FI83966C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva hyaluronsyrasalter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva hyaluronsyrasalter. Download PDF

Info

Publication number
FI83966C
FI83966C FI861395A FI861395A FI83966C FI 83966 C FI83966 C FI 83966C FI 861395 A FI861395 A FI 861395A FI 861395 A FI861395 A FI 861395A FI 83966 C FI83966 C FI 83966C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hyaluronic acid
salt
molecular weight
sulfate
equivalents
Prior art date
Application number
FI861395A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI861395A0 (fi
FI861395A (fi
FI83966B (fi
Inventor
Valle Francesco Della
Aurelio Romeo
Silvana Lorenzi
Original Assignee
Fidia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36694284&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI83966(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from IT48980/85A external-priority patent/IT1184675B/it
Application filed by Fidia Spa filed Critical Fidia Spa
Publication of FI861395A0 publication Critical patent/FI861395A0/fi
Publication of FI861395A publication Critical patent/FI861395A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83966B publication Critical patent/FI83966B/fi
Publication of FI83966C publication Critical patent/FI83966C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

8 3 9 6 6
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten hyaluronihapposuolojen valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uusiin paikallista (tooppista) käyttöä varten tarkoitettuihin lääkeaineisiin. Etenkin keksintö koskee uutta menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten uusien hyaluronihapposuolojen valmistamiseksi.
Keksintö koskee myös menetelmässä käytettävää hyaluronihapon bariumsuolaa.
Keksinnön mukaan valmistetuista aineista muodostetut lääkeaineet sisältävät hyaluronihaposta tai hyaluronihapon mole-kyylifraktiosta tai sen alkali- tai maa-alkalimetalli-, magnesium-, aluminium- tai ammoniumsuolasta ja farmakologisesta aineesta muodostetun suolan mahdollisesti yhdessä sellaisten muiden tavanomaisten täyteaineiden kanssa, jotka sopivat paikalliskäyttöä varten tarkoitettuihin farmaseuttisiin valmisteisiin.
Paikallisesti aktiivisen lääkeaineen käyttö voi olla etu tai apu, etenkin dermatologiassa, yleensä limakalvojen ja etenkin suun ja nenän limakalvojen sairauksissa, ulkokorvan sairauksissa ja etenkin silmän ulkopinnan sairauksissa. Näiden tooppisten lääkeaineiden käyttö on etenkin suositeltavaa pediatriassa ja eläinlääketieteessä.
Käytettäessä tämän keksinnön mukaan valmistettuja aineita terapiassa saadaan aikaan merkittäviä etuja, jotka johtuvat lääkeaineiden tehokkaamasta levitys- eli väliaineesta, jota tukee hyaluronihappokomponentin hapan polysakkaridi, ja aktiivisen aineen paremmasta biokäyttökelpoisuudesta verrattuna tunnettuihin farmaseuttisiin valmisteisiin. Edelleen keksinnön mukaan valmistettavat uudet lääkeaineet ovat etenkin tärkeitä oftalmisten lääkeaineiden yhteydessä, koska yllä mainittujen ominaisuuksien ansiosta ne ovat lisäksi yhteensopivia sarveiskalvoepiteelin kanssa, ja niihin liittyy 2 83966 siten erittäin korkea siedettävyystaso ilman herkistämisvai-kutusta. Kun lääkeaineet annetaan sellaisten konsentroitujen liuosten muodossa, joilla on elastis-viskooseja ominaisuuksia, tai kiinteässä muodossa, on mahdollista saada aikaan kalvoja sarveiskalvoepiteelille, jotka ovat homogeenisia, stabiileja, täysin läpinäkyviä ja jotka tarttuvat hyvin taaten lääkkeen pidentyneen biokäyttökelpoisuuden ja muodostaen erinomaisia valmisteita, joilla on pitkitetty vaikutus.
Tällaiset oftalmiset lääkeaineet ovat erittäin arvokkaita etenkin eläinlääketieteessä ottaen esimerkiksi huomioon se, ettei tällä hetkellä ole olemassa mitään silmätautien hoitoon tarkoitettuja kemoterapeuttisia eläinlääkkeitä. Itse asiassa tavallisesti käytetään ihmisille tarkoitettuja valmisteita ja nämä eivät aina takaa haluttua aktiivisuusmäärää eivätkä ne mukaudu niihin erityisolosuhteisiin, joissa hoito on suoritettava.
Näin on etenkin silloin, kun hoidetaan tulehduksellista sar-veis-sidekalvontulehdusta, tarttuvaa sidekalvontulehdusta tai IBKrta, tulehdusta, joka esiintyy pääasiassa karjassa, lampaissa ja vuohissa. Oletettavasti näillä kolmella lajilla on yhteiset etiologiset tekijät. Etenkin karjassa näyttää päämikro-organismina olevan Moraxella bovis (vaikkakaan muita virusperäisiä syitä ei tulisi sulkea pois, kuten Rhinotracheitis virus. Microplasma, Rickettsia ja Chlamydia lampaiden kohdalla ja Rickettsia vuohien kohdalla). Tauti manifestoituu akuutissa muodossa ja pyrkii leviämään nopeasti. Alkuvaiheessa oireille on ominaista luomispasmi ja liiallinen kyyneleritys, minkä jälkeen esiintyy märkäistä tulehdusnestettä, sidekalvontulehdusta ja sarveiskalvontu-lehdusta, joihin usein liittyy kuumetta, vähentynyt ruokahalu ja maidontuotanto. Etenkin sidekalvon vauriot ovat vakavia ja loppuvaiheessa ne voivat johtaa jopa itse sarveiskalvon reikiin. Kliinisen vaiheen pituus vaihtelee muutamasta päivästä useihin viikkoihin.
Il 3 83966
Hoitoon käytetään lukuisia erilaisia kemoterapeuttisia aineita, jotka annetaan sekä tooppisesti (usein yhdessä anti-inflammatoristen steroidien kanssa) että systeemisesti. Näistä aineista mainittakoon seuraavat: tetrasykliinit, kuten oksitetrasykliini, penisilliinit, kuten kloksasilliini ja bentsyylipenisilliini, sulfamidit, polymyksiini B (yhdessä mikonatsolin ja prednisolonin kanssa), kloramfeni-koli, tylosiini ja kloromysetiini. Sairauden tooppinen hoito, huolimatta sen ilmeisestä yksinkertaisuudesta, muodostaa edelleen ratkaisemattoman ongelman, koska syystä tai toisesta on osoittautunut mahdottomaksi tähän mennessä saada aikaan okulistisia valmisteita, joissa on kyynelten erityksen kannalta terapeuttisesti tehokkaat antibiootti- tai sulfami-dimäärät. Tämä on täysin ymmärrettävää liuosten kohdalla, kun pidetään mielessä, että pää on pitkällään olevassa asennossa näissä eläimissä. Mutta se koskee myös puolikiinteitä lääkeaineita, koska tavallisesti niissä käytetyt täyteaineet eivät ole laaduiltaan sellaisia, että saataisiin aikaan tartunta sidekalvolle, koska aktiivisen aineen konsentraatio niissä ei tavallisesti ole riittävän korkea, eivätkä ne voi saavuttaa täydellistä jakautumista (s.o. niissä on jako-gradientti). Näiden tavanomaisten aineiden (silmävesien) puutteita oftalmisessa käytössä ovat selostaneet Slatter et ai. julkaisussa "Austr. vet. J.", 1982, 59 (3) ss. 69-72.
Esillä olevan keksinnön eräänä etuna on se, että se saa aikaan uudentyyppisiä aineita, joissa yllä mainitut haitat on poistettu. Hyaluronihapon käyttö väliaineena oftalmisissa lääkeaineissa mahdollistaa sellaisten erinomaisten valmisteiden muodostamisen, jotka ovat vapaita aktiivisen aineen konsentraatiogradienteista ja siitä syystä erittäin homogeenisia, läpinäkyviä ja tarttuvat sidekalvoepiteeliin ilman herkistämisvaikutuksia, ovat erinomaisia aktiivisen aineen apuaineita ja ovat mahdollisesti hidasvaikutteisia.
Uusien lääkeaineiden yllä mainittuja ominaisuuksia voidaan käyttää myös muilla aloilla oftalmologian lisäksi. Kuten jo 4 8 3 9 66 mainittiin, niitä voidaan käyttää dermatologiassa ja sairauksissa, joita esiintyy sidekalvoilla, kuten suussa, esimerkiksi odontologiassa. Niitä voidaan käyttää myös systeemisen vaikutuksen aikaansaamiseksi transkutaanisen imeytymisen johdosta esimerkiksi peräpuikoissa. Kaikki nämä käyttöalat ovat mahdollisia sekä ihmis- että eläinlääketieteessä. Ihmislääketieteessa uudet lääkeaineet sopivat etenkin käytettäväksi pediatriassa.
Tämän keksinnön kohteena on tästä syystä menetelmä hyaluroni-happosuolan valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan yhdistetään hyaluronihapon bariumsuolan vesiliuos farmaseuttisesti aktiivisen aineen sulfaatin kanssa ja erotetaan saostunut bariumsulfaatti hyaluronihapposuolan vesiliuoksen valmistamiseksi .
Seuraavat lääkeaineet, jotka voivat olla keksinnön mukaan valmistettuja, sisältävät ensisijassa kahta komponenttia:
Komponentti (1) - farmaseuttisesti aktiivinen aine, joka sisältää, kuten yllä on esitetty, tällaisten erilaisten aineiden seoksia.
Komponentti (2) - hyaluronihappo, mukaanlukien, kuten yllä on esitetty, hyaluronihapon molekyylipainofraktiot ja erilaiset hyaluronihapon tai niiden molekyylipainofraktioiden suolat.
Komponentti (1) - farmaseuttinen aine:
Komponentti (1) voidaan ennen kaikkea luokitella sen mukaan, millä terapia-alueilla sitä käytetään lähtemällä ihmis- ja eläinlääketieteen erosta ja sitten erittelemällä erilaiset käyttöalat käsiteltävien elinten tai kudosten mukaan, kuten oftalmologia, dermatologia, otorinolaryngologia, obstrek-tiikka, angiologia, neurologia tai mikä tahansa sisäelinten patologia, jota voidaan hoitaa tooppisesti, kuten esimerkiksi rektaaliset sovellutukset. Erään sovellutuksen mukaisesti farmakologisesti aktiivinen aine (1) on tarkoitettu ennen kaikkea oftalmiseen käyttöön.
s 83966
Brään toisen kriteerin mukaisesti farmakologisesti aktiivisen aineen (l) on oltava selvä vaikutuksensa suhteen j a siitä syystä sitä voidaan käyttää anesteettisena, analgeet-tisena, vasokonstriktorisena, antibakteerisena, antiviraali-sena tai anti-inflammatorisena aineena. Oftalmisessa käytössä sitä voidaan käyttää etenkin esimerkiksi sen mioottisten, anti-inflammatoristen, haavaa parantavien ja antimikrobisten vaikutusten ansiosta.
Komponentti (l) voi olla myös kahden tai useamman aktiivisen aineen seos. Esimerkiksi oftalmiassa antibiootti voidaan yhdistää antiflogistisen ja vasokonstriktorisen aineen kanssa tai useita antibiootteja voidaan yhdistää yhden tai useamman antiflogistisen aineen kanssa tai yksi tai useampi antibiootti voidaan yhdistää mydiatrisen, mioottisen, haavaa parantavan tai antiallergisen aineen kanssa. Esimerkiksi on mahdollista käyttää yhdistelmiä oftalmologiassa käytettyjen antibioottien, kuten kanamysiinin, fenyyliefriinin, rolitet-rasykliinin, neomysiinin, gentamysiinin ja tetrasykliinin kanssa.
Dermatologiassa on mahdollista käyttää aktiivisena komponenttina (1) tai erilaisten antibioottien, kuten erytromy-siinin, gentamysiinin, neomysiinin, gramisidiinin, polymyk-siini B:n seoksia tai tällaisten antibioottien seoksia anti-inflammatoristen aineiden, esimerkiksi kortikosteroidien kanssa, jolloin voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaisissa dermatologisisisa valmisteissa käytettyä seosta. Erilaisten aktiivisten aineiden seokset eivät ole tietenkään rajoittuneet tähän alaan, vaan jokaisella yllä mainitulla lääketieteen alalla on mahdollista käyttää samanlaisia seoksia kuin ne, joita jo käytetään alan tunnetuissa farmaseuttisissa valmisteissa.
Oftalmisissa lääkeaineissa käytettyjen farmakologisesti aktiivisten aineiden (1) esimerkkeinä mainittakoon: emäksiset ja ei-emäksiset antibiootit, esimerkiksi aminoglukosidit, 6 83966 makrolidit, tetrasykliini ja peptidit, kuten esimerkiksi gentamysiini, neomysiini, streptomysiini, dihydrostreptomy-siini, kanamysiini, amikasiini, tobramysiini, spektinomysii-ni, erytromysiini, oleandomysiini, karbomysiini, spiramysii-ni, oksitetrasykliini, rolitetrasykliini, basitrasiini, po-lymyksiini B, gramisidiini, kolistiin!, kloramfenikoli, linkomysiini, vankomysiini, novobiosiini, ristosetiini, klindamysiini, amfoterisiini B, griseofulviini, nystatiini ja mahdollisesti niiden suolat, kuten sulfaatit tai nitraatit, tai niiden seokset tai muiden aktiivisten aineiden, kuten seuraavassa mainittujen kanssa muodostetut seokset.
Muita edullisesti käytettäviä oftalmisia lääkeaineita ovat: muut tulehdusten vastaiset aineet, kuten dietyylikarbamat-siini, sulfamidit, kuten sulfasetamidi, sulfadiatsiini, sulfisoksatsoli, antiviraaliset ja antituumori-aineet, kuten adeniiniarabinosidi, trifluoriotmidiini, asikloviiri, etyy-lideoksiuridiini, bromovinyylideoksiuridiini, 5-jodi-5'-amino-2',5'-dideoksiuridiini, steroidipohjaiset tulehdusten vastaiset aineet, kuten esimerkiksi hydrokortisoni, ja mahdollisesti niiden esterit, esimerkiksi fosforihapon esterit, ei-steroipohjaiset anti-inflammatoriset aineet, esimerkiksi indometasiini, oksifenbutatsoni, flurbiprofeeni, haavoja parantavat aineet, kuten epidermaalinen kasvutekijä EGF, paikalliset anesteettiset aineet, kuten benoxinaatti, propara-kaiini ja mahdollisesti niiden suolat, kolinergiset agonis-tiset (promoter) lääkeaineet, kuten pilokarpiini, metakolii-ni, karbaylokoliini, aseklidiini, fysiostigmiini, neostig-miini, demakarium ja mahdollisesti niiden suolat, kolinergiset antagonistiset lääkeaineet, kuten atropiini ja sen suolat, adrenergiset agonistiset (promoter) lääkeaineet, kuten noradrenaliini, adrenaliini, nafotsoliini, metoksamiini ja mahdollisesti niiden suolat, ja adrenergiset antagonistiset lääkeaineet, kuten propanololi, timololi, pindololi, bupra-nololi, atenololi, metoprololi, pindololi, bupranololi, ate-nololi, metoprololi, oksprenololi, praktololi, butoksamiini, 7 83966 sotaloli, budariini, labetaloli ja mahdollisesti niiden suolat.
Kuten yllä on mainittu, aktiivinen komponentti (1) voi olla yhden tai useamman aktiivisen aineen seoksen muodossa. Esimerkkeinä aktiivisista aineista, joita voidaan käyttää yksinään tai niiden seoksina tai muiden dermatologiassa käytettyjen aktiivisten aineiden kanssa muodostettuina seoksina, mainittakoon: terapeuttiset aineet, kuten anti-infektii-viset, antibioottiset, antimikrobiset, anti-inflammatoriset, sytostaattiset, sytotoksiset, antiviraaliset, anesteettiset aineet ja profylaktiset aineet, kuten auringonsuoja-aineet, deodorantit, antiseptiset aineet ja desinfektioaineet. Antibiooteista tulisi huomata seuraavat: erytromysiini, basitra-siini, gentamysiini, neomysiini, aureomysiini, gramisidiini ja niiden seokset, antibakteerisista ja desinfektioaineista seuraavat: nitrofuratsoni, mafeniidi, klooriheksidiini ja 8-hydroksikinoliinin johdannaiset ja mahdollisesti niiden suolat, anti-inflammatorisista aineista ennen kaikkea korti-kosteroidit ja niiden suolat, kuten valerianaatit, bentsoaa-tit, dipropionaatit, sytotoksista aineista bluorourasiili, metotreksaatti, podofylliini, anesteettisista aineista dibu-kaiini, lidokaiini, bentsokaiini.
Luettelo on tietenkin vain havainnollistava ja voidaan käyttää mitä tahansa muuta kirjallisuudessa esitettyä ainetta.
Mainituista oftalmologian ja dermatologian esimerkeistä on mahdollista päätellä, mitä tämän keksinnön mukaisia lääkeaineita on käytettävä yllä mainituilla lääketieteen aloilla, kuten esimerkiksi otorinolaryngologiassa tai odontologiassa tai sisätautien hoidossa, esimerkiksi endokrinologiassa, jolloin on mahdollista saada aikaan hoidot valmisteilla, jotka absorboituvat intradermaalisesti tai sidekalvon kautta, esimerkiksi rektaalisesti tai intranasaalisesti, esimerkiksi nenäsumutteilla tai inhalaatiovalmisteilla suuontelossa tai nielussa.
β 83966 Nämä valmisteet voivat olla esimerkiksi anti-inflammatorisia tai vasokonstriktorisia tai vasopressorisia aineita, kuten jo oftalmologien kohdalla mainittuja antibiootteja, kuten yllä mainitut, hormoneja, kemoterapeuttisia, antibakteerisia aineita jne., mukaanlukien yllä dermatologian yhteydessä mainitut.
Komponentti (2) - Hyaluronlhappo-väliaine;
Kuten yllä mainittiin, lääkeaineet sisältävät toisena komponenttina hyaluronihappoa, sen molekyylifraktioita tai sen erilaisia suoloja. Hyaluronihappo (tämän jälkeen toisinaan nimitetty "HY":ksi) on luonnollinen heteropolysakkaridi, joka koostuu vuorottelevista D-glukoronihapon ja N-asetyyli-D-glukosamiinin tähteistä. HY on läsnä perisellulaarisissa geeleissä, sidekudosten olennaisessa ekstrasellulaarisessa aineessa, selkärankaisten elimissä, nivelten synoviaalisessa nesteessä, lasiaisnesteessä, ihmisen napakudoksessa, kukon heltassa ja joissakin bakteereissa. Sen molekyylipaino on n. 8-13 milj.
Ensimmäisen HY:n tutkimuksen on suorittanut Balazs (ks. US-patenttijulkaisu 4,141,973), joka on eristänyt HY-fraktion, joka pystyy korvaamaan endobulbaarisia nesteitä ja soveltuu muihin terapeuttisiin tarkoituksiin. Hyaluronihappo ja sen molekyylifraktiot, joissa on alhaisemmat molekyylipainot, ovat itse asiassa osoittautuneet laajalti käyttökelpoisiksi lääketieteessä ja myös kosmeettista käyttöä on harkittu (ks. esimerkiksi Balazs et ai., Cosmetics & Toiletries, Italian Edition n:o 5/84). Sitä on käytetty erityisesti terapeuttisena aineena niveltautien terapiassa, kuten eläinlääketieteessä artriitin hoitamiseksi hevosissa (Acta Vet. Scand. 167, 379 (1976)).
Hyaluronihappoa ja sen molekyylifraktioita on käytetty of-talmisessa kirurgiassa terapeuttisina apu- ja korvaavina aineina luonnollisia elimiä ja kudoksia varten (ks. esimerkik- 9 8 3 9 6 6 si E.A. Balazs et al., Modern Problems in Ophthalmology, 10, 3 (1970), E.B. Strieff, S. Karger, eds. Basel and Balazs et al., Viscosurgery and the Use of Sodium Hyaluronate During Intraocular Lens Implantation, Paper presented at the International Congress and First Film Festival on Intraocular Implantation, Cannes, 1979).
Eurooppalaisessa hakemusjulkaisussa 0138572, joka on julkaistu 10.10.1984, on esitetty hyaluronihapon molekyylifrak-tio, jota voidaan käyttää intraokulaarisissa ja vastaavasti intra-artikulaarisissa injektioissa ja joka soveltuu silmän endobulbaaristen nesteiden korvaamiseen ja niveltautien hoitoon.
Päinvastoin kuin tässä terapeuttisessa käytössä tai muovisena apuaineena eli väliaineena kirurgiassa tai kosmetiikassa hyaluronihappoa tai sen molekyylifraktioita voidaan myös käyttää väliaineena annettaessa tooppiseen käyttöön tarkoitettuja farmakologisesti aktiivisia aineita.
Komponenttina (2) käytettävänä väliaineena voidaan käyttää mitä tahansa alkuperää olevaa hyaluronihappoa, kuten happoja, jotka on uutettu yllä mainituista luonnollisista lähtöaineista, mukaanlukien kukon heltoista. Tällaisten happojen raakojen uutteiden valmistusta on esitetty kirjallisuudessa. Mieluummin tulisi käyttää puhdistettuja hyaluronihappoja. Suoraan uuttamalla orgaanisista aineista saatujen hyaluronihappoj en kokonaismäärän sijasta on mahdollista käyttää hyaluronihappofraktioita, joiden molekyylipainot voivat vaihdella laajalti, esimerkiksi n. 90 - 80 %:sta (MP = 11,7 - 10,4 milj.) 0,23 %:iin (MP = 30.000) kaikki fraktiot käsittävän hyaluronijakeen molekyylipainosta, joka on 13 milj., mieluummin 5 %:sta 0,23 %:iin. Tällaiset fraktiot voidaan saada erilaisilla menetelmillä, esim. hydrolysointi-, hapetus- tai entsymaattisilla kemiallisilla aineilla, fysikaalisilla menetelmillä, kuten mekaanisilla menetelmillä tai säteilyttämällä ja siitä syystä ne muodostetaan usein sa- ίο 83966 moissa primääristen uutteiden puhdistusmenetelmissä (ks. esimerkiksi yllä esitetty Balazs et ai.. Cosmetics and Toiletries). Saatujen fraktioiden erottaminen ja puhdistaminen suoritetaan esimerkiksi molekyylisuodatuksen avulla.
Apuaineena (2) käytettävistä hyaluronihapoista erittäin tärkeitä ovat kaksi puhdistettua fraktiota, joita voidaan saadaan hyaluronihaposta, esimerkiksi kukon heltoista ja jotka tunnetaan nimillä Hyalastiini ja Hyalektiini. Hyalas-tiinina tunnetun fraktion keskimääräinen molekyylipaino on n. 50.000 - 100.000. Hyalektiinin keskimääräinen molekyyli-paino on n. 500.000 - 730.000. Näiden kahden fraktion yhdistetty fraktio on myös eristetty ja sen keskimääräinen molekyylipaino on n. 250.000 - 350.000. Tämä yhdistetty fraktio voidaan saada 80 %:n saannolla koko erityisestä lähtöaineesta saatavasta hyaluronihaposta, kun taas Hyalektiini voidaan saada 30 %:n saannolla ja Hyalestiini-fraktio voidaan saada 50 %:n saannolla lähtöaineena käytetystä HY:stä. (Näiden fraktioiden valmistus on esitetty esimerkeissä 20 -22) .
Käytettävistä hyaluronihapoista edulliseksi katsotaan mole-kyylifraktiota, jonka molekyylipaino on suurin piirtein n.
30.000 - n. 13 milj., etenkin n. 30.000 - 730.000. Parhaimpina pidettyjen hyaluronihappojen molekyylipaino on n.
50.000 - n. 100.000 tai n. 500.000 - n. 730.000 tai yhdistetty fraktio, jonka molekyylipaino on 250.000 - n. 350.000. Nämä etusijalla olevat fraktiot ovat olennaisesti vapaita molekyylipainosta, joka on alle n. 30.000, ja siitä syystä ne ovat käytettäessä vapaita inflammatorisista sivureaktioista. (Viitattaessa tämän jälkeen hyaluronihappoon tai HY:hyn tarkoitetaan, mikäli muuten asianmukaista, sekä hyal-uronihappoa että sen molekyylipainofraktiota).
Lääkeaineissa komponenttina (2) käytettävien hyaluronihappojen ja niiden molekyylipainofraktioiden sijasta on myös mahdollista käyttää niiden suoloja, jotka on valmistettu epäor- il 83966 gaanisten emästen, kuten alkalimetallin (natriumin, kaliumin, litiumin), maa-alkalimetallin (kalsiumin, bariumin, strontiumin), magnesiumin tai alumiinin kanssa. Nämä suolat ovat etenkin osittaisia suoloja tai happoja, joissa ainoastaan määrätty määrä happofunktioista on muodostettu suolaksi yllä mainittujen metallien kanssa. Tällaiset suolat on helppo valmistaa, esimerkiksi saattamalla HY tai yllä mainitut fraktiot reagoimaan emäksen lasketun määrän kanssa ja on myös mahdollista käyttää sekasuoloja, jotka ovat peräisin eri emäksistä.
Yllä mainittujen suolojen lisäksi on myös mahdollista käyttää HY:n suoloja yhdisteiden kanssa, joina voidaan pitää yleisesti katsoen ammoniumia tai substituoitua ammoniumia (amiineja), esimerkiksi mono-, di-, tri- ja tetra-alkyyli-ammoniumia, joiden alkyyliryhmissä on mieluummin 1-18 hiiliatomia, tai aralkyylejä, joissa on sama määrä hiiliatomeja alifaattisessa osassa ja joissa aryyli merkitsee bentseeni-tähdettä, joka on valinnaisesti substituoitu 1-3 metyyli-, halogeeni- tai hydroksiryhmällä. Nämä HY:n ammonium- tai substituoidut ammoniumsuolat muodostetaan kemiallisella hyaluronihapon ja farmaseuttisen aktiivisuuden omaavien yhdisteiden tai lääkeaineiden primääristen, sekundääristen tai tertiaaristen amiiniosuuksien tai ammoniumhydroksidien osuuksien välisellä reaktiolla, s.o. yhdisteiden niiden osuuksien kanssa, jotka sisältävät aktiivisen komponentin (1). Samoin kuin yllä mainittujen suolojen kanssa nämä suolat voivat olla osasuoloja tai -happoja ja ne voivat sisältää sekasuoloja, jotka ovat peräisin erilaisista emäksistä.
Hyaluronihappo tai sen molekyylifraktiot komponenttina (2) voidaan tästä syystä korvata niiden suoloilla, jotka on muodostettu epäorgaanisten emästen, kuten alkalimetallin (natriumin, kaliumin, litiumin), maa-alkalimetallin (kalsiumin, bariumin, strontiumin), magnesiumin, alumiinin, ammo- i2 83966 niumin tai substituoidun ammoniumin kanssa. Tämä periaate koskee myös yllä mainittuja osittaisia happosuoloja, joissa läsnäolevat happamat ryhmät voi olla osittain neutraloitu yllä mainituilla metalleilla tai ammoniakilla tai amiineilla, jolloin ammoniumsuolat muodostetaan hyaluronihapon ja farmaseuttisen aktiivisuuden omaavien yhdisteiden tai lääkeaineiden primääristen, sekundääristen tai tertiaaristen amiiniosuuksien tai ammoniumhydroksidiosuuksien, s.o. komponentin (1) välisellä reaktiolla.
Komponentteja (l) ja (2) sisältävät lääkevalmisteet:
On olemassa erilaisia mahdollisuuksia toteuttaa edellä esitetyt, hyaluronisuoloihin perustuvat lääkeainevalmisteet.
Eräs muoto käsittää farmakologisesti aktiivisen aineen, komponentin (1), suolat hyaluronihappojen tai niiden molekyy-lifraktioiden kanssa, kun aktiivinen aine (1) on luonteeltaan emäksinen, esimerkiksi emäksinen antibiootti. Tässä tapauksessa hyaluronihappo, komponentti (2) ja aktiivinen aine (1) muodostavat yhdessä stökiometrisesti osittaisia suoloja tai happosuoloja, joissa HY-komponentin (2) kaikkien happo-ryhmien määrätty osa on muodostettu suolaksi aktiivisen komponentin (1) emäksisten rymien kanssa, tai stökiometrisesti neutraaleja suoloja, joissa HY-komponentin (2) kaikki ryhmät on muodostettu suolaksi, tai näiden neutraalien suolojen seoksia, jotka sisältävät edelleen emäksistä aktiivista ainetta (l).
Tästä syystä, jos käytetään emäksistä aktiivista ainetta (1) , on mahdollista korvata komponenttien (l) ja (2) seokset yllä mainituilla happosuoloilla tai niillä, jotka ovat stökiometrisesti neutraaleja, tai tietenkin tällaisten suolojen seoksilla, joissa on sekä komponentti (1) että komponentti (2) .
Lääkeaineiden keskinäiset ja mahdollisesti muiden aineiden kanssa muodostetut seokset voidaan myös käyttää i3 83966 aktiivisena komponenttina (1). Jos vain yhden ainoan aktiivisen aineen (1) sijasta käytetään aktiivisten aineiden seoksia, kuten yllä mainittuja, emäksisen aktiivisen aineen ja hyaluronihapon ja sen molekyylifraktioiden suolat voivat olla yhden tai useamman emäksisen aineen sekasuoloja ja mahdollisesti tämän tyyppisiä sekasuoloja, joissa on määrätty määrä muita HY-polysakkaridin happamia ryhmiä, jotka on muodostettu suoloiksi yllä mainittujen metallien tai emästen kanssa. Esimerkiksi on mahdollista valmistaa hyaluronihapon tai yhden sen molekyylifraktion, Hyalestiinin tai Hyalektii-nin suoloja, joissa on määrätty prosenttimäärä suolaksi muodostettuja happamia ryhmiä, antibioottisen kanamysiin kanssa, jolloin toinen prosenttimäärä on muodostettu suolaksi vasokonstriktori-fenylefriinin kanssa, samalla kun jäljellä oleva prosenttimäärä happoryhmistä ovat vapaita tai muodostettu suolaksi esimerkiksi natriumilla tai jollakin toisella yllä mainituista metalleista. On myös mahdollista sekoittaa tämän tyyppiset sekasuolat hyaluronihapon tai sen fraktioiden tai niiden metallisuolojen muiden määrien kanssa, kuten yllä on esitetty lääkeaineen yhteydessä, joka sisältää vain yhden aktiivisen aineen ja edellä mainittujen happamien polysakkaridien suoloja.
Siten on mahdollista tämän keksinnön erään erityispiirteen mukaisesti käyttää yllä mainittuja suoloja eristettynä ja mahdollisesti puhdistettuna kiinteään vedettömään tilaan amorfisena jauheena. Kun jauhe tulee kosketuksiin käsiteltävän kudoksen kanssa, jauhe muodostaa gelatiinimaisen, viskoosin koostumuksen omaavan, elastisen konsentroidun vesipitoisen liuoksen. Nämä ominaisuudet säilyvät myös vahvemmissa laimennuksissa ja niitä voidaan siitä syystä käyttää yllä mainittujen vedettömien suolojen, eriasteisen konsentraation omaavien vedessä tai suolaliuoksessa olevien liuosten sijasta lisäämällä mahdollisesti muita farmaseuttisesti sopivia täyteaineita tai lisäaineita, kuten muita mineraalisuoloja pH:n ja osmoottisen paineen säätämiseksi. Tietenkin on myös i4 83966 mahdollista käyttää suoloja geelien, kiinnittimien (inserts), voiteiden tai salvojen valmistamiseksi, joissa on muita täyteaineita tai aineosia, joita tavanomaisesti käytetään näiden farmaseuttisten valmisteiden valmistuksessa. Mieluummin käytetään lääkeaineita, jotka sisältävät hyaluro-nihappoa, sen molekyylifraktioita tai niiden mineraalisuolo-ja tai osittaisia tai neutraaleja suoloja aktiivisen aineen (1) kanssa ainoana apuaineena (mahdollisena poikkeuksena vesipitoinen liuotin).
Kahden komponentin (1) ja (2) määrälliset painosuhteet voivat vaihdella laajalti ja tämä riippuu tietenkin myös näiden kahden komponentin luonteesta ja ensisijassa aktiivisen aineen luonteesta. Tällaiset rajat ovat esimerkiksi 0,01:1 -100:1 näiden kahden komponentin (1) ja (2) välillä. Mieluummin tämä vaihtelu on kuitenkin 0,01:1 - 10:1 näiden kahden komponentin välillä ja etenkin 0,1:1 - 2:1.
Lääkeaineet voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi jäädytyskuivatettuja jauheita, jotka sisältävät vain nämä kaksi komponenttia seoksena tai erikseen pakattuina.
Kiinteässä muodossa tällaiset lääkeaineet muodostavat tullessaan kosketuksiin käsiteltävän epiteelin kanssa enemmän tai vähemmän konsentroituja liuoksia erityisen epiteelin luonteen mukaisesti samoilla ominaisuuksilla kuin edeltä käsin valmistetut liuokset in vitro, jotka muodostavat tämän keksinnön erään erittäin tärkeän piirteen. Tällaiset liuokset ovat mieluummin tislatussa vedessä tai steriilissä suolaliuoksessa eivätkä sisällä mieluummin mitään muuta farmaseuttista apuainetta hyaluronihapon tai sen suolojen lisäksi. Tällaisten liuosten konsentraatiot voivat myös vaihdella laajalti, esimerkiksi 0,01 - 75 % sekä kummankin komponentin että niiden seosten tai suolojen kohdalla. Etenkin käytetään selvän elastis-viskoosisen luonteen omaavia liuoksia, jotka sisältävät esimerkiksi 10 - 90 % lääkeainetta tai jokaista sen komponenttia. Tämäntyyppiset lääkeaineet ovat erittäin is 83966 tärkeitä sekä vedettömässä muodossa (jäädytyskuivatettuina jauheina) tai konsentroituina liuoksina tai veteen tai suolaliuokseen laimennettuina mahdollisesti lisäaineiden tai apuaineiden, kuten erityisten desinfiointiaineiden tai mine-raalisuolojen kanssa, jotka toimivat puskureina tai muina oftalmisessa käytössä.
Lääkeaineista tulisi valita etenkin seuraavat, kuten asianlaita voi olla, sellaiset, joiden happamuusaste soveltuu paikkaan, jossa niitä käytetään, s.o. joilla on fysiologisesti siedettävä pH. pH-arvon säätö esimerkiksi yllä mainituissa hyaluronihapon ja aktiivisen emäksisen aineen suoloissa voidaan suorittaa säätämällä sopivalla tavalla polysakkaridin, sen suolojen ja itse emäksien aineen määrät. Siten esimerkiksi, jos hyaluronihapposuolan happamuus on liian korkea emäksisen aineen kanssa, vapaiden happamien ryhmien ylimäärä neutraloidaan yllä mainituilla epäorgaanisilla emäksillä, esimerkiksi natriumilla tai kaliumilla tai ammo-niumhydraatilla.
KEKSINNÖN MUKAINEN VALMISTUSMENETELMÄ
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä hyaluronihapposuolojen valmistamiseksi, jossa menetelmässä lähdetään hyaluronihapon bariumsuolasta. Uusi menetelmä koskee suoloja, jotka liukenevat veteen ja etenkin hyaluronihapposuoloja sellaisten aktiivisten aineiden kanssa, joissa kaikki hyaluronihapon karboksyyliryhmät voi olla muodostettu suolaksi tai vain osa ryhmistä on muodostettu suolaksi. Osittaisissa suoloissa hyaluronihapon jäljellä olevat karboksyyliryhmät voivat olla vapaita tai ne voi olla muodostettu suolaksi muiden aktiivisten aineiden tai alkalimetallien, magnesiumin, aluminiu-min, ammoniumin tai substituoidun ammoniumin kanssa.
Uuden menetelmän mukaan valmistetaan hyaluronihapon barium-suolan vesiliuos, ja lisätään vesiliuosta, joka sisältää rikkihapon ekvivalentteja, jotka on kokonaan tai osittain 16 83966 muodostettu suolaksi yhdellä tai useammalla orgaanisella tai epäorgaanisella emäksellä; jolloin rikkiekvivalenttien määrä vastaa bariumsuolan vesiliuoksessa olevien hyaluronihappoek-vivalenttien määrää. Hyaluronihapon vesiliuos saadaan suodattamalla erottunut bariumsulfaatti. Suodattamalla erottunut bariumsulfaatti on siten mahdollista saada hyaluroni-happosuolan vesiliuos, josta suola voidaan saada kuivassa muodossa konsentroimalla.
Hyaluronihapon bariumsuolaa ei ole esitetty kirjallisuudessa ja yllättäen se on osoittautunut vesiliukoiseksi. Se voidaan valmistaa helposti käsittelemällä setyylipyridiniumin ei kovin liukeneva hyaluronaatti bariumkloridin vesiliuoksella ja seostamalla liuoksesta bariumin hyaluronaatti etanolilla tai jollakin muulla sopivalla liuottimena. Setyylipyridiniumin hyaluronaatti on välituote, jota yleisesti käytetään hyaluronihapon valmistusmenetelmissä erilaisista orgaanisista aineista uutetun hyaluronihapon erottamiseksi ja puhdistamiseksi.
Vesiliuos, joka sisältää rikkihappoekvivalentteja, jotka on muodostettu kokonaan tai osittain suolaksi yhden tai useamman orgaanisen emäksen kanssa, valmistetaan liuottamalla veteen emästen neutraalit sulfaatit ja mahdollisesti lisäämällä rikkihappoa. Jos kysymyksessä on liuos, joka on muodostettu yhden tai useamman orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen neutraaleista sulfaateista ja joka sisältää rikkiek-vivalentteja, joiden määrä vastaa bariumsuolan vesiliuoksessa läsnäolevien hyaluronihappoekvivalenttien määrää, lopputuloksena saadaan hyaluronihapon stökiometrisesti neutraali suola vastaavassa vesipitoisessa liuoksessa läsnäolevien emäksien (sulfaattien) kanssa. Jos halutaan valmistaa hyaluronihapon stökiometrisesti osittainen suola tai happosuola, rikkihappoa tulisi lisätä sulfaattien vesiliuokseen tai tulisi käyttää emäksisiä happosulfaatteja.
Keksinnön mukaista menetelmää havainnollistetaan nyt seuraa-villa esimerkeillä.
I, 83966
Esimerkki 1: Menetelmä Hyalestllnl- ja Hyalektiinlfraktlol-den seoksen valmistamiseksi barlumsuolojen muodossa ilman inflammatorista aktiivisuutta
Tuoreita tai jäädytettyjä kukon helttoja (3000 g) hienonnetaan lihamyllyssä ja sitten ne homogenoidaan varovasti mekaanisessa homogenointilaitteessa. Näin saatu tahna käsitellään sitten ruostumattomasta teräksestä valmistetussa säiliössä (AISI 316) tai lasissa 10 tilavuusosalla vedetöntä asetonia. Seosta sekoitetaan sitten 6 tunnin ajan 50 rpm:n nopeudella. Annetaan erottua 12 tunnin aikana, minkä jälkeen asetoni poistetaan imemällä. Asetonin uuttamista jatketaan, kunnes poistettu asetoni on saavuttanut oikean kosteusasteen (Karl-Fischer-menetelmä). Seos lingotaan sitten ja tyhjökui-vatetaan sopivassa lämpötilassa 5-8 tunnin kuluessa. Näin saadaan noin 500 - 600 g kuivaa kukon helttojen jauhetta.
300 g kuivaa jauhetta alistetaan entsymaattiseen sulatukseen papaiinin (0,2 g) kanssa vesipitoisissa olosuhteissa ja puskuroidaan fosfaattipuskurilla kysteiinihydrokloridin sopivan määrän läsnäollessa. Saatua seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan 60 rpm:n nopeudella pitäen samalla lämpötila vakiosti 60 - 65eC:ssa. Sitten se jäähdytetään 25°C:seen ja lisätään Celite®:ä (60 g) ja sekoittamista jatketaan vielä tunnin ajan. Seosta suodatetaan, kunnes saadaan kirkas neste. Kirkas neste alistetaan molekyyliultrasuodatukseen käyttämällä kalvoja, joiden molekyylipainon sulkuraja on 30.000. Ultra-suodatetaan 5-6 alkuperäistä tilavuutta tuotetta lisäämällä jatkuvasti tislattua vettä ultrasuodatettuun tuotteeseen. Veden lisäys lopetetaan ja ultrasuodatusta jatketaan, kunnes määrä on pienentynyt 1/3 osaan alkuperäisestä määrästä.
Jäljelle jäävä neste saatetaan 0,1 molaariseksi lisäämällä bariumkloridia ja lämpötila saatetaan 50°C:seen. Sekoittaen 60 rpm:n nopeudella lisätään 45 g setyylipyridiinikloridia. Liuosta sekoitetaan 60 minuutin ajan ja sitten lisätään 50 g Celite®:ä. Sekoittaen seoksen lämpötila saatetaan 25eC:seen is 83966 ja muodostunut sakka kerätään linkoamalla. Sakka suspendoi-daan 0,01 M bariumkloridissa olevaan liuokseen (5 1), joka sisältää 0,05 % setyylipyridiniumkloridia. Sekoitetaan 60 minuutin ajan 50°C:ssa, lämpötila saatetaan sitten 25eC:seen ja sakka lingotaan. Pesu toistetaan 3 kertaa, minkä jälkeen sakka kerätään säiliöön, jossa on 3 litraa 0,05 M barium-kloridin liuosta, joka sisältää 0,05 % setyylipyridiniumkloridia. Saatua suspensiota sekoitetaan 60 rpm:n nopeudella 60 minuutin ajan ja lämpötila pidetään vakiosti 25eC:ssa kahden tunnin ajan. Kirkas supernatantti poistetaan sentrifugoimal-la.
Tämä toimenpide toistetaan useita kertoja 0,1 M bariumklo-ridin liuoksella, joka sisältää 0,05 % setyylipyridiniumkloridia. Seos sentrifugoidaan ja emäliuos heitetään pois. Sakka dispergoidaan 0,30 M bariumkloridin liuokseen, joka sisältää 0,05 % setyylipyridiniumkloridia (3 litraa). Seosta sekoitetaan ja kerätään sekä sakka että kirkas liuos. Sakka uutetaan vielä 3 kertaa käyttämällä kulloinkin 0,5 1 samaa vesipitoista liuosta.
Lopuksi jäännössakka eliminoidaan ja kirkkaat nesteet sijoitetaan yhteen säiliöön. Nesteen lämpötila saatetaan 50eC:seen sekoittaen koko ajan. Neste saatetaan sitten 0,23 molaariseksi bariumkloridilla. Lisätään 1 g setyylipyridiniumkloridia ja sekoitetaan 12 tunnin ajan. Seos jäädhyte-tään 25“C:seen ja se suodatetaan ensin Celite®:llä ja sitten suodattimen läpi. Sitten se alistetaan jälleen molekyyliult-rasuodatukseen kalvoilla, joiden molekyylien sulkuraja on 30.000 ultrasuodattamalla kolme alkuperäistä tilavuusosaa lisäämällä 0,33 M bariumkloridin liuosta. Bariumkloridi-liuoksen lisäys keskeytetään ja määrää vähennetään 1/4 osaan alkuperäisestä määrästä. Näin konsentroitu liuos saostetaan sekoittaen (60 rpm) 25eC:ssa 3 tilavuusosalla etanolia (95%). Sakka kerätään sentrifugoimalla ja emäliuos heitetään pois. Sakka liuotetaan 1 litraan bariumkloridin 0,1 M liuosta ja saostus toistetaan 3 tilavuusosalla etanolia (95 %).
i9 83966
Sakka kerätään ja pestään ensin 3 kertaa 75 %:sella etanolilla, sitten absoluuttisella etanolilla (3 kertaa) ja lopuksi absoluuttisella asetonilla (3 kertaa). Näin saadun tuotteen (hyalestiini- + hyalektiinifraktiot) keskimääräinen molekyy-lipaino on 250.000 - 350.000. HY:n saanto on 0,6 paino-% alkuperäisestä tuoreesta kudoksesta.
Esimerkki 2: Menetelmä Hyalastlinifraktlon valmistamiseksi barlumsuolan muodossa esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä valmistetusta seoksesta
Esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä valmistettu seos liuotetaan pyrogeenivapaaseen, kahdesti tislattuun veteen, 10 mg tuotetta l ml vettä kohden. Saatu liuos alistetaan molekyylisuodatukseen suodatinkalvojen läpi, joiden molekyy-lipainon sulkuraja on 200.000, minkä jälkeen konsentroidaan kalvolla lisäämättä vettä kalvon yläosaan. Kalvojen läpi tapahtuvan ultrasuodatuksen aikana, joiden kalvojen molekyyli-painon sulkuraja on 200.000, molekyylit, joiden molekyyli-paino on yli 200.000, pidätetään, kun taas pienemmät molekyylit kulkevat kalvon läpi yhdessä veden kanssa. Suodatuksen aikana vettä ei lisätä kalvon yläosaan, niin että tilavuus pienenee ja tästä syystä molekyylien konsentraatio, joiden molekyylipaino on yli 200.000, kasvaa. Tuotetta ult-rasuodatetaan, kunnes tilavuus kalvon yläosassa on vähentynyt 10 %:iin alkuperäisestä tilavuudesta. Kaksi tilavuusosaa pyrogeenivapaata, kahdesti tislattua vettä lisätään ja liuos ultrasuodatetaan sitten jälleen, kunnes tilavuus on pienentynyt l/3:kseen. Tämä toistetaan vielä kaksi kertaa. Kalvon läpi kulkenut liuos saatetaan 0,1 M bariumkloridilla ja sitten se seostetaan 4 tilavuusosalla 95 %:sta etanolia. Sakka pestään 3 kertaa 75 %:sella etanolilla ja sitten se tyhjö-kuivatetaan. Näin saadun tuotteen (hyalastiinifraktion) keskimääräinen molekyylipaino on 50.000 - 100.000. HY:n saanto on 0,4 paino-% alkuperäisestä tuoreesta kudoksesta.
20 83966
Esimerkki 3: Menetelmä Hyalektilnlfraktlon valmistamiseksi barlumsuolan muodossa
Konsentroitu liuos, joka kerättiin esimerkissä 24 säiliöön ultrasuodatuskalvon yläosaan, jonka molekyylipainon sulkura-ja oli 200.000, laimennetaan vedellä, kunnes saadaan liuos, joka sisältää 5 mg/ml hyaluronihappoa määritettynä kvantitatiivisella analyysillä, joka perustuu glukuronihapon annostukseen. Liuos saatetaan 0,1 molaariseksi vesipitoisessa bariumkloridissa ja sitten se saostetaan 4 tilavuusosalla 95 %:sta etanolia ja tyhjökuivatetaan. Näin saadun tuotteen (hyalektiinifraktion) molekyylipaino on 500.000 - 730.000. HY:n saanto on 0,2 % tuoreesta lähtöaineen käytetystä kudoksesta.
Esimerkki 4: Hyalyronihapon (HY) streptomysiiniä sisältävän suolan valmistus 4,47 g HY:n bariumsuolaa (10 mooliekv.) liuotetaan 300 ml:aan tislattua H20:ta.
2,43 g streptomysiinisulfaattia (10 mooliekv.) liuotetaan 100 ml:aan tislattua H20:ta, sitten se lisätään tipoittain sekoittaen HY-suolan liuokseen. Seosta lingotaan 30 minuutin ajan 6000 rpmrssä. Liuos erotetaan, sakka pestään 2 kertaa 25 ml:11a tislattua H20:ta. Liuos ja pesunesteet yhdistetään ja sitten pakastekuivatetaan. Näin saadussa suolassa kaikki hyaluronihapon happamat ryhmät on muodostettu suolaksi streptomysiinin emäksisten funktioiden kanssa. Saanto: 5,5 g·
Mikrobiologinen määritys B. subtiliksella (ATCC 6633) verrattuna vakioon streptomysiiniin osoittaa emäksisen streptomysiinin pitoisuudeksi 33,8 paino-%, mikä vastaa teoreettisesti laskettua arvoa. Glukuronihapon kolorimetrinen määritys yhdistettynä polysakkaridiin Bitterin et al.:n menetelmän mukaisesti (Anal. Biochem. 4, 330, 1962) osoittaa HY- 21 83966 hapon pitoisuudeksi 66,2 paino-% (teoreettinen prosenttimäärä 66,0 %).
Esimerkki 5: Hyaluronihapon (HY) nafatsolilnia sisältävän suolan valmistus 4.47 g HY:n bariumsuolaa, jonka molekyylipitoisuus on 625.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 400 mlraan tislattua H20:ta.
2,6 g neutraalia nafatsoliinisulfaattia (10 mooliekv.) liuotetaan 50 ml:aan tislattua vettä ja se lisätään HY-barium-suolan liuokseen. Seosta sekoitetaan 5eC:ssa, kunnes barium-suola on täysin saostunut. Sentrifugoinnin jälkeen saatava liuos jäädytetään ja pakastekuivatetaan heti. Saanto: 5,72 g.
Näin saadussa suolassa kaikki HY-hapon happamat ryhmät on muodostettu suolaksi nafatsoliinin kanssa. Kvantitatiivinen spektrofotometrinen määrätys verrattuna vakioon nafatsolii-niin (USP) osoitti emäksisen nafatsoliinin pitoisuudeksi 35,7 paino-%, mikä vastaa teoreettisesti laskettua arvoa. Glukuronihapon kolorimetrinen määritys yhdistettynä polysakkaridiin Bitterin et al.:n menetelmän mukaisesti osoitti HY-hapon pitoisuudeksi 64,3 paino-%.
Esimerkki 6: Hyaluronihapon (HY) nafatsolilnia sisältävän osittaisen suolan valmistus 4.47 g HY:n bariumsuolaa, jonka molekyylipaino on 625.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 400 ml:aan tislattua H20:ta.
1,54 g hapanta nafatsoliinisulfaattia (10 mooliekv. sulfaattia) liuotetaan 50 ml:aan kahdesti tislattua vettä ja se lisätään HY-bariumsuolan liuokseen. Seosta sekoitetaan 5*C:ssa, kunnes bariumsulfaatti on täysin saostunut. Sentrifugoinnin jälkeen saatava liuos jäädytetään ja pakastekuivatetaan heti. Saanto: 4,5 g.
22 8 3 9 6 6 Näin saadussa suolassa 50 % HY-hapon happamista ryhmistä on muodostettu suolaksi nafatsoliinin kanssa ja 50 % on vapaana. Kvantitatiivinen spektrofotometrinen määritys verrattuna vakioon nafatsoliiniin (USP) osoittaa emäksisen nafatsoliinin painopitoisuuden, joka vastaa teoreettisesti laskettua arvoa.
Esimerkki 7: Hyaluronlhapon (HY) fenyyliefrliniä sisältävän suolan valmistus 2,16 g neutraalia L-fenyyliefriinisulfaattia (10 mooliekv.) liuotetaan 25 ml:aan tislattua H20:ta.
4,47 g HY:n bariumsuolaa, jonka molekyylipaino on 820.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 400 ml:aan tislattua H20:ta ja se lisätään fenylef-riinisulfaatin liuokseen. Seosta sekoitetaan, kunnes barium-sulfaatti on täysin saostunut. Sentrifugoinnin jälkeen saatava liuos jäädytetään ja jäädytyskuivatetaan. Näin saadussa suolassa kaikki HY:n happamat ryhmät on muodostettu suolaksi fenylefriinin kanssa.
UV-spektrofotometrinen määritys vakiolla lisäysmenetelmällä (USP) osoittaa emäksisen fenylefriinin pitoisuudeksi 30,6 %, mikä vastaa teoreettisesti laskettua arvoa.
Glukuronihapon kolorimetrinen määritys yhdistettynä polysakkaridiin Bitterin et al.:n menetelmän mukaisesti osoittaa HY-hapon pitoisuudeksi 69,4 %.
Esimerkki 8: Hyaluronihapon (HY) neomysilniä, fenyyliefrii-nlä ja natriumia sisältävän sekasuolan valmistus 7,15 g HY-bariumsuolaa, jonka molekyylipaino on 65.000, mikä vastaa 16 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 400 ml:aan tislattua H20:ta.
1,28 g neomysiinisulfaattia (8,42 mooliekv.) liuotetaan 150 ml:aan tislattua H20:ta. Liuokseen lisätään 0,34 g neutraa- 23 83966 lia fenylefriinisulfaattia (1,58 mooliekv.) ja 0,43 g Na2SC>4:ä (6 mooliekv.). Muodostunut liuos lisätään HY-ba-riumsuolan liuokseen ja bariumsuolan täydellisen saostumisen jälkeen seos sentrifugoidaan.
Bariumsulfaatti erotetaan ja liuos jäädytetään ja jäädytys-kuivatetaan. Saanto: 7,35 g.
FARMAKOLOGISET TUTKIMUKSET
Tämän keksinnön mukaan valmistettavien uusien lääkeaineiden tekninen vaikutus voidaan osoittaa in vivo kanin silmässä suoritetuilla kokeilla, jolloin uudet lääkeaineet osoittivat paremmuutensa verrattuna tavanomaisella tavalla annetun komponentin (1) käyttöön. Esimerkkinä tämän jälkeen esitetään kokeet, jotka on suoritettu hyaluronihapposuoloilla streptomysiinin kanssa. Kyseessä on täyssuola, jossa hyaluronihapon kaikki happamat ryhmät on muodostettu suolaksi antibiootin emäksisen ryhmän kanssa, ja se on esitetty esimerkeissä 4. Käytetään tämän liuosta tislatussa vedessä, jolloin anti-bioottipitoisuus [hyaluronihappo + streptomysiini (HYA1)] on 33,8 %.
Tämän antibiootin aktiivisuutta verrattiin saman antibiootin aktiivisuuteen, kun tämä oli liuotettu fosfaattipuskuriin antibioottikonsentraation ollessa sama. Näiden kahden tuoteryhmän aktiivisuus määritettiin sen ajan perusteella, mikä tarvitaan bakteerin aiheuttaman kanin silmän kuivan tulehduksen tukahduttamiseksi. Tarkemmin sanottuna kuiva tulehdus määritettiin 24 kanin molemmissa silmissä antamalla intra-okulaarisella injektiolla titrattua suspensiota, joka sisälsi bakteerikantaa Pseudomonas aeruginosa (0,1 ml).
Antibiootin suolajohdannaista annettiin (3 tippaa joka 6. tunti) kanien oikeaan silmään (RE), kun taas vasempaan silmään (LE) tiputettiin vastaava määrä fosfaattipuskuriin liuotettua antibioottia. Käsittely aloitettiin välittömästi 24 83966 bakteerisuspension injektion jälkeen ja sitä jatkettiin, kunnes tulehdus hävisi. Jokaisen kanin kumpikin silmä tutkittiin rakolampulla. Etenkin tarkkailtiin seuraavaa: sidekalvon ja sarveiskalvoepiteelin tila, etukammio (Tyndall-ilmiön esiintyessä) ja silmän takasegmentin Iriksen tila. Silmän taustan tila tutkittiin Goldman-linssillä. Rekisteröitiin tulehduksen merkkien läsnäolo (hyperemia, tulehdus-nesteet, nesteiden sameus jne.). Sitten laskettiin silmien prosenttimäärä, joissa esiintyi merkkejä tulehduksesta.
Kokeiden tulokset on esitetty taulukossa l, jolloin voidaan todeta, että tämän keksinnön mukaisen suolajohdannaisen antamista seurasi nopeampi paraneminen tulehduksesta verrattuna vastaavaan antibiootteihin, jota ei ollut muodostettu suolaksi hyaluronihapolla.
25 83 966 o o ·* * (0 00 o o o o c
rH rH <D
•n >1 4J
r~ o 0) r~- - >. 4-) o o -h m o in n-ι :(0
•H
ID O C
VO - » (U
ID O Π I—I O (0 I—I a in o o 3 m « · Ό · O O J3 :<0 in a) u
rH !(TS
3 :t0
c 4-) E
a)
<D O vd «5 C
M <C H· ^ ·. WO) •h E-ι o vo in ·η £ W rH -H £ φ D Ο Ή
C J
<0 <3 ® O “ „
(0 2 o vo :r0 C
Οι ω m «. π 0) to o vo :nj τι C hi I—I sin >i «0 D H 4J 0
g Q (H *H
rH X C a) 4J
•h pq a) -u M
in J ο ο -π ·η φ
D m » - ε tn *< I
C E-l ο ο rH :to c •H "H Αί ·Η C EH w „ „ (0 £c '-r (0 c > in (0 m (0 in in in xC c -π o
3 CU rH OO -HDC
4J ^ w (1) r—I *H
3 o o 4J d σ» jx to t! 03 3
•H 4-) C U
to in <u · aj > m « in Λ (0 in — o :m
c J< VO H 4-* W
ID 3 ^ Qj in (0
-Η Ί3 _ :(0 S
tn jz -h duo •HO) c 4-) :ιθ £ (0 »H ·η in :(0 o C 3 -Η -Η £ Ό iH c 4-) 01 4t (0 3 (0 >* >1 — E O J) O TJtO »J £ vo h j< in sc 4= 4J ω o ~ h o ft SC O in Eh 4J ·* D -n to &4 Or 4-> 1-3 I > M O) rH O c
DkC-h in o<c > φ
< >H 3 XC 4-)>H M-H
Eh X a SC 10 X < E * 26 8 3 9 6 6
On selvää, että keksintöä voidaan muunnella monin tavoin. Tällaiset muunnelmat kuuluvat samoin keksinnön piiriin ja alan ammattimiehelle on selvää, että kaikki tällaiset muunnelmat kuuluvat seuraavien patenttivaatimusten piiriin.
li

Claims (13)

27 8 3 966
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen hyaluronihapposuo-lan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdistetään hyaluronihapon bariumsuolan vesiliuos farmaseuttisesti aktiivisen aineen sulfaatin kanssa ja b) erotetaan saostunut bariumsulfaatti hyaluronihappo-suolan valmistamiseksi vesiliuokseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että sulfaattia lisätään niin paljon, että sul-faattiekvivalenttien määrä on yhtä suuri kuin hyaluronihap-poekvivalenttien määrä, jolloin saadaan stökiometrisesti neutraali hyaluronihapposuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että sulfaattia lisätään sellainen määrä, että sulfaattiekvivalenttien määrä on pienempi kuin hyaluronihap-poekvivalenttien määrä, jolloin saadaan osittain suolaksi muodostettu hyaluronihapposuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että hyaluronihapon bariumsuola yhdistetään edelleen ainakin jonkin alkali- tai maa-alkalimetallin, aluminiumin tai ammoniumin sulfaatin kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että sulfaatteja lisätään niin paljon, että sulfaattiekvivalenttien määrä on yhtä suuri kuin hyaluronihap-poekvivalenttien määrä.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että sulfaatteja lisätään niin paljon, että sulfaattiekvivalenttien määrä on pienempi kuin hyaluronihappo-ekvivalenttien määrä.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivisena aineena käytetään vähintään yhtä seuraavien aineiden sulfaattia: erytromysii- 28 83966 ni, gentamysiini, neomysiini, streptomysiini, dihydrostrep-tomysiini, kanamysiini, amikasiini, tobramysiini, aureomy-siini, spektinomysiini, erytromysiini, oleandomysiini, kar-bomysiini, spiramysiini, nafatsoliini, fenyyliefriini, oksi-tetrasykliini, rolitetrasykliini, basitrasiini, polymyksiini B, gramisidiini, kolistiin!, linkomysiini, amfoterisiini B, griseofulviini, nystatiini, dietyylikarbamatsiini, sulfase-tamidi, sulfadiatsiini, sulfisoksatsoli, adeniiniarabinosi-di, trikarpiini, metakoliini, karbamyylikoliini, aseklidii-ni, fisostigmiini, neostigmiini, demakarium, stropina, pro-panololi, timololi, pindololi, bupranololi, atenololi, me-toprololi, oksprenololi, praktololi, butoksamiini, sotaloli, butadriini ja labetaloli.
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hyaluronihappo on molekyyli-fraktio, joka on olennaisesti vapaa hyaluronihaposta, jonka molekyylipaino on alle n. 30.000.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että molekyylipainofraktion keskimääräinen molekyylipaino on n. 50.000 - n. 100.000, n. 500.000 - n. 730.000 tai n. 250.000 - n. 350.000.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että hyaluronihapon tai sen molekyylipainofraktion bariumsuolan valmistamiseksi a) hyaluronihapon tai sen molekyylifraktion setyylipyri-diniumsuolaa käsitellään bariumkloridin vesiliuoksella ja b) vesiliuos erotetaan ja etanolia lisätään hyaluronihapon tai sen molekyylifraktion bariumsuolan saosta-miseksi.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään hyaluronihappofraktiota, joka on olennaisesti vapaa hyaluronihaposta, jonka molekyylipaino on alle n. 30.000. 29 83966
12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään molekyylipainofraktiota, jonka keskimääräinen molekyylipaino on n. 50.000 - n. 100.000, n. 500.000 - n. 730.000 tai n. 250.000 - n. 350.000.
13. Olennaisesti puhtaan ei-inflammatorisen hyaluronifrakti-on bariumsuola, jonka fraktion keskimääräinen molekyylipaino on 250.000 - 350.000, 50.000 - 100.000 tai 500.000 - 730.000 ja joka on olennaisesti vapaa hyaluronihaposta, jonka molekyylipaino on alle 30.000. 30 83966
FI861395A 1985-04-05 1986-04-01 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva hyaluronsyrasalter. FI83966C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT4792485 1985-04-05
IT8547924A IT1229075B (it) 1985-04-05 1985-04-05 Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
CN85102921 1985-04-09
CN85102921A CN85102921B (zh) 1985-04-05 1985-04-09 制备具有药物作用的透明质酸组份及含该组份的药物的方法
IT4898085 1985-12-23
IT48980/85A IT1184675B (it) 1985-12-23 1985-12-23 Procedimento per la preparazione di sali dell'acido ialuronico

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI861395A0 FI861395A0 (fi) 1986-04-01
FI861395A FI861395A (fi) 1986-10-06
FI83966B FI83966B (fi) 1991-06-14
FI83966C true FI83966C (fi) 1991-09-25

Family

ID=36694284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI861395A FI83966C (fi) 1985-04-05 1986-04-01 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva hyaluronsyrasalter.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4736024A (fi)
EP (2) EP0197718B2 (fi)
JP (2) JP2585216B2 (fi)
KR (1) KR910006810B1 (fi)
CN (1) CN85102921B (fi)
AR (1) AR245369A1 (fi)
AT (1) ATE98495T1 (fi)
AU (1) AU592077B2 (fi)
BE (1) BE904547A (fi)
CA (2) CA1340825C (fi)
CH (1) CH672886A5 (fi)
DE (1) DE3689384T3 (fi)
DK (1) DK149886A (fi)
ES (1) ES8800055A1 (fi)
FI (1) FI83966C (fi)
FR (1) FR2579895B1 (fi)
HU (1) HU204202B (fi)
IE (1) IE64440B1 (fi)
IL (1) IL78263A0 (fi)
IN (1) IN165867B (fi)
IT (1) IT1229075B (fi)
LU (1) LU86386A1 (fi)
NO (1) NO174277C (fi)
NZ (1) NZ215676A (fi)
PH (1) PH29979A (fi)
PT (1) PT82342B (fi)
ZA (1) ZA862463B (fi)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1186772B (it) * 1985-10-10 1987-12-16 Crinos Industria Farmaco Composto ad attivita' pilostimolante
CA1291123C (en) * 1986-03-14 1991-10-22 Abraham Nimrod Heavy metal salts of hyaluronic acid useful as antimicrobial agents
AU604542B2 (en) * 1987-03-19 1990-12-20 Arthropharm Pty Ltd Polysulphated polysaccharide complexes
US5668116A (en) * 1987-03-19 1997-09-16 Anthropharm Pty. Limited Anti-inflammatory compounds and compositions
DE3864188D1 (de) * 1987-05-20 1991-09-19 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Kondom.
AU621305B2 (en) * 1987-07-01 1992-03-12 Genentech Inc. Method and therapeutic compositions for the prevention of fibrin deposition or adhesions
US5055298A (en) * 1987-12-01 1991-10-08 Chemisches Laboratorium Dr. Kurt Richter Gmbh Cosmetic composition comprising an extracellular connective tissue matrix
JPH01213227A (ja) * 1988-02-23 1989-08-28 Tadashi Koyake 軟膏剤及び液剤
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
US4981955A (en) * 1988-06-28 1991-01-01 Lopez Lorenzo L Depolymerization method of heparin
JPH0232013A (ja) * 1988-07-20 1990-02-01 Denki Kagaku Kogyo Kk 点鼻剤
JPH02200624A (ja) * 1989-01-30 1990-08-08 Nippon Kayaku Co Ltd 歯科用包帯剤
US6458774B1 (en) * 1989-02-24 2002-10-01 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same
HU203372B (en) * 1989-02-24 1991-07-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient
US5472950A (en) * 1989-02-24 1995-12-05 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex
CA1340994C (en) 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
JP2945993B2 (ja) * 1989-12-05 1999-09-06 武田薬品工業株式会社 外用剤
US5141928B1 (en) * 1989-12-20 1995-11-14 Brujo Inc Ophthalmic medication
NL8903155A (nl) * 1989-12-23 1991-07-16 Stamicarbon Harssamenstelling op basis van een polyesterhars, een aminohars en een epoxyhars.
ES2146200T3 (es) * 1990-02-13 2000-08-01 Ethicon Inc Medicamentos inducidos peritonealmente.
IT1240316B (it) * 1990-02-21 1993-12-07 Ricerca Di Schiena Del Dr. Michele G. Di Schiema & C. Composizioni a base di acido ialuronico ad alto peso molecolare somministrabili per via topica per il trattamento di infiammazioni del cavo orale ,per la cosmetica e l'igiene del cavo orale
US5990096A (en) * 1990-09-18 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
US5824658A (en) * 1990-09-18 1998-10-20 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5910489A (en) * 1990-09-18 1999-06-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
CA2061566C (en) * 1992-02-20 2002-07-09 Rudolf E. Falk Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids
US5639738A (en) * 1992-02-20 1997-06-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs
IT1243435B (it) * 1990-10-05 1994-06-10 Altergon Sa Composizioni farmaceutiche per uso topico comprendenti acido ialuronico sale sodico e sostanze disinfettanti
US5492936A (en) * 1990-11-30 1996-02-20 Allergan, Inc. Bimodal molecular weight hyaluronate formulations and methods for using same
US5234914A (en) * 1991-06-11 1993-08-10 Patent Biopharmaceutics, Inc. Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease
US5977088A (en) * 1991-07-03 1999-11-02 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5834444A (en) * 1991-07-03 1998-11-10 Hyal Pharmaceutical Corporation Hyaluronic acid and salts thereof inhibit arterial restenosis
US5792753A (en) * 1991-07-03 1998-08-11 Hyal Pharmaceutical Corporation Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US5990095A (en) * 1991-07-03 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US6103704A (en) * 1991-07-03 2000-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Therapeutic methods using hyaluronic acid
US5817644A (en) * 1991-07-03 1998-10-06 Hyal Pharmaceutical Corporation Targeting of dosages of medicine and therapeutic agents
WO1994007505A1 (en) * 1991-07-03 1994-04-14 Norpharmco Inc. Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US6022866A (en) * 1991-07-03 2000-02-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
DE69333005T2 (de) * 1992-02-10 2004-04-01 Advanced Medical Optics, Inc., Santa Ana Zusammensetzungen von hyaluronat mit bimodalem molekulargewicht und verfahren zu deren verwendung
CA2061567C (en) * 1992-02-20 1998-02-03 Rudolf E. Falk Use of hyaluronic acid to repair ischemia reperfusion damage
US6136793A (en) * 1992-02-20 2000-10-24 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US6218373B1 (en) 1992-02-20 2001-04-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5767106A (en) * 1992-02-21 1998-06-16 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
CA2130762C (en) * 1994-08-24 1999-07-06 Eva Anne Turley Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
US6114314A (en) * 1992-02-21 2000-09-05 Hyal Pharmaceutical Corp. Formulations containing hyaluronic acid
ES2079994B1 (es) * 1992-10-07 1996-08-01 Cusi Lab Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica.
IT1263144B (it) * 1993-02-04 1996-08-01 Lanfranco Callegaro Composizioni farmaceutiche comprendenti materiale spugnoso costituito da derivati esterei dell'acido ialuronico in associazione con altre sostanze farmacologicamente attive
AU5643994A (en) * 1993-03-04 1994-09-08 Genzyme Limited Controlled molecular weight reduction of polymers
US5616568A (en) * 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
JP4010574B2 (ja) * 1994-12-05 2007-11-21 電気化学工業株式会社 皮膚外用剤
US5972326A (en) * 1995-04-18 1999-10-26 Galin; Miles A. Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
CA2154103C (en) * 1995-07-18 1998-02-24 Samuel Simon Asculai Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
ZA966579B (en) * 1995-08-04 1998-02-02 Wakamoto Pharma Co Ltd O/W emulsion composition for eye drops.
IT1287227B1 (it) * 1996-04-04 1998-08-04 Fidia Spa In Amministrazione S Acido ialuronico quale componente del liquido di conservazione della cornea
US5939047A (en) * 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US6451326B2 (en) 1996-05-02 2002-09-17 Burt D. Ensley Cosmetic compositions
HU225991B1 (en) * 1997-04-29 2008-02-28 Richter Gedeon Nyrt Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer
IT1287967B1 (it) * 1996-10-17 1998-09-10 Fidia Spa In Amministrazione S Preparazioni farmaceutiche per uso anestetico locale
US5843186A (en) * 1996-12-20 1998-12-01 Implemed, Inc. Intraocular lens with antimicrobial activity
US20050090662A1 (en) * 1997-01-15 2005-04-28 Beavers Ellington M. Method of making free acids from polysaccharide salts
US5789571A (en) * 1997-01-15 1998-08-04 Biocoat Incorporated Method of making free acids from polysaccharide salts
US6294170B1 (en) 1997-08-08 2001-09-25 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
ATE229038T1 (de) * 1997-04-04 2002-12-15 Fidia Advanced Biopolymers Srl N-sulfatierte hyaluronsäureverbindungen, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US6123957A (en) * 1997-07-16 2000-09-26 Jernberg; Gary R. Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues
US6711436B1 (en) 1997-08-08 2004-03-23 Duke University Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures
US6060454A (en) * 1997-08-08 2000-05-09 Duke University Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6346536B1 (en) 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
US6426415B1 (en) 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6391336B1 (en) 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
US6395749B1 (en) 1998-05-15 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
JP2002193830A (ja) * 1998-10-19 2002-07-10 High Chem Co Ltd 経鼻投与用医薬製剤
DK172900B1 (da) * 1998-12-18 1999-09-27 Per Julius Nielsen Præparat samt kit til brug ved intraoculære operationer
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
NZ512676A (en) 1999-01-13 2003-01-31 Meditech Res Ltd A composition and method for the enhancement of the efficacy of drugs
ATE361082T1 (de) * 1999-02-01 2007-05-15 Dermal Res Lab Inc Pharmazeutische zusammensetzung aus komplexen kohlenhydraten deren anwendung
WO2001090077A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses
US6348475B1 (en) 2000-06-01 2002-02-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods, compounds and compositions for treating gout
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) * 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
US6828308B2 (en) * 2000-07-28 2004-12-07 Sinclair Pharmaceuticals, Ltd. Compositions and methods for the treatment or prevention of inflammation
US7879824B2 (en) 2001-07-31 2011-02-01 Dermal Research Laboratories, Inc. Methods of preventing or treating diseases and conditions using complex carbohydrates
US6576226B1 (en) 2000-11-17 2003-06-10 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
US6726898B2 (en) 2000-11-17 2004-04-27 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
CA2429998C (en) 2000-11-29 2012-01-17 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Intraocular implants for preventing transplant rejection in the eye
ITMI20010708A1 (it) * 2001-04-03 2002-10-03 Alessandro Randazzo Trattamento farmacologico degli aloni notturni e delle immagini fantasma con parasimpaticomimetici diluiti aceclidina/pilocarpina dopo inter
AR034371A1 (es) * 2001-06-08 2004-02-18 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
CN1578677A (zh) * 2001-08-27 2005-02-09 美迪泰克研究有限公司 改良的治疗方案
AU2002337105B2 (en) * 2001-09-19 2008-03-20 Takeda Gmbh Combination of a NSAID and a PDE-4 inhibitor
ITMI20021666A1 (it) 2002-07-26 2004-01-26 Jasper Ltd Liability Co Derivati dell'acido ialuronico
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
WO2005016386A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Meditech Research Limited Improved therapeutic protocols
US20050043251A1 (en) * 2003-08-20 2005-02-24 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20050101582A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US7625581B2 (en) * 2003-12-19 2009-12-01 Ethicon, Inc. Tissue scaffolds for use in muscoloskeletal repairs
US20050147570A1 (en) * 2004-01-06 2005-07-07 Nordsiek Michael T. Methods of administering diclofenac compositions for treating photodamaged skin, rosacea and/or acne
EP1706095B1 (en) 2004-01-20 2008-12-24 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
FR2865651B1 (fr) * 2004-01-29 2007-09-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Compositions topiques associant des fragments de hyaluronate de sodium et un retinoide utiles en dermatologie cosmetique et medicale
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
GB0416397D0 (en) * 2004-07-22 2004-08-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
SE0402272D0 (sv) 2004-09-21 2004-09-21 Amo Groningen Bv Methods of treating a body site with a viscoelastic preparation
AU2005286682B2 (en) * 2004-09-21 2011-06-23 Amo Groningen, B.V. Viscoelastic solution or gel formulation, and methods of treating a body site with the same
EP1721602A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-15 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Controlled release oral drug delivery system
FR2888752B1 (fr) * 2005-07-22 2007-10-05 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Complexe d'association intermoleculaire d'un transporteur et d'un principe actif
JP5465431B2 (ja) * 2005-07-27 2014-04-09 アルケミア オンコロジー ピーティーワイ リミテッド ヒアルロナンを用いる治療プロトコル
CA2621279C (en) * 2005-09-07 2016-06-14 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment
WO2007038252A2 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Key Douglas J Methods and compositions for treating skin lines and wrinkles and improving skin quality
JP4555232B2 (ja) * 2006-01-25 2010-09-29 Ｈｏｙａ株式会社 組織の蛍光染色方法
US8668676B2 (en) 2006-06-19 2014-03-11 Allergan, Inc. Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants
US8802128B2 (en) 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
JP2009541372A (ja) * 2006-06-28 2009-11-26 ノボザイムス バイオファーマ デーコー アクティーゼルスカブ 複数のヒアルロン酸画分を含む化粧用と医療用の組成物
WO2008003321A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Novozymes Biopolymer A/S Compositions with several hyaluronic acid fractions for cosmetic use
US9039761B2 (en) 2006-08-04 2015-05-26 Allergan, Inc. Ocular implant delivery assemblies with distal caps
CA2662581C (en) 2006-09-13 2018-01-30 Enhance Skin Products, Inc. Cosmetic composition for the treatment of skin and methods thereof
WO2008094910A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Cypress Pharmaceutical, Inc. Hyaluronate compositions
US20090068122A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Shira Pilch Dentifrice Compositions for Treating Xerostomia
CN101896204B (zh) 2007-11-16 2015-05-20 爱力根有限公司 用于治疗紫癜的组合物及方法
EP2288355A1 (en) * 2008-05-30 2011-03-02 Fairfield Clinical Trials LLC Method and composition for skin inflammation and discoloration
WO2010003797A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Novozymes Biopharma Dk A/S Hyaluronic acid for corneal wound healing
EP2337536B1 (en) 2008-10-02 2020-08-12 L.R. R & D Ltd. Interface layer wound dressing
CN101385874B (zh) * 2008-10-23 2012-11-28 武汉大学 一种含有高分子透明质酸的生物滑液的制备方法
US8545554B2 (en) 2009-01-16 2013-10-01 Allergan, Inc. Intraocular injector
CN102458420A (zh) * 2009-05-11 2012-05-16 以色列耶路撒冷希伯来大学伊索研究发展公司 脂质-聚合物共轭物及其制备和用途
TWI516269B (zh) 2009-08-14 2016-01-11 禾伸堂生技股份有限公司 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物
TWI383796B (zh) 2009-08-14 2013-02-01 Holy Stone Healthcare Co Ltd Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer
US8575130B2 (en) 2010-01-04 2013-11-05 Holy Stone Healthcare Co., Ltd. Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing inflammatory bowel disease
US8722644B2 (en) 2010-01-04 2014-05-13 Holy Stone Healthcare Co., Ltd. Mixture of hyaluronic acid for treating and preventing peptic ulcer and duodenal ulcer
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US9029347B2 (en) 2010-08-05 2015-05-12 Holy Stone Healthcare Co., Ltd. Method and mixture for treating and preventing inflammatory bowel disease
IT1407283B1 (it) * 2010-12-06 2014-04-04 Paoli Ambrosi De Nuovo composto di carnosina
CZ303548B6 (cs) 2011-01-05 2012-11-28 Contipro Pharma A.S. Zdravotní prípravek tvorící jód, zpusob jeho prípravy a bandáž, která jej obsahuje
CZ22394U1 (cs) 2011-03-11 2011-06-20 Contipro C, A.S. Antimikrobiální smes a kryt pro podporu hojení ran s antimikrobiálním úcinkem
PL2543357T3 (pl) 2011-07-07 2018-08-31 Holy Stone Healthcare Co.,Ltd. Kompozycja do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym ze stanem zapalnym
ES2665254T3 (es) 2011-07-12 2018-04-25 Holy Stone Healthcare Co., Ltd. Composiciones que comprenden ácido hialurónico para tratamiento y prevención de enfermedades relacionadas con las mucosas
ITMI20111747A1 (it) 2011-09-28 2013-03-29 Fidia Farmaceutici Composizioni farmaceutiche topiche comprendenti aciclovir
ITPD20120173A1 (it) 2012-05-31 2013-12-01 Fidia Farmaceutici "nuovo sistema di rilascio di proteine idrofobiche"
JP2014141475A (ja) * 2012-12-27 2014-08-07 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規美白剤
KR101412776B1 (ko) 2013-03-11 2014-07-01 가톨릭대학교 산학협력단 각결막염 치료용 점안제 조성물 및 이의 제조 방법
CN103319627A (zh) * 2013-07-10 2013-09-25 南宁中诺生物工程有限责任公司 一种对透明质酸钠进行分子量分级的方法
US9089562B2 (en) * 2013-08-28 2015-07-28 Presbyopia Therapies Llc Compositions and methods for the treatment of presbyopia
RU2016136333A (ru) * 2014-02-11 2018-03-15 Орасис Фармасьютикалз Лтд. Фармакологическая офтальмологическая композиция, используемая в коррекции пресбиопии, и ее введение
EP2910255A1 (en) * 2014-02-19 2015-08-26 MedSkin Solutions Dr. Suwelack AG Methods for the production of biopolymers with defined average molecular weight
US9603867B2 (en) * 2015-03-03 2017-03-28 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Pharmaceutical composition for improving wound healing or prophylactically preventing or inhibiting scar formation
ITUB20152542A1 (it) * 2015-07-28 2017-01-28 Altergon Sa Formulati oftalmici a base di complessi cooperativi di acido ialuronico a basso e alto peso molecolare
CN108603115A (zh) 2016-02-12 2018-09-28 来姆有限公司 神经生长促进剂及其制造方法、内服剂、培养基用添加剂、细胞稀释液用添加剂、培养基、细胞稀释液、抗氧化剂及其制造方法、外用剂、以及伤口治疗剂及其制造方法
EP3500255B1 (en) 2016-08-19 2022-11-30 Orasis Pharmaceuticals Ltd. Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses relating thereto
CN106727246A (zh) * 2017-02-08 2017-05-31 上海元茵生物科技有限公司 小牛血清细胞营养液
CN107802597B (zh) * 2017-12-08 2020-07-31 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种玻璃酸钠组合物及其制备方法和应用
MX2020007692A (es) * 2018-01-18 2020-09-14 Faes Farma Sa Composiciones oftalmicas que comprenden bilastina, una beta-ciclodextrina y al menos un agente de gelificacion.
FR3086865B1 (fr) * 2018-10-04 2023-04-28 Matthieu Leconte Preparation ophtalmique et lentille d'orthokeratologie pour l'inhibition, la prevention et/ou la limitation de la progression de la myopie

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2583096A (en) * 1949-01-15 1952-01-22 Searle & Co Process for the production of high viscosity hyaluronic acid
DE1047380B (de) * 1954-08-18 1958-12-24 American Home Prod Verfahren zur Herstellung einer hyaluronidasefreien, teilweise depolymerisierte Hyaluronsaeure enthaltenden waessrigen Traegerloesung fuer Arzneimittel
GB818336A (en) * 1956-06-22 1959-08-12 Erba Carlo Spa A new acid aminopolysaccharide and a process for the production thereof
FR1425265A (fr) * 1962-05-14 1966-01-24 Parke Davis & Co Procédé de préparation d'un nouveau polysaccharide et de ses sels
FR3715M (fr) * 1964-06-11 1965-11-29 Lucien Nouvel Antithermiques et antirhumatismaux améliorés.
US3887703A (en) * 1967-03-24 1975-06-03 Oreal Mucopolysaccharides, their preparation and use in cosmetic and pharmaceutical compositions
US3792164A (en) * 1970-03-31 1974-02-12 Chemway Corp Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids
GB1283892A (en) * 1970-06-08 1972-08-02 Irwin Irville Lubowe Improvements in and relating to medicinal compositions for application to the skin and/or hair
DE2364373A1 (de) * 1973-12-22 1975-07-10 Hahn Carl Dr Gmbh Pharmazeutische und kosmetische praeparate zur aeusserlichen anwendung
US3936081A (en) * 1974-02-27 1976-02-03 R & G Sloane Manufacturing Co., Inc. Pipe joint and method of making same
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
HU172937B (hu) * 1975-12-18 1979-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh khondroitin-sernoj kisloty s mestno anestezirujuhhim ehffektom
SE7901565L (sv) * 1979-02-21 1980-08-22 Pharmacia Ab Medel for immunisering
JPS55153711A (en) * 1979-05-19 1980-11-29 Pola Chem Ind Inc Cosmetic lotion
HU185926B (en) * 1979-09-27 1985-04-28 Agostne Kahan Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives
US4272522A (en) * 1979-10-15 1981-06-09 Balazs Endre A Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor
US4303676A (en) * 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
JPS5885813A (ja) * 1981-11-17 1983-05-23 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
JPS57183707A (en) * 1981-05-02 1982-11-12 Shiseido Co Ltd Cosmetic
US4359458A (en) * 1981-09-28 1982-11-16 American Cyanamid Company O-β. -D (and O-α.. -D) Multigalactopyranosyl, xylopyranosyl and glucopyranosyl sulfate salts
JPS591405A (ja) * 1982-06-28 1984-01-06 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPS597106A (ja) * 1982-07-06 1984-01-14 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPS5920212A (ja) * 1982-07-27 1984-02-01 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPS5939338A (ja) * 1982-08-30 1984-03-03 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
IT1212892B (it) * 1983-10-11 1989-11-30 Della Valle Francesco Acido ialuronico ottenuto per mezzodi filtrazione molecolare sprovvisto di attivita' infiammatoria e sua utilizzazione terapeutica
JPS59219209A (ja) * 1983-05-28 1984-12-10 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
AU555747B2 (en) * 1983-08-09 1986-10-09 Cilco Inc. Chondroitin sulfate and sodium hyaluronate composition
EP0138752B1 (de) * 1983-08-12 1986-11-12 Ciba-Geigy Ag Monokline Bleichromatpigmente
DE3334595A1 (de) * 1983-09-24 1985-04-18 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Wirkstoffdepot
NO169637C (no) * 1983-10-11 1992-07-22 Fidia Spa Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hyaluronsyre-fraksjoner
JPS61180723A (ja) * 1985-02-06 1986-08-13 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk 易吸収性カリジノゲナ−ゼ製剤用組成物
US5095037B1 (en) * 1989-12-21 1995-12-19 Nissho Kk Combined anti-inflammatory agent
ES2146200T3 (es) * 1990-02-13 2000-08-01 Ethicon Inc Medicamentos inducidos peritonealmente.

Also Published As

Publication number Publication date
IT8547924A0 (it) 1985-04-05
CN85102921A (zh) 1986-10-08
EP0555898A2 (en) 1993-08-18
US4736024A (en) 1988-04-05
NO861331L (no) 1986-10-06
KR910006810B1 (ko) 1991-09-02
FR2579895A1 (fi) 1986-10-10
JP2677778B2 (ja) 1997-11-17
AR245369A1 (es) 1994-01-31
AU5566286A (en) 1986-10-16
IL78263A0 (en) 1986-07-31
ATE98495T1 (de) 1994-01-15
IE64440B1 (en) 1995-08-09
NO174277B (no) 1994-01-03
KR860008202A (ko) 1986-11-12
PH29979A (en) 1996-10-29
CN85102921B (zh) 1988-06-08
EP0197718A2 (en) 1986-10-15
DE3689384D1 (de) 1994-01-27
PT82342A (en) 1986-05-01
ES8800055A1 (es) 1987-11-16
NZ215676A (en) 1989-08-29
CH672886A5 (fi) 1990-01-15
CA1341418C (en) 2003-01-21
BE904547A (fr) 1986-10-03
DK149886A (da) 1986-10-06
IN165867B (fi) 1990-02-03
FI861395A0 (fi) 1986-04-01
PT82342B (pt) 1988-03-03
JP2585216B2 (ja) 1997-02-26
CA1340825C (en) 1999-11-23
EP0197718B2 (en) 2001-07-25
DE3689384T2 (de) 1994-07-07
HUT40579A (en) 1987-01-28
JPS61236732A (ja) 1986-10-22
JPH09169667A (ja) 1997-06-30
FI861395A (fi) 1986-10-06
AU592077B2 (en) 1990-01-04
IT1229075B (it) 1991-07-17
ES553714A0 (es) 1987-11-16
IE860847L (en) 1986-10-05
FR2579895B1 (fi) 1990-11-23
HU204202B (en) 1991-12-30
LU86386A1 (fr) 1986-09-02
ZA862463B (en) 1987-12-30
EP0555898A3 (en) 1993-10-20
DK149886D0 (da) 1986-04-02
DE3689384T3 (de) 2003-05-15
FI83966B (fi) 1991-06-14
EP0197718B1 (en) 1993-12-15
NO174277C (no) 1994-04-13
EP0197718A3 (en) 1987-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83966C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva hyaluronsyrasalter.
US5166331A (en) Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
FI96610C (fi) Menetelmä hyaluronihapon täydellisesti tai osittain silloitettujen esterien valmistamiseksi
FI94767C (fi) Ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon täydelliset ja osittaiset esterit
US8088916B2 (en) Hyaluronic acid-methotrexate conjugate
US20140105852A1 (en) Cross-linked polysaccharide composition
HU202559B (en) Process for producing alginic acid esters and ester-salts, pharmaceutical compositions containing them as active or inactive component and fibres and other shapes produced from them
HU190687B (en) Process for preparing new antithrombotic of polysaccharide base further pharmaceutical compositions containing such substance as active material
ES2254645T3 (es) Derivados del polisacarido k5 altamente sulfatados y su preparacion.
WO2021047648A1 (en) New peptides
JP3050898B2 (ja) 水性医薬製剤
CA1341087C (en) Medicaments including hyaluronic acid as a drug delivery system
CN111732675A (zh) 透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物、制法及其应用
EP0552593A1 (en) Use of hyaluronic acid as ocular prosthesis lubricant
JP2004002369A (ja) 医薬組成物
JP2002003384A (ja) 成長因子誘導剤
WO2024057154A1 (en) Process for conjugation of hyaluronic acid and conjugates of hyaluronic acid so obtained
JP2585216C (fi)
CS245797B2 (cs) Způsob výroby muramylpeptidů

Legal Events

Date Code Title Description
QB Licence granted / registered
FG Patent granted

Owner name: FIDIA FARMACEUTICI S.P.A.

MA Patent expired