CZ303548B6

CZ303548B6 - Zdravotní prípravek tvorící jód, zpusob jeho prípravy a bandáž, která jej obsahuje

Info

Publication number: CZ303548B6
Application number: CZ20110003A
Authority: CZ
Inventors: Zavadil@Michal; Velebný@Vladimír; Hekrlová@Veronika
Original assignee: Contipro Pharma A.S.
Priority date: 2011-01-05
Filing date: 2011-01-05
Publication date: 2012-11-28
Also published as: AR084791A1; WO2012092908A1; CZ20113A3

Abstract

Rešení se týká prípravku pro hojení nitrotelních a/nebo povrchových ran a popálenin na bázi fyziologicky prijatelné soli kyseliny hyaluronové a sloucenin, které jsou schopny v prítomnosti vody a iniciacního cinidla tvorit jód, kde prípravek je bud jednosložkový, nebo obsahuje více složek. Prípravek obsahuje fyziologicky prijatelnou sul kyseliny hyaluronové, zdroj ci zdroje jódu, iniciacní cinidlo a prípadne jednu nebo více pomocných látek vcetne napríklad pomocné textilie. Prípravek muže být ve forme kapalné kompozice, gelu, v tuhé forme nebo v kombinaci techto forem. Dále se rešení týká zpusob prípravy prípravku spocívajícího v rozpuštení složek ve vode, za vzniku jednoho roztoku ci gelu respektive dvou oddelených roztoku ci gelu, které se mohou následne sušit samotné nebo na podložce, nebo se mohou vytlacovat kapilárou do rozpouštedla za vysrážení vláken. Rešení se rovnež týká bandáže, která prípravek obsahuje.

Description

Zdravotní přípravek tvořící jód, způsob jeho přípravy a bandáž, která jej obsahuje

Oblast techniky s

Vynález se týká přípravku pro hojení nitrotělních a/nebo povrchových ran a popálenin na bázi fyziologicky přijatelné soli kyseliny hyaluronové a sloučenin, které jsou schopny za podmínek aplikace tvořit jód. Dále se vynález týká způsobu přípravy tohoto přípravku a bandáže pro hojení nitrotělních a/nebo povrchových ran, která přípravek obsahuje.

io

Dosavadní stav techniky

Hojení ran a popáleni, zvláště velkoplošných, je komplikovaný proces, který může být urychlen is krytím zajišťujícím vhodné podmínky hojení a/nebo obsahujícím aktivní látky. Vhodné krytí by mělo splňovat několik požadavků: především má eliminovat a/nebo minimalizovat adhezi bandáže k ráně. Dále má zajišťovat vlhké prostředí, což přispívá k rychlejšímu hojení. Znamená to zvyšovat vlhkost suchých ran a naopak odvádět přebytečnou vlhkost z mokvajících ran. Krytí by mělo současně snižovat možnost průniku infekce a/nebo již přítomnou infekci redukovat. Může navíc obsahovat látky, které aktivně podporují jednu a/nebo několik fází hojení.

V současné době existuje mnoho prostředků, které však splňují obvykle vždy jen jeden nebo dva zvýše uvedených požadavků. Například bránění adhezi k ráně lze řešit trvalým zvlhčováním bandáže sterilní vodou nebo hydrofobizací bandáže různými mastnými látkami. Dále se využívá různých geluj ících látek přírodních nebo syntetických, které jsou schopny vlhkost regulovat. Eliminace infekcí se řeší aplikací dezinfekčních přípravků před přiložením bandáže. Podobně lze aplikovat i přípravky obsahující látku urychlující hojení.

Každý z uvedených postupů má své nevýhody a omezení. Trvalé zvlhčovánt rány sice brání adhezi bandáže, obsah vlhkosti je ale zpravidla příliš vysoký, a proto dlouhodobější použití způsobuje maceraci rány. Podobně hydrofobizací povrchu bandáže se blokuje odvod přebytečné vlhkosti, což způsobuje podobné potíže jako trvalé zvlhčování. Navíc hydrofobizace brání i přístupu kyslíku k ráně. Gelující látky účinně regulující vlhkost, avšak potíž působí jejich uvolňování do rány a nutnost omytí při převazech, protože se většinou nejedná o látky biologicky rozloží 35 telné na neškodné produkty. Obecně je nepříjemné to, že uvedené kombinování různých přípravků klade vyšší nároky na čas ošetření a spotřebu materiálu a zvyšuje riziko snížení účinnosti nebo přímo poškození pacienta použitím přípravků obsahujících látky, které jsou schopny vzájemně reagovat na nechtěné produkty.

Pro podporu hojení ran bylo ověřováno a je používáno velké množství látek v různých formách, což odráží stav techniky v jednotlivých obdobích. V dřívějších dobách to byly výlučně surové přírodní látky, později čištěné, jednotlivě i ve směsích.

Látkou, která tvoří důležitou složku mnoha moderních přípravků pro hojení ran, je kyselina hya45 luronová, její soli, respektive směsi volné kyseliny a soli, označované též jako hyaluronan.

V odborné literatuře je hyaluronan zmiňován již od roku 1934. Hyaluronan se dříve získával extrakcí z živočišných zdrojů, například z kohoutích hřebínků. Kromě hyaluronanu tak produkt obsahoval i další látky, které způsobovaly při farmakologické aplikaci záněty a jiné nežádoucí účinky. Jeden z prvních zdokonalených postupů extrakce, jehož produkt neměl nežádoucí účinky, je popsán například v patentu US 4 141 973 z roku 1979. V patentuje uveden test prokazující, že připravený produkt nemá nežádoucí účinky na rozdíl od jiných produktů starších extrakčních procesů, patent také uvádí použití získaného hyaluronanu pro většinu oblastí, kde se používá dodnes, tj. oční i obecná chirurgie, ortopedie a hojení ran. Patent nerozlišuje různé frakce molekulových hmotností.

SS

- 1 CZ 303548 B6

Další výzkum se soustředil na identifikaci, které funkce hyaluronanu jsou nej vhodnější pro jednotlivé farmakologické aplikace, a také na výzkum modifikace hyaluronanu za účelem úpravy jeho vlastností. Jednalo se především o zpomalení jeho degradace po aplikaci a úpravu fyzikálních vlastností typu rozpustnost, bobtnavost, pružnost apod,

Z oblasti identifikace nej lepšího farmakologického využití jednotlivých frakcí hyaluronanu lze uvést patent EP 0 138 572 z roku 1984, který definuje dvě frakce získané extrakcí z živočišného materiálu. Konkrétně je to hyaluronan s molekulovou hmotností od 50 do 100 kDa pro hojení ran, neboť díky nízké viskozítě nebrání pohybu buněk do obnovující se tkáně, a tím podporuje io její růst. Naopak frakce 500 až 750 kDa má vysokou viskozitu, brání pohybu buněk, a je tedy použitelná pro omezení nežádoucího srůstu v oční chirurgii nebo pro podporu léčby kloubů.

Modifikaci fyzikálních a dalších vlastností hyaluronanu esterifikací popisuje například patent

EP 216 453 z roku 1986. Vlastnosti hyaluronanu se upravují též síťováním, což popisují napří15 klad patenty US 4 582 865 z roku 1984 a US 4 636 524 z roku 1985. Pokud je produktem ve vodě nerozpustný derivát hyaluronanu, lze jej použít pro přípravu biodegradovatelného útvaru, který lze osídlit živými buňkami a použít pro téčbu tkání tak, jak je popsáno například v PCT přihlášce WO97/45 532 z roku 1997.

Úprava farmako logické aktivity léčivého přípravku na bázi hyaluronanu tím, že se použije v kombinaci s další účinnou látkou, je široce popsána například patentem US 4 736 024 z roku 1986. Produkt je přednostně určen pro oftalmologii a použité farmakologicky účinné látky jsou například kanamycin, neomycin, tetracyklin, chloramfenikol a jejich směsi. Na hyaluronan je zde pohlíženo jako na nosič, tedy spíše pomocnou látku. Produkt může být ve formě prášku, gelu i roztoku.

Patent US 5 442 053 z roku 1992 zmiňuje použití farmakologicky účinné látky v kombinaci s definovanými frakcemi hyaluronanu pro různé oblasti aplikace, představuje tedy kombinaci již uvedených patentů EP 0 138 572 a US 4 736 024.

Dále je známo použití kapalné, respektive gelovité formy, které odpovídá principu existujícího patentu EP 1 487 506 „Preparation for wound healing and prevention of bandage adhesion to the wound“ na přípravek „Hyiodine“, jehož použití v praxi již prokázalo vysokou účinnost hojení komplikovaných ran. Nevýhodou přípravku Hyiodine je to, že je standardně balen ve skleněné lékovce, což je křehký obal s velkou hmotností. Další nevýhodou tekutého přípravku Hyiodine je, že pacienti často ve snaze šetřit aplikují menší než doporučené množství přípravku a v důsledku toho je výsledek hojení neuspokojivý nebo obvaz prischne k ráně a při převazu se rána ještě více poškodí. Toto riziko u tuhé formy přípravku podle vynálezu nehrozí, protože je impregnována dostatečným množstvím aktivních látek a pacient nic nemůže pokazit, ani když bude mít snahu šetřit.

Všechny výše uvedené patenty jsou mimo oblast předkládaného řešení, protože používají buď hyaluronan získaný z živočišného materiálu, nebo chemicky modifikovaný, případně v kombinaci s další farmakologicky účinnou látkou.

Část navrhovaného technického řešení týkající se tvorby jódu vychází ze známé chemické reakce, kteráje využita například i ve spisech WO 92/01 382 z roku 1991, EP 1 044 689 z roku 1998 a WO 2008/009 925 z roku 2007. Jedná se o oxidaci jodidů na jód, respektive redukci jodičnanu na jód vhodným činidlem za vhodných podmínek, PCT přihláška WO 2008/009 925 používá jako oxidačního činidla peroxid vodíku, který je tvořen enzymatickou reakcí. Zbylé dva uvedené spisy používají jako oxidační činidlo jodičnan, což má tu výhodu, že také produkt vzniklý redukcí oxidačního činidlajejód.

Uvedené patenty se od navrhovaného řešení liší složením, přípravou nebo aplikační formo. Kon55 krétně PCT přihláška WO 92/01382 (též publikována jako US 5 128 136) popisuje přípravek, . 9 .

jehož funkcí je zabránit dehydrataci a infekci rány. Obsahuje jako hlavní gelující složku rozpustný kolagen, který na hojení rány nemá vliv, jako pufrační činidlo používá směs kyseliny citrónové a Na₂HPO₄ a neobsahuje kyselinu hyaluronovou, respektive její soli. Výrobní proces je založen na lyofilizaci a spočívá v případě tří oddělených složek (kolagen, jód a jodičnan), které se mohu smísit až těsně před použitím. Jód v přípravku funguje jako gelační činidlo, které z tekutého kolagenu vytvoří gel. Nevýhodou WO 92/01 382 je, že obsahuje kolagen, který může způsobovat nežádoucí reakce typu zánětu. Další nevýhodou kolagenu je to, že po aplikaci dojde k fázové přeměně z kapaliny na tuhý gel, který brání penetraci plynů a vodní páry, která je v jisté malé míře pro účinné hojení přínosná.

io

Patent EP 1 044 689 obsahuje jako hlavní složku dextrin v množství alespoň 10 %. Výrobní proces je založen na granulačním sušení horkým vzduchem a produkt je ve formě granulí, respektive prášku. Nevýhodou EP 1 044 689 je použití cyklodextrinů. Cyklodextriny jsou totiž tělu cizí a nelze vyloučit nežádoucí reakce organismu.

Patent WO 2008/009 925 obsahuje jako hlavní gelotvomou látku polyvinylalkohol a produkt je ve formě hydratovaného hydrogelu, který má formu dvou odděleně balených vrstev. Neobsahuje kyselinu hyaluronovou ani její soli, stejně tak ani jodičnan. Produkt lze použít výlučně na povrchové léčení. Jód je tvořen enzymatickou reakcí a přítomnost enzymů limituje podmínky sklado20 vání přípravku (při překročení 55 °C dochází k denaturaci bílkovin, a tedy ke drastickému snížení účinnosti enzymů).

Dokument EP 1 815 877 popisuje přípravek ve formě hydrogelu, který může dle nároků obsahovat hyaluronan a též jód jako antiseptický prostředek. Podstatné je také to, že hydrogel dle

EP 1 815 877 uvolňuje více tekutiny, nežli absorbuje (nárok jedna). Přípravek může kromě látek uvolňujících (tedy nikoli tvořících) halogen (přednostně jód a komplexy jódu) obsahovat liposomy anebo látky uvolňující kyslík, nebo sloučeniny stříbra a rtuti. Dle popisu, nároků i příkladů je zřejmé, že jód je elementární a je ve formě komplexu PVP-I, nejedná se tedy o tvorbu jódu. Princip zajištění dezinfekční účinnosti použitím komplexu PVP-I používá též dokument

JP 2008 266 276. Zde se kromě kompletačního efektu PVP využívá i principu tvorby micel, které posilují vázání jódu. Jako další látky se používá jodid, hyaluronan a další cukry. Jodid však slouží jako „rozpouštědlo. Přípravek dle JP 2008 266 276 je určen (dle nároku 1) pouze na ošetření poškozené kůže, tedy výhradně externí použití.

Dokument EP 00/54 593 využívá podobného principu tvorby jako již popsaný US 5 128 136, stejný princip používá i zde navrhovaný přípravek. Zásadní odlišností nově navrhovaného řešení od obou zmíněných je to, že uvedené dokumenty popisují vícesložkové přípravky, kde složky tvořící jód jsou až do chvíle aplikace odděleny.

Dle nově navrhovaného řešení však mohou být složky tvořící jód smíseny. Detailně je to popsáno v dalších částech tohoto dokumentu.

Podstata vynálezu

Výše uvedené nedostatky stávajících hojivých, hydratačních a/nebo desinfekčních prostředků ve velké míře odstraňuje přípravek pro hojení nitrotělních a/nebo povrchových ran generující jód podle nově navrhovaného řešení. Přípravek splňuje všechny dříve zmíněné požadavky a podstata řešení spočívá v tom, že obsahuje fyziologicky přijatelnou sůl kyseliny hyaluronové s hmotnost50 ně střední molekulovou hmotností v rozmezí 200 000 až 3 000 000 g/mol a sloučeniny, respektive směs látek, které při kontaktu s vodou (též krví či exudátem), respektive smísením, nebo po expozici světlu, tvoří elementární jód zajišťující účinnou dezinfekci. Přitom sůl kyseliny hyaluronové vytvoří tekutý gel respektive vískózní roztok, případně málo vískózní roztok (dle koncentrace a molekulové hmotnosti hyaluronanu), který jednak reguluje vlhkost v ráně, respektive

-3CZ 303548 B6 v oku (při použití jako oční kapky), jednak efektivně brání adhezi sekundárního krytí k ráně (v případě topického použití), a současně urychluje všechny fáze hojení.

Jednou z výhod přípravku podle navrhovaného vynálezu je, že usnadňuje balení, skladování a aplikaci přípravku. Předkládané řešení neobsahuje elementární jód, a proto lze i v kapalné formě přípravek skladovat v libovolném inertním materiálu, například plastu, kterýje pružný a lehký. Ve formě obvazu, ať již s pomocnou textilií nebo bez ní, může být skladován v libovolném inertním neprodyšném obalu, například voskovaném papírovém sáčku (pokud obsahuje fotogenerátor, musí obal bránit průchodu světla). Navíc má přípravek podle vynálezu i prodlouženou účinnost, io zejména desinfekční, neboť jód vzniká průběžně reakcí a doplňuje tak ztráty vzniklé volným těkáním jódu po aplikaci přípravku.

Další výhodou je, že lze rovněž řídit množství vznikajícího jódu a rychlost, respektive dobu tvorby jódu a přizpůsobit tak přípravek konkrétně ráně a stádiu procesu hojení. Další výhodou přípravku podle vynálezu je to, že může být jak v tuhé formě, tak v kapalné. Tuhá forma je výhodná v tom, že je plošná, což zaručuje vhodnou koncentraci rovnoměrně po celé ráně a nemůže se tedy překročit lokálně koncentrace jódu a současně se nemůže stát, že bude lokálně nedostatek hyaluronanu. V případě topické aplikace se tedy minimalizuje riziko, že přípravek či sekundární obvaz přischne k ráně nebo že by byl výsledek hojení v důsledku nedostatku hyaluro20 nanu slabší.

Předkládaný přípravek podle vynálezu navíc oproti dosavadnímu stavu techniky používá hyaluronan vyrobený biotechnologicky, bez chemické modifikace, a v kombinaci s látkami typu anorganických solí a podobně, které nemají farmako logický účinek typu antibiotik, cytostatik, anti25 pyretik a podobných léčiv, ačkoli přidání chemicky modifikovaného hyaluronanu, respektive farmako logicky účinných látek do přípravku podle vynálezu je samozřejmě možné. Dále, předkládaný přípravek podle vynálezu patří do oblasti přípravků používajících hyaluronan v kombinaci s další látkou či směsí látek, na rozdíl od předchozích řešení však žádná z látek obsažených ve směsi nemá samostatně ani po smísení farmako logické účinky. Účinnou látkou je produkt reakce výchozích látek obsažených ve směsi (podmíněný vhodným prostředím) a farmakologický účinek je dezinfekční. Farmakologický účinek jódu, resp. kombinace hyaluronanu s jódem, je dezinfekční.

Výhodou hyaluronanu použitého v přípravku podle vynálezu oproti např. kolagenu je to, že nezpůsobuje záněty a že po aplikaci nedochází k jeho fázové přeměně z kapaliny na tuhý, netekutý gel (viskozita je nezávislá na obsahu jódu či zdrojů jódu, ale pouze na molekulové hmotnosti a koncentraci hyaluronanu, a ta se mění v čase dle absorpce / odpařování exudátu a přirozených rozkladných procesů). Z tohoto hlediska je nej výhodnější tuhá forma předkládaného vynálezu houbovitý lyofilizát, případně ukotvený na nosiči, nebo vícevrstvá bandáž s kontaktní vrstvou z prodyšné polyuretanové membrány se zasušeným plošným nánosem jednotlivých složek tvořících jód (sušení lze realizovat lyofílizací, případně horkým vzduchem; nános přitom může být prováděn jako vodný roztok, případně jako roztok ve směsi rozpouštědel, například alkoholu a vody).

Další výhoda přípravku podle vynálezu oproti např. přípravkům obsahujícím polyvinylalkohol je to, že neobsahuje syntetické látky a veškeré látky použité v přípravku podle vynálezu jsou tělu vlastní, respektive reakcí přechází v produkty neškodné (např. jodičnan na jód a vodu, jodid na jód). Látky jsou tedy biologicky odbouratelné, a proto lze navrhovaný přípravek (respektive alespoň některé formy) použít i pro nitrotělní aplikace bez rizika zánětů a nežádoucích reakcí.

Navíc je předkládané řešení před aplikací v suché formě bez enzymů, což znamená nižší nároky na skladování. Předkládaný přípravek si z hlediska tvorby jódu zachová účinnost i po vystavení teplotám nad 100 °C i pod -90 °C (vybrané formy přípravku odolávají teplotě nad 121 °C a proto je lze sterilizovat v autoklávu). Výsledkem tepelného namáhání předkládaného přípravku může být pouze změna molekulové hmotnosti použitého hyaluronanu. Tento efekt ale nastává ve větší

-4 CZ 303548 B6 míře až pri dlouhodobé expozici teplotám vyšším než 90 °C, což nenastává ani v extrémních podmínkách vojenských nemocnic nebo v případě přírodních katastrof.

Dále, přípravek podle vynálezu neobsahuje volný jód, ale směs sloučenin schopných jód tvořit.

Obsahuje tedy vhodnou sloučeninu nebo několik různých sloučenin jódu jako zdroj jódu a látku iniciující tvorbu jódu. Konkrétně přípravek pro hojení nitrotělních a/nebo povrchových ran podle vynálezu může být jednosložkový, případně může obsahovat dvě části. Z hlediska fyzikálního stavu může být přípravek tuhý nebo kapalný, respektive obě části mohou být kapalné, obě mohou být pevné, případně může být jedna kapalná a jedná pevná. Pokud je přípravek tvořen dvěma io částmi, tyto části jsou typicky dvojice AB + K, AK + B nebo A+K, resp. Β + K; kde složka A obsahuje hyaluronan (HA) (ale nemusí, pokud HA obsahuje jiná složka) a jeden zdroj jódu (1_A), kde I_A je přednostně oxidovaná forma jódu, tedy ta, která má vyšší oxidační číslo (tedy kladné) než elementární jód (který má nulu); složka B obsahuje HA (ale nemusí, pokud obsahuje HA jiná složka) a druhý zdroj jódu (I_B), kde I_B je přednostně redukovaná forma jódu, tedy ta, která má nižší oxidační číslo (tedy záporné) než elementární jód (který má nulu); složka K obsahuje iniciátor tvorby jódu a může obsahovat i HA, pokud HA neobsahuje jiná složka; AB je směs zdroje jódu I_A a Ig a HA (HA nemusí obsahovat, pokud HA obsahuje jiná složka).

Je-li přípravek jednosložkový (BK), obsahuje jako iniciátor K fotoaktivní látku, která při expozici světlu vhodné vlnové délky a intenzity tvoří jód z přítomnosti zdroje jódu, respektive směsí zdrojů jódu. Je-li přípravek dvousložkový, připadají z hlediska chemického složení v úvahu následující kombinace. Část AB obsahuje oba zdroje jódu, tedy I_A a I_B. Část K obsahuje iniciátory, například kyselinu citrónovou, nebo se může jednat o tuhý iontoměnič (kyselá forma katexu). V případě kombinace AK a B potom část AK obsahuje zdroj jódu I_A a iniciátor, např. kyselinu citrónovou, a část B obsahuje zdroj jódu I_B. Pokud je použita kombinace A a K, je použit zdroj jódu pouze v jedné složce. Totéž platí pro kombinaci B a K. V těchto případech potom oxidační respektive redukční funkci plní buď přímo činidlo K, nebo pomocné činidlo, které může být ve složce A, B nebo K. Konkrétně například pro kombinaci B a K, kde by složka B obsahovala jodid, složka K by mohla obsahovat chlorid železitý nebo dihydrogenfosforečnan draselný a peroxid vodíku.

Nezávisle na kombinaci platí, že přípravek, respektive alespoň jedna z částí A, Β, K či AB obsahuje fyziologicky přijatelnou sůl kyseliny hyaluronové, alespoň jedna z částí obsahuje zdroj jódu a alespoň jedna z částí obsahuje iniciační činidlo. Přípravek může mít samozřejmě více částí, například A, B a K, ale toto řešení nemá praktické výhody.

Fyziologicky přijatelnou solí kyseliny hyaluronové je zejména sůl sodná, draselná, lithná, vápenatá, hořečnatá, zinečnatá, kobaltnatá a manganatá a/nebo jejich směs. Celkový obsah fyziologicky přijatelné soli kyseliny hyaluronové v obou částech je v rozmezí 0,005 až 99,9 % hmotn., celkový obsah všech zdrojů jóduje v rozmezí 0,001 až 90,0 % hmotn., obsah všech iniciačních činidel je v rozmezí 0,001 až 90,0 % hmotn. a obsah vody je v rozmezí 0 až 99,9 % hmotn.

Zdroje jódu I_A a I_B mohou být stejné nebo odlišné, přičemž I_A je přednostně vybrán ze skupiny zahrnující jod i čnany, jod i stany, kyselinu jodistou nebo jejich směs, a I_B je přednostně vybrán ze skupiny zahrnující jodidy, kyselinu jodovodíkovou nebo jejich směs. Typicky je zdrojem l_A sloučenina jódu ve vyšším oxidačním stavu nežli zdroj I_B použitý v daném konkrétním případě. Například tedy, pokud je jako zdroj I_A použit jodičnan, může být jako zdroj I_B s výhodou použit jodid. Jodidem může být například jodid sodný, draselný, amonný, hlinitý, stříbrný nebo rtuťnatý, s výhodou se použije jodid sodný nebo draselný; jodičnanem může být například jodičnan sodný, draselný nebo vápenatý; a jodistanem může být například jodistan sodný nebo draselný. Zdroji jódu může být s výhodou například směs složená zjodidu draselného v množství od 0,001 do 90 % s jodičnanem sodným v množství od 0,001 do 90 %. Je-li použit jodistan, pak je výhodou, že vzniká ještě více jódu než v případě jodičnanu (na stejné látkové množství reaktantu).

- 5 CZ 303548 B6

Dále je výhodné, když je iniciační činidlo acidobazické a/nebo redoxní. Iniciačním činidlem může být například acidobazické činidlo typu hydrogenfosforečnanů nebo dihydrogenfosforečnanů, například hydrogenfosforečnan sodný nebo dihydrogenfosforečnan sodný, respektive jejich směs, nebo redoxní činidla typu peroxidů nebo solí iontů ve vyšším oxidačním stavu, například železitých solí, s výhodou chlorid železitý, síran železitý, citronan železitý, citronan železitoamonný, oxid železitý, oxid železnato-železitý či jejich směs, peroxid vodíku, peroxobiratan sodný, peroxodisíran amonný, peroxodisíran sodný nebo peroxodisíran draselný, případně sloučeniny mající acidobazické i redoxní vlastnosti, jako např. kyselina citrónová, kyselina askorbová nebo kyselina jablečná a podobně, případně směs těchto látek. Může se použít i kyselá forma iontoměniče (katex).

Konečně, pro jednosložkový přípravek se používá vhodné fotoaktivní činidlo, které má při expozici světlu bud¹ oxidační, nebo redukční účinky. Jako oxidační činidlo lze použít například antrachinonová, bazická, porfyrinová nebo ftalocyaninová barviva, respektive krystalovou violeť,

I5 methylenovou modř, bengálskou červeň. Kromě těchto barviv lze využít též různých dalších látek, které samy o sobě nejsou dostatečně fotoaktivní při expozici světlu vhodné vlnové délky a intenzity, ale jsou ve směsi s látkami, které napomáhají přenosu energie ze světla. Konkrétně se může jednat například o barviva tvořící komplexy s kovy, respektive ukotvená k tuhým částicím (mikro- nebo nano-ěástice T1O2, ZnO, FeO, F^O.!, Fe^, ěi jejich směsi).

Množství iniciačního činidla se volí dle jeho povahy a dle chemického složení zdrojů jódu. Optimální množství iniciátoru je obvykle takové, které odpovídá stechíometrickému množství nutnému pro zamýšlenou reakci na jód, respektive které zprostředkuje vhodné reakční prostředí, například pH směsi nutné pro tvorbu jódu v potřebném množství, respektive tvorbu určitou rychlostí v určitém časovém intervalu. Jako výhodné se přitom pro většinu aplikací uvažuje udržování koncentrace jódu na úrovni 0,l % s výjimkou očních kapek, kde je vhodnější nepřekračovat 0,05 %. Přípravek může mít tvorbu jódu rozdělenou na několik intervalů s vzájemně odlišnými rychlostmi, například nejvyšší rychlost na počátku po dobu řádově minut a potom nižší rychlost po dobu desítek hodin či dnů.

Přípravek podle vynálezu dále může obsahovat jednu nebo více pomocných látek a/nebo podložku. Pomocné látky mohou být vybrány ze skupiny zahrnující činidla pro zlepšení hojivého účinku přípravku, činidla pro úpravu viskozity přípravku a/nebo pevnosti vláken a/nebo činidla pro zpomalení těkání jódu a/nebo stabilizátory, např. stabilizátory zdrojů jódu proti rozkladu a/nebo stabilizátory kyseliny hyaluronové proti rozkladu, a/nebo konzervant. Činidlo pro zlepšení hojivého účinku přípravku může být vybráno ze skupiny zahrnující alginát sodný, chitosan, glukan, oxycelulózu, schizofyllan a biotin; činidlo pro úpravu viskozity přípravku a/nebo pevnosti vláken může být vybráno ze skupiny zahrnující agar, močovinu, xanthanovou gumu, arabskou gumu, gumu guar, gumu z rohovníku, tragant, jednoduchý sacharid typu glukóza či fruktóza, fíbrinogen, trombin, chaluhu, želatinu, sorbitol, celulózu a její deriváty, oxycelulózu, schizofyllan, polyethylenglykol ajejich směsi; a činidlo pro zpomalení těkání jódu, a tím pro prodloužení dezinfekční účinnosti jódu, a/nebo stabilizaci zdrojů jódu může být vybráno ze skupiny zahrnující cystein, škrob, dextriny, maltodextriny, cyklodextriny a jiné deriváty či hydrolyzáty škrobu, případně látky typu chitosan či glukan. Přídavek látek obsahujících síru s volnými elektronovými páry, jako např. biotin nebo cystein, může mimo zlepšení hojivých účinků působit i proti snižování molekulové hmotnosti hyaluronanu v průběhu skladování, tj. jako stabilizátor hyaluronanu. Konzervant může být vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu benzoovou, salicylovou nebo ethylen diamin-tetra-octovou, propionát vápenatý, benzalkonium chlorid, stabilizovaný oxychlorový komplex, sorban vápenatý, sorban draselný nebo tokoferol.

Přípravek podle vynálezu může mít různé formy. Například jednosložkový může být ve formě masti nebo bandáže. Dvousložkové pak mohou být řešeny tak, že část A i část B přípravku jsou oddělené a obě mohou být ve formě kapaliny nebo ve formě gelu, mohou být ale i tuhé jako bandáž sendvičové konstrukce. Pokud jsou obě složky roztoky, resp. gely, mohou mít odlišné chemické složení ajejich smísením dojde k tvorbě jódu. Aplikační forma, respektive obal, v tom-6CZ 303548 B6 to případě může mít různou konstrukci. Například může být tvořen dvěma válcovitými zásobníky podobnými injekčním stříkačkám vhodného objemu, umístěnými paralelně vedle sebe tak, že písty se pohybují společně. Vyústění obou zásobníků je do směšovače, který zajistí řádné smíchání obou komponent. Případně může být přípravek v souosých válcích různého průměru, nebo ve dvou oddělených částech plastové ěi kovové tuby, respektive ve dvou vacích v nádobě se stlačeným vzduchem či jiným hnacím médiem, které vytlačí při otevření uzávěrů vaků jejich obsah přes směšovací komoru tryskou ven ve formě aerosolu. Vytlačování může být realizováno i působením mechanické síly pomocí pístu a podobně. Je-li obal ve formě tuby z pružného materiálu, v níž jsou uloženy vaky ze stejného nebo jiného pružného materiálu, pak se při aplikaci io přípravku obal vyprazdňuje vymačkáváním, tedy mechanickým deformováním obalu. Přitom obal nemusí mít směšovací komoru, neboť její funkce může být nahrazena tím, že při mechanickém namáhání obalu dojde k prasknutí vnitřních vaků a smísení roztoků v celém objemu tuby ještě před vytlačením. Pro usnadnění perforace vnitřních vaků může být obal opatřen vhodnými vnitřními vestavbami, respektive vnějšími vestavbami, například na uzávěru obalu. Míšení lze zajistit í manuálně vně obalu po vytlačení jednotlivých roztoků.

V jiném provedení může být přípravek ve formě pevného plošného útvaru na textilní podložce, který je s výhodou ve formě vícevrstevného sendviče. Případně může být přípravek i ve formě dvou pevných plošných útvarů nebo dvou pevných plošných útvarů na textilním podkladu, uzpů20 sobených pro přiložení přes sebe před aplikací ěi při aplikaci. Pokud je přípravek ve formě tuhého plošného útvaru se sendvičovou strukturou, je výhodné, aby jedna z vrstev blíže tělu byla tvořena mikroporézní membránou. S výhodou lze použít membránu vytvořenou metodou elektrostatického zvlákňování (electrospinning) z polyuretanu (PUR), který se deponuje na vhodnou podložku (např. tkaná či netkaná textilie). Pokud má membrána dostatečné mechanické vlast25 nosti, lze ji s podložky sejmout a použít jako kontaktní vrstvu přípravku (vrstva v přímém kontaktu s tělem). Pokud nemá potřebné mechanické vlastnosti, použije se včetně podložky, na kterou byla deponována (tato podložka je s výhodou porézní). Pokud PUR membrána není k podložce přichycena dostatečnou silou, může se soudržnost zvýšit například lisováním, zažehlením, bodovým ěi liniovým svarem či jinou vhodnou operací. Případně je možno použít jako kontaktní vrstvu podložku membrány PUR (tkanou či netkanou textilii) a membrána potom tvoří druhou vrstvu přípravku. Membrána PUR může být vytvořena též takzvanou koagulací, kdy se použije roztok polymeru PUR ve vhodném rozpouštědle a nanese se na vhodnou podložku. Po odstranění rozpouštědla zůstane na podložce membrána, kterou je bud’ možno použít samostatně, nebo i s podložkou. Kromě toho lze použít i směs různých polymerů PUR s tím, že se membrána vytváří zjednoho roztoku najednou, nebo s různou roztoků postupně. To je možno realizovat například tak, že se nejprve vytvoří membrána zjednoho polymeru elektrostatickým zvlákňováním a poté se na této membráně vytvoří další membrána zjíného polymeru metodou koagulace. Přitom jeden z polymerů může být hydrofilnější nežli druhý a může se použít v prvním nebo v druhém kroku. Tímto způsobem lze získat membrány jak vhodných mechanických vlastností, tak s různou porositou a různou transportní rychlostí pro vodné roztoky, vodní páru a plyny. Výhodou mikroporézní membrány PUR je to, zeje prodyšná pro plyny a vodní páru, jakožto i pro vodu a vodné roztoky, ale zpomaluje pohyb makromolekulamích látek. Díky tomu je hyaluronan udržován déle na ráně a tím má celý přípravek vyšší účinnost, respektive delší životnost. Kromě toho i samotná PUR membrána má nízkou adhezi k ráně, takže minimalizuje riziko při45 schnutí přípravku k tělu, a to i v případě, že je použitá bez hyaluronanu ěi látky podobného antiadhesivního účinku. Tyto vlastnosti byly prokázány pro membrány PUR obchodního názvu Desmopan a Hydromed, jsou však dosažitelné i pro jiné polymery.

V dalším provedení může být přípravek ve formě textilie, kde složení vláken odpovídá složení přípravku s obsahem nebo bez obsahu alespoň jedné pomocné látky. V ještě dalším provedení může být přípravek například ve formě obvazu s podložkou tvořenou z několika vrstev tkaných ěi netkaných textilií, které jsou impregnovány směsí složek přípravku, respektive jsou opatřeny vrstvou směsi nanesenou na povrch podložky.

- 7 CZ 303548 B6

Přípravek může být buď složen z několika vrstev, z nichž každá může mít různé chemické složení, případně může být směs nanesena na různá místa povrchu podložky s tím, že chemické složení různých míst může být odlišné. Například se může jednat o nános v pruzích, z nichž liché a sudé pruhy mají odlišné složení. Pruhy nánosu mohou být odděleny volnou plochou podložky, takže se nanesené vrstvy vzájemně nedotýkají.

Přípravek může být i ve formě porézních plošných útvarů vytvořených z roztoků kyseliny hyaluronové a dalších látek metodou vymrazovacího sušení, a to buď na textilní podložce, nebo i bez této podložky. Prostředek též může být vytvořen jako tkaná, případně netkaná textilie z vláken, jejichž složení odpovídá složení přípravku, případně obsahující ještě další pomocné látky. Vlákna mohou mít jak podobu nano či mikrovláken, tak i větší průměr. Struktura vláken přitom může být buď homogenní v celém objemu, nebo se může jednat o typ „core-shell“ či jiné nehomogenní uspořádání. V případě, že mají vlákna homogenní složení, může být přípravek vytvořen ze směsi dvou vláken různého chemického složení. Plošné rozložení vláken daného chemického složení přitom může být homogenní nebo i nehomogenní a přípravek může být vytvořen i na podložce.

V případě, že je přípravek v pevné fázi, může být balen se sušidlem vybraným ze skupiny zahrnující síran hořečnatý, síran sodný, uhličitan sodný nebo silikagel, ve vhodném prodyšném obalu, který ho odděluje od vlastního přípravku, který je pak od vnějšího prostředí oddělen neprodyš20 ným obalem vhodných mechanických vlastností.

Dále se vynález týká způsobu přípravy přípravku rozpouštěním všech složek v jednom roztoku, respektive odděleně rozpuštěním složek části A ve vodě a složek části B ve vodě za vzniku dvou roztoků různého složení. Roztok, resp. roztoky se mohou připravit v aseptickém prostředí ze ste25 rilních surovin a následně se plní do jednoho, respektive dvou oddělených obalů. Aplikuje se potom buď přímo jednosložková forma, nebo v případě dvou složek se tyto smíchají bezprostředně před aplikací na ránu. Tím, že se jód tvoří až po aplikaci (vlivem světla, smícháním dvou částí až těsně před použitím), se dosáhne toho, že je přípravek vždy čerstvý, tedy s dostatkem jódu.

V dalším provedení se připravený roztok, resp. roztoky nejprve plní do obalu, respektive do dvou oddělených obalů a teprve potom se sterilizují a smíchají se bezprostředně před aplikací na ránu.

V ještě dalším provedení se připravené oddělené roztoky nebo gely plní do dvou oddělených obalů, následně se suší vymrazováním nebo horkým vzduchem a následně se odděleně nebo společně sterilizují. V dalším provedení vynálezu se připravené oddělené roztoky nebo gely plní do dvou oddělených obalů, přičemž alespoň do jednoho obalu se vloží textilie, následně se suší vymrazováním nebo horkým vzduchem a následně se odděleně nebo společně sterilizují.

Další provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se část A a část B odděleně vytlačují kapilárou do oddělených nádob obsahujících bezvodé rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující alifatické alkoholy, fenol, glykol, glycerol, modifikované alkoholy, ketony, uhlovodíky, estery, ethery, aminy a heterocyklické sloučeniny, které je mícháno, za vzniku vysrážených vláken, která se následně vyjmou z nádob, odděleně se suší při 25 až 150 °C a následně se společně nebo odděleně formují na tkanou či netkanou textilii nebo třírozměrný útvar a/nebo fixují k podložce a sterilizují. Alespoň jedna nádoba může obsahovat i pomocný nosič vybraný ze skupiny zahrnující textilii, drátěné síto, válec a jiné útvary, na němž se po kroku vytlačování do nádob vysráží vlákna za vzniku dvourozměrné nebo třírozměrné struktury, a následně se vzniklá vlákna a/nebo textilie s vlákny sterilizují společně nebo odděleně.

Dle žádané fyzikální formy pro aplikaci se tedy části A a B přípravku podle vynálezu buď ponechají v kapalném, respektive gelovém stavu, nebo se suší. Sušit lze buď s přídavkem pomocného textilního materiálu, nebo i bez textilního materiálu. V obou případech lze použít metodu vymrazovacího sušení, kdy zejména v případě bez textilního materiálu je vhodné, aby sušený roztok byl v nádobě vhodného geometrického tvaru. Sušit lze i klasickým způsobem působením tepla a

-8CZ 303548 B6 suchého vzduchu, což je vhodné pro případ s pomocnou textilií. Vzhledem k tepelné odolnosti solí kyseliny hyaluronové je vhodné sušit při teplotě nižší než 80 °C.

Sušení roztoků, resp. gelů může probíhat i v plynné fázi, tj. vytlačováním do proudícího nebo sta5 tického suchého plynu vhodné teploty, tlaku a tenze páry použité kapaliny nebo par složek směsi kapalin.

Podle fyzikální formy se přípravek aplikuje různě. Pokud obsahuje pomocnou textilii, přikládá se jako bandáž na ránu, v případě suché rány se předem zvlhčí fyziologickým roztokem, sterilní io vodou nebo i obyčejnou vodou, na mokvající rány lze přiložit přímo. Pokud přípravek neobsahuje pomocnou textilii, jev případě povrchové rány vhodné použít sekundární krytí. Forma bez pomocné textilie je ale přednostně určena k aplikaci do těla pacienta, kde se ponechá k pozvolnému rozkladu za vzniku látek, které jsou v těle využitelné nebo které tělo dokáže vyloučit, aniž by vzniklo riziko poškození kteréhokoli orgánu jednotlivě nebo těla jako celku. V případě kapal15 né, respektive gelovité formy se přípravek aplikuje buď přímo na ránu a překryje sekundárním krytím, nebo se nanese v potřebné vrstvě na tu stranu sekundárního krytí, která se následně přiloží k ráně, nebo se jím impregnuje bandáž, která se pak přiloží k ráně.

Vynález se dále týká použití přípravku pro hojení povrchových a/nebo nitrotělních ran. Nitrotělní rány, které lze přípravkem léčit, mohou být např. píštěle, hluboké rány a transplantace vnitřních orgánů, stejně jako kůže. Přípravek je též vhodný pro léčbu oka, tedy operace transplantace rohovky a čočky, respektive použití jako oční kapky (ošetření po zákroku nebo syndrom suchého oka).

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje výsledky posouzení přípravků dle příkladů 1 a 2 z hlediska hojivého efektu, kde popisky mají následující význam: ,,A+B(0,6%)“ je přípravek dle příkladu l aplikovaný na gázu; ,,A+B(l%)“ je přípravek dle příkladu 2 aplikovaný na gázu; „Hyiodine“ je přípravek dle EP 1 487 506 aplikovaný na gázu a „Neléčeno“ je neléčená rána (překrytá suchou gázou).

Obr. 2 znázorňuje výsledky posouzení přípravků dle příkladu 7 z hlediska hojivého efektu, kde popisky mají následující význam: „ALG-04“ je přípravek $ polyamidovou podložkou se směsí alginátu a hyaluronanu s kapacitou jódu 0,04 %; „X-01“ je přípravek s polyamidovou podložkou se směsí alginátu a hyaluronanu s kapacitou jódu 0,1%; „Hyiodine“ je přípravek dle EP 1 487 506 aplikovaný na gázu a „Control“ je neléčená rána (překrytá suchou gázou).

Obr. 3 a 4 znázorňují strukturu útvarů typu „A“ (plošná forma) zachycenou snímky z elektrono40 vého mikroskopu.

Obr. 5 a 6 znázorňují strukturu útvarů typu „A“ (kulovitá forma) zachycenou snímky z elektronového mikroskopu.

Obr. 7 a 8 znázorňují strukturu útvarů typu „B“ (plošná forma) zachycenou snímky z elektronového mikroskopu.

Obr. 9 a 10 znázorňují strukturu útvarů typu „B“ (kulovitá forma, zde řez shlukem) zachycenou snímky z elektronového mikroskopu.

Obr. 11 znázorňuje výsledky posouzení přípravku dle příkladu 11 z hlediska hojivého efektu, kde popisky mají následující význam: „AB+K“ je přípravek dle příkladu 11 s kapacitou jódu OJ %; „Hyiodine“ je přípravek dle EP 1 487 506 aplikovaný na gázu a „Neléčeno“ je neléčená rána (překryt suchou gázou).

-9CZ 303548 B6

Obr. 12 znázorňuje tvorbu jódu v čase při použití foto-katalyzátoru v případě vzorku „FC.KI“, kde „FC.KI“ je přípravek dle příkladu 13; „FC.Nul“ je srovnávací vzorek samotného ftalocyaninu stejné koncentrace v čisté vodě; „KI.Nul“ je srovnávací vzorek jodidů draselného stejné koncentrace v čisté vodě.

Obrázek 13 znázorňuje výsledky posouzení přípravku dle příkladu 17 z hlediska hojivého efektu, kde popisky mají následující význam: „X3C“ je bandáž, kde je hlavním iniciátorem kyselina citrónová s kapacitou jódu 0,3 %; „X3P“ je bandáž, kde je hlavním iniciátorem fosforečnanový pufr s kapacitou jódu 0,3 %; „X1C“ je bandáž, kde je hlavním iniciátorem kyselina citrónová s kapacitou jódu 0,1 %; „HAI“ je přípravek dle EP 1 487 506 aplikovaný na gázu a „Neléčeno“je neléčená rána (překrytá suchou gázou).

Obrázek 14 znázorňuje změny koncentrace jódu v čase, vstupní obsah jódu je u všech roztoků stejný, a to 0,1 % jódu, zde vyjádřeno jako 100 % (ve srovnání s Hyiodine). Použité popisky mají následující význam: „SH_R“ je systém tvořící jód reakcí odpovídající přípravku dle příkladu 2 (KI + NalOj v SH); „H2Ó R“ je systém tvořící jód reakcí, který je analogický přípravku dle příkladu 2 s tím rozdílem, že neobsahuje hyaluronan (KI + NaIO3 v H₂O); „SH_E“ je systém s elementárním jódem odpovídající přípravku dle EP 1 487 506 (I₂ + KI v SH) a „H2OE“ je systém s elementárním jódem, který je analogický přípravku dle EP 1 487 506 s tím rozdílem, že neobsahuje hyaluronan (1₂ + KI v H₂O).

Obr. 15 znázorňuje kinetiku tvorby jódu ve dvou krajních případech systému analogického vzorku „H2O_R“ (vysvětlivky viz výše), kde u systému „C“ je jako iniciátor použitá kyselina citrónová; u systému „P“ je jako iniciátor použita směs hydrogen- a dihydrogenfosforečnanu sodného s pH ~ 5,6.

Obr. 16 ukazuje vliv sterilizace ethylenoxidem a různými dávkami gama záření na molekulovou hmotnost hyaluronanu.

Obr. 17 ukazuje vliv sterilizace autoklávem jednak na roztok samotného hyaluronanu v čisté vodě, a jednak na roztok „AB“ dle příkladů 10 a 11.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Dvousložkový typ AK + B s kapacitou 0,65 % jódu z jodičnanu

2,6 g jodidů draselného a 1,5 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1 500 000 g/mol se rozpustí ve 100 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne roztok B. Odděleně se připraví druhý roztok rozpuštěním 0,35 g jodičnanu draselného, 0,1 g kyseliny citrónové a 1,5 g hyaluronanu sodného ve 100 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne roztok A. Oba roztoky se sterilizují a za sterilních podmínek se plní do dvou vhodných obalů. Před aplikací se obaly otevřou a oba roztoky se smísí v poměru 1:1. Smčs se aplikuje na ránu, na kterou lze následně přiložit sekundární krytí nebo se směs aplikuje na sekundární krytí, které se následně přiloží k ráně.

Příklad 2

Dvousložkový typ AK + B s kapacitou 0,1 % jódu zjodičnanu

0.5 g jodidů draselného a 1,5 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1 500 000 g/mol se rozpustí ve 100 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne roztok B. Odděleně se připraví druhý

- 10CZ 303548 B6 roztok rozpuštěním 0,06 g jodičnanu draselného, 0,1 g kyseliny citrónové a 1,5 g hyaluronanu sodného ve 100 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne roztok A. Oba roztoky se sterilizují a za sterilních podmínek se plní do dvou vhodných obalů. Před aplikací se obaly otevřou a oba roztoky se smísí v poměru 1:1. Směs se aplikuje na ránu, na kterou lze následně přiložit sekun5 dámí krytí, nebo se směs aplikuje na sekundární krytí, které se následně přiloží k ráně.

Příklad 3 io Dvousložkový typ AK + B s kapacitou 0,65 % jódu zjodistanu

1,75 g jodidu draselného a 1,5 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1 500 000 g/mol se rozpustí ve 100 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne roztok B. Odděleně se připraví druhý roztok rozpuštěním 0,26 g jodistanu draselného, 0,1 g kyseliny citrónové a 1,5 g hyaluro15 nanu sodného ve 100 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne roztok A. Oba roztoky se sterilizují a za sterilních podmínek se plní do dvou vhodných obalů. Před aplikací se obaly otevřou a oba roztoky se smísí v poměru 1:1. Směs se aplikuje na ránu, na kterou lze následně přiložit sekundární krytí, nebo se směs aplikuje na sekundární krytí, které se následně přiloží k ráně.

Příklad 4

Dvousložkový typ AK + B s kapacitou 0,1 % jódu zjodistanu

0,45 g jodidu draselného a 1,5 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1 500 000 g/mol se rozpustí ve 100 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne roztok B. Odděleně se připraví druhý roztok rozpuštěním 0,04 g jodistanu draselného, 0,1 g kyseliny citrónové a 1,5 g hyaluronanu sodného ve 100 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne roztok A. Oba roztoky se sterilizují a za sterilních podmínek se plní do dvou vhodných obalů. Před aplikací se obaly otevřou a oba roztoky se smísí v poměru 1:1. Směs se aplikuje na ránu, na kterou lze následně přiložit sekundární krytí, nebo se směs aplikuje na sekundární krytí, které se následně přiloží k ráně.

Příklad 5

Houbovitá forma AK + B s kapacitou 0,1 % jódu, směs s xanthanem

5,4 g jodidu draselného; 8,5 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1 500 000 g/mol; 0,054 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného a 25 mg xanthanu se rozpustí ve 3,4 ml sterilní vody pro injekce. Odděleně se připraví druhý roztok rozpuštěním 0,5 g jodičnanu draselného; 8,2 mg kyseliny citrónové; 8,5 g hyaluronanu sodného; 25 mg xanthanu a 2,2 mg dihydrátu dihydrogenfosforeěnanu sodného ve 3,4 ml sterilní vody pro injekce. Roztoky se vlijí do dvou Petriho misek průměru 3 cm, respektive nádob vhodného tvaru stejné plochy dna. Nádoby se vloží do kapalného dusíku, hlubokomrazicího nebo běžného mrazicího boxu a obsah se nechá zmrznout. Následně se nádoby přenesou do přístroje umožňujícího vymrazovací sušení za sníženého tlaku (lyofilizátor), kde se ponechají až do vysušení za vzniku deskovitých útvarů s houbovou strukturou (struktura póruje úměrná rychlosti mrazení). Suché deskovité útvary se upraví na potřebný tvar, zabalí odděleně nebo společně a sterilizují. Použití spočívá ve vybalení a přiložení k ráně, respektive do rány (př. pištěte). Pokud je rána suchá, lze přípravek před nebo po přiložení obvazu zvlhčit. Na ránu je pak vhodné aplikovat i sekundární krytí z běžných materiálů, pokud se jedná o aplikaci na povrch těla.

-IICZ 303548 Bó

Příklad 6

Houbovitá forma AK + Bs kapacitou 0,04 % jódu, směs s alginátem

2,2 g jodidu draselného; 8,5 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1 500 000 g/mol;

0,022 mg dodekahydrátu hydrogen fosforečnanu sodného a 40 mg alginátu se rozpustí ve 3,4 ml sterilní vody pro injekce. Odděleně se připraví druhý roztok rozpuštěním 0,22 g jodičnanu draselného; 3,3 mg kyseliny citrónové; 8,5 g hyaluronanu sodného; 40 mg alginátu a 0,9 mg dihydrátu d i hydrogen fosforečnanu sodného ve 3,4 ml sterilní vody pro injekce. Roztoky se vlijí do io dvou Petriho misek průměru 3 cm, respektive nádob vhodného tvaru stejné plochy dna. Nádoby se vloží do kapalného dusíku, hlubokomrazicího nebo běžného mrazicího boxu a obsah se nechá zmrznout. Následně se nádoby přenesou do přístroje umožňujícího vymrazovací sušení za sníženého tlaku (lyofilizátor), kde se ponechají až do vysušení za vzniku deskovitých útvarů s houbovou strukturou (struktura pórů je úměrná rychlosti mrazení). Suché deskovité útvary se upraví na potřebný tvar, zabalí odděleně nebo společně a sterilizují. Použití spočívá ve vybalení a přiložení k ráně, respektive do rány (př. píštěle). Pokud je rána suchá, lze přípravek před nebo po přiložení obvazu zvlhčit. Na ránu je pak vhodné aplikovat i sekundární krytí z běžných materiálů, pokud se jedná o aplikaci na povrch těla.

Příklad 7

Houbovitá forma AK + B na tuhém nosiči sušená vymrazováním

Použije se analogický postup přípravy roztoků jako v příkladu 5 nebo 6 s tím, že do jedné, případně do obou nádob s roztoky se před zamrazením vloží pomocný materiál vhodného tvaru a vlastností. Může to být čtverec ze tkané či netkané textilie vhodného chemického složení nebo dlouhý pás textilie, případně jiný geometrický tvar. Příklady pomocného materiálu neboli nosiče pro povrchové rány zahrnují textilie z polyamidu, polyethylenu, polyesteru apod. Příklady nosiče pro nitrotělní rány zahrnují textilie z biodegradabilních, v těle rozložitelných nití, které se standardně používají pro šití stehů. Po vysušení lze použít buď přímo, nebo jako jednu z vrstev bandáže, případně lze nosič formovat do tvaru kapsičky s vrstvou polysacharidu uvnitř nebo vně. Další postup i aplikace jsou analogické příkladům 5 nebo 6 s tím rozdílem, že pokud není použitý nosič biologicky odbouratelný v těle, lze přípravek použít pouze pro krytí ran na povrchu těla.

Pro nitrotělní použití je nej vhodnější forma kapsičky z porézního materiálu s vrstvou póly sacharidů uvnitř, protože tělní tekutiny prostupují póry nosiče pomalu a tedy i tvorba jódu a rozpouštění polysacharidů je pomalé. Tímto způsobem se zaručuje potřebná doba účinnosti.

Příklad 8

Houbovitá forma AK + B na tuhém nosiči sušená horkým vzduchem

Použije se analogický postup přípravy jako v příkladu 7 s tím, že roztoky se nanáší na povrch či impregnují do hmoty vhodného nosiče a místo lyofilizace se použije klasické horkovzdušné sušení, případně sušení mikrovlnné či jiné. Pro horkovzdušné sušení je obzvláště výhodné připravit roztok ze směsi isopropanol - voda 1:1 (obj./obj.) při koncentraci hyaluronanu 1,5 až 2,5 % hmotn. Hyaluronan není v této směsi zcela rozpuštěn, takže roztok má nižší viskozitu, než by při dané koncentraci odpovídalo vodnému roztoku. Další výhodou použití 50% roztoku isopropanolu je auto-sterilita. Roztok lze snadno nanášet pomocí Šablony žádaného tvaru a tloušťky. Tloušťka určuje nanesené množství aktivní směsi. Pro většinu aplikací je výhodné nanášet cca 100 až 200 mg hyaluronanu na plochu 10 x 10 cm. Tomu při popsaném rozmezí koncentrace odpovídá tloušťka šablony 0,8 až 2,0 mm.

. i? .

Vhodným nosičem může být například vícevrstvá bandáž s kontaktní vrstvou s textilie vyrobené z monofilních vláken (aby se neuvolňovala vlákna do rány případně nevrůstala vrstva do hojící se tkáně). Další vrstva může být z vysoce porézní polyuretanové membrány, dále absorpční vrstvy z polyesteru, viskózy či směsi polyesteru a viskózy a krycí vrstva například z netkaného poly5 esteru.

Příklad 9 io Vlákenná forma AB + K samostatná nebo na tuhém nosiči

Připraví se dva základní roztoky postupem analogickým příkladům 1 až 6 s tím, že kromě hyaluronanu mohou obsahovat i další pomocnou látku, například aiginát, deriváty celulózy, xanthan či jejich směsi v množství např. 1 hmotn. % vůči hmotnosti roztoku. Jeden z roztoků je následně vytlačován přes úzkou kapiláru do bezvodého isopropanolu nebo jiné vhodné kapaliny v míchané nádobě tak, aby došlo ke srážení ve formě vláken, které se zachycují na vhodnou konstrukci, např. rotující drátěný válec, na němž může být uchycena pomocná podložka, např, textilie; případně se vlákna shlukují v nádobě samovolně do prostorových útvarů. Po vytvoření shluku vláken potřebné velikosti respektive pokrytí potřebné plochy válce vhodnou vrstvou vláken se pro20 dukt vyjme z kapaliny a dosuší v sušárně při 50 °C. Proces srážení vláken se přitom buď přeruší, nebo probíhá kontinuálně. Analogicky se připraví vlákna z druhého roztoku. Lze použít i metodu postupné depozice, kdy produkt z jedné srážecí lázně je po vysušení veden do druhé srážecí lázně, takže vrstva poté obsahuje oba druhy vláken. Toto celé je možno i několikrát opakovat tak dlouho, než se vytvoří potřebné množství vláken. Vlákna, respektive shluky vláken, lze následně použít k léčení buď bez pomocné podložky, nebo s pomocnou podložkou. Při tomto způsobu tvorby vláken je třeba udržovat co nejnižší obsah vody v isopropanolu, případně jiné vhodné tekutině. Toho lze docílit buď šaržovitým postupem výroby, nebo kontinuálním odváděním vody například tak, že se sráží v průtočném systému, do nějž je neustále doplňována bezvodá tekutina v potřebném množství, takže se udržuje dostatečně nízký obsah vody.

Konkrétně lze vlákna připravovat např. při laboratorní teplotě vytlačováním přes úzkou kapiláru do bezvodého isopropanolu rychlostí lml/min v míchané nádobě po dobu 2 až 5 minut, v závislosti na požadovaném množství produktu. Materiál se poté nechá odležet v lázni po dobu 15 až 30 minut. Vlákna mají průměr 50 nm až 5 pm, tloušťka vzniklé vrstvy odpovídá tloušťce mikrovláken, resp. v případě kulovitého útvaru může být tloušťka vrstvy i několik milimetrů, např. 0,5 až 2 mm.

Příklad 10

Dvousložkový typ AB + K (10:1) s kapacitou 0,6 % jódu z jodičnanu

1,652 g jodidů draselného; 1,5 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1 500 000 g/mol; 0,166 g jodičnanu draselného a 0,0166 g dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného se roz45 pustí ve 87,62 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne složka AB. Odděleně se připraví druhý roztok rozpuštěním 0,2486 g kyseliny citrónové a 0,0663 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného ve 8,762 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne složka K. Oba roztoky se plní do dvou vhodných obalů, které se následně sterilizují, například v autoklávu. Před aplikací se obaly otevřou a oba roztoky se smísí buď v celých množstvích, nebo v menším množství, ale vždy ve vzájemném poměru 10:1 ve prospěch složky AB. Pokud se složky smísí v menším množství a obal zaručuje zachování sterility oddělených složek, lze přípravek používat opakovaně. Směs se aplikuje na ránu, na kterou lze následně přiložit sekundární krytí, nebo se směs aplikuje na sekundární krytí, které se následně přiloží k ráně.

- 13CZ 303548 B6

Příklad 11

Dvousložkový typ AB + K (10:1) s kapacitou 0,1 % jódu z jodičnanu

0,26 g jodidu draselného; 1,5 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1 500 000 g/mol; 0,026 g jodičnanu draselného a 0,0026 g dodekahydrátu hydrogen fosforečnanu sodného se rozpustí ve 89,18 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne složka AB. Odděleně se připraví druhý roztok rozpuštěním 0,039 g kyseliny citrónové a 0,01 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného ve 8,92 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne složka K. Oba roztoky se plní do dvou vhodných obalů, které se následně sterilizují, například v autoklávu. Před aplikací se obaly otevřou a oba roztoky se smísí buď v celých množstvích, nebo v menším množství, ale vždy ve vzájemném poměru 10:1 ve prospěch složky AB. Pokud se složky smísí v menším množství a obal zaručuje zachování sterility oddělených složek, lze přípravek používat opakovaně. Směs se aplikuje na ránu, na kterou lze následně přiložit sekundární kiytí, nebo se směs aplikuje na sekundární krytí, které se následně přiloží k ráně.

Příklad 12

Jednosložková forma s iontoměničem (oční kapky)

67,2 mg jodidu draselného; 6,5 g jodičnanu sodného; 0,65 dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného a 400 mg hyaluronanu sodného o průměrné molekulové hmotnosti 300 000 g/mol se rozpustí v 38 ml sterilní vody pro injekce. Tento roztok se oddělí na díly po 10 ml, k nimž se přidá činidlo pro nastavení isotonické povahy (může se přidat i mírný nadbytek, kapky mohou být isotonické, ale i mírně hypertonické). Je to buď 68,5 mg chloridu sodného, nebo 380 mg sorbitolu, nebo 388 mg glukózy, nebo směs 210 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného s 55 mg dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného. Roztoky se uzavřou do vhodného obalu, který s výhodou umožňuje dávkování v malých kapkách, a provede se sterilizace. Na výstupní otvory obalů se nasadí průtočné komůrky obsahující kyselou formu iontoměniče (například 0,5 ml katexu Amberlite ÍR 120 Plus) ve formě drobných částic (průměr zm cca 0,2 až 1,5 mm) a tento systém se sestaví do formy umožňující postupné vytlačování roztoku přes iontoměnič. Takové přípravky se poté používají jako oční kapky.

Příklad 13

Jednosložková forma s foto-katalyzátorem (inhibitor biofilmu)

7,8 mg ftalocyaninu hlinitého se rozpustí ve 100 ml sterilní vody pro injekce. Odeberou se 4 ml tohoto roztoku, v nichž se rozpustí 42 mg jodidu draselného; 10 mg hyaluronanu sodného průměrné molekulové hmotnosti 1 500 000 g/mol a přidá se 180 mg karboxymethylcelulózy za vzniku viskózního gelu. Tento gel se následně balí do obalu nepropouštějícího světlo a sterilizuje. Přípravek se může aplikovat buď přímo na ránu jako mast, nebo se nanese v množství cca 4 až 8 g na plochu 10 x 10 cm najedou vrstvu primárního krytí (pri gáza). Je též možno připravený gel balit do plošných kapsovitých útvarů či impregnovat jím bandáže, a teprve tyto balit a sterilizovat. Přípravek má poté formu kapsy z porézního materiálu či bandáže. Materiál kapsy může být např. neporézní polyethylen, polypropylen apod., nebo porézní, tedy tkaná textilie z polyamidu, polyethylenu, polyesteru atd. Bez ohledu na aplikační formu je tvorba jódu iniciována expozicí infračervenému světlu (ideálně s vlnovou délkou v intervalu od 620 do 680 nm). Lze použít i běžnou infra-červenou (IČ) lampu s žárovkou výkonu 100 W a expozici provádět ze vzdálenosti 30 až 50 cm. V tomto případě se po cca 15 minutách vytvoří dostatečné množství jódu. Expozici lze buď přerušit, nebo pokračovat až na dobu 50 minut (lze rozdělit do více kratších úseků), kdy se vytvoří potřebné množství jódu (přibližně 0,1 %) a expozici lze na 24 hodin přerušit. Následně se udržuje potřebný obsah jódu tak, že se provádí expozice v souhrnné délce cca 50 minut denně

- 14 CZ 303548 B6 po dobu léčení. Ideálně je rozdělit tuto expozici na dva až tri časové úseky (2 x 25 minut respektive 3 x 16 minut). V případě kapsovitého útvaru nebo bandáže je možno po kontrole lékařem používat stejný obvaz několik dní tak dlouho, dokud nedojde k odbarvení (spotřebování barviva), nebo spotřebování zdroje jódu (ten lze ale průběžně doplňovat).

S

Příklad 14

Bandáž pro povrchové rány s kapacitou 0,1 % jódu z jodičnanu

5,75 mg jodičnanu sodného; 0,57 mg dodekahydrátu hydrogen fosforečnanu sodného a 336 mg hyaluronanu sodného průměrné molekulové hmotnosti 1 500 000 g/mol se rozpustí v 16,8 ml sterilní vody pro injekce. Tato směs se nanese v množství 0,8 ml na čtverce porézní polyuretanové membrány napnuté na vhodné podložce větší plochy tak, že nános směsi je realizován v oddělí lených čtvercích a má plochu 4 x 4 cm a mezi jednotlivými Čtverci zůstanou volné okraje cca cm. Membrána se i s podložkou vloží do sušárny a směs se zcela vysuší (například v horkovzdušné sušárně s nucenou cirkulací vzduchu při 70 °C). Následně se připraví druhá směs rozpuštěním 57 mg jodidů draselného; 86,2 mg kyseliny citrónové; 23 mg dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a 255 mg xanthanu v 16,8 ml sterilní vody pro injekce. Membrána se suchým nánosem se otočí a na stejná místa se z druhé strany membrány nanese druhá směs, opět v množství 0,8 ml na čtverec 4 x 4 cm. Nános se ihned vloží do sušárny a usuší se (například v předehřáté horkovzdušné sušárně). Poté se membrána s nánosem podloží vhodnou podložkou, případně více vrstvami různých podložek a vytvoří se bandáže čtvercového tvaru rozměru 5x5 cm tak, že volný okraj kolem nánosů se využije ke svaření, při kterém současně dojde k oddělení jednotlivých čtverců. Čtverce se pak jednotlivě balí a sterilizují. Při použití se přiloží bandáž vrstvou s membránou k silně exudující či krvácející ráně a připevní sekundárním krytím, nebo se nános na membráně nejprve zvlhčí vodou či jinou vhodnou kapalinou a teprve poté přiloží k ráně a připevnění sekundárním krytím. Analogicky lze připravit bandáže libovolného tvaru nebo plochy s tím, že je nutno dodržet uvedené množství nánosu na danou plochu.

Příklad 15

Bandáž pro povrchové rány s kapacitou 0,3 % jódu z jodičnanu

Postupem analogickým příkladu 14 se vytvoří bandáž typu „P“ tak, že první směs se připraví z 17,31 mg jodičnanu sodného; 1,73 mg dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu sodného a 336 mg hyaluronanu sodného průměrné molekulové hmotnosti 1 500 000 g/mol rozpuštěním v 16,8 ml sterilní vody pro injekce. Druhá směs se pak připraví z 172,5 mg jodidů draselného; 86,2 mg kyseliny citrónové; 86 mg dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a 255 mg xanthanu rozpuštěním v 16,8 ml sterilní vody pro injekce. Bandáž typu „C“ se vytvoří analogicky s tím, že se bandáže typu „P“ liší pouze navážkou dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, kterého se použije pouze 23 mg. Jinak je postup totožný s přípravou bandáže typu „P“.

Odlišné množství NaPBPO^PhO, či NaiHPO^nFBO, respektive jiný poměr těchto látek při stejném množství kyseliny citrónové, či jiný poměr kteréhokoliv z fosforečnanů a kyseliny citrónové ovlivňuje rychlost tvorby jódu, tedy to, zda vznikne kvantitativně veškeré dostupné množství okamžitě po smísení nebo postupně a též jak dlouho se bude tvořit. Navíc je změna množství potřebná podle typu rány: exudát má jiné pH než krev, takže na krvácející rány je třeba víc kyse50 líny a celkově větší množství všech pufračních činidel, respektive acidobazických iniciátorů, naopak pro exudující rány je vhodnější menší množství kyseliny i obecně pufru a pro suché rány se zvlhčení děje před přiložením k ráně čistou vodou, takže tam je nadbytek kyseliny dokonce nežádoucí a může zpomalit hojení.

- 15CZ 303548 B6

Příklad 16

Náhrada části hyaluronanu deriváty celulózy

Použije se analogický postup jako v příkladech 1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 13, 14 nebo 15 s tím rozdílem, že se 75 % hyaluronanu nahradí fyziologicky přijatelným derivátem celulózy farmaceutické čistoty. Jako přijatelné deriváty je možno uvést například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxyethylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu (ve farmako logické kvalitě vyrábí například firma Aqualon).

io

Příklad 17

Náhrada části hyaluronanu xanthanem

Použije se analogický postup jako v příkladech 1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 13, 14 nebo 15 s tím rozdílem, že se 75 % hyaluronanu (SH) nahradí xanthanem.

Příklad 18

Náhrada části hyaluronanu jinou látkou či směsí látek

Použije se analogický postup jako v příkladech 1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12, 13, 14 nebo 15 s tím roz25 dílem, že se 1,0 až 99,9 % hyaluronanu nahradí deriváty celulózy, xanthanem, glukózou, fruktózou, alginátem, schizofyl lanem, chitosanem, glukanem, nebo směsí těchto látek. Je též možno formulaci mírně upravit s tím, že se použije 1,0 až 99,9% původního množství hyaluronanu a doplní se další látkou nebo směsí látek v množství větším, než odpovídá původnímu obsahu hyaluronanu. Například v přípravku dle příkladu I se místo 1,5 g hyaluronanu použije pouze

0,15 g hyaluronanu a doplní se 2,0 g xanthanu, takže součet množství polysacharidů bude vyšší než původní obsah hyaluronanu (2,15 g směsi oproti původním 1,5 g). Další látky nebo směsi látek lze přitom použít až do koncentrace odpovídající nasyceným roztokům. Smyslem této úpravy je dosáhnout maximálně hypertonického prostředí, které je příznivé pro některé fáze hojení určitých typů ran, převážně chronických.

Příklad 19

Náhrada části kyseliny citrónové fosfátovým pufrem

Použije se analogický postup jako v příkladech 1, 2, 3 nebo 4 (kapalné dvousložkové formy) s tím rozdílem, že se kyselina citrónová nahradí směsí 0,5 g NaH₂PO₄ x 2 H₂O a 0,04 g Na₂HPO₄x 12H₂O. V případě příkladů 5, 6, 7, 8, 9, 14 a 15 (tuhé formy) je možno použít vyššího obsahu, konkrétně místo 1 mg použít až 10 mg směsi. Důvodem je pufrační kapacita krve, respektive séra či exudátu, má-li být zaručena tvorba v potřebném množství i při zvlhčení krví (medicína katastrof a vojenské polní ošetření).

Příklad 20

Použití směsi kyseliny citrónové s fosfátovým pufrem

Použije se analogický postup jako v příkladech 1, 2, 3 nebo 4 (kapalné dvousložkové formy) s tím rozdílem, že se v roztoku obsahujícím kyselinu citrónovou se rozpustí navíc také směs 0,5 g

NaH₂PO₄ x 2 H₂O a 0,04 g Na₂HPO₄ x 12H₂O, V případě příkladů 5, 6, 7, 8, 9, 14 a 15 (tuhé

- 16QZ 303548 B6 formy) je možno použít vyššího obsahu, konkrétně místo 1 mg použít až 10 mg směsi. Důvodem je pufrační kapacita krve, respektive séra či exudátu, má-li být zaručena tvorba v potřebném množství i při zvlhčení krví (medicína katastrof a vojenské polní ošetření).

Příklad 21

Bandáž s katalyzátorem (ionty železa, dvousložkový typ B + K) io 0,01 g jodidu draselného a 0,0001 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného se rozpustí ve 2 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne složka B. Odděleně se připraví druhý roztok rozpuštěním 0,01 g chloridu železitého a 0,0001 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného ve 2 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne složka K. Oba roztoky se plní do dvou vhodných obalů (PP, PE a podobně), zde byly obaly ve formě čtvercových kapsiček 10 x 10 cm z měkké plastové fólie. Kapsičky jsou řešeny tak, že leží na sobě celou plochou, mají tedy jednu společnou stěnu. V této stěně jsou provedeny zeslabené švy, které usnadňují perforaci před použitím. Perforaci usnadňuje též tm z plastické hmoty zatavený na vnitřní straně jedné z kapsiček (té, která je blíže absorpční vrstvě). Kapsičky jsou přivařeny za okraje k bandáži rozměru 10 x 10 cm tvořené jednou absorpční vrstvou s polyuretanovou membránou a nánosem hyaluronanu. Ten byl připraven rozpuštěním 0,1 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 1 500 000 g/mol v 6,6 ml sterilní vody pro injekce, rovnoměrným nanesením na polyuretanovou membránu a sušením při 70 °C. Následně byla bandáž zabalena (včetně sekundárního krytí) a sterilizována. Před aplikací se aktivuje tvorba jódu tak, že se bandáž mechanicky zmáčkne, čímž dojde k perforaci stěny mezi kapsičkami a smíchání roztoků. Tvorba jódu je ihned viditelná díky změně barvy. Vzniklý jód volně difunduje skrze tenkou stěnu kapsiček směrem k absorpční vrstvě bandáže a k ráně, čímž zaručuje likvidaci mikrobiální kontaminace z vnějšího prostředí a též dezinfekční účinek na ránu. Pak se bandáž přiloží k ráně a zafixuje sekundárním krytím. Bandáž je vhodná pro první pomoc v terénu, například pro medicínu katastrof a vojenské mise. Tato konkrétní podoba je ideální pro akutní čistší drobné rány, případně je též vhodná pro rozsáhlejší a méně kontamino30 váné rány. Pro silně kontaminované rány je třeba vyšší koncentrace jódu, což se zaručí patřičným zvýšením koncentrace roztoků B a K. Též je možné upravit systém konstrukce kapsiček tak, že nebudou v celistvé ploše, takže budou umožňovat lepší průchod exudátu do hlubších vrstev obvazů, takže přípravek bude použitelný i pro silně exudující či krvácející rány.

Příklad 22

Náhrada části hyaluronanu jodoforem

Použije se analogický postup jako v příkladech 1, 8, 14, 15, 16, nebo 17 s tím rozdílem, že se ne více než 75 % hyaluronanu nahradí fyziologicky přijatelným jodoforem farmaceutické čistoty. Jako vhodný jodofor, tj. činidlo pro zpomalení těkání jódu a/nebo stabilizaci jódu, se použije schizofyllan, chitosan, glukan, případně jejich směs. Typ jodoforu se přizpůsobí aplikaci, například na suchou ránu je vhodnější schizofy llan (protože je rozpustný), naopak na mokvavou ránu je vhodnější chitosan, glukan, či komplex chitosan-gl ukanu (protože je nerozpustný, pouze tvoří tuhý gel).

Například se 2,6 g jodidu draselného a 0,75 g hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti

500 000 g/mol a 0,75 g schizofyllanu rozpustí ve 100 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne roztok B. Odděleně se připraví druhý roztok rozpuštěním 0,35 gjodičnanu draselného,

0,1 g kyseliny citrónové a 1,5 g hyaluronanu sodného ve 100 ml sterilní vody pro injekce, čímž vznikne roztok A. Oba roztoky se sterilizují a další postup je stejný jako u Příkladu 1.

- 17CZ 303548 B6

Příklad 23

Použití fotoiniciátoru na tuhém nosiči

Použije se analogický postup jako v příkladu 13 s tím rozdílem, že se barvivo (ftalocyanin) ukotví na vhodný tuhý nosič, například polyamidovou textilii, nebo polysacharid s vhodnými funkčními skupinami (při chitosan, glukan, hyaluronan, celulóza, atd.). Vazba se realizuje tak, že použité barvivo má reaktivní skupiny, které zprostředkují kovalentní vazbu na nosič. Pro uvedené příklady materiálů jsou vhodné reaktivní skupiny - SO?CI nebo -COOH. Reakce se uskutečňuje záhře10 vem roztoku barviva v suspenzi tuhého nosiče v přítomnosti acidobazického činidla (soda, hydrogenuhličitan, triethylamin atd.), případně dalších pomocných látek (př. soli typu chlorid sodný). Prostředí reakce je buď voda, nebo jiné rozpouštědlo, například dimethylsulfoxid (DMSO). V případě DMSO je možno s výhodou reakci realizovat tak, že se nejprve roztokem barviva impregnuje tuhý nosič, následně se odpaří DMSO při 40 °C a pak se druhý nosič vloží do vodného roztoku s alkalickým činidlem, který se dále zahřívá. Např. se polyamid impregnuje 1 % (hmotn. procento vůči hmotnosti textilie) roztokem ftalocyaninu hlinitého v takovém množství DMSO, aby textilie byla kompletně smáčená. Pak se odpaří DMSO při 40 °C, pak se nosič vloží do vodného roztoku 1 % (hmotn. procento vůči hmotnosti textilie) hydrogenuhličitanu sodného v takovém množství vody, aby byla textilie smočená. Roztok se následně zahřívá 30 minut na 60 °C. Po provedení reakce se musí vždy provést vypírání tuhého nosiče od nenavázaného barviva a odpadních produktů reakce. Proto se nosič promývá vodou tak dlouho, až promývací voda má dostatečně nízkou vodivost a je čirá (vymyjí se odpadní sole a nenavázané barvivo). Pak se nosič vysuší a impregnuje 0,1 % roztokem hyaluronanu (hmotn. procento vůči hmotnosti textilie) a jodidu draselného 1 % (hmotn. procento vůči hmotnosti textilie) a opět suší. Sušení není třeba vždy provádět až do úplného vysušení, pro aplikace na suché rány je vhodnější ponechat v textilii zbytkový obsah vlhkosti tak, aby to odpovídalo buď 10 % hmotnosti hyaluronanu, nebo 50 % hmotnosti textilie. Výhodou vazby na tuhý nosič je, že je možno použít ftalocyanin ve vyšší koncentraci, takže tvorba jódu má vyšší účinnost, aniž by hrozilo riziko toxického nebezpečí pro organismus (vysoké dávky ftalocyaninu by po uvolnění do těla mohly být toxické). Pokud je tuhý nosič dostatečně hydrofilní, poskytuje současně ráně vlhké prostředí. Přípravek dle tohoto příkladu je ideální pro likvidaci biofilmu na ráně (tj. krátkodobá aplikace, řádově minuty až desítky minut přiložení přípravku expozice IČ lampou).

Příklad 24

Příklady použití přípravku (tvorba jódu, preklinické hodnocení)

Použitý model rány, stručný popis

K hodnocení hojivých účinků byl ve všech případech použit model excizionální rány u zdravých potkanů (samci kmene ZDF). Byly vytvořeny rány rozměru 2 x 2 cm a hojení bylo hodnoceno dle rychlosti kontrakce rány.

Přípravky dle příkladů 1 a 2

Dvousložkový typ A + B s kapacitou 0,65 a 0,1 % jódu

Výsledky posouzení přípravků dle příkladů 1 a 2 z hlediska hojivého efektu shrnuje obrázek 1. 50 Obrázek 1 ukazuje, že přípravky tvořící jód ze zdrojů dle příkladů 1 a 2 mají pri delší aplikaci lepší hojivý efekt nežli přípravek Hyiodine s elementárním jódem. Jsou proto vhodné obzvláště na chronické rány.

- 18CZ 303548 B6

Přípravky dle příkladu 7

Houbovité útvary s podložkou s kapacitou 0,1 a 0,04 % jódu

Výsledky posouzení přípravků dle příkladu 7 z hlediska hojivého efektu shrnuje obrázek 2. Obrázek 2 ukazuje, že přípravky tvořící jód ze zdrojů dle příkladu 7 mají sice horší hojivý efekt nežli přípravek Hyiodine s elementárním jódem, nicméně jsou, alespoň po určité době, pro hojení prospěšné. Výhoda oproti Hyiodine je snadnost skladování, snadnost aplikace a trvanlivost. Navíc mají mnohem nižší výrobní náklady nežli Hyiodine, takže jsou vhodné pro drobná poranění.

Přípravek dle příkladu 9

Vláknitá forma

Přípravek byl vytvořen dle příkladu 9 s tím, že bylo použito 2 ml roztoků A a B a srážení bylo provedeno injekční stříkačkou do míchané kádinky o objemu 50 ml obsahující 30 ml bezvodého isopropanolu. Dle intenzity míchání vznikaly buď plošné útvary (membrány), nebo kulovité shluky vláken. Intenzita míchání pro vznik plošné formy je obecně malá intenzita, tedy např. 5 až 50 otáček/min; intenzita míchání pro vznik kulovité formy je obecně vysoká intenzita, tedy např,

250 až 1000 otáček/min. Na základě Reynoldsova kriteria je pro plošné útvary výhodná lamínární oblast proudění při míchání, zatímco pro kulovité útvary je výhodná turbulentní oblast.

Strukturu útvarů zachycují snímky z elektronového mikroskopu - viz obr. 3-10.

Po vysušení byla ověřována tvorba jódu přikápnutím 250 μΐ DEMI vody ke stejným množstvím směsi vláken typu „A“ a „B“. Byla pozorovatelná změna barvy způsobená tvorbou jódu. Přítomnost jódu byla prokázána přikápnutím 250 μΐ škrobového mazu, který vytvořil modré zbarvení. Paralelně připravené roztoky jen z vláken typu „A“ nebo „B“ samostatně jód, a tudíž ani modré zbarvení netvořily.

Přípravek dle příkladu 11

Dvousložkový typ AB + K (1:10) s kapacitou 0,1 %jódu

Výsledky posouzení přípravku dle příkladu 11 z hlediska hojivého efektu shrnuje obrázek 11. Obrázek 11 ukazuje, že přípravek tvořící jód ze zdrojů dle příkladu 11 má při delší aplikaci lepší hojivý efekt nežli přípravek Hyiodine s elementárním jódem. Je proto vhodný obzvláště na chronické rány.

Přípravek dle příkladu 12

Jednosložkový typ s iontoměničem

Jednosložkový přípravek s iontoměničem byl připraven dle příkladu 12 bez isotonizace a pro několik isotonizačních činidel a testován z hlediska tvorby jódu po průchodu katalyzátorem, kterým byla kyselá forma iontoměniče Amberlite IR 120 Na.

Tabulka 1 udává výsledky hodnocení účinnosti tvorby jódu. Symboly použité v tabulce mají následující význam: znaky před podtržítkem značí složení roztoku, znaky za podtržítkem značí způsob iniciace tvorby jódu. Konkrétně „Nul“ znamená srovnávací vzorek bez iniciace tvorby jódu; „Kat“ znamená iniciace katalyzátorem a „Kys“ znamená srovnávací vzorek iniciace kyselinou chlorovodíkovou, což je postup, který by měl vést ke kvantitativní reakci tvorby jódu, „Abs^287nm (-)“ je hodnota absorbance roztoku při 287 nm; ,,c(l₂) (mol/l)“ je vypočtená molámí koncentrace jódu a ,,c(í₂) (% teorie)“ je teoretický výtěžek ve srovnání s iniciací silnou minerální kyselinou.

- 19CZ 303548 B6

Tabulka 1: Ověření tvorby jódu iontoměničem

Vzorek	Abs^2tfnm {-)	Isotonizační činidlo	c(l₂) (mol/l)	c(l₂) (% teorie)
SH Nut	0,125	žádné	5,07 E-05	0
SHKat	0,422	Žádné	9,67E-05	173
SHJÍys	o,i	žádné	4,65E-05	100
P7 Nul	0,154	fosfátový pufr	5,56E-05	0
P7 Kat	0,215	fosfátový pufr	6,55E-05	80
P7 Kys	0,291	fosfátový pufr	7,74E-05	100
Sb Nul	0,12	sorbitol	4,99 E-05	0
Sb Kat	0,324	sorbitol	8,24E-05	114
Sb^Kys	0,257	sorbitol	7,21 E-05	100
Nl Nul	0,114	NaCI	4,89 E-05	0
NI Kat	0,274	NaCI	7,48 E-05	98
NI Ky$	0,337	NaCI	8,43 E-05	100
GI Nul	0,141	glukóza	5,34E-05	0
GI Kat	0,367	glukóza	8,88E-05	107
GI Kys	0,329	glukóza	8,31E-05	100

Tabulka 1 ukazuje, že všechny uvedené kombinace jsou použitelné, neboť zaručují tvorbu jódu v žádaném rozsahu (zde konkrétně 0,05 % I₂). Zjištěné odchylky v obsahu jódu jsou částečně dány ovlivněním isotonizačními činidly.

Přípravek dle příkladu 13 io

Jednosložkový typ s fotokatalyzátorem

Přípravek s ftalocyaninem hlinitým jako zástupcem foto katalyzátoru byl připraven dle příkladu 13 ve formě gelu. Gel byl vložen do skleněné lékovky (4 ml gelu do lékovky objemu 10 ml), uzavřen plastovým víčkem a umístěn pod infračervenou lampou s žárovkou 100 W ve vzdálenosti 35 cm od žárovky. Průběh změn absorbance při 287 nm byl sledován v šedesáti minutových intervalech - viz obr. 12. Obrázek 12 ukazuje tvorbu jódu při použití foto-katalyzátoru v případě vzorku „FC.KI“. Samotný katalyzátor při expozici podléhá pomalé degradaci, kterou vystihuje křivka „FC.Nul“. Roztok jodidů nevykazuje měřitelné změny, jeho absorbance při dané vlnové délce je téměř nulová a je na úrovni chyby přístroje.

Přípravek dle příkladu 17

Bandáž s polyuretanovou membránou a náhradou 75 % hyaluronanu xanthanem

Výsledky posouzení přípravku dle příkladu 17 z hlediska hojivého efektu shrnuje Obrázek 13. Obrázek 13 ukazuje, že přípravky tvořící jód ze zdrojů dle příkladu 17 mají sice mírně horší hojivý efekt nežli přípravek Hyiodine s elementárním jódem, na druhou stranu mají čtvrtinový obsah hyaluronanu. Výhoda oproti Hyiodine je snadnost skladování, snadnost aplikace a trvanlivost.

Navíc mají mnohem nižší výrobní náklady nežli Hyiodine. Všechny přípravky jsou vhodné pro drobná poranění a typ „X3P“je navíc vhodný i pro akutní ošetření, neboť již při krátké době aplikace má značný hojivý efekt. Naopak typ „X3C“ je vhodnější spíše pro chronické rány.

Přípravek dle příkladu 21

Bandáž s katalyzátorem (ionty železa, dvousložkový typ Β + K)

-20 CZ 303548 B6

Tvorba jódu byla posuzována z hlediska dostatečné počáteční rychlosti a délky reakce následujícím způsobem. Byly připraveny roztoky B a K dle příkladu 21 a smíchány. Paralelně byly připraveny srovnávací roztoky jednotlivých složek ve stejné koncentraci, jako po smísení přípravku. Tvorba jódu byla hodnocena 5 minut po smísení roztoků spektrofotometricky při 287 nm. Rozdíl absorbancí srovnávacích roztoků a směsi po šestnáctinásobném ředění je 0,978, a to odpovídá přibližně 0,064 % koncentraci jódu v původní směsí. Roztoky byly uchovány ve skleněné lékovce uzavřené plastovým víčkem, takže obsah jódu se snižoval těkáním. Přesto po 24 hodinách byl obsah jódu podobný jako 5 minut po smísení roztoků. Přípravek je tedy vhodný pro akutní ošetření v terénu s následným transportem postiženého ke klinickému ošetření, nejlépe do 24 hodin.

Vzájemné srovnání jednotlivých příkladů provedení přípravku Přípravky dle příkladů 11, 13 a 20

Srovnání kinetiky těkání a tvorby jódu

Jedním z důležitých přínosů řešení dle předkládaného patentu je snížení ztrát jódu v důsledku jeho těkání, respektive zaručení vyšší koncentrace jódu po delší dobu. Pro názorné vysvětlení je uvedena studie srovnávající několik systémů (viz obrázek 14). Obrázek 14 vystihuje změny kon20 centrace jódu v čase, vstupní obsah jódu je u všech roztoků stejný, a to 0,1 % jódu, zde vyjádřeno jako 100% (ve srovnání s Hyiodine). Je zřetelně vidět, že tvorba jódu doplňuje jeho ztráty vzniklé těkáním a tím je prodloužena dezinfekční účinnost přípravku tvořícího jód. Efekt prodloužení účinnosti je dán především vhodnou kinetikou tvorby jódu ve viskózním prostředí, přičemž vhodnou viskozitu zde zajišťuje hyaluronan. Podobného výsledku však lze dosáhnout nejen s hyaluronanem, ale i při použití jiných přírodních, modifikovaných či syntetických polymerů (například xanthan nebo deriváty celulózy).

Z hlediska tvorby jódu přípravku dle předkládaného patentu, zejména v systémech analogických přípravkům dle příkladů 1, 2, 3, 4, 10 a 11 je důležité iniciační činidlo (zde kyselá složka pro nastavení prostředí vhodného pro reakci).

Obrázek 15 znázorňuje kinetiku tvorby ve dvou krajních případech systému analogického vzorku „H2O_R“ (popis viz obrázek 14). Obrázek 15 ukazuje, že v případě kyseliny citrónové dochází k tvorbě jódu okamžitě po smísení, a to prakticky v kvantitativním množství. Naopak v případě fosforečnanového pufru je tvorba pozvolná. Žádoucí kinetiky tvorby jódu se proto v přípravku dle předkládaného patentu dosahuje použitím kombinace více látek, například kyseliny citrónové a fosfátového pufru. Jednou z možností je složení uvedené v příkladu 20, ale obecně každý typ rány a forma přípravku má svou optimální kombinaci, což platí zejména pro tuhé bandáže (např. Příklady 14 a 15).

Přípravek dle příkladu 11, 13 a 20

Srovnání z hlediska možností sterilizace

Další důležitou odlišností předkládaného řešení je postup sterilizace. Myslí se tím jednak možnost použití více způsobů včetně autoklávu, ale též možnost sterilizovat až hotový produkt. Tím vzniká podstatné zjednodušení při výrobě, protože není nutné pracovat v přísně aseptickém prostředí.

Obrázek 16 ukazuje vliv sterilizace ethylenoxidem a různými dávkami gama záření na molekulovou hmotnost hyaluronanu. Obě metody jsou použitelné, ale za cenu jistého snížení (degradace) molekulové hmotnosti. Obrázek 16 ukazuje, že pokud nemá mít sterilizace výrazný vliv na molekulovou hmotnost hyaluronanu, je třeba ji provádět gama zářením v dávce nižší než cca 0,1 kGy. Pokud by bylo třeba ke sterilizaci větší dávky nežli 0,5 kGy a charakter přípravku to umožňoval, je vhodnější použít sterilizaci ethylenoxidem.

- 21 CZ 303548 B6

Obrázek 17 ukazuje vliv sterilizace autoklávem jednak na roztok samotného hyaluronanu v čisté vodě, a jednak na roztok „AB“ dle příkladů 10 a 11. Je vidět, že vhodně zvolené složení roztoku „AB“ zmírňuje degradaci hyaluronanu. To je další výhoda oproti postupu sterilizace při výrobě Hyiodine (přípravek dle EP 1 487 506). Obrázek 17 ukazuje výhodu přípravku dle příkladů 10 a 11 oproti postupu sterilizace použitého při výrobě přípravku přípravek dle EP 1 487 506. Vhodným složením roztoku se sníží míra degradace hyaluronanu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

15 1. Přípravek pro hojení nitrotělních a/nebo povrchových ran obsahující fyziologicky přijatelnou sůl kyseliny hyaluronové, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden zdroj 1_A a/nebo I_B jódu a iniciační činidlo K, kde zdroj I_A jódu a zdroj l_B jódu jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny zahrnující jodičnany, jodistany, kyselinu jodistou, jodidy, kyselinu jodovodíkovou ajejich směsi, a zdroj I_A a/nebo Ib jódu je schopen interakcí s iniciačním

20 činidlem za vhodných podmínek tvořit elementární jód, a kde iniciační činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující hydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, železité soli, anorganické a organické kyseliny ěi jejich soli, fotokatalyzátory a iontoměnič, případně směsi uvedených látek.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zdroj I_A jódu je vybrán ze sku25 piny zahrnuj ící jodičnany, jodistany, kyselinu jodistou a jejich směsi, a zdroj Ib jódu je vybrán ze skupiny zahrnující jodidy, kyselinu jodovodíkovou ajejich směsi.
3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jodidem je jodid sodný, draselný, amonný, hlinitý, stříbrný nebo rtuťnatý, jodičnanem je jodičnan sodný, draselný nebo

30 vápenatý, ajodistanem je jodistan sodný nebo draselný.
4. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že jes ložen ze dvou oddělených složek AK a B, kde alespoň jedna ze složek AK a B obsahuje fyziologicky přijatelnou sůl kyseliny hyaluronové a kde složka AK obsahuje zdroj I_A jódu a iniciační

35 činidlo K a složka B obsahuje zdroj I_B jódu.
5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že zdrojem I_A jódu je jodičnan nebo jodistan sodný nebo draselný, zdrojem I_B jódu je jodid sodný nebo draselný a iniciačním činidlem K je kyselina citrónová.
6. Přípravek podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že je složen ze dvou oddělených složek AB a K, kde alespoň jedna ze složek AB a K obsahuje fyziologicky přijatelnou sůl kyseliny hyaluronové a kde složka AB obsahuje zdroj I_A jódu a zdroj I_B jódu a složka K obsahuje iniciační činidlo.
7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že zdrojem I_A jódu je jodičnan sodný nebo draselný, zdrojem I_B jódu je jodid sodný nebo draselný a iniciačním činidlem Kje iontoměnič nebo kyselina citrónová a dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného.

50
8. Přípravek podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že je složen ze dvou oddělených složek B a K, kde alespoň jedna ze složek B a K obsahuje fyziologicky přijatelnou sůl kyseliny hyaluronové a kde složka B obsahuje zdroj I_B jódu a složka K obsahuje iniciační činidlo.

- 7? CZ 303548 B6
9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že zdrojem I_B jódu je jodid sodný nebo draselný a iniciačním činidlem K je chlorid železitý.
10. Přípravek podle nároků 1, 2 nebo 3, vy z n ač uj ící se t í m , že je tvořen jednou slož5 kou BK obsahující fyziologicky přijatelnou sůl kyseliny hyaluronové a zdroj I_B jódu a iniciační činidlo.
11. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že zdrojem I_B jódu je jodid sodný nebo draselný a iniciačním činidlem K je ftalocyanín hlinitý.

io
12. Přípravek podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že iniciační činidlo K je fixováno na tuhý nosič.
13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že tuhý nosič je tuhá látka obsa15 hující vhodné vazebné funkční skupiny a je vybrán ze skupiny zahrnující syntetický polymer zahrnující polyamid, polyester nebo polyethylen, nebo přírodní nebo modifikovaný polymer zahrnující celulózu, karboxymethylcelulózu a další deriváty celulózy, nebo polysacharidy chitosan, glukan, hyaluronan ajejich deriváty, ajejich směsi.

20
14. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že fyziologicky přijatelná sůl kyseliny hyaluronové má hmotnostně střední molekulovou hmotnost v rozmezí 10 000 až 3 000 000 g/mol a je vybrána ze skupiny zahrnující sodnou, draselnou, lithnou, vápenatou, horečnatou, zinečnatou, kobaltnatou a manganatou sůl nebo jejich směs.

25
15. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více pomocných látek vybraných ze skupiny zahrnující činidla pro zlepšení hojivého účinku přípravku, činidla pro úpravu viskozity přípravku a/nebo pevnosti vláken, činidla pro zpomalení těkání jódu, stabilizátory, konzervant a podložku.

30
16. Přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že činidlo pro zlepšení hojivého účinku přípravku je vybráno ze skupiny zahrnující aiginát sodný, chitosan, glukan, oxycelulózu, schizoťýllan a biotin; činidlo pro úpravu viskozity přípravku a/nebo pevnosti vláken je vybráno ze skupiny zahrnující agar, močovinu, glukózu, fruktózu, sacharózu, xanthanovou gumu, arabskou gumu, gumu guar, gumu z rohovníku, tragant, fibrinogen, trombin, chaluhu, želatinu, sor35 bitol, celulózu a její deriváty, oxycelulózu, schizofyllan, polyethylenglykol ajejich směsi; činidlo pro zpomalení těkání jódu a/nebo stabilizaci jódu je vybráno ze skupiny zahrnující schizofyllan, chitosan, glukan nebo jejich směs, cystein, škrob, dextriny, maltodextriny, cyklodextriny a jiné deriváty či hydrolyzáty škrobu; a konzervant je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu benzoovou, salicylovou nebo ethylendiamintetraoctovou, benzaíkonium chlorid, oxychlorový komplex,

40 propionát vápenatý, sorban vápenatý, sorban draselný nebo tokoferol.
17. Přípravek podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že celkový obsah pomocných látek je maximálně 99,5 % hmotn.

45
18. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že celkový obsah fyziologicky přijatelné soli kyseliny hyaluronové ve všech složkách je v rozmezí 0,005 až 99,9 % hmotn., celkový obsah všech zdrojů I_A a I_B jódu je v rozmezí 0,001 až 90,0 % hmotn., obsah všech iniciačních činidel K je v rozmezí 0,001 až 90,0 % hmotn.

50
19. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že celkový obsah fyziologicky přijatelné soli kyseliny hyaluronové ve všech složkách je v rozmezí 0,5 až 25 % hmotn., celkový obsah všech zdrojů I_A a I_B jódu je v rozmezí 0,05 až 5 % hmotn,, obsah všech iniciačních činidel K je v rozmezí 0,01 až 15 % hmotn.

-23CZ 303548 B6
20. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje maximálně 99,9 % hmotn. vody.
21. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že inici? ač ní činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující hydrogen fosforečnan sodný, d i hydrogen fosforečnan sodný, chlorid železitý, síran železitý, citronan železitý, citronan železito-amonný, oxid železitý, oxid peroxid vodíku, peroxobiratan sodný, peroxodisíran amonný, peroxodisíran sodný, peroxodisíran draselný, kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou a kyselinu askorbovou, iontoměniČ v kyselé formě, uvolňující H⁺, iontoměniČ uvolňující Fe³’. činidlo schopné oxidovat Fe²⁺ na Fe³\ io např. barvivo tvořící singletový kyslík typu ftalocyanin, porfyrin, bengálská červeň, krystalová violeť, případně směsi uvedených látek.
22. Přípravek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je ve formě kapalné kompozice, gelu nebo v tuhé formě nebo v kombinaci těchto forem.
23. Způsob přípravy přípravku uvedeného v předchozích nárocích, vyznačující se tím, že se fyziologicky přijatelná sůl kyseliny hyaluronové, zdroj jódu I_A a/nebo zdroj jódu I_B, iniciační činidlo a případně jedna nebo více pomocných látek rozpustí ve vodě, případně ve směsi vody a alkoholu, za vzniku jednoho roztoku nebo gelu nebo dvou oddělených roztoků nebo gelů.
24. Způsob přípravy přípravku podle nároku 23, vyznačující se tím, že se vzniklý roztok nebo gel nebo dva oddělené roztoky nebo gely následně suší s nebo bez přídavku pomocného textilního materiálu.
25 25. Způsob přípravy přípravku podle nároku 23, vyznačující se tím, že se vzniklé oddělené roztoky nebo gely odděleně vytlačují do bezvodého rozpouštědla s nebo bez pomocné textilie, kde se vysrážejí, a následně se společně nebo odděleně suší.
26. Způsob přípravy přípravku podle nároku 24, vyznačující se tím, že bezvodé

30 rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující alifatické alkoholy, fenol, glykol, glycerol, modifikované alkoholy, ketony, uhlovodíky, estery, etheiy, aminy a heterocyklické sloučeniny.
27. Způsob přípravy přípravku podle nároku 24 nebo 25, vyznačující se tím, že sušení se provede vymrazováním nebo horkým vzduchem nebo v plynné fázi.
28. Jednovrstvá nebo vícevrstvá bandáž, vyznačující se tím, že je impregnovaná přípravkem definovaným v nárocích 1 až 21 nebo obsahuje kapsovitý útvar s obsahem přípravku definovaného v nárocích 1 až 21 neboje tvořena přípravkem definovaným v nárocích 1 až 21.