０ミリ当量、以下
ミリ当量をmＥqで表す）を蒸留水２５ｍｌに溶解する。
この溶液を、ＯＨ-形の四級アンモニウム樹脂(ダウエッ
クス×８)１５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通す。硫
酸塩を含まない溶出液を５℃の恒温容器に集める。分子
量２５５０００を有するヒアルロン酸のナトリウム塩
４.０g(モノマー単位１０mＥqに相当)を蒸留水４００ml
に溶解する。次いで、この溶液をＨ+形のスルホン酸樹
脂(ダウエックス５０×８)１５mlを詰めた５℃の恒温カ
ラムに通す。ナトリウムを含まないこの溶出液を、スト
レプトマイシン塩基の溶液中に、撹拌しながら集める。
得られた溶液を凍結し、直ちに凍結乾燥する。こうして
得られた塩において、ヒアルロン酸の酸性基は全てスト
レプトマイシンの塩基性官能基により塩となっている。
収量:５.５g。標準ストレプトマイシンと比較したいバ
シルス・サブティリス(Ｂacillus subtilis)ＡＴＣＣ６
６３３による微生物学的検定の結果、理論的算出重量に
対応する３３.８重量％のストレプトマイシン塩基を含
有することがわかった。ビター等の方法[アナリティカ
ル・バイオケミカルストリー(Ａnal.Ｂiochem.)４巻、
３３０頁、１９６２]による、多糖類に結合したグルク
ロン酸の比色定量の結果、６６.２重量％のＨＹ酸(理論
的パーセンテージ６６.０％)を含有することがわかっ
た。
【００４５】実施例２ エリスロマイシンによるヒアル
ロン酸(ＨＹ)の塩の製造 モノマー単位１０mＥqに相当する分子量７７０００のヒ
アルロン酸ナトリウム塩４.０gを蒸留水４００mlに溶解
する。次いで、この溶液を、Ｈ+形のスルホン酸樹脂(ダ
ウエックス５０×８)１５mlを詰めた５℃の恒温カラム
に通す。ナトリウムを含まない溶出液を５℃に保つ。エ
リスロマイシン塩基７.３４g(１０mＥq)をこのＨＹ溶液
に５℃で撹拌しながら添加し、完全に溶解させる。得ら
れた溶液を凍結し、凍結乾燥する。こうして得られた塩
において、ヒアルロン酸の酸性基は全てエリスロマイシ
ンによつて塩となっている。収量:１０.８g。標準エリ
スロマイシンと比較したスタフィロコッカス・アウレウ
ス(Ｓtaphylococcus aureus)ＡＴＣＣ６５３８p による
微生物学的検定の結果、理論値に相当することがわかっ
た。ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロ
ン酸の比色定量の結果、理論的算出パーセンテージに相
当する３４.０重量％のＨＹ酸を含むことがわかった。
【００４６】実施例３ カナマイシンによるヒアルロン
酸(ＨＹ)の塩の製造 硫酸ジカナマイシン１.４６g(１０mＥq)を蒸留水２５ml
に溶解する。この溶液を、ＯＨ-形の四級アンモニウム
樹脂(ダウエックス１×８)１５mlを詰めた５℃の恒温カ
ラムに通す。硫酸塩を含まないこの溶出液を、５℃の恒
温容器に集める。モノマー単位１０mＥqに相当する分子
量１６５０００を有するＨＹナトリウム塩４.０gを蒸留
水４００mlに溶解する。次にこの溶液をＨ+形のスルホ
ン酸樹脂(ダウエックス５０×８)１５mlを詰めた５℃の
恒温カラムに通す。ナトリウムを含まないこの溶出液
を、ボルテックス(vortex)で渦状に撹拌しながらカナマ
イシン塩基の溶液中に集める。こうして得られた溶液を
直ちに凍結および凍結乾燥する。収量:４.８g。得られ
た塩において、ＨＹの酸基は全てカナマイシンにより塩
となっている。標準カナマイシンと比較したバチルス・
サブティリス(Ｂ．subtils)ＡＴＣＣ６６３３による微
生物学的検定の結果、理論的算出パーセンテージに相当
する２４.２重量％のカナマイシン塩基を含むことがわ
かった。ビター等の方法による、多糖類に結合したグル
クロン酸の比色定量の結果、やはり理論的含有量に相当
する７５.８重量％のＨＹ酸を含むことがわかつた。
【００４７】実施例４ ネオマイシンによるヒアルロン
酸(ＨＹ)の塩の製造 硫酸ネオマイシン１.５２g(１０mＥq)を蒸留水２０mlに
溶解し、ＯＨ-形の四級アンモニウム樹脂(ダウエックス
１×８)１５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通す。硫酸
塩を含まないこの溶出液を５℃の恒温容器に集める。モ
ノマー単位１０mＥqに相当する分子量１７００００のＨ
Ｙナトリウム塩４.０gを蒸留水４００mlに溶解し、Ｈ+
形のスルホン酸樹脂(ダウエックス５０×８)１５mlを詰
めた５℃の恒温カラムに通す。ナトリウムを含まないこ
の溶出液を、撹拌下にネオマイシン塩基の溶液中に集め
る。生成する粘弾性の沈澱をデカンテーションにより分
離し、凍結乾燥する。収量: ４.７６g。得られた塩にお
いて、ＨＹの酸基は全てネオマイシンにより塩となって
いる。標準ネオマイシンと比較したスタフィロコッカス
・アウレウス(Ｓ．aureus)ＡＴＣＣ６５３８p によって
実施した定量的微生物学的検定の結果、理論的算出値に
相当する２１.２重量％のネオマイシン塩基の含有が示
された。ビター等の方法による、多糖類に結合したグル
クロン酸の比色定量の結果、７８.８重量％のＨＹ酸を
含むことがわかった。
【００４８】実施例５ ゲンタマイシンによるヒアルロ
ン酸(ＨＹ)の塩の製造 硫酸ゲンタマイシン１.４５g(１０mＥq)を蒸留水２５ml
に溶解する。この溶液を、ＯＨ-形の四級アンモニウム
樹脂(ダウエックス１×８)１５mlを詰めた５℃の恒温カ
ラムに通す。硫酸塩を含まないこの溶出液を５℃の恒温
容器に集める。モノマー単位１０mＥqに相当する分子量
１７００００のＨＹナトリウム塩４.０gを蒸留水４００
mlに溶解する。次いでこの溶液を、Ｈ+形のスルホン酸
樹脂(ダウエックス５０×８)１５mlを詰めた５℃の恒温
カラムに通す。ナトリウムを含まないこの溶出液を、ボ
ルテックスで渦状に撹拌しながらゲンタマイシン塩基の
溶液中に集める。生成した濃厚かつ極めて粘性の沈澱を
デカンテーションによって分離し、凍結乾燥する。収
量: ４.６５g。こうして得られた塩において、ＨＹの酸
基は全てゲンタマイシンにより塩となっている。標準ゲ
ンタマイシンと比較してスタフィロコッカス・エピデル
ミドゥス(Ｓ．epidermidus)ＡＴＣＣ１２２２８により
実施した定量的微生物学的検定の結果、硫酸含有量に相
当する２０.０重量％のゲンタマイシン塩基を含有して
いることがわかった。 ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、ＨＹ酸含量が８０.０％であること
が示された。
【００４９】実施例６ アミカシンによるヒアルロン酸
(ＨＹ)の塩の製造 アミカシン塩基１.４７g(１０mＥq)を蒸留水１００mlに
５００℃で溶解する。モノマー単位１０mＥqに相当する
分子量１７００００のＨＹナトリウム塩４.０gを蒸留水
４０００mlに溶解する。次にこの溶液を、Ｈ+形のスル
ホン酸樹脂(ダウエックス５０×８０)１５mlを詰めた５
℃の恒温カラムに通す。ナトリウム塩を含まないこの溶
出液を渦状に撹拌しながらアミカシン塩基の溶液中に集
める。生成した濃厚かつ極めて粘性の沈澱をデカンテー
ションによって分離し、凍結乾燥する。収量: ５.１６
g。こうして得られた塩において、ＨＹ酸基の全てはア
ミカシンにより塩となっている。標準アミカシンと比較
してスタフィロコッカス・アウレウス(Ｓ．aureus)ＡＴ
ＣＣ２９７３７により実施した定量的微生物学的検定の
結果、理論的含有量に対応する２７.７重量％のアミカ
シンの含有が示された。ビター等の方法による、多糖類
に結合したグルクロン酸の比色定量の結果、ＨＹ酸含量
が７２.３重量％であることがわかった。
【００５０】実施例７ ロリテトラサイクリンによるヒ
アルロン酸(ＨＹ)の塩の製造 モノマー単位１０mＥqに相当する分子量１７０００を有
するＨＹナトリウム塩４.０gを蒸留水４００mlに溶解す
る。次にこの溶液を、Ｈ+形のスルホン酸樹脂(ダウエッ
クス５０×８)１５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通
す。ナトリウム塩を含まないこの溶出液を５℃に保つ。
ロリテトラサイクリン塩基５.３g(１０mＥq)を、遮光し
ながら５℃で撹拌しつつＨＹ酸の溶液に添加して完全に
溶解させる。こうして得られた溶液を直ちに凍結し、凍
結乾燥する。収量: ８.９g。このようにして得られた塩
において、ＨＹ酸基は全てロリテトラサイクリンにより
塩となっている。標準ロリテトラサイクリンと比較した
バチルス・プミルス(Ｂ.pumilus)ＡＴＣＣ１４８８４に
よる微生物学的検定の結果、理論値に相当する５８.２
重量％のロリテトラサイクリン塩基を含むことがわかっ
た。ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロ
ン酸の比色定量の結果、４１.８重量％のＨＹ酸の含有
が示された。
【００５１】実施例８ ポリミキシンＢによるヒアルロ
ン酸(ＨＹ)の塩の製造 ポリミキシンＢ塩基２.４g(１０mＥq)を蒸留水１００ml
に５℃で懸濁する。モノマー単位１０mＥqに相当する分
子量１７００００のＨＹナトリウム塩４.０gを蒸留水４
００mlに溶解する。次にこの溶液を、Ｈ+形のスルホン
酸樹脂(ダウエックス５０×８)１５mlを詰めた５℃の恒
温カラムに通す。ナトリウムを含まないこの溶出液を、
５℃のポリミキシンＢ塩基懸濁液中に激しく撹拌しなが
ら集める。溶液が透明になる第１期の後に、難溶性生成
物がどんどん生成し、これはアセトン５容量によつて完
全に沈澱する。沈澱を濾過し、アセトンで洗浄し、次い
で真空乾燥する。収量: ６.０５g。こうして得られた塩
において、ＨＹの酸基は全てポリミキシンＢにより塩と
なっている。標準ポリミキシンＢと比較してＢ．ブロン
キセプティカ(Ｂ．bronchiseptica)ＡＴＣＣ４６１７に
より実施した定量的微生物学的検定の結果、理論値に相
当する３８.７重量％のポリミキシンＢ塩基の含有が示
された。ビター等の方法、多糖類に結合したグルクロン
酸の比色定量は、６１.３％のＨＹ酸の含有を示した。
【００５２】実施例９ グラミシジンＳによるヒアルロ
ン酸(ＨＹ)の塩の製造 グラミシジンＳ塩酸塩６.７g(１０mＥq)をエタノール／
Ｈ2Ｏ(８０;２０)２００mlに懸濁する。次いでこの溶液
を、ＯＨ-形の四級アンモニウム樹脂(ダウエックス１×
８)１５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通す。モノマー
単位１０mＥqに相当する分子量１６５０００のＨＹナト
リウム塩４.０gを蒸留水４００mlに溶解する。次いでこ
の溶液を、Ｈ+形のスルホン酸樹脂(ダウエックス５０×
８)1５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通す。 ナトリウムを含まないこの溶出液にジメチルスルホキシ
ド(ＤＭＳＯ)２００mlを添加し、混合物を撹拌しつつ５
℃に保持する。次いでグラミシジン塩基の溶液を徐々に
加える。得られた溶液はアセトン１０容量によって沈澱
化する。沈澱を濾過し、アセトンで洗浄し、真空乾燥す
る。収量: ９.５５g。こうして得られた塩において、Ｈ
Ｙの酸基は全てグラミシジンＳにより塩となっている。
標準グラミシジンＳと比較したＳ．ファエシウム(Ｓ．f
aecium)ＡＴＣＣ１０５４１による定量的微生物学的検
定の結果、理論値に相当する６０.０重量％のグラミシ
ジンＳ塩基を含むことがわかった。ビター等の方法によ
る、多糖類に結合したグルクロン酸の比色定量の結果、
４０.０％のＨＹ酸の含有が示された。
【００５３】実施例１０ ナファゾリンによるヒアルロ
ン酸(ＨＹ)の塩の製造 純粋なナファゾリン塩基を以下のように製造する; ナフ
ァゾリン−ＨＣl４.９４g(２０mＭ)を、蒸留水１００ml
に５℃で溶解する。ＮＨ4ＯＨ(５Ｍ)２０mlを加え、酢
酸エチル１００mlで２回抽出する。有機層をＨ2Ｏ５０m
lで２回抽出し、再度合して無水Ｎa2ＳＯ4で脱水する。
この溶液を５０mlに濃縮し、次いで冷凍庫に入れて結晶
化させる。結晶化した生成物を濾過し、酢酸エチルで洗
浄し、真空乾燥する。収量: 純粋なナファゾリン塩基
４.０g。モノマー単位１０mＥqに相当する分子量６２５
０００のＨＹナトリウム塩４.０gを蒸留水４００mlに溶
解し、Ｈ+形のスルホン酸樹脂(ダウエックス５０×８)
１５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通す。ナファゾリン
塩基２.１g(１０mＥq)をＨＹ酸の溶液に添加し、混合物
が完全に溶解するまで５℃で撹拌する。得られた混合物
を直ちに凍結し、凍結乾燥する。収量: ５.７２g。こう
して得られた塩において、ＨＹ酸基の全てはナファゾリ
ンにより塩となっている。ナファゾリン標準(ＵＳＰ)と
比較して実施した定量的分光学的測定の結果、理論値に
相当する３５.７重量％のナファゾリン塩基を含むこと
がわかった。ビター等の方法による、多糖類に結合した
グルクロン酸の比色定量の結果、６４.３％のＨＹ酸を
含むことがわかった。
【００５４】実施例１１ フェニレフリンによるヒアル
ロン酸(ＨＹ)の塩の製造 Ｌ−フェニレフリン−ＨＣl２.０４g(１０mＥq)を蒸留
水２５mlに溶解する。この溶液を、ＯＨ-形の四級アン
モニウム樹脂(ダウエックス１×８)１５mlを詰めた５℃
の恒温カラムに通す。塩化物を含まないこの溶出液を、
５℃の恒温容器中に集める。モノマー単位１０mＥqに相
当する分子量８２００００を有するＨＹナファゾリン塩
４.０gを、蒸留水４００mlに溶解する。次いでこの溶液
を、Ｈ+形のスルホン酸樹脂(ダウエックス５０×８)１
５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通す。ナファゾリンを
含まないこの溶出液を、フェニレフリン塩基の溶液中に
撹拌しながら集める。得られた混合物を直ちに凍結し、
凍結乾燥する。収量: ５.25g。こうして得られた塩にお
いて、ＨＹの酸基は全てフェニレフリンにより塩となっ
ている。標準付加法(ＵＳＰ)を用いるＵ.Ｖ.分光学的測
定の結果、理論的含有量に相当する３０.６重量％のフ
ェニレフリン塩基を含むことがわかった。ビター等の方
法による、多糖類に結合したグルクロン酸の比色定量の
結果、６９.４％のＨＹ酸の含有が示された。
【００５５】実施例１２ アトロピンによるヒアルロン
酸(ＨＹ)の塩の製造 モノマー単位１０mＥqに相当する分子量１３０００００
を有するＨＹナトリウム塩４.０gを蒸留水４００mlに溶
解する。次にこの溶液を、Ｈ+形のスルホン酸樹脂(ダウ
エックス５０×８)１５mlを詰めた５℃の恒温カラムに
通す。ナトリウムを含まないこの溶出液を５℃に保持す
る。アトロピン塩基２.８９g(１０mＥq)をＨＹ酸の溶液
に加え、混合物を５℃で撹拌する。得られた混合物を凍
結し、凍結乾燥する。収量: ６.５g。こうして得られた
塩において、全てのヒアルロン酸基はアトロピンにより
塩となっている。標準アトロピンと比較して実施した定
量的ガスクロマトグフィー測定(ＵＳＰ)は、理論値に相
当する４３.３％のアトロピン塩基の含有を示した。ビ
ター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸の
比色定量の結果、５６.７％のＨＹ酸を含有することが
わかった。
【００５６】実施例１３ ピロカルピンによるヒアルロ
ン酸(ＨＹ)の塩の製造 塩酸ピロカルピン２.４５g(１０mＥq)を蒸留水５０mlに
溶解する。この溶液を、ＯＨ-形の四級アンモニウム樹
脂(ダウエックス１×８)１５mlを詰めた５℃の恒温カラ
ムに通す。塩化物を含まないこの溶出液を５℃の恒温容
器中に集める。モノマー単位１０mＥqに相当する分子量
１７００００のＨＹナトリウム塩４.０mlに溶解する。
次にこの溶液を、Ｈ+形のスルホン酸樹脂(ダウエックス
５０×８)１５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通す。ナ
トリウムを含まないこの溶出液を、ピロカルピン塩基の
溶液中に撹拌しながら集める。こうして得られた溶液を
直ちに凍結し、凍結乾燥する。収量: ５.２５g。このよ
うにして得られた塩において、ＨＹ酸基は全てピロカル
ピンにより塩となっている。ピロカルピン標準と比較し
て実施したＵＳＰによる分子光学的測定の結果、理論値
に相当する３５.1重量％のピロカルピン塩基を含むこと
がわかった。 ビター等の方法による、多糖類に結合したグルクロン酸
の比色定量の結果、６４.６％のＨＹ酸の含有が示され
た。
【００５７】実施例１４ ネオマイシンおよびポリミキ
シンによるヒアルロン酸(ＨＹ)の塩の製造 モノマー単位１０mＥqに相当する分子量１７００００有
するＨＹナトリウム塩４.０gを蒸留水４００mlに溶解す
る。この溶液を、Ｈ+形のスルホン酸樹脂(ダウエックス
５０×８)１５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通す。ナ
トリウムを含まない溶出液を５℃の恒温容器中に集め
る。ポリミキシンＢ塩基０.１５０g(０.６３mＥq)を激
しく撹拌しながら添加する。硫酸ネオマイシン１.４２
５g(９.３７mＥq)を蒸留水２５mlに溶解する。この溶液
を、ＯＨ-形の四級アンモニウム樹脂(ダウエックス１×
８)１５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通す。硫酸塩を
含まない溶出液を、ＨＹ酸およびポリミキシンＢの溶液
中に激しく撹拌しながら集める。生成する沈澱を遠心分
離によって分離し、真空乾燥する。残留する溶液への生
成物の損失はない。収量: ４.８５g。この生成物１７.
２５mgは、硫酸ネオマイシン５.０mgに相等しいネオマ
イシン、硫酸ポリミキシン０.６３mg(約５０００ＵＩ)
に相等しいポリミキシン、を含有する。これらの測定
は、２種の活性物質をＨＰＬＣ(高速液体クロマトグフ
ィー)によって分離した後に実施した。
【００５８】実施例１５ カナマイシンおよびフェニレ
フリンによるヒアルロン酸(ＨＹ)の混合塩の製造 モノマー単位１０mＥqに相当する分子量６５０００を有
するＨＹナトリウム塩４.０gを蒸留水４００mlに溶解す
る。次にこの溶液を、Ｈ+形のスルホン酸樹脂（ダウエ
ックス５０×８）１５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通
す。ナトリウムを含まない溶出液を５℃の恒温容器中に
集める。硫酸カナマイシン０.８５g(５.８２mＥq)を蒸
留水１０mlに溶解する。この溶液を、ＯＨ-形の四級ア
ンモニウム樹脂(ダウエックス１×８)１０mlを詰めた５
℃の恒温カラムに通す。硫酸塩を含まないこの溶出液を
５℃に保った容器中に集める。塩酸フェニレフリンを５
℃で蒸留水に１００mg／mlとなるように溶解し、完全な
沈澱化が達成されるまでＮＨ4ＯＨ(６Ｎ)を添加するこ
とにより、フェニレフリン塩基を製造する。沈澱を濾別
し、洗浄水から塩化物が消失するまで蒸留水で洗浄し、
真空乾燥する。ＨＹ酸およびカナマイシン塩基の溶液を
混合し、５℃に維持する。フェニレフリン塩基６９９mg
(４.１８mＥq)を撹拌下に添加して完全に溶解させる。
得られた溶液を凍結し、凍結乾燥する。収量: ５.１g。
標準カナマイシンと比較したバチルス・サブティリス
(Ｂ．subtilis)ＡＴＣＣ６６３３による微生物学的検定
は、カナマイシン塩基１３.５５重量％の含有を示し
た。比較付加法(ＵＳＰ)を用いたＵ.Ｖ.分光学的測定の
結果、フェニレフリン塩基１３.４５重量％を含むこと
がわかった。ビター等の方法による、多糖類に結合した
グルクロン酸の比色定量の結果、７３.０％のＨＹ酸の
含有が示された。
【００５９】実施例１６ ゲンタマイシン、ナファゾリ
ンおよびナトリウムによるヒアルロン酸(ＨＹ)の混合塩
の製造 モノマー単位１０mＥqに相当する分子量５００００のＨ
Ｙナトリウム塩４.０gを蒸留水mlに溶解する。この溶液
を次にＨ+形のスルホン酸樹脂(ダウエックス５０×８)
１５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通す。ナトリウムを
含まないこの溶出液を５℃の恒温容器中に集める。硫酸
ゲンタマイシン１.２４５g(８.５９mＥq)を蒸留水２５m
lに溶解する。この溶液を、ＯＨ-形の四級アンモニウム
樹脂(ダウエックス１×８.５９１２mlを詰めた５℃の恒
温カラムに通す。硫酸塩を含まないこの溶出液を５℃に
保った容器に集める。塩酸ナファゾリンを５℃で５０mg
／mlの濃度で蒸留Ｈ2Ｏに溶解し、pＨ１２となるまでＮ
Ｈ4ＯＨ(５Ｍ)を加え、この溶液を酢酸エチルで２回抽
出することにより、純粋なナファゾリン塩基を製造す
る。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、無水Ｎa2ＳＯ4で脱水す
る。生成物を冷凍庫に入れて結晶化させ、沈澱を濾過
し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥する。ＨＹナトリウ
ム塩２.５gおよびナファゾリン塩基０.２９７gをＨＹ酸
(１.４１mＥq)に加え、完全に溶解するまで撹拌する。
次いでゲンタマイシン塩基の溶液を加え、ホモジナイズ
し、次に凍結し、凍結乾燥する。収量: ７.３５g。ゲン
タマイシン標準と比較したスタフィロコッカス・エビデ
ルミドウス(Ｓ．epidermidus)ＡＴＣＣ１２２２８によ
る定量的微生物学的検定の結果、ゲンタマイシン塩基１
１.１重量％の含有が示された。標準ナファゾリン(ＵＳ
Ｐ)と比較した実施した定量的分光学的測定の結果、ナ
ファゾリン塩基４.０重量％の含有が示された。ビター
等の方法による、多糖類と結合したグルクロン酸の比色
定量の結果、８３.０％のＨＹ酸を含むことがわかっ
た。
【００６０】実施例１７ ネオマイシン、フェニレフリ
ンおよびナファゾリによるヒアルロン酸(ＨＹ)の混合塩
の製造 モノマー単位１０mＥqに相当する分子量６５０００を有
するＨＹナファゾリン４.０gを蒸留水４００mlに溶解す
る。次にこの溶液を、Ｈ+形のスルホン酸樹脂(ダウエッ
クス５０×８)１５mlを詰めた５℃の恒温カラムに通
す。ナトリウムを含まないこの溶出液を、５℃の恒温容
器中に集める。硫酸ネオマイシン１.２８g(８.４２mＥ
q)を蒸留水２５mlに溶解する。この溶液を、ＯＨ-形の
四級アンモニウム樹脂(ダウエックス１×８)１２mlを詰
めた５℃の恒温カラムに通す。硫酸塩を含まないこの溶
出液を５℃に保持した容器に集める。塩酸フェニレフリ
ンを５℃で１００mg／mlとなるように蒸留水に溶解し、
完全に沈澱化するまでＮＨ4ＯＨ(６Ｎ)を添加すること
によりフェニレフリン塩基を製造する。沈澱を濾別し、
洗液から塩化物が消失するまで蒸留水で洗浄し、次いで
真空乾燥する。ＨＹナトリウム塩２.５gおよびフェニレ
フリン塩基０.２６６g(１.５８mＥq)をＨＹ酸の溶液に
加え、完全に溶解するまで撹拌する。次いでネオマイシ
ン塩基の溶液を加え、ホモジナイズの後、これを凍結お
よび凍結乾燥する。収量:７.3５ｇ。 標準付加法（ＵＳＰ)を用いるＵ.Ｖ.による分光学的定
量の結果、フェニレフリン塩基３.５７重量％を含有す
ることがわかった。ネオマイシン標準と比較したスタフ
ィロコッカス・アウレウス(Ｓ．aureus)ＡＴＣＣ６３５
３８pによる定量的微生物学的検定の結果、ネオマイシ
ン塩基１１.６４重量％の含有が示された。ビター等の
方法による、多糖類に結合したグルクロン酸の比色定量
は、８２.８％のＨＹ酸の含有を示した。
【００６１】実施例１８ ピロカルピンおよびナトリウ
ムによるヒアルロン酸の塩の製造 モノマー単位２４５mＥqに相当する分子量１７００００
を有するＨＹナトリウム塩９８.３１gを蒸留水８.５lに
溶解する。次いでこの溶液を、Ｈ+形のスルホン酸樹脂
(ダウエックス５０×８)３００mlを詰めた５℃の恒温カ
ラムに通す。ナトリウムを含まない溶出液を５℃の恒温
容器中に集める。塩酸ピロカルピン２.３４g(９.６mＥ
q)を蒸留水５０mlに溶解する。この溶液を、ＯＨ-形の
四級アンモニウム樹脂(ダウエックス１×８)１５mlを詰
めた５℃の恒温カラムに通す。塩化物を含まないこの溶
出液をＨＹ酸の溶液中に撹拌しながら集める。水酸化ナ
トリウム溶液２３５.４ml(１Ｍ)を撹拌下に徐々に添加
する。こうして得られた溶液を直ちに凍結および凍結乾
燥する。収量: ９９.８g。この生成物１００mgは塩基と
してのピロカルピン２mgを含有する。
【００６２】実施例１９ ストレプトマイシンおよびナ
トリウムによるヒアルロン酸の塩の製造 モノマー単位２４６mＥqに相当する分子量２５５０００
を有するＨＹナトリウム塩９８.６８gを蒸留水８.５lに
溶解する。次にこの溶液を、Ｈ+形のスルホン酸樹脂(ダ
ウエックス５０×８)３００mlを詰めた５℃の恒温カラ
ムに通す。ナトリウムを含まないこの溶出液を５℃の恒
温容器中に集める。硫酸ストレプトマイシン１.８８g
(７.７４mＥq)を蒸留水２０mlに溶解する。この溶液
を、ＯＨ-形の四級アンモニウム樹脂(ダウエックス１×
８)１２mlを詰めた５℃の恒温カラムに通す。硫酸塩を
含まないこの溶出液を撹拌下にＨＹ酸の溶液中に集め
る。ＮＨ4ＯＨ溶液２３８.３ml(１Ｍ)を撹拌しながら徐
々に添加し、得られた溶液を直ちに凍結および凍結乾燥
する。収量: ９９.８g。この生成物１００gは塩基とし
てのストレプトマイシン１.５gを含有する。
【００６３】実施例２０ 炎症活性のないヒアラスチン
およびヒアレクチン分画の混合物を得る方法 新鮮なまたは凍結した鶏のとさか(３０００g)を肉挽器
で切り刻み、次いで機械的ホモジナイザーで注意深くホ
モジナイズする。こうして得られたペーストを、次にス
テンレススチール容器(ＡＩＳＩ３１６)またはガラス器
中で１０容量の無水アセトンで処理する。次いでこの全
体を５０rpm の速度で６時間撹拌する。これを１２時間
放置して分離させ、その後サイホンで吸うことによりア
セトンを捨てる。廃棄するアセトンの水分が正しい割合
に達するまで(カール・フィッシャー法)、アセトン抽出
を繰り返す。次いで全量を遠心分離し、適温で５〜８時
間真空乾燥する。こうして鶏のとさかの乾燥粉末約５０
０〜６００gが得られる。
【００６４】乾燥粉末３００gを水性条件下でパパイン
(０.２g)による酵素消化にさらし、適量の塩酸システィ
ンの存在下でリン酸緩衝液による緩衝化を行なう。 得られた物質を、６０〜６５℃の温度に保ちつつ６０rp
m で２４時間撹拌する。次いでこれを２５℃に冷却し、
セライトＲ(６０g)を添加し、さらに１時間撹拌を続け
る。こうして得られた混合物を濾過して透明な液体を得
る。次いでこの透明液を、分子量３００００以上の分子
を膜上に捕捉するために、排斥限界分子量３００００の
膜を用いる分子限外濾過に付す。限外濾過操作の間に蒸
留水を連続して生成物に加えて、生成物を当初の容量の
５〜６倍に限外濾過する。水の添加を停止し、当初の容
量の１／３に減少するまで限外濾過を続ける。残留する
液体を塩化ナトリウムの添加により０.１Ｍとし、温度
を５０℃に導く。６０rpmでの撹拌の下にセチルピリジ
ンクロリド４５gを加える。溶液を６０分間撹拌し、次
にセライトＲ５０gを加える。撹拌下に全体の温度を２
５℃とし、遠心分離によって生成物する沈澱を集める。
得られた沈澱を、セチルピリシニウムクロリド０.０５
％を含む塩化ナトリウムの０.０１Ｍ溶液(５l)に懸濁す
る。次いで温度を２５℃として沈澱を遠心分離する。洗
浄操作を３回繰り返し、その後沈澱を、セチルピリジン
クロリド０.０５％を含む塩化ナトリウムの０.０５Ｍ溶
液３lを入れた容器に集める。これを６０rpmで６０分間
振とうし、温度を２５℃で２時間一定とする上清を遠心
分離によって除く。セチルピリジニウムクロリド０.０
５％を含む０.１Ｍ塩化ナトリウム溶液を用いて、この
工程を数回反復する。混合物を遠心分離して上清を捨て
る。沈澱を、セチルピリジニウムクロリド０.０５％を
含む０.０３Ｍ塩化ナトリウム溶液(３l)に分散する。混
合物を撹拌して、沈澱を透明な液体の両者を集める。同
じ水溶液０.５lを各回使用して、沈澱の抽出をさらに３
回繰り返す。
【００６５】最後に沈澱残渣を取り除き、透明な液体を
全て一緒に１個の容器に入れる。絶えず撹拌しながら液
体の温度を５０℃に導く。次いでこの液体を塩化ナトリ
ウムにより０.２３Ｍとする。セチルピリジニウムクロ
リド１gを加え、この液体を１２時間撹拌し続ける。混
合物を２５℃に冷却し、次にまずセライトＲパックで、
次いで濾紙により濾過する。次にこれを排斥限界分子量
３００００の膜で再度分子限外濾過に付し、塩化ナトリ
ウムの０.３３Ｍ溶液の添加によって当初の容量の３倍
に限外濾過する。塩化ナトリウム溶液の添加を中断し、
容量を当初の容量の１／４に減ずる。こうして濃縮した
溶液を、エタノール(９５％)３容量を用いて２５℃で撹
拌(６０rpm)しながら沈澱化させる。沈澱を塩化ナトリ
ウムの０.１Ｍ溶液１lに溶解し、エタノール(９５％)３
容量を用いて沈澱化を繰り返す。沈澱を集め、まずエタ
ノール(７５％)で３回、次に無水エタノールで(３回)、
そして最後に無水アセトンで(３回)洗浄する。こうして
得られた生成物を(ヒアラスチン＋ヒアレスクチン分画)
は、平均分子量が２５００００〜３５００００の間にあ
る。このＨＹ収量は、最初の新鮮な組織の０.６重量％
に等しい。
【００６６】実施例２１ 実施例２０に記載の方法によ
り取得される混合物からヒアラスチン分画を得る方法
実施例２０に記載の方法により得られる混合物を、水１
mlに付き生成物１０mgの割合で、２回蒸留した、発熱性
物質を含まない水に溶解する。得られた溶液を、排斥限
界分子量２０００００の濾過膜による分子濾過に付し、
続いて水を添加せずに膜上での濃縮を行なう。排出斥限
界分子量２０００００の膜による限外濾過の過程で、分
子量が２０００００以上の分子は通過せず、一方、より
小さな分子は水と共に膜を通過する。濾過操作の間、水
は添加されず、したがって容量は減少し、分子量２００
０００以上の分子の濃度は増加する。膜上の容量が最初
の容量の１０％に減少するまで生成物を限外濾過する。
発熱性物質を含まない、２回蒸留した水２容量を加え、
溶液を容量が１／３に減少するまで再度限外濾過する。
この操作をさらに２回反復する。膜を通過した溶液を塩
化ナトリウムで０.１Ｍとし、次いで９５％のエタノー
ル４容量を用いて沈澱化させる。沈澱をエタノール(７
５％)で３回洗浄し、次に真空乾燥する。こうして得ら
れた生成物(ヒアラスチン分画)は、５００００〜１００
０００の間の平均分子量を有する。ＨＹ収量は、最初の
新鮮な組織の０.４重量％に等しい。
【００６７】実施例２２ ヒアレクチン分画を取得する
方法 実施例２１に従って容器中の排斥限界分子量２０
００００の限外濾過膜上に集められた濃縮溶液を、水で
希釈して、グルクロン酸の投与量に基づく定量分析によ
り決定される５mg／mlのヒアルロン酸を含む溶液を得
る。この溶液を塩化ナトリウム水溶液に関して０.１Ｍ
とし、次いで９５％のエタノール容量で沈澱させる。沈
澱をエタノール(７５％)で３回洗浄し、真空乾燥する。
こうして得られた生成物(ヒアレクチン分画)は５０００
００〜７３０００の間の分子量を有する。これは、高純
度の、約２５００〜３５００糖単位から成る規定の分子
鎖長を有する、ヒアルロン酸の特異な分画に対応する。
ＨＹ収量は、最初の新鮮な組織の０.２重量％に等し
い。
【００６８】［方法Ｂ]本発明はさらに、ヒアルロン酸
バリウム塩から出発するヒアルロン酸塩の新規製造方法
に関するものである。この新規な方法は、水溶性の塩、
特に活性物質を伴うヒアルロン酸塩についてのものであ
り、ここではヒアルロン酸の全てのカルボキシ基が塩と
なっているか、またはその一部分だけが塩となってい
る。部分塩においては、ヒアルロン酸の残りのカルボキ
シ基は遊離であるか、または他の活性物質もしくはアル
カリ金属、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウム
もしくは置換アンモニウムによって塩となっていてもよ
い。
【００６９】この新規な方法は、ヒアルロン酸のバリウ
ム塩水溶液を製造し、そして、１またはそれ以上の有機
または無機塩基によって全体が、また部分的に塩となっ
ている多数の硫酸価を含む水溶液を加えることから成
り、ここで硫酸価の数は、バリウム塩水溶液中に存在す
るヒアルロン酸価の数に対応する。ヒアルロン酸塩の水
溶液は、分離した硫酸バリウムの濾過によって、乾燥形
態の該塩を濃縮によって得ることのできるヒアルロン酸
塩の水溶液が取得可能となる。
【００７０】ヒアルロン酸のバリウム塩は文献に記載が
なく驚くべきことに、これは水に可溶であることがわか
った。これは、あまり易容性でないヒアルロン酸のセチ
ルピリジニウム塩を塩化バリウム水溶液で処理し、エタ
ノールまたはその他の適当な溶媒を用いてこの溶液から
ヒアルロン酸バリウム塩を沈澱させることによって容易
に製造することができる。ヒアルロン酸のセチルピリジ
ニウム塩は、種々の有機物質から抽出されるヒアルロン
酸を分離精製する、ヒアルロン酸の製造方法において、
普通に用いられる中間体である。
【００７１】１またはそれ以上の有機塩基により全部ま
たは一部が塩となっている、多数の硫酸価を含む水溶液
は、塩基の中性硫酸塩を水に溶解し、あるいは硫酸を加
えることによって製造する。バリウム塩水溶液中に存在
するヒアルロン酸価の数に対応する多数の硫酸価を含
む、１またはそれ以上の有機または無機塩基の中性硫酸
塩から成る溶液がある場合、この結果は、対応する水溶
液(硫酸塩)中に存在する塩基とヒアルロン酸との化学量
論的中性塩となるであろう。もしヒアルロン酸の化学量
論的部分塩または酸塩が所望であるならば、該硫酸塩水
溶液に硫酸を加えるべきであり、または塩基性硫酸塩を
用いるべきである。本発明に係る方法Ｂは、以下の実施
例によって例示できる。
【００７２】実施例２３ バリウム塩の形であり、かつ
炎症活性のない、ヒアラスチンおよびヒアレクチン分画
の混合物を得る方法 新鮮なまたは凍結した鶏のとさか(３０００g)を肉挽器
で切り刻み、次いで機械的ホモジナイザーで注意深くホ
モジナイズする。得られたペーストを、ステンレススチ
ール容器(ＡＩＳＩ３１６)またはガラス器中で１０容量
の無水アセトンで処理する。この全量を５０rpmの速度
で６時間撹拌する。これを１２時間放置して分離し、サ
イホンで吸引することによりアセトンを捨てる。廃棄す
るアセトンの水分が正しい割合に達するまで (カール・
フィッシャー法) アセトン抽出を続ける。次いで全量を
遠心分離し、適温で５〜８時間真空乾燥する。こうして
鶏のとさかの乾燥粉末約５００〜６００gを得る。
【００７３】乾燥粉末３００gを水性条件下でパパイン
(０.２g)による酵素消化にさらし、適量の塩酸システイ
ンの存在下でリン酸緩衝液中での緩衝化を行なう。得ら
れた物質を、６０〜６５℃の定温に保ちつつ、６０rpm
で２４時間撹拌する。次いでこの全量を２５℃に冷却
し、セライト(６０g)を添加し、さらに１時間撹拌を続
ける。この混合物を濾過して透明な液体を得る。この透
明液を、排斥限界分子量３００００の膜を用いて分子限
外濾過に付す。限外濾過生成物に蒸留水を連続的に加え
ながら、最初の容量の５〜６容量の生成物を限外濾過す
る。水の添加を停止し、当初の容量の１／３に減少する
まで限外濾過を続ける。
【００７４】残留する液体を塩化バリウムの添加により
０.１Ｍとし、温度を５０℃とする。６０rpmで撹拌しな
がらセチルピリジニウムクロリドを加える。溶液を６０
分間撹拌し、次にセライト５０gを加える。撹拌下に全
体の温度を２５℃とし、遠心分離によって生成する沈殿
を集める。沈殿を、セチルピリジニウムクロリド０.０
５％ を含む塩化バリウムの０.０１Ｍ溶液（５l）に懸
濁する。これを５０℃で６０分間撹拌し、次いで温度を
２５℃として沈殿を遠心分離する。洗浄工程を３回繰り
返し、最後に沈殿を、セチルピリジニウムクロリド０.
０５％を含む塩化バリウムの０.０５Ｍ溶液3lを入れた
容器に集める。得られた懸濁液を６０rpmで６０分間振
とうし、２５℃の定温に２時間維持する。透明な上清を
遠心分離によって除く。
【００７５】セチルピリジニウムクロリド０.０５％ を
含む０.１Ｍ 塩化バリウム溶液を用いて、この工程を数
回反復する。混合物を遠心分離して上清は捨てる。沈殿
を、セチルピリジニウムクロリド０.０５％を含む塩化
バリウムの０.３０Ｍ溶液(３l)に分散する。この混合物
を撹拌し、沈殿および透明な液体の両者を集める。同じ
水溶液０.５lを各回使用して、沈殿をさらに３回抽出す
る。
【００７６】最後に沈殿残渣を取り除き、透明な液体を
１個の容器に集める。絶えず撹拌しながら液体の温度を
５０℃に導く。次いでこの液体を塩化バリウムにより
０.２３Ｍ とする。セチルピリジニウムクロリド１gを
加え、撹拌を１２時間持続する。混合物を２５℃に冷却
し、まずセライトで、次に濾紙によって濾過する。次に
これを排斥限界分子量３００００の膜で再度分子限外濾
過に付し、０.３３Ｍ塩化バリウム溶液の添加によって
当初の容量の３倍に限外濾過する。塩化バリウム溶液の
添加を中止し、容量を当初の１／４に減じる。こうして
濃縮した溶液を、３容量のエタノール(９５％)を用いて
２５℃で撹拌(６０rpm）しながら沈殿化させる。沈殿を
遠心分離によって集め、上清を捨てる。沈殿を塩化バリ
ウムの０.１Ｍ溶液１lに溶解し、エタノール(９５％)３
容量を用いて沈殿化を繰り返す。沈殿を集め、まず７５
％エタノールで３回、次いで無水エタノールで(３回)、
そして最後に無水アセトンで(３回)洗浄する。こうして
得られた生成物(ヒアラスチン＋ヒアレクチン分画)は２
５００００〜３５００００の間の平均分子量を有する。
ＨＹの収量は最初の新鮮な組織の０.６％に相当する。
【００７７】実施例２４ 実施例３０に記載の方法によ
り得られる混合物のうちバリウム塩の形のヒアラスチン
分画を取得する方法 実施例２３に記載の方法によって得られる混合物を、水
１mlに付き生成物１０mgの量で、発熱性物質を含まない
蒸留水に溶解する。こうして得られた溶液に、排斥限界
分子量２０００００の膜による分子濾過を施し、続いて
膜の上に水を添加せずに濃縮を行なう。排斥限界分子量
２０００００の膜による限外濾過の過程で、分子量が２
０００００以上の分子は捕捉され、一方、より小さな分
子は水と共に膜を通過する。濾過工程の間、膜上に水は
添加されず、その結果、容量は減少し、したがって分子
量２０００００以上の分子の濃度が増大する。限外濾過
は、膜上の容量が当初の容量の１０％に減少するまで継
続する。発熱性物質を含まない蒸留水２容量を加え、全
体を、容量が１／３に減少するまで再び限外濾過する。
この操作をさらに２回反復する。膜を通過する溶液を塩
化バリウムで０.１Ｍ とし、次いで９５％エタノール４
容量で沈殿させる。沈殿を７５％エタノールで３回洗浄
し、次いで真空乾燥する。こうして得られた生成物(ヒ
アラスチン分画)は、５００００〜１０００００の間の
平均分子量を有する。ＨＹの収量は、新鮮な出発組織の
０.４％に相等した。
【００７８】実施例２５ バリウム塩の形のヒアレクチ
ン分画の取得方法 実施例２４に従って容器中の排斥限界分子量２００００
０の限外濾過膜上に集められた濃縮溶液を、水で希釈し
て、グルクロン酸の投与量に基づく定量分析により決定
される５mg／mlのヒアルロン酸を含む溶液を得る。この
溶液を塩化バリウムについて０.１Ｍ とし、次いで９５
％エタノール４容量を用いて沈殿させる。沈殿を７５％
エタノールで３回洗浄し、次に真空乾燥する。こうして
得られた生成物(ヒアレクチン分画)は５０００００〜７
３００００の間の分子量を有する。ＨＹの収量は、新鮮
な出発組織の０.２％に相等しい。
【００７９】実施例２６ ストレプトマイシンによるヒ
アルロン酸(ＨＹ)の塩の製造 ＨＹバリウム塩４.４７g(１０mＥq)を蒸留水３００mlに
溶解する。硫酸ストレプトマイシン２.４３g(１０mＥq)
を蒸留水１００mlに溶解し、次いで撹拌しながらＨＹ塩
の溶液に滴下する。混合物を６０００rpmで３０分間遠
心分離する。溶液を分離し、沈殿を蒸留水２５mlで２回
洗浄する。溶液および洗液を集め、凍結乾燥する。こう
して得られた塩において、ヒアルロン酸の酸基は全てス
トレプトマイシンの塩基性官能基で塩となっている。収
量：５.５g。標準ストレプトマイシンと比較したバチル
ス・サブティリス(Ｂ．subtilis)(ＡＴＣＣ６６３３)に
よる微生物学的検定は、理論的算出重量に対応する３
３．８重量％の塩基性ストレプトマイシンを含むことを
示した。ビター等の方法〔アナリティカル・バイオケミ
ストリー(Ａnal．Ｂiochem．)４巻、３３０頁、１９６
２〕による、多糖類に結合したグルクロン酸の比色定量
の結果、６６.２ 重量％のＨＹ酸が含まれることが示さ
れた (理論上のパーセンテージは６６.０％)。
【００８０】実施例２７ ナファゾリンによるヒアルロ
ン酸(ＨＹ)の塩の製造 モノマー単位１０mＥqに相当する分子量６２５０００の
ＨＹバリウム塩４.４７gを蒸留水４００mlに溶解する。
中性硫酸ナファゾリン２.６g(硫酸塩１０mＥq)を蒸留水
５０mlに溶解し、ＨＹバリウム塩の溶液に添加する。硫
酸バリウムが完全に沈殿するまでこの混合物を５℃で撹
拌する。遠心分離後、得られた溶液を凍結し、直ちに凍
結乾燥する。収量:５.７２g。こうして得られる塩にお
いて、ＨＹ酸の全ての酸基はナファゾリンで塩となって
いる。標準ナファゾリン(ＵＳＰ)と比較した定量的分光
学的測定の結果、理論上の計算値に対応する３５.７重
量％の塩基性ナファゾリンを含むことがわかった。ビタ
ー等の方法によつて実施された、多糖類に結合したグル
クロン酸の比色定量の結果、ＨＹ酸含量が６４.３％で
あることが示された。
【００８１】実施例２８ ナファゾリンによるヒアルロ
ン酸(ＨＹ)の部分塩の製造 モノマー単位１０mＥqに相当する分子量６２５０００の
ＨＹのバリウム塩４.４７gを蒸留水４００mlに溶解す
る。酸、硫酸ナファゾリン１.５４g(硫酸塩１０mEq)を
再蒸留水５０mlに溶解し、ＨＹのバリウム塩溶液に添加
する。バリウムの硫酸塩が完全に沈殿するまで混合物を
５℃で撹拌する。遠心分離後、得られた溶液を直ちに凍
結し、凍結乾燥する。収量:４.５g。こうして得られた
塩において、ＨＹ酸の酸基の５０％がナファゾリンによ
って塩となっており、５０％は遊離である。標準ナファ
ゾリン(ＵＳＰ)と比較して定量的分光学的測定の結果、
理論上の計算値に対応する重量の塩基性ナファゾリンの
含有が示された。
【００８２】実施例２９ フェニレフリンによるヒアル
ロン酸(ＨＹ)の塩の製造 中性硫酸Ｌ−フェニレフリン２.1６g(１０mＥq)を蒸留
水２５mlに溶解する。モノマー単位１０mＥqに相当する
分子量８２００００のＨＹのバリウム塩４.４７gを蒸留
水４００mlに溶解し、硫酸フェニレフリンの溶液に添加
する。硫酸バリウムが完全に沈殿するまで混合物を撹拌
する。遠心分離後、得られた溶液を凍結および凍結乾燥
する。得られた塩においては、ＨＹの酸基が全てフェニ
レフリンによって塩となっている。標準付加法(ＵＳＰ)
によって実施したＵ.Ｖ.分光学的測定の結果、理論的算
出値に対応する３０.６％の塩基性フェニレフリンを含
むことがわかった。ビター等の方法による、多糖類に結
合したグルクロン酸の比色定量は、６９.４％ のＨＹ酸
含有量を示した。
【００８３】実施例３０ ネオマイシン、フェニレフリ
ンおよびナトリウムによるヒアルロン酸(ＨＹ)の混合物
の製造 モノマー単位１６mＥqに相当する分子量６５０００のＨ
Ｙバリウム塩７.１５gを蒸留水４００mlに溶解する。硫
酸ネオマイシン１.２８g(８.４２mＥq) を蒸留水１５０
mlに溶解する。この溶液に、中性硫酸フェニレフリン
０.３４g(1.５８mＥq)およびＮa2ＳＯ4 ０.４３g(６mＥ
q)を加える。得られた溶液をＨＹバリウム塩の溶液に加
え、硫酸バリウムが完全に沈殿した後、この混合物を遠
心分離する。 硫酸バリウムを分離し、溶液を凍結および凍結乾燥す
る。収量:７.３５g。
【００８４】
【薬理学的考察】本発明に係る新規な医薬の技術的効果
は、家兎の眼によるインビボの実験によって立証でき、
これは、常套の方法で投与した場合の成分(１)の使用に
比較して、その優位性を示すものである。例として、以
下の抗生物質とのヒアルロン酸の塩を用いて実施された
実験を下記に報告する: ストレプトマイシン、エリスロ
マイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン。これらのも
のは、ヒアルロン酸の全ての酸基が該抗生物質の塩基性
基によって塩となっている全体塩であって、実施例１、
２、４および５に記載されている。これらのうち、その
抗生物質含有量にとって適当な以下のごとき濃度を有す
る蒸留水の溶液を使用した： ヒアルロン酸＋ストレプトマイシン(ＨＹＡ１)……３
３.８％ ヒアルロン酸＋エリスロマイシン(ＨＹＡ２)……６６.
０％ ヒアルロン酸＋ネオマイシン(ＨＹＡ４)……２１.２％ ヒアルロン酸＋ゲンタマイシン(ＨＹＡ５)……２０.０
％
【００８５】これらの抗生物質の活性を、リン酸緩衝液
に溶解し、同一の抗生物質濃度を有する同じ抗生物質に
とって示される活性と比較した。２群の生成物の活性
は、細菌によって惹起されるウサギの眼の乾燥性炎症の
抑制に要する時間を基準にして測定した。より詳しく
は、この乾燥性炎症は、２４羽のウサギの両眼に、以下
の細菌群のうち１種の検定済懸濁液を眼内注射すること
によって誘発する：シュードモナス・エルギノーサ (ps
eudomonas aeruginosa)、スタフィロコッカス・アウレ
ウス(staphylococcus aureus)、サルモネラ・ティフィ
(salmonella typhi)(０.１ml)。
【００８６】抗生物質の種々の塩類誘導体をウサギの右
眼(ＲＥ)に投与し(６時間毎に３滴)、一方左眼(ＬＥ)に
はリン酸緩衝液に溶解した対応する量の抗生物質を滴下
した。この処置は、細菌懸濁液の注射後直ちに開始し、
炎症が消失するまで継続した。各々のウサギの両眼は細
隙灯を用いて観察した。特に以下の事柄を調べた: 結膜
および角膜上皮の状態、前眼房(チンダル効果の存在)、
および眼の後方部分の虹彩の状態。眼の背後の状態はゴ
ールドマンレンズで調べた。炎症の徴候 (充血、滲出、
液体の曇り等) の存在を記録した。次いで、炎症の徴候
が何ら存在しない眼のパーセンテージを算出した。
【００８７】この実験の結果を表１に記すが、これによ
り、本発明に係る塩類誘導体の投与の後には、ヒアルロ
ン酸で塩となっていない対応抗生物質の投与に比較し
て、より迅速な炎症の回復が得られることが示される。
【００８８】
【表１】
【００８９】本発明に係る医薬の実用上の効果は、縮
瞳、抗炎症、創傷治癒および抗菌活性に関する以下のそ
の他の実験によって、さらに立証される。 I．ヒアルロン酸に担持させた硝酸ピロカルピンの縮瞳
活性 [材料]硝酸ピロカルピンの種々の製剤のために、ピロカ
ルピン用賦形剤として以下の物質を使用した:ヒアルロ
ン酸ナトリウム塩、ヒアラスチン分画(分子量約１００
０００)、１０mg／mlおよび２０mg／mlの濃度;ヒアルロ
ン酸ナトリウム塩、ヒアレクチン分画(分子量５０００
００〜７３００００)、１０mg／mlおよび２０mg／mlの
濃度;比較の眼用賦形剤としての５％ポリビニルアルコ
ール。２％硝酸ピロカルピンの種々の製剤 (コリリウム
またはゲル) を調製し、２種の異なるＨＹナトリウム塩
の分画を１０および２０mg／mlの濃度で添加することに
よって担持させた。以下の溶液を調製した: 製剤１．………対照として使用する硝酸ピロカルピン
(ＰiＮo3)(２％)を含む食塩水 製剤２．………対照として使用するポリビニルアルコー
ル％に担持させた(PiNo3)の溶液(2％)。 製剤３．………ヒアラスチン分画ナトリウム塩(１０mg
／ml)に担持させた(PiNo3)の溶液(2％)。 製剤４．………ヒアラスチン分画ナトリウム塩(２０mg
／ml)に担持させた(PiNo3)の溶液(2％)。 製剤５．………ヒアレクチン分画ナトリウム塩(１０mg
／ml)に担持させた(PiNo3)の溶液(2％)。 製剤６．………ヒアレクチン分画ナトリウム塩(２０mg
／ml)に担持させた(PiNo3)の溶液(2％)。
【００９０】[方法］アルビノ・ニュージーランド家兎
を使用した（２〜２.５kg)。被験製剤を、マイクロシリ
ンジを用いて各ウサギの一方の眼に滴下した(１０mc
l)。他方の眼は対照として使用した。全ての事例におい
て瞳孔の直径を適当な時間間隔をおいて測定した。各溶
液は少なくとも８羽のウサギについて試験を行なった。
それぞれの眼は最大３回の処置を行ない。各処置の間に
少なくとも１週間の休息期間をとった。
【００９１】[パラメータ]時間に関する縮瞳活性曲線を
決定するために、様々な間隔で瞳孔の直径の測定を行な
った。次いで縮瞳／時間のグラフにより、以下の活性パ
ラメータを算出した: Ｉmax ＝処置した眼および対照の眼の間の瞳孔直径の最
大差 最大ピーク時間＝Ｉmax に到達するのに要する時間 持続＝元の状態に戻るのに要する時間 安定時間＝純然たる縮瞳活性の期間 ＡＵＣ＝縮瞳／時間の曲線下面積
【００９２】[結果]この実験の結果を表２に示す。試験
に供した全ての溶液について、縮瞳活性の時間曲線によ
り決定される種々のパラメータより得られるデータか
ら、ヒアルロン酸への硝酸ピロカルピン２％溶液の添加
は、該薬物の縮瞳活性の増加をもたらすことがわかる。
実際、該薬物の生物学的利用率は、２％硝酸ピロカルピ
ンを含有する水溶液(製剤１)の２.７倍に増大し得る。
【００９３】さらに、ヒアルロン酸のヒアレクチン分画
を媒質として１０および２０mg／ml用いる (製剤５〜
６) 場合、ポリビニルアルコールに担持させた硝酸ピロ
カルピン溶液(製剤２)と比較して、統計学的に有意な活
性の増加があることに注目することが重要である。硝酸
ピロカルピンの縮瞳活性は、これをヒアルロン酸に担持
させるとき、より長く持続するということから、媒質と
してのヒアルロン酸の使用は特に興味深い。即ち、ヒア
ルロン酸を含有する製剤については、瞳孔の直径が元の
状態に戻るのに要する時間は、食塩水のみに入れたピロ
カルピン(製剤１)が１１０分であるのに比較して、１９
０分以上(製剤６)である。
【００９４】
【表２】
【００９５】II．ヒアルロン酸により塩にしたピロカル
ピンの縮瞳活性 〔材料〕塩にしたピロカルピンの種々の製剤のために以
下の生成物を使用した：低分子量のヒアルロン酸(ヒア
ラスチン、m．w．１０００００〔ＨＹ1〕；１０mg／ml
および２０mg／mlの濃度の高分子量ヒアルロン酸ナトリ
ウム塩(ヒアレクチン、m．w.５０００００〜７３０００
０の間)〔ＨＹ2−Ｎa〕；対照製剤をえるための眼用媒
質としてのポリビニルアルコール５％。製造した種々の
製剤は以下の通りである： １)硝酸ピロカルピン(ＰiＮo3)２％を含む食塩水(対照
として使用)； ２)ポリビニルアルコール５％に担持させたＰiＮo3 ２
％の溶液(対照として使用)； ３)ピロカルピン塩基／ＨＹ1酸水溶液の溶液。ピロカル
ピン塩基含有量は２％に相当する； ４)ＨＹ2−Ｎa １０mg／mlに担持させたピロカルピン塩
／ＨＹ1 酸を含有する溶液。ピロカルピン塩基含有量は
２％に相当する； ５)ＨＹ2−Ｎa ２０mg／mlに担持させたピロカルピン塩
／ＨＹ1 酸含有溶液。ピロカルピン塩基含有量し２％に
相当する； ６)ヒアルロン酸〔ＨＹ1〕を含むピロカルピン塩基塩を
含有するＨＹ2−Ｎaの挿入剤。ピロカルピン塩基は６.
２５％に相当する。
【００９６】〔方法〕アルビノ・ニュージーランド家兎
を使用した(２〜２.５kg)。被験溶液は、マイクロシリ
ンジにより各々のウサギの一方の眼に滴下し(１０μ
l)、他方の眼は対照として使用した。挿入剤は適当な鑷
子を用いて結膜のうに挿入した。全事例において瞳孔の
直径を適当な間隔で測定した。各製剤は少なくとも８羽
のウサギについて試験した。それぞれの眼は最大３回の
処置を行ない、各処置の間に少なくとも１週間の休息期
間をとった。
【００９７】〔パラメータ〕時間に対する縮瞳活性曲線
を決定し、そして引き続き、縮瞳／時間のグラフから以
下の活性パラメータを算出するために、様々な時間間隔
で瞳孔の直径を測定した： Ｉmax ＝処置した眼および対照の眼の間の瞳孔直径の最
大差； ピーク時間＝Ｉmaxに到達するのに要する時間； 持続＝元の状態に戻るのに要する時間； 安定時間＝純然たる縮瞳活性の期間； ＡＵＣ＝縮瞳／時間の曲線下面積。
【００９８】〔結果〕表３からわかるように、各被験溶
液について、時間に対する縮瞳活性の曲線から記録され
る種々のパラメータの値を記すと、ピロカルピン２％の
ヒアルロン酸による塩形成が、いかにこの薬物の縮瞳活
性の増大をもたらすかを示すことができ、その活性は、
硝酸ピロカルピン２％を含む水溶液(製剤１)の約２倍に
達する。さらに、高分子量のヒアルロン酸を１０および
２０mg／ml媒質として使用(製剤４〜５)する場合、統計
学的に有意な活性の増加が認められる。
【００９９】ヒアルロン酸による塩化は、かかる製剤を
用いた担持後のピロカルピンの縮瞳活性がより長く持続
するという事に鑑みても、特に興味深い。元の状態にお
ける正常な瞳孔直径に戻るのに要する時間は、ピロカル
ピン(製剤１)に対する１１０分間と比較して１６０分間
(製剤３)という値に達する。
【０１００】
【表３】
【０１０１】III．ヒアルロン酸およびピロカルピン誘
導体の角膜被膜安定性 この実験の目的は、動物の角膜に適用した後の、ピロカ
ルピンおよびヒアルロン酸の塩化誘導体の付着およびフ
ィルモゲン性を評価することである。 〔方法〕この試験は、角膜上の製剤により形成される被
膜の形成、安定性および存続を視覚的に評価することか
らなる。この目的のためにフルオレセインナトリウムを
眼用製剤に添加し(０.１％)、滴下後に３６６nmのＵＶ
光で眼を調べた。１２羽のアルビノ家兎を、全て両性で
使用した(ニュージーランド、２〜２.５kg)。各媒質１
滴(５０μl)を、各ウサギの一方の眼に滴下し、他方の
眼を対照として用いた。
【０１０２】〔使用した溶液〕 １．硝酸ピロカルピン(ＰiＮo3)２％の食塩水； ２．ポリビニルアルコール５％で増量させたＰiＮo3
２％の溶液 (ワッカー・ケミー、ＰＶＡ Ｗ４８／２
０)； ３．ピロカルピン塩酸塩／ＨＹ1 酸を含有する溶液。ピ
ロカルピン塩基の含有量は２％に相当する； ４．ＨＹ2−Ｎa １０mg／ml を媒質としたピロカルピン
塩酸塩／ＨＹ1酸を含有する溶液。ピロカルピン塩基の
含有量は２％に相当する； ５．ＨＹ2−Ｎa ２０mg／ml を媒質としたピロカルピン
塩酸塩／ＨＹ1 酸を含有する溶液。ピロカルピン塩基の
含有量は２％に相当する。全ての溶液にフルオレセイン
ナトリウム０.１％を含有させた。全例において溶液のp
Ｈは５.８前後とした。
【０１０３】〔結果〕蛍光に関連するパラメータ：a)
完全な角膜の被膜の持続、b) 蛍光の持続(眼から蛍光が
完全に消失するのに必要な時間)、c) 鼻における蛍光の
存在 (溶液が投与後鼻のレベルに現れるのに要する時
間)、を表４に示す。ピロカルピンを含むヒアルロン酸
の誘導体は、２時間以上の間、安定な角膜の被膜を生成
する。したがって、ピロカルピンの角膜透過性は、この
薬物の媒質となって角膜上に均一かつ安定な被膜を形成
するヒアルロン酸の能力に依存すると思われる。
【０１０４】
【表４】
【０１０５】IV．ヒアルロン酸に担持させたトリアムシ
ノロンの抗炎症活性 〔材料〕以下のものを使用した：ヒアルロン酸ナトリウ
ム塩ヒアレクチン分画の溶液(m．w．５０００００〜７
３０００の間)、食塩水中１０mg／ml；リン酸トリアム
シノロンの溶液(食塩水中１０％)。
【０１０６】〔方法〕この実験は雄のニュージーランド
家兎(平均体重１.６kg)で実施した。５日間の適応期間
の後、デキストラン(１０％、０.１ml) を前室に注射す
ることによって動物に眼内炎症を誘発した。投与は、ノ
ベシン４％による局所麻酔の条件下に、注射筒の針を前
眼房中に角膜の端に２mmの距離で挿入して両眼に実施し
た。この試験は１０羽の動物で実施した。
【０１０７】〔処置〕処置は、各動物の右眼および左眼
に、３滴を１日３回、計６日間、それぞれ滴下すること
により実施した：左眼(ＬＥ)にリン酸トリアムシノロン
の溶液(食塩水中１０％)、右眼(ＲＥ)に、ヒアルロン酸
ナトリウム塩ヒアレクチン分画(１０mg／ml)＋リン酸ト
リアムシノロン(１０％)の溶液。
【０１０８】〔パラメータ〕デキストランにより誘発さ
れる反応に対する抗炎症効果を、以下の間隔で細隙灯を
通して眼を観察することにより評価した：０、１時間、
３時間、２４時間、４８時間、３日、４日、５日、６
日。 以下の事柄を、間隔をおいて観察した：前眼房への炎症
物質の注射後の、結膜および角膜(充血、浮腫が存在す
るか否かについて)、ならびに特に、通常、炎症過程に
敏感な虹彩の状態；チンダル効果(強さの変化する不透
明度(片雲)の存在は、前眼房内の小体性(炎症性)成分の
存在を示唆するものである)。観察結果は、観察された
効果に関連する０〜３の主観的評点によって記録する。
【０１０９】〔結果〕表５に報告するように、トリアム
シノロンの投与は、虹彩に対する抗炎症効果を有するこ
とが判明し、かつ前眼房内の不透明性(チンダル効果)の
消失をもたらす。１〜３時間目から３〜４日目まで明ら
かである炎症過程は徐々に消失し、６日目に到って眼は
完全に透明な、殆んど正常の度合に戻る。これに対し
て、リン酸トリアムシノロンと共にヒアルロン酸ナトリ
ウム塩ヒアレクチン分画を組み合わせた投与は、リン酸
トリアムシノロン単独の投与に比較して、上記の時間に
観察される眼内炎症を減少させる。即ち、虹彩における
炎症の進行および前眼房内の不透明度は、２４時間後、
早くも低下し、４８時間で漸時減少し、４日目以降は炎
症反応が完全に無くなることが証明された。結膜および
角膜においては、前眼房へのデキストランの注射後に、
注目すべき炎症反応は基本的には観察されなかった。こ
のように、ヒアルロン酸分画と共にリン酸トリアムシノ
ロンを投与することによって、ウサギの眼のより迅速な
充血除去で立証される当該薬物の活性の増加がもたらさ
れる。
【０１１０】
【表５】
【０１１１】Ｖ．ヒアルロン酸に担持させたＥＧＦの治
癒活性 〔材料〕以下のものを使用した： 製剤Ａ……食塩水に溶解(０.５mg／ml) したＥＧＦ(表
皮増殖因子)、 製剤Ｂ……食塩水に溶解(１０mg／ml)したヒアルロン酸
ナトリウム塩ヒアラスチン分画(m．w．１０００００)。
【０１１２】〔方法〕この実験は雄のニュージーランド
・アルビノ家兎(平均体重１.８kg) で実施した。約５日
間の適応期間の後に、動物に、ノベシン(４％)による適
当な局所麻酔条件下で角膜の上皮に創傷を施す。 この創傷は、視領域中の円形部分の単眼乱切によって存
立し、それは鋭利な刃を持つ凹状のガラス筒(０.３mm)
を用いて実施した。
【０１１３】〔処置〕動物を各群５匹の動物を含むよう
に細別し、次いでこれらを、下に示すような結膜への滴
下による薬理学的処置に付した：
【表６】 ８時間毎に２滴、結膜への滴下で計３回投与することに
より、右眼(ＲＥ)に処置を施した。
【０１１４】〔パラメータ〕乱切後、様々な間隔で、細
隙灯を用いた眼の観察および写真による考察を行なうこ
とにより、角膜上皮の治癒を評価した：０.８時間、１
６時間、２４時間、３２時間、４０時間、４８時間。
【０１１５】〔結果〕表６に報告した眼の試験１は、対
照(１群)においては傷害後４８時間で完全に治癒 (５／
５の動物)することを示した。ＥＧＦで処理した動物(２
群) においては、この作用は、乱切後２４時間で早くも
注目すべき効果(４／５の動物)を伴って現われる。ヒア
ルロン酸ナトリウム塩、ヒアラスチン分画＋ＥＧＦより
成る製剤Ｃで処置された動物(３群)においては、この治
癒作用は、乱切後１６時間で早くも全動物（５／５）に
対して完全である。 これらの結果は、ＥＧＦの媒質としてのヒアルロン酸ヒ
アラスチン分画の使用が、治癒過程を速め、角膜創傷の
より早い、かつより効果的な治癒を促進することを示す
ものである。
【０１１６】
【表７】
【０１１７】VI．ヒアルロン酸により担持させたゲンタ
ミシンの抗菌活性 〔材料〕以下のものを使用した：食塩水に溶解(５０mg
／ml)したゲンタミシン、 ヒアルロン酸ナトリウム塩、ヒアレクチン分画(２mg／m
l)。
【０１１８】〔方法〕シュードモナス・エルギノーサ(p
seudomonas aeruginosa)の検定済懸濁液(０.１ml)を眼
内注射することにより、１１羽のウサギの両眼に細菌性
の炎症を誘発した。細菌性の炎症を呈したウサギに、ゲ
ンタミシンと組み合わせたヒアルロン酸ヒアレクチン分
画を、右眼に滴下することにより投与し、リン酸塩媒質
中のゲンタミシンを左眼に投与した。この処置(６時間
毎に３滴)は、感染物質の注射後直ちに開始し、感染が
消失するまで続けた。ウサギの眼を細隙灯を用いて毎日
観察した。
【０１１９】〔結果〕ゲンタミシンおよびヒアルロン酸
の合剤による処置は、この抗生物質単独の投与と比較し
た場合、より迅速な細菌感染の消失を導いた。この結論
は表７に報告するデータから明らかである。
【０１２０】
【表８】
【０１２１】以上の記載によって、本発明が多くの方法
で変化させ得ることが明らかであろう。かかる変形は本
発明の精神および範囲を逸脱するものと解してはなら
ず、当業者にとって明白と思われるこのような変形は全
て、特許請求の範囲内に包含されるよう意図されてい
る。
【０１２２】この発明は次の実施態様を含む。 (１)皮内的または鼻または直腸の粘膜を通して吸収され
る活性物質を用いて眼科症状、皮膚科症状、口腔および
鼻腔または外耳の粘膜疾患を処置し、また内臓器官の疾
患を処置するために特許請求の範囲第１〜１３項のいず
れか１項記載の医薬を投与することからなる治療または
予防方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/22 Ａ６１Ｋ 31/22 31/27 31/27 31/335 31/335 31/34 31/34 31/40 31/40 31/415 31/415 31/46 31/46 31/495 31/495 31/505 31/505 31/51 31/51 31/52 31/52 31/57 31/57 31/635 31/635 31/70 31/70 ＡＧＡ ＡＧＡ 38/00 45/00 ＡＡＱ 38/22 ＡＡＴ 45/00 ＡＡＱ ＡＢＥ ＡＡＴ ＡＤＡ ＡＢＥ ＡＤＵ ＡＤＡ ＡＤＹ ＡＤＵ ＡＤＺ ＡＤＹ Ｃ０８Ｂ 37/08 Ｚ ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ０８Ｂ 37/08 37/24 (72)発明者 アウレリオ・ロメオ イタリア国ローマ、ビアレ−イポクラーテ 93番 (72)発明者 シルバーナ・ロレンツィ イタリア国35100パドヴア、ビア・エウガ ネア108番

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒアルロン酸またはその医薬的に許容さ
    れる塩を必須成分とする、局所投与に適した医薬活性物
    質のバイオアベイラビリティー改善剤。
  2. 【請求項２】 (ａ)ヒアルロン酸またはその医薬的に許
    容される塩と、(ｂ)局所投与に適した医薬活性物質とを
    含む、当該医薬活性物質のバイオアベラビリティーが改
    善された薬剤。
  3. 【請求項３】 医薬活性物質が経皮的または経鼻的にも
    しくは直腸粘膜を経由して吸収される、請求項２に記載
    の薬剤。
  4. 【請求項４】 更に局所投与に適した賦形剤を含む、請
    求項２〜３のいずれかに記載の薬剤。
  5. 【請求項５】 医薬活性物質が皮膚科、耳鼻咽喉科、産
    科、脈管科または神経科的使用に適したものである、請
    求項１〜４のいずれかに記載の薬剤。
  6. 【請求項６】 医薬活性物質が抗生物質、抗感染剤、抗
    菌剤、抗ウイルス剤、細胞増殖抑制剤、抗腫瘍剤、抗炎
    症剤、創傷治癒剤、麻酔剤、コリン作動薬、コリン作動
    拮抗薬、アドレナリン作動薬またはアドレナリン作動拮
    抗薬を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の薬
    剤。
  7. 【請求項７】 医薬活性物質がオーレオマイシン、ゲン
    タマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ジヒ
    ドロストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、
    トブラマイシン、スペクチノマイシン、エリスロマイシ
    ン、オレアンドマイシン、カルボマイシン、スピラマイ
    シン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリ
    ン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、コ
    リスチン、クロラムフエニコール、リンコマイシン、バ
    ンコマイシン、ノボビオシン、リストセチン、クリンダ
    マイシン、アンホテリシンＢ、グリセオフルビン、ナイ
    スタチン、ジエチルカルバマジン、メベンダゾール、ス
    ルフアセタミド、スルフアジアジン、スルフイソキサゾ
    ール、ヨードオキシウリジン、アラビノシルアデニン、
    トリフルオチミジン、アシクロビール、エチルデオキシ
    ウリジン、ピロカルビン、メタコリン、カルバミルコリ
    ン、アセクリジン、フィゾスチグミン、ネオスチグミオ
    ン、デメカリウム、アトロピマ、ノルアドレナリン、ア
    ドレナリン、ノルファゾリン、メトキサミン、プロパノ
    ロール、チモロール、ピンドロール、ブプラノロール、
    アテノロール、メトロプロロール、オキシプレノロー
    ル、プラクトロール、ブトキサミン、ソタロール、ブタ
    ドリン、ラベタロール、デキサメタゾン、トリアムシノ
    ロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、メドリソ
    ン、フルオロシル、メトトレキサートおよびポドフィリ
    ンからなる群から選ばれたものである、請求項６記載の
    薬剤。
  8. 【請求項８】 医薬活性物質がストレプトマイシン、エ
    リスロマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタ
    マイシン、ピロカルピン、トリアムシノロンおよび表皮
    成長因子からなる群から選ばれたものである、請求項１
    〜６のいずれかに記載の薬剤。
  9. 【請求項９】 ヒアルロン酸が３０,０００未満の分子
    量を有するヒアルロン酸を実質的に含まない分子量フラ
    クションである、請求項１〜８のいずれかに記載の薬
    剤。
  10. 【請求項１０】 上記フラクションの平均分子量が５
    ０,０００〜１００,０００である、請求項９記載の薬
    剤。
  11. 【請求項１１】 上記フラクションの平均分子量が５０
    ０,０００〜７３０,０００である、請求項９記載の薬
    剤。
JP8151346A 1985-04-05 1996-06-12 新規医薬組成物 Expired - Lifetime JP2677778B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT47924A85 1985-04-05
IT8547924A IT1229075B (it) 1985-04-05 1985-04-05 Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
CN85102921A CN85102921B (zh) 1985-04-05 1985-04-09 制备具有药物作用的透明质酸组份及含该组份的药物的方法
IT48980/85A IT1184675B (it) 1985-12-23 1985-12-23 Procedimento per la preparazione di sali dell'acido ialuronico
IT48980A85 1985-12-23

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61079060A Division JP2585216B2 (ja) 1985-04-05 1986-04-04 新規医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09169667A true JPH09169667A (ja) 1997-06-30
JP2677778B2 JP2677778B2 (ja) 1997-11-17

Family

ID=36694284

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61079060A Expired - Lifetime JP2585216B2 (ja) 1985-04-05 1986-04-04 新規医薬組成物
JP8151346A Expired - Lifetime JP2677778B2 (ja) 1985-04-05 1996-06-12 新規医薬組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61079060A Expired - Lifetime JP2585216B2 (ja) 1985-04-05 1986-04-04 新規医薬組成物

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4736024A (ja)
EP (2) EP0197718B2 (ja)
JP (2) JP2585216B2 (ja)
KR (1) KR910006810B1 (ja)
CN (1) CN85102921B (ja)
AR (1) AR245369A1 (ja)
AT (1) ATE98495T1 (ja)
AU (1) AU592077B2 (ja)
BE (1) BE904547A (ja)
CA (2) CA1341418C (ja)
CH (1) CH672886A5 (ja)
DE (1) DE3689384T3 (ja)
DK (1) DK149886A (ja)
ES (1) ES8800055A1 (ja)
FI (1) FI83966C (ja)
FR (1) FR2579895B1 (ja)
HU (1) HU204202B (ja)
IE (1) IE64440B1 (ja)
IL (1) IL78263A0 (ja)
IN (1) IN165867B (ja)
IT (1) IT1229075B (ja)
LU (1) LU86386A1 (ja)
NO (1) NO174277C (ja)
NZ (1) NZ215676A (ja)
PH (1) PH29979A (ja)
PT (1) PT82342B (ja)
ZA (1) ZA862463B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002193830A (ja) * 1998-10-19 2002-07-10 High Chem Co Ltd 経鼻投与用医薬製剤
JP2014141475A (ja) * 2012-12-27 2014-08-07 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規美白剤
JP2016518312A (ja) * 2013-03-11 2016-06-23 カトリック ユニバーシティ インダストリー アカデミック コーオペレイション ファウンデーション 眼科炎症疾患治療用点眼剤組成物及びその製造方法
JP2021511317A (ja) * 2018-01-18 2021-05-06 ファエス・ファルマ・ソシエダッド・アノニマＦａｅｓ Ｆａｒｍａ， Ｓ．Ａ． ビラスチン、β−シクロデキストリンおよび少なくとも１種のゲル化剤を含有する眼科用組成物

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1186772B (it) * 1985-10-10 1987-12-16 Crinos Industria Farmaco Composto ad attivita' pilostimolante
EP0259485A4 (en) * 1986-03-14 1988-07-29 Bio Technology General Corp HEAVY METAL SALTS OF HYALURONIC ACID FOR USE AS AN ANTIMICROBIAL AGENT.
CA1327354C (en) * 1987-03-19 1994-03-01 David Cullis-Hill Anti-inflamatory compounds and compositions
US5668116A (en) * 1987-03-19 1997-09-16 Anthropharm Pty. Limited Anti-inflammatory compounds and compositions
ATE66133T1 (de) * 1987-05-20 1991-08-15 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Kondom.
JP2756131B2 (ja) * 1987-07-01 1998-05-25 ジェネンテク，インコーポレイテッド フィブリンの沈着または癒着の予防のための方法および治療学的組成物
US5055298A (en) * 1987-12-01 1991-10-08 Chemisches Laboratorium Dr. Kurt Richter Gmbh Cosmetic composition comprising an extracellular connective tissue matrix
JPH01213227A (ja) * 1988-02-23 1989-08-28 Tadashi Koyake 軟膏剤及び液剤
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
US4981955A (en) * 1988-06-28 1991-01-01 Lopez Lorenzo L Depolymerization method of heparin
JPH0232013A (ja) * 1988-07-20 1990-02-01 Denki Kagaku Kogyo Kk 点鼻剤
JPH02200624A (ja) * 1989-01-30 1990-08-08 Nippon Kayaku Co Ltd 歯科用包帯剤
US5472950A (en) * 1989-02-24 1995-12-05 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex
US6458774B1 (en) * 1989-02-24 2002-10-01 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
HU203372B (en) * 1989-02-24 1991-07-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
JP2945993B2 (ja) * 1989-12-05 1999-09-06 武田薬品工業株式会社 外用剤
US5141928B1 (en) * 1989-12-20 1995-11-14 Brujo Inc Ophthalmic medication
NL8903155A (nl) * 1989-12-23 1991-07-16 Stamicarbon Harssamenstelling op basis van een polyesterhars, een aminohars en een epoxyhars.
EP0589871B1 (en) * 1990-02-13 2000-04-26 Ethicon, Inc. Peritoneal induced medicaments
IT1240316B (it) * 1990-02-21 1993-12-07 Ricerca Di Schiena Del Dr. Michele G. Di Schiema & C. Composizioni a base di acido ialuronico ad alto peso molecolare somministrabili per via topica per il trattamento di infiammazioni del cavo orale ,per la cosmetica e l'igiene del cavo orale
US5990096A (en) * 1990-09-18 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5824658A (en) * 1990-09-18 1998-10-20 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
CA2061566C (en) * 1992-02-20 2002-07-09 Rudolf E. Falk Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids
US5910489A (en) * 1990-09-18 1999-06-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5639738A (en) * 1992-02-20 1997-06-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
IT1243435B (it) * 1990-10-05 1994-06-10 Altergon Sa Composizioni farmaceutiche per uso topico comprendenti acido ialuronico sale sodico e sostanze disinfettanti
US5492936A (en) * 1990-11-30 1996-02-20 Allergan, Inc. Bimodal molecular weight hyaluronate formulations and methods for using same
US5234914A (en) * 1991-06-11 1993-08-10 Patent Biopharmaceutics, Inc. Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease
US5792753A (en) * 1991-07-03 1998-08-11 Hyal Pharmaceutical Corporation Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US5990095A (en) 1991-07-03 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
WO1994007505A1 (en) * 1991-07-03 1994-04-14 Norpharmco Inc. Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US5834444A (en) * 1991-07-03 1998-11-10 Hyal Pharmaceutical Corporation Hyaluronic acid and salts thereof inhibit arterial restenosis
US5977088A (en) * 1991-07-03 1999-11-02 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US6103704A (en) * 1991-07-03 2000-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Therapeutic methods using hyaluronic acid
US6022866A (en) * 1991-07-03 2000-02-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US5817644A (en) * 1991-07-03 1998-10-06 Hyal Pharmaceutical Corporation Targeting of dosages of medicine and therapeutic agents
ATE241366T1 (de) * 1992-02-10 2003-06-15 Advanced Medical Optics Inc Zusammensetzungen von hyaluronat mit bimodalem molekulargewicht und verfahren zu deren verwendung
US6147059A (en) * 1992-02-20 2000-11-14 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US6218373B1 (en) 1992-02-20 2001-04-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
CA2061567C (en) * 1992-02-20 1998-02-03 Rudolf E. Falk Use of hyaluronic acid to repair ischemia reperfusion damage
US6114314A (en) * 1992-02-21 2000-09-05 Hyal Pharmaceutical Corp. Formulations containing hyaluronic acid
US5767106A (en) * 1992-02-21 1998-06-16 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
CA2130762C (en) * 1994-08-24 1999-07-06 Eva Anne Turley Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
ES2079994B1 (es) * 1992-10-07 1996-08-01 Cusi Lab Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica.
IT1263144B (it) * 1993-02-04 1996-08-01 Lanfranco Callegaro Composizioni farmaceutiche comprendenti materiale spugnoso costituito da derivati esterei dell'acido ialuronico in associazione con altre sostanze farmacologicamente attive
IL108808A (en) * 1993-03-04 1996-09-12 Genzyme Ltd Controlled lowering of molecular weight of polymers
US5616568A (en) * 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
JP4010574B2 (ja) * 1994-12-05 2007-11-21 電気化学工業株式会社 皮膚外用剤
US5972326A (en) * 1995-04-18 1999-10-26 Galin; Miles A. Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
CA2154103C (en) * 1995-07-18 1998-02-24 Samuel Simon Asculai Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
ZA966579B (en) * 1995-08-04 1998-02-02 Wakamoto Pharma Co Ltd O/W emulsion composition for eye drops.
IT1287227B1 (it) * 1996-04-04 1998-08-04 Fidia Spa In Amministrazione S Acido ialuronico quale componente del liquido di conservazione della cornea
US5939047A (en) * 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US6451326B2 (en) 1996-05-02 2002-09-17 Burt D. Ensley Cosmetic compositions
HU225991B1 (en) * 1997-04-29 2008-02-28 Richter Gedeon Nyrt Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer
IT1287967B1 (it) * 1996-10-17 1998-09-10 Fidia Spa In Amministrazione S Preparazioni farmaceutiche per uso anestetico locale
US5843186A (en) * 1996-12-20 1998-12-01 Implemed, Inc. Intraocular lens with antimicrobial activity
US5789571A (en) * 1997-01-15 1998-08-04 Biocoat Incorporated Method of making free acids from polysaccharide salts
US20050090662A1 (en) * 1997-01-15 2005-04-28 Beavers Ellington M. Method of making free acids from polysaccharide salts
US6294170B1 (en) 1997-08-08 2001-09-25 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
DE69809892T2 (de) * 1997-04-04 2003-08-28 Fidia Advanced Biopolymers Srl N-sulfatierte hyaluronsäureverbindungen, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US6123957A (en) * 1997-07-16 2000-09-26 Jernberg; Gary R. Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues
US6711436B1 (en) 1997-08-08 2004-03-23 Duke University Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures
WO1999007354A2 (en) * 1997-08-08 1999-02-18 Duke University Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6426415B1 (en) 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
US6346536B1 (en) 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6391336B1 (en) 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
US6395749B1 (en) 1998-05-15 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
DK172900B1 (da) * 1998-12-18 1999-09-27 Per Julius Nielsen Præparat samt kit til brug ved intraoculære operationer
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
CN100374163C (zh) 1999-01-13 2008-03-12 阿尔凯米亚肿瘤学私人有限公司 增强药物功效的组合物
US8003782B1 (en) * 1999-02-01 2011-08-23 Dermal Research Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition of complex carbohydrates and essential oils and methods of using the same
AU2001264595A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses
AU2001275085A1 (en) 2000-06-01 2001-12-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods, compounds and compositions for treating gout
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) * 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
US6828308B2 (en) * 2000-07-28 2004-12-07 Sinclair Pharmaceuticals, Ltd. Compositions and methods for the treatment or prevention of inflammation
US7879824B2 (en) 2001-07-31 2011-02-01 Dermal Research Laboratories, Inc. Methods of preventing or treating diseases and conditions using complex carbohydrates
US6726898B2 (en) 2000-11-17 2004-04-27 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
US6576226B1 (en) 2000-11-17 2003-06-10 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
AU3649502A (en) 2000-11-29 2002-06-11 Oculex Pharm Inc Methods for reducing or preventing transplant rejection in the eye and intraocular implants for use therefor
ITMI20010708A1 (it) * 2001-04-03 2002-10-03 Alessandro Randazzo Trattamento farmacologico degli aloni notturni e delle immagini fantasma con parasimpaticomimetici diluiti aceclidina/pilocarpina dopo inter
AR034371A1 (es) * 2001-06-08 2004-02-18 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
JP2005505540A (ja) * 2001-08-27 2005-02-24 メディテック　リサーチ　リミテッド 改善された治療プロトコール
US20040242597A1 (en) * 2001-09-19 2004-12-02 Thomas Klein Combination
ITMI20021666A1 (it) 2002-07-26 2004-01-26 Jasper Ltd Liability Co Derivati dell'acido ialuronico
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
WO2005016386A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Meditech Research Limited Improved therapeutic protocols
US20050043251A1 (en) * 2003-08-20 2005-02-24 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US7625581B2 (en) * 2003-12-19 2009-12-01 Ethicon, Inc. Tissue scaffolds for use in muscoloskeletal repairs
US20050147570A1 (en) * 2004-01-06 2005-07-07 Nordsiek Michael T. Methods of administering diclofenac compositions for treating photodamaged skin, rosacea and/or acne
CA2553381C (en) 2004-01-20 2011-03-22 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
FR2865651B1 (fr) * 2004-01-29 2007-09-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Compositions topiques associant des fragments de hyaluronate de sodium et un retinoide utiles en dermatologie cosmetique et medicale
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
GB0416397D0 (en) * 2004-07-22 2004-08-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
EP1791523B1 (en) * 2004-09-21 2013-10-23 AMO Groningen B.V. Method for the preparation of a viscoelastic solution
SE0402272D0 (sv) 2004-09-21 2004-09-21 Amo Groningen Bv Methods of treating a body site with a viscoelastic preparation
EP1721602A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-15 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Controlled release oral drug delivery system
FR2888752B1 (fr) * 2005-07-22 2007-10-05 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Complexe d'association intermoleculaire d'un transporteur et d'un principe actif
CN103784960A (zh) * 2005-07-27 2014-05-14 阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司 使用乙酰透明质酸的治疗方案
CA2621279C (en) * 2005-09-07 2016-06-14 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment
WO2007038252A2 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Key Douglas J Methods and compositions for treating skin lines and wrinkles and improving skin quality
JP4555232B2 (ja) * 2006-01-25 2010-09-29 Ｈｏｙａ株式会社 組織の蛍光染色方法
US8668676B2 (en) 2006-06-19 2014-03-11 Allergan, Inc. Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants
US8802128B2 (en) 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
EP2037874A1 (en) * 2006-06-28 2009-03-25 Novozymes Biopolymer A/S Compositions with several hyaluronic acid fractions for cosmetic and medical uses
WO2008003321A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Novozymes Biopolymer A/S Compositions with several hyaluronic acid fractions for cosmetic use
US20080097335A1 (en) 2006-08-04 2008-04-24 Allergan, Inc. Ocular implant delivery assemblies
ES2621876T3 (es) 2006-09-13 2017-07-05 Enhance Skin Products Inc. Composición cosmética para el tratamiento de la piel y procedimientos de la misma
WO2008094910A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Cypress Pharmaceutical, Inc. Hyaluronate compositions
US20090068122A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Shira Pilch Dentifrice Compositions for Treating Xerostomia
SI2818184T1 (sl) 2007-11-16 2019-03-29 Aclaris Therapeutics, Inc. Sestava in postopki za zdravljenje purpure
CA2724607A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-31 Fairfield Clinical Trials, Llc Method and composition for skin inflammation and discoloration
WO2010003797A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Novozymes Biopharma Dk A/S Hyaluronic acid for corneal wound healing
JP5788323B2 (ja) 2008-10-02 2015-09-30 エル．アール． アールアンドディー リミテッド 界面層の創傷包帯
CN101385874B (zh) * 2008-10-23 2012-11-28 武汉大学 一种含有高分子透明质酸的生物滑液的制备方法
US8545554B2 (en) 2009-01-16 2013-10-01 Allergan, Inc. Intraocular injector
AU2010247814B2 (en) * 2009-05-11 2015-08-13 Celsus Therapeutics Plc Lipid-polymer conjugates, their preparation and uses thereof
TWI516269B (zh) 2009-08-14 2016-01-11 禾伸堂生技股份有限公司 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物
TWI383796B (zh) 2009-08-14 2013-02-01 Holy Stone Healthcare Co Ltd Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer
US8722644B2 (en) 2010-01-04 2014-05-13 Holy Stone Healthcare Co., Ltd. Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer
US8575130B2 (en) 2010-01-04 2013-11-05 Holy Stone Healthcare Co., Ltd. Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9029347B2 (en) 2010-08-05 2015-05-12 Holy Stone Healthcare Co., Ltd. Method and mixture for treating and preventing inflammatory bowel disease
IT1407283B1 (it) * 2010-12-06 2014-04-04 Paoli Ambrosi De Nuovo composto di carnosina
CZ303548B6 (cs) 2011-01-05 2012-11-28 Contipro Pharma A.S. Zdravotní prípravek tvorící jód, zpusob jeho prípravy a bandáž, která jej obsahuje
CZ22394U1 (cs) 2011-03-11 2011-06-20 Contipro C, A.S. Antimikrobiální smes a kryt pro podporu hojení ran s antimikrobiálním úcinkem
EP2545925B1 (en) 2011-07-12 2018-02-14 Holy Stone Healthcare Co.,Ltd. Compositions comprising hyaluronic acid for treating and preventing mucosa related diseases
PT2543357T (pt) 2011-07-07 2018-04-30 Holy Stone Healthcare Co Ltd Resumo
ITMI20111747A1 (it) 2011-09-28 2013-03-29 Fidia Farmaceutici Composizioni farmaceutiche topiche comprendenti aciclovir
ITPD20120173A1 (it) 2012-05-31 2013-12-01 Fidia Farmaceutici "nuovo sistema di rilascio di proteine idrofobiche"
CN103319627A (zh) * 2013-07-10 2013-09-25 南宁中诺生物工程有限责任公司 一种对透明质酸钠进行分子量分级的方法
US9089562B2 (en) * 2013-08-28 2015-07-28 Presbyopia Therapies Llc Compositions and methods for the treatment of presbyopia
CN106456584A (zh) * 2014-02-11 2017-02-22 阿拉西斯医药公司 用于矫正老视的药理学眼科用组合物和其施用
EP2910255A1 (en) * 2014-02-19 2015-08-26 MedSkin Solutions Dr. Suwelack AG Methods for the production of biopolymers with defined average molecular weight
US9603867B2 (en) * 2015-03-03 2017-03-28 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Pharmaceutical composition for improving wound healing or prophylactically preventing or inhibiting scar formation
ITUB20152542A1 (it) * 2015-07-28 2017-01-28 Altergon Sa Formulati oftalmici a base di complessi cooperativi di acido ialuronico a basso e alto peso molecolare
EP3415586B1 (en) * 2016-02-12 2022-11-30 Laimu Corporation Wound treatment agent and method for producing same
WO2018033792A2 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Orasis Pharmaceuticals Ltd. Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses relating thereto
CN106727246A (zh) * 2017-02-08 2017-05-31 上海元茵生物科技有限公司 小牛血清细胞营养液
CN107802597B (zh) * 2017-12-08 2020-07-31 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种玻璃酸钠组合物及其制备方法和应用
FR3086865B1 (fr) * 2018-10-04 2023-04-28 Matthieu Leconte Preparation ophtalmique et lentille d'orthokeratologie pour l'inhibition, la prevention et/ou la limitation de la progression de la myopie

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2583096A (en) * 1949-01-15 1952-01-22 Searle & Co Process for the production of high viscosity hyaluronic acid
DE1047380B (de) * 1954-08-18 1958-12-24 American Home Prod Verfahren zur Herstellung einer hyaluronidasefreien, teilweise depolymerisierte Hyaluronsaeure enthaltenden waessrigen Traegerloesung fuer Arzneimittel
GB818336A (en) * 1956-06-22 1959-08-12 Erba Carlo Spa A new acid aminopolysaccharide and a process for the production thereof
FR1425265A (fr) * 1962-05-14 1966-01-24 Parke Davis & Co Procédé de préparation d'un nouveau polysaccharide et de ses sels
FR3715M (fr) * 1964-06-11 1965-11-29 Lucien Nouvel Antithermiques et antirhumatismaux améliorés.
US3887703A (en) * 1967-03-24 1975-06-03 Oreal Mucopolysaccharides, their preparation and use in cosmetic and pharmaceutical compositions
US3792164A (en) * 1970-03-31 1974-02-12 Chemway Corp Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids
GB1283892A (en) * 1970-06-08 1972-08-02 Irwin Irville Lubowe Improvements in and relating to medicinal compositions for application to the skin and/or hair
DE2364373A1 (de) * 1973-12-22 1975-07-10 Hahn Carl Dr Gmbh Pharmazeutische und kosmetische praeparate zur aeusserlichen anwendung
US3936081A (en) * 1974-02-27 1976-02-03 R & G Sloane Manufacturing Co., Inc. Pipe joint and method of making same
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
HU172937B (hu) * 1975-12-18 1979-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh khondroitin-sernoj kisloty s mestno anestezirujuhhim ehffektom
SE7901565L (sv) * 1979-02-21 1980-08-22 Pharmacia Ab Medel for immunisering
JPS55153711A (en) * 1979-05-19 1980-11-29 Pola Chem Ind Inc Cosmetic lotion
HU185926B (en) * 1979-09-27 1985-04-28 Agostne Kahan Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives
US4272522A (en) * 1979-10-15 1981-06-09 Balazs Endre A Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor
US4303676A (en) * 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
JPS5885813A (ja) * 1981-11-17 1983-05-23 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
JPS57183707A (en) * 1981-05-02 1982-11-12 Shiseido Co Ltd Cosmetic
US4359458A (en) * 1981-09-28 1982-11-16 American Cyanamid Company O-β. -D (and O-α.. -D) Multigalactopyranosyl, xylopyranosyl and glucopyranosyl sulfate salts
JPS591405A (ja) * 1982-06-28 1984-01-06 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPS597106A (ja) * 1982-07-06 1984-01-14 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPS5920212A (ja) * 1982-07-27 1984-02-01 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPS5939338A (ja) * 1982-08-30 1984-03-03 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
IT1212892B (it) * 1983-10-11 1989-11-30 Della Valle Francesco Acido ialuronico ottenuto per mezzodi filtrazione molecolare sprovvisto di attivita' infiammatoria e sua utilizzazione terapeutica
JPS59219209A (ja) * 1983-05-28 1984-12-10 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
AU555747B2 (en) * 1983-08-09 1986-10-09 Cilco Inc. Chondroitin sulfate and sodium hyaluronate composition
DE3461292D1 (en) * 1983-08-12 1987-01-02 Ciba Geigy Ag Monoclinic lead chromate pigments
DE3334595A1 (de) * 1983-09-24 1985-04-18 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Wirkstoffdepot
CH666897A5 (fr) * 1983-10-11 1988-08-31 Fidia Spa Fractions d'acide hyaluronique non inflammatoire, procedes et compositions pharmaceutiques.
JPS61180723A (ja) * 1985-02-06 1986-08-13 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk 易吸収性カリジノゲナ−ゼ製剤用組成物
US5095037B1 (en) * 1989-12-21 1995-12-19 Nissho Kk Combined anti-inflammatory agent
EP0589871B1 (en) * 1990-02-13 2000-04-26 Ethicon, Inc. Peritoneal induced medicaments

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002193830A (ja) * 1998-10-19 2002-07-10 High Chem Co Ltd 経鼻投与用医薬製剤
JP2014141475A (ja) * 2012-12-27 2014-08-07 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規美白剤
JP2016518312A (ja) * 2013-03-11 2016-06-23 カトリック ユニバーシティ インダストリー アカデミック コーオペレイション ファウンデーション 眼科炎症疾患治療用点眼剤組成物及びその製造方法
US10279046B2 (en) 2013-03-11 2019-05-07 Catholic University Industry-Academic Cooperation Foundation Eye drop composition for treating ocular inflammatory disease and preparation method therefor
JP2021511317A (ja) * 2018-01-18 2021-05-06 ファエス・ファルマ・ソシエダッド・アノニマＦａｅｓ Ｆａｒｍａ， Ｓ．Ａ． ビラスチン、β−シクロデキストリンおよび少なくとも１種のゲル化剤を含有する眼科用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
PT82342A (en) 1986-05-01
CA1340825C (en) 1999-11-23
IN165867B (ja) 1990-02-03
US4736024A (en) 1988-04-05
IE64440B1 (en) 1995-08-09
DK149886D0 (da) 1986-04-02
NZ215676A (en) 1989-08-29
EP0197718B1 (en) 1993-12-15
JP2585216B2 (ja) 1997-02-26
IT8547924A0 (it) 1985-04-05
KR910006810B1 (ko) 1991-09-02
EP0555898A3 (en) 1993-10-20
NO174277B (no) 1994-01-03
BE904547A (fr) 1986-10-03
KR860008202A (ko) 1986-11-12
PH29979A (en) 1996-10-29
ES553714A0 (es) 1987-11-16
FI83966B (fi) 1991-06-14
AU5566286A (en) 1986-10-16
HU204202B (en) 1991-12-30
IT1229075B (it) 1991-07-17
AU592077B2 (en) 1990-01-04
CA1341418C (en) 2003-01-21
FI861395A0 (fi) 1986-04-01
EP0555898A2 (en) 1993-08-18
NO174277C (no) 1994-04-13
EP0197718A3 (en) 1987-09-09
EP0197718A2 (en) 1986-10-15
AR245369A1 (es) 1994-01-31
ES8800055A1 (es) 1987-11-16
DK149886A (da) 1986-10-06
NO861331L (no) 1986-10-06
DE3689384T3 (de) 2003-05-15
FR2579895A1 (ja) 1986-10-10
FI83966C (fi) 1991-09-25
JP2677778B2 (ja) 1997-11-17
JPS61236732A (ja) 1986-10-22
IE860847L (en) 1986-10-05
ZA862463B (en) 1987-12-30
IL78263A0 (en) 1986-07-31
FR2579895B1 (ja) 1990-11-23
FI861395A (fi) 1986-10-06
CH672886A5 (ja) 1990-01-15
HUT40579A (en) 1987-01-28
DE3689384T2 (de) 1994-07-07
CN85102921A (zh) 1986-10-08
ATE98495T1 (de) 1994-01-15
CN85102921B (zh) 1988-06-08
EP0197718B2 (en) 2001-07-25
DE3689384D1 (de) 1994-01-27
LU86386A1 (fr) 1986-09-02
PT82342B (pt) 1988-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2677778B2 (ja) 新規医薬組成物
US5166331A (en) Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
JP2611159B2 (ja) ヒアルロン酸薬理活性画分、その製造方法および医薬組成物
DK175661B1 (da) Polysaccharidestere
CA1205031A (en) Hyaluronic acid fractions having pharmaceutical activity, and processes for the preparation thereof
JP2580458B2 (ja) ヒアルロン酸の精製方法および眼科用の純粋なヒアルロン酸の分画
CN107847604B (zh) 眼用原位凝胶处方
WO2011063606A1 (zh) 一种含加替沙星的眼用凝胶剂及其制备方法
EA001067B1 (ru) Офтальмологические растворы, загущенные с помощью полисахаридов семян тамаринда
JPH08508505A (ja) 血管形成の抑制、制御、退化のためのヒアルロン酸およびｎｓａｉｄを含有する組成物
MXPA03011613A (es) Composicion oftalmica que contiene n-acetil-cisteina para el trtamiento de sindrome de ojo seco.
WO2014180356A1 (en) A sustained releasing pharmaceutical composition
JP2585216C (ja)
WO2024067874A1 (zh) 一种改性壳聚糖及其在大分子活性成分递送中的应用
RU2163123C2 (ru) Глазные капли
CA1341087C (en) Medicaments including hyaluronic acid as a drug delivery system
RU2098079C1 (ru) Глазной гель
NZ209850A (en) Preparing pure hyaluronic acid fractions and pharmaceutical compositions