JPH11514967A

JPH11514967A - 粘膜炎症の治療用医薬の製造のためのヒアルロン酸およびｎｓａｉｄの使用

Info

Publication number: JPH11514967A
Application number: JP9506120A
Authority: JP
Inventors: シモンアスキュライ，サミュエル; エドガーフォーク，ルドルフ; エル．ラッセル，アラン
Original assignee: ハイアルファーマスティカルコーポレイション
Priority date: 1995-07-18
Filing date: 1996-07-18
Publication date: 1999-12-21
Anticipated expiration: 2016-07-18
Also published as: US6159955A; JP4194653B2; CA2154103C; EP0839052A1; DE69621132D1; EP0839052B1; WO1997003699A1; CA2154103A1; AU719257B2; NZ312073A; DE69621132T2; ATE217197T1; AU6351996A; ES2176468T3

Abstract

(57)【要約】粘膜の損傷、病気および伴う痛みに対する薬剤組成物の有効投与量の使用であって、その薬剤組成物がヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩、それらの分画（フラグメント）および／またはサブユニットから選ばれるヒアルロン酸形成体と、ＮＳＡＩＤとからなることを特徴とする使用。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称粘膜炎症の治療用医薬の製造のためのヒアルロン酸およびＮＳＡＩＤの使用発明の技術分野本発明は口腔内の粘膜、細胞の治療、あるいは肺、膣腔の内表面の治療、つまり粘膜の損傷、病気、例えばウイルス性外傷性粘膜損傷およびそれに関連する苦痛の治療に関する。本発明は１つの態様として、アフタ、その他の口内潰瘍およびそれに関連する苦痛の治療に関する。本発明は他の態様として、粘膜の擦傷（例えば、自分の舌を噛んだり、頬の内側を噛んだり、唇を噛んだりすることによる）の治療に関する。本発明はさらに他の態様として、白斑病、その他の口の前癌状態、口内の痛み、例えばヒリヒリする痛みなどの治療に関する。本発明はさらに、このような治療に適した薬剤組成物およびその投与量に関する。発明の背景アフタおよび他の口内潰瘍の場合の抗炎症療法について、“アフタ潰瘍の再発：診断および治療”、「カナジアン・ジャーナル・オブ・ダーマトロジィー」、１９９４年３／４月、Ｒ．Ｊ．Ｃｏｎｋｌｉｎら、を挙げることができる。公知のように、ベンジダミンは口内炎症の治療に既に使用されている。ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）の１つとしてベンジダミンは鎮痛作用があると予想される。事実、ベンジダミンを含むＴＡＮＴＵＭ（商標）は口内、特に扁桃腺炎の鎮痛作用を有するものとして広く知られている。しかし、この薬剤の作用、養生法は十分に迅速でなく、他の点に関しても十分に満足なものでなかった。例えば、ベンジダミンは局所的痛みに対する治療に有効であるが不特定な天然のＮＳＡＩＤの形式であるため、多くの欠点を有する。このような欠点にも拘らず、ベンジダミンは局所的鎮痛剤として世界中で使用されている。テトラシクリン口内用懸濁液も使用されているが、副作用があり、通常、効果的でない。オラベースに混ぜたケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）も公知である。このケナログはステロイド・トリアインシノロン・アセトニドについてのＥ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ社の商標である。トリアインシノロン・アセトニドはステロイド系の抗炎剤である。オラベース塩基はトリアインシノロン・アセトニドのためのベヒクル（賦形剤）として、更にシーラントとして作用する。この製品は口内の苦痛を伴う粘膜の病気の管理に使用されている。しかし、その製剤は迅速な鎮痛作用を奏しない。また、ステロイド剤の使用は好ましくない。特に、ステロイド剤の使用は感染に対する応答を減少させ、広く使用されているものの、ウイルス性あるいは菌による感染の場合はステロイド剤の使用は禁忌である。したがって、本発明の目的は、粘膜の損傷、病気、例えばウイルス性、外傷性粘膜損傷の改善された治療法を提供するものである。本発明の他の目的はアフタおよび他の口内潰瘍の改善された治療法を提供するものである。本発明の他の目的は白斑病、その他の日内の病気の改善された治療法を提供するものである。本発明の他の目的は、口腔、肺、膣腔の損傷、病気、およびそれに関連する苦痛に対する改善された治療法を提供するものである。本発明の他の目的は、このような治療に適した薬剤組成物およびその投与量を提供するものである。本発明の他の目的は以下の説明から当業者にとって自明であると思われる。本発明の概要粘膜の損傷の痛み、例えばアフタ潰瘍（例えば約３平方メートルの小さいもの）に対し、少なくとも約１５〜２５ｍｇの調剤、すなわちヒアルロン酸（例えば、７５０，０００ダルトン未満の分子量のヒアルロン酸ナトリウム）と非ステロイド系抗炎症剤あるいは（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ジクロフェナク・ナトリウム）とからなるものであって、ヒアルロン酸の含有量が２．５重量％、ジクロフェナク・ナトリウムの含有量が３重量％（いずれも調剤総重量に基づく）のものを、局所投与したとき、粘膜の損傷の痛みが直ちに軽減されることが本発明者等によって見出された。すなわち、ヒアルロン酸（例えば、ジクロフェナク・ナトリウム）の量は少なくとも０．０２５ｘ（１５〜２５ｍｇ）あるいは少なくとも（０．３７５ｍｇ〜０．６２５ｍｇ）、ジクロフェナク・ナトリウムの量は少なくとも約（０．４５〜０．７５ｍｇ）、または他のＮＳＡＩＤの当量である。このような少量を粘膜の損傷（アフタ潰瘍）に投与することにより１ないし２分内程度で直ちに鎮痛作用が得られる。各アフタ潰瘍に対する最大投与量はアフタ潰瘍を覆い、それが落ちこぼれ始める量である。この量はゲル状調剤のコンシステンシー（結持性）およびヒアルロン酸（ＨＡ）およびＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）の調剤中の量に依存する。この鎮痛作用は粘膜の最初の被覆、ついでＮＳＡＩＤを運搬するヒアルロン酸ナトリウムによる損傷部位への浸透により行われると信じられる。好ましくは、アフタ潰瘍または損傷部位をガーゼ、綿により唾、その他の湿潤物質を除去、吸収して乾燥させてから、上記の投与を行う。なお、単一の投与により鎮痛作用が直ちに（６０秒以内）働くが、粘膜損傷、病気が最早、治療を必要としなくなるまで投与を行うことができる。鎮痛作用は通常、少なくとも４〜６時間、場合によっては６〜１０時間持続される。したがって、本発明の１つの態様は粘膜の損傷、病気および伴う痛みに対する新規な治療法を提供するものである。すなわち、粘膜の損傷（例えば、頬の内側や舌を噛んだりして）、病気（例えばアフタ潰瘍）に対し薬剤組成物の投与量を適用することにより治療を施す方法であって、該薬剤組成物がヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩、それら（ＨＡ）の分画（フラグメント）および／またはサブユニットと、ＮＳＡＩＤとからなり、各アフタ潰瘍（例えば約３平方メートル）に対し該投与量中のＨＡが少なくとも０．３７５ｍｇ〜０．６２５ｍｇであり、該ＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムの場合、少なくとも０．４５〜０．７５ｍｇであり、また他のＮＳＡＩＤの場合、その当量であることを特徴とする方法を提供するものである。ＨＡは好ましくは分子量が７５０，０００ダルトン未満のものとする。好ましくはこの投与の前に粘膜の損傷部位は乾燥させる。本発明の他の態様によれば、薬剤組成物の投与量であって、粘膜への局所投与の形態にあり、該薬剤組成物が、（ｉ）ヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩（例えば７５０，０００ダルトン未満の分子量のヒアルロン酸ナトリウム）、それら（ＨＡ）の分画（フラグメント）および／またはサブユニット、およびその組合せ（１投与量当たり０．３７５ｍｇ〜０．６２５ｍｇ）の有効非毒性投与量と、（ｉｉ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の有効非毒性投与量、例えばＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムの場合、少なくとも０．４５〜０．７５ｍｇ、また他のＮＳＡＩＤの場合、その当量と、を具備してなるものを提供する。本発明のさらに他の態様によれば、薬剤組成物を提供するものであって、該薬剤組成物が粘膜への適用に適した賦形剤と、ＮＳＡＩＤと、ヒアルロン酸、その薬理学的に許容し得る塩、それらの分画（フラグメント）および／またはサブユニット、およびその組合せから選ばれるヒアルロン酸の形態（ＨＡ）とを具備してなり、ＨＡ対ＮＳＡＩＤ比が５／６または０．８３３であり、該組成物が少なくとも上記の１投与量を含む複数の投与量を与えるものであることを特徴とするものを提供する。すなわち、この薬剤組成物は、舌あるいは頬を噛んだものに対し、あるいはアフタ潰瘍を覆い（各噛んだ部分、アフタ潰瘍に対する１投与量）、浸透したとき神経末端を和らげ、苦痛を直ちに減少させ、同時に神経末端を被覆し、絶縁し、興奮をなくし、脱感作させることができる。また、この薬剤組成物は、潰瘍の治療の助けとなる。例えば、潰瘍を通常、１週間で無くすことができる。この薬剤組成物の使用者は通常、潰瘍を患っていたか否かを忘れさせる。鎮痛応答は極めて早く、１ないし２分以内であり、１回の投与で６ないし１０時間持続する。ヒアルロナン（ヒアルロン酸）分子がＣＤ４４，ＲＨＡＭＭ，ＨＡＲＬＥＣなどの高アッフィニティ・レセプターに付着し特別の集中的認定を形成する。これは、鎮痛が始まった後は口を濯いでも薬剤が除去されず、鎮痛作用が唾、食事によっても影響を受けないという事実からして重要である。これはアスピリンのみを用いた場合の作用と対照的である。すなわち、アスピリンのみを用いた場合は、口を濯いだり、飲んだり、食べたりすると、アスピリンが付着されていないため、それを施した部位から除かれ、鎮痛作用が消失する。すなわち、本発明のさらに他の態様によれば、ヒアルロン酸、その薬理学的に許容し得る塩、それらの分画（フラグメント）および／またはサブユニットと、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク・ナトリウム）との組合せであって、アフタ潰瘍、舌あるいは頬を噛んだ場合などの苦痛を直ちに減少させる有効量を提供するものである。すなわち、本発明のさらに他の態様によれば、ヒアルロン酸、その薬理学的に許容し得る塩、それらの分画（フラグメント）および／またはサブユニットと、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク・ナトリウム）との組合せを薬剤組成物の製造に使用するものであって、アフタ潰瘍、舌あるいは頬を噛んだ場合などの苦痛を直ちに減少させる有効量として、１５〜２５ｍｇの組成物（２．５重量％の任意の形態のヒアルロン酸と３重量％のＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク・ナトリウム））からなる薬剤組成物の投与量を提供するものである。白斑病は上記の炎症の８５を占める前悪性症状の最も一般的なものである。さらに白斑病は最も一般的な口内粘膜の慢性的炎症であり、３５才以上の白人成人の３％が患って檻、その３〜２８％のものが悪性形質転換する。白斑病の症状は原因、進行状態に大きく依存して変化する。白斑病は長期に亘ることが将来の無害性の保証にはならない病気の１つである。事実、長期に亘る白斑病は悪性形質転換の危険性が大きい。白斑病からの癌腫は白斑発生から平均２．５年で生じる。白斑病は最初は、薄い灰色ないし灰白色で柔らかい平らな斑として現れ、時折半透明をなし、また、時折、裂け目や皺が生じている。また、白斑病は通常、周囲の粘膜とははっきり区別され得る。この段階は、前白斑病と呼ばれているが、これは好ましくは薄い白斑病と呼ばれるべきものである。この白斑は最終的に横に広がり厚い角質となりはっきりとした白色になる。これらは革状になり、裂け目が深くなるが、表面から局部的に盛り上がることはない。この病気の殆どは、この均質な厚い平滑な白斑として長くとどまるが、あるものは後退し消失し、また、あるものは更に進行する。白斑病の原因については判明していない。喫煙はその原因の１つとして多く認められている。しかし、明らかに喫煙による角質変化、例えばニコチン・プラチナスは合法的に診断から除外される。白斑病の治療として、従来の外科手術により切除が依然として好ましいものとされているが、電気焼灼、冷凍手術、レーザーにより切除も有効である。治療後、３年間発病しない場合はそのまま放置してよい。初期の癌腫は一般に苦痛を伴わない。しかし、硬さの増大、予期できない出血、慢性的潰瘍、質量増大、Ｘ−線写真による下方の骨の破壊などにより検出することができる。本発明のさらに他の態様によれば、粘膜の病気、外傷からくる苦痛の治療のための新規な方法が提供され、その方法は、薬剤組成物の投与量を粘膜の病気、外傷部位に適用するものであって、該薬剤組成物の投与量がＮＳＡＩＤと、ヒアルロン酸、その薬理学的に許容し得る塩、それらの分画（フラグメント）および／またはサブユニットとからなるものであり、ヒアルロン酸の含有量が２．５重量％、ジクロフェナク・ナトリウムの含有量が３重量％の組成物において、投与量中のヒアルロン酸の形態（ＨＡ）の量が少なくとも約０．３７５ｍｇ〜０．６２５ｍｇであり、ＮＳＡＩＤの量がジクロフェナク・ナトリウムの場合は少なくとも約０．４５ｍｇ〜０．７５ｍｇであり、他のＮＳＡＩＤの場合はその当量であるものを提供する。好ましいヒアルロン酸の分子量は７５０，０００ダルトン未満である。本発明のさらに他の態様によれば、白斑病、粘膜炎、口内焼け、偏平苔蘚、義歯による炎症、歯肉炎、口内手術による炎症、頸部異常、外陰白斑病その他の外陰炎、ベケット（Ｂｅｃｈｅｔｓ）症、放射線治療による粘膜炎、術後歯肉炎、外傷性口内炎、放射線治療後の膣炎、非特異的膣炎、口内および膣内粘膜の他のウイルス性自己免疫および炎症性潰瘍の治療のための新規な方法であって、その方法は、薬剤組成物の投与量を上記病気および／またはそれに伴う苦痛に対し必要期間、一定の間隔（例えば６〜８時間おきに）適用するものであって、該薬剤組成物の投与量がＮＳＡＩＤと、ヒアルロン酸、その薬理学的に許容し得る塩、それらの分画（フラグメント）および／またはサブユニットとからなるものであり、ヒアルロン酸の含有量が２．５重量％、ジクロフェナク・ナトリウムの含有量が３重量％の組成物において、投与量中のヒアルロン酸の形態（ＨＡ）の量が少なくとも約０．３７５ｍｇ〜０．６２５ｍｇであり、ＮＳＡＩＤの量がジクロフェナク・ナトリウムの場合は少なくとも約０．４５ｍｇ〜０．７５ｍｇであり、他のＮＳＡＩＤの場合はその当量であるものを提供する。好ましくは、この薬剤組成物が適用される各部位をガーゼ、綿などを用いて予め乾燥させる。上記治療に有効な調剤の１例は３重量％のジクロフェナクと、２．５重量％のヒアルロン酸ナトリウムとを含むゲル状組成物であった。調剤（ＡＴ２１０１およびＨＡ．Ｄ．としても示す）２．５％ＨＡゲル中３％ジクロフェナク手法 −２リットル・ステンレス鋼ビーカーを用いて撹拌装置を駆動させる； −水、メトキシポリエチレン・グリコール３５０、ベンジルアルコールを添加し２０分間撹拌する； −ジクロフェナク・ナトリウムを添加し２０分間撹拌し、溶解させる； −ヒアルロン酸ナトリウムを除々に添加し、最初は高速に撹拌するが、跳び散りを防止する； −その後、ゆっくりと９０分間撹拌する。ゆっくりと撹拌することにより気泡形成を防止する； −その結果、透明な粘性のゲルが形成され、これをジャーおよびチューブに注ぐ。再び、容器に指示書を添付し、あるいは組成物の所定量を与える適当な装置を容器に付加する。本発明に適したヒアルロン酸および／またはその薬理学的に許容し得る塩（ナトリウム塩）、分画（フラグメント）および／またはサブユニット、好ましくはヒアルロン酸および／またはその薬理学的に許容し得る塩は、Hyal Pharmaceuti cals社から入手できる。この１つの例はヒアルロン酸ナトリウム（２０ｍｇ／ｍｌ）の１５ｍｌビンである（３００ｍｇ／ビン−ロット番号：２Ｆ３）。このヒアルロン酸ナトリウム分画は平均分子量が２２５，０００の２％溶液である。この分画は十分量の水を含み、この水はＵ．Ｓ．Ｐ．に従って注射用に３回蒸留され、滅菌されたものである。ヒアルロン酸および／またはその塩は反応を生じないブチル栓で密封されたホウけい酸硝子ビンに収容されて運ばれる。ヒアルロン酸および／またはその塩（ナトリウム塩）、分画（フラグメント）および／またはサブユニット、好ましくはヒアルロン酸および／またはその塩は以下の特徴を有する。自然物から得られる精製され、実質的に熱源を含まないヒアルロン酸の分画は以下から選ばれる少なくとも１つ（好ましくはこれら全て）の特徴を有する。 i）分子量が１５０，０００〜２２５，０００の範囲内である。 ii）全重量に基づいて硫酸塩化ムコ多糖類を約１．２５％未満含む。 iii）全重量に基づいて０．６％未満のたんぱく質を含む。 iv）全重量に基づいて１５０ｐｐｍ未満の鉄を含む。 V）全重量に基づいて１５ｐｐｍ未満の鉛を含む。 Vi）０．００２５％未満のグルコサミンを含む。 Vii）０．０２５％未満のグルクロン酸を含む。 Viii）０．０２５％未満のＮ−アセチルグルコサミンを含む。 iX）０．００２５％未満のアミノ酸を含む。 X）ＵＶ吸収係数が２５７ｎｍで約０．２７５未満である。 Xi）ＵＶ吸収係数が２８０ｎｍで約０．２５未満である。 Xii）ｐＨが７．３〜７．９の範囲である。好ましくは、ヒアルロン酸は水と混合され、ヒアルロン酸の分画が１５０，０００〜２２５，０００の範囲の平均分子量を有するものである。より好ましくは、ヒアルロン酸の分画は下記の特徴の少なくとも１つ有するものである（より好ましくはこれら全ての特徴を有していることである）。 i）全重量に基づいて硫酸塩化ムコ多糖類を約１％未満含む。 ii）全重量に基づいて０．４％未満のたんぱく質を含む。 iii）全重量に基づいて１００ｐｐｍ未満の鉄を含む。 iv）全重量に基づいて１０ｐｐｍ未満の鉛を含む。 V）０．００１６６％未満のグルコサミンを含む。 Vi）０．０１６６％未満のグルクロン酸を含む。 Vii）０．０１６６％未満のＮ−アセチルグルコサミンを含む。 Viii）０．００１６６％未満のアミノ酸を含む。 X）ＵＶ吸収係数が２５７ｎｍで約０．２３未満である。 Xi）ＵＶ吸収係数が２８０ｎｍで約０．１９未満である。 Xii）ｐＨが７．５〜７．７の範囲である。本発明者はさらにLifeCore（商標、Biomedical社）から製造、販売されていて、以下の特性を有するヒアルロン酸ナトリウムを使用することを提案する。特性仕様外観白色ないしクリーム色の粒子匂い感知できない粘度平均分子量７５０，０００ダルトン未満 UV/Vis走査、190〜820nm 参照走査に符合するＯＤ、260nm ＜0.25ＯＤ単位ヒアルロニナーゼ感度応答ありＩＲ走査参照走査に符合する pH，10mg/g溶液６．２〜７．８水最大８％タンパク質＜０．３ｍｃｇ／ｍｇＮａＨｙアセテート＜０．３ｍｃｇ／ｍｇＮａＨｙ重金属、最大ｐｐｍＡｓＣｄＣｒＣｏＣｕＦｅＰｂＨｇＮｉ 2.0 5.0 5.0 10.0 10.0 25.0 10.0 10.0 5.0 細菌類なし内毒素＜０．０７ＥＵ／ｍｇＮａＨｙ生物学的安全テストラビット視覚毒性テストをパス。その他、ヒアルロン酸ナトリウムとしてスカイマート・エンタープライズ社からHA-M5070の商品名で販売され、以下の特性を有するものがある。仕様書のテスト結果ロットＮｏ．ＨＧ１００４ｐＨ６．１２硫酸コンドロイチン検出されずたんぱく質０．０５％重金属２０ｐｐｍ以下ヒ素２ｐｐｍ以下乾燥による損失２．７％発火時の残渣１６．６９＾固有粘度 12.75dl/s(XW: 679,000) 窒素３．１４％アッセイ１０４．１％微生物数８０／ｇＥ．Ｃｏｌｉなしカビおよび酵母５０／ｇ以下ヒアルロン酸および／またはその塩（ナトリウム塩）、およびその同族体、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、分画（フラグメント）および／またはサブユニットとして、他の型のものを他のメーカーからのもの選択することもできる。例えば、他の文献に記載され、それが薬剤を担持するのに適しているものであれば使用することができる。薬剤の分子量が使用上、大きすぎる場合は、オートクレーブで処理して使用に適した小さい分子量にしてもよい。以下の文献には適当なヒアルロン酸、その原料、製造方法、回収方法が記載されている。米国特許Ｎｏ．４，１４１，９７３には以下の特性を有するヒアルロン酸分画が記載されている。 ”（ａ）平均分子量が７５０，０００以上、好ましくは１．２００，０００以上、すなわち極限粘度数が1400ｃｍ³／ｇ、好ましくは約2000ｃｍ³／ｇ以上；（ｂ）たんぱく質含量が０．５重量％未満；（ｃ）ヒアルロン酸ナトリウムの１％溶液の紫外線吸収度が２５７ｎｍ波長で３．０未満、２８０ｎｍ波長で２．０未満；（ｄ）生理学的緩衝液におけるヒアルロン酸ナトリウムの１％溶液の動粘度が約１０００センチストローク以上、好ましくは１０，０００センチストローク以上；（ｅ）生理学的緩衝液におけるヒアルロン酸ナトリウムの０．１〜０．２％溶液の分子旋光性が２２０ｎｍでの測定において−１１ｘ１０³度−ｃｍ²／モル（二糖類）；（ｆ）生理学的緩衝液に溶かしたヒアルロン酸ナトリウムの１％溶液の１ｍｌをふくろうモンキーの目の硝子液のほぼ半分を置換するようにして投与したとき、硝子面部チャンバーの細胞浸透は認められない、水様液におけるフレアは認められない、ガラス質における霞みまたはフレアは認められない、角膜、レンズ、光彩、網膜および脈絡膜の病理学的変化は認められない、また、上記ＨＵＡは（ｇ）無菌で発熱源はない；（ｈ）非抗原性のものである。” 米国特許Ｎｏ．４，１４１，９７３を公知技術として挙げているカナダ特許Ｎｏ．１．２０５．０３１は平均分子量が５０，０００〜１００，０００；２５０，０００〜３５０，０００；５００，０００〜７３０，０００のヒアルロン酸分画、およびその製造方法を記載している。図面の簡単な説明図１Ａおよび図１ＢはＡＴ２１０１に対するアフタ口内潰瘍の応答を示す線図。図２Ａおよび図２ＢはＰｌａｃｅｂｏ２．５％ヒアルロナンに対するアフタ口内潰瘍の応答を示す線図。図３Ａおよび図３Ｂはアスピリン粉を局所的に適用した場合のアフタ口内潰瘍の応答を示す線図。図４Ａおよび図４Ｂはアスピリン粉を局所的に適用し、口を濯いだ場合のアフタ口内潰瘍の応答を示す線図。図５Ａおよび図５ＢはＡＴ２１０１を適用し、口を濯いだ場合のアフタ口内潰瘍の応答を示す線図。図６Ａおよび図６Ｂはクエン酸を加え痛みを強くした場合のアフタ口内潰瘍の応答を示す線図。図７Ａおよび図７ＢはＤＡＭにより１．５ｃｍ離した２つのアフタ口内潰瘍、すなわち、１つは治療したもの、他は治療しないものを説明する線図。実施例の説明本組成物（２．５重量％のヒアルロナンと３重量％のジクロフェナク・ナトリウムとからなるもの：ＨＡ．Ｄ．）の局所的鎮痛剤としての使用において、区別されるべき２つの点が明らかになった。第１に、ＨＡ．Ｄ．の作用の速度が鎮痛剤として遊離神経末端に対し直接作用することにより、あるいは遊離神経末端に影響している刺激物質を阻止するように働いているということである。これは局所的ＮＳＡＩＤであるジクロフェナクの公知の抗プロスタンジン作用とは全く別の作用および時間を有する。この場合、ヒアルロナンは担体として表皮の低いレベルでのレセプタに対し集中し、あるいはレセプタを目標として作用する。この第１の評価は小さな擦傷に対し、ついでアフタ潰瘍に対し行われた。そして第１に全ての場合において、迅速な鎮痛応答（６０秒）と、その長い持続作用が印象づけられた。この迅速な６０秒の鎮痛応答は“刺激性レセプタ”に対し純粋に直接作用し、酵素的反応に対する影響と言うよりも遥かに迅速に作用する。ヒアルロナンのみの作用は効果的でないことが証明された（或る研究者はヒアルロナンが滑液に対し直接鎮痛作用を及ぼすと述べている）。本発明者はこの組成物を適用する前に潰瘍、擦傷部位を乾燥させることが重要であり、これによりＨＡ．Ｄ．ゲルが“生”あるいは損傷した粘膜部位と直接、接するようになることを見出した。その鎮痛作用は数時間も持続し、この作用の持続作用が、損傷組織および遊離神経末端に対するヒアルロナンの抗炎作用並びにおそらく“被覆作用 ”によるものと確信する。上記担体システムの迅速な鎮痛作用の第１の記載であり、３つの応答作用を与える。第１に迅速なジクロフェナクの鎮痛作用であり、第２は典型的ＮＳＡＩＤ型の抗炎作用であり、第３は損傷組織および炎症神経末端のヒアルロナンによる被覆作用である。この標的システムは従来のベンジダミンと比較して多くの利点を有する。ヒアルロナンの被膜により各潰瘍を被覆し、浸透がなされたとき神経末端が和らげられ、この被覆および神経末端の絶縁により苦痛が緩和される。その結果、神経末端の興奮が軽減される（神経末端が脱感作される）。アフタ潰瘍を患っている患者１５名について、５名に対しては対照とし、１０名について本発明に従って治療を行った結果、５名の対照のヒトについては有意義な緩和作用は認められず、ヒアルロナン（ヒアルロン酸ナトリウム）それ自体は効果がなかった。本発明に従って治療を行った患者は苦痛が消失し、治療２日後（毎日各潰瘍に対し２〜３回、また消失したときはその度毎に）には、その１０名の患者は最早、治療の必要性がなく、治癒した。この投与による迅速な鎮痛作用は驚くべきものであった（従来信じられていたプロスタグランジン・カスアードによるブロッキングと言うには余りにも早すぎる）。従って、多くの損傷部位のモデルを観察し、また、薄いライニング伴った口内粘膜、遊離苦痛神経末端、アフタ潰瘍の場合はその多くの局所的苦痛部位を観察し、本発明に到達した。その結果、上記組成においてジクロフェナクを局所的に用いることにより、２分以内に苦痛を緩和させることができ、これはアフタ潰瘍のみならず、他のウイルス性、外傷性粘膜損傷についても有効であることが見出された。この薬剤組成物の平均投与量は１個所当たり１５〜２５ｍｇであり、鎮痛作用は１、２分以内に現れる。この苦痛の軽減はアフタ潰瘍のみならず、擦傷、その他の粘膜損傷についても認められた。この投与により治癒が促進された。上記観察は本発明の研究者の幾人かによってもその鎮痛作用が確認された。その場合の薬剤組成物は上記のゲル状の組成物であり、適用後６０秒以内に苦痛が軽減された。アフタ口内潰瘍の１０名の患者に対しＡＴ２１０１の組成物で治療を行った。患部を最初に乾燥させ、ついで組成ＡＴ２１０１のゲルで被覆した。苦痛は０〜５の視覚的アナログ・スケール（ＶＡＳ）で評価した。すなわち、０は苦痛が全くない、１は苦痛を訴える、２は治療を求める、３は食事、会話に困難を伴う、４は縮み上がる痛みとした。図１Ａおよび１Ｂ（同じテストに関連する）は組成ＡＴ２１０１による急速な鎮痛作用と、その作用の持続時間を示している。５名の患者に対しては口内潰瘍に対しプラシーボ（２．５重量％のヒアルロナン）を適用した。その結果、僅かに痛みが軽減したがこれは潰瘍部分を乾燥させ刺激性口内分泌物を除去することによりもたらされたものと思われた。しかし、１時間以内に５名の全ての患者は従来の治療を求めた（図２Ａ、２Ｂ参照、同じテストを図式的に示している）。アスピリン錠３２５ｍｇを粉末にし水性ペーストの形で投与された５名の患者は、鎮痛作用が除々に開始され、短時間持続したに過ぎなかった（図３Ａ、３Ｂ参照、これらは同じテストを図式的に示している）。この後者の実験を繰り返しが、このアスピリンペーストの適用５分後に口を濯いだところ、鎮痛作用は直ちに元に戻った（図４Ａ、４Ｂ参照）。これと対照的に、ＡＴ２１０１組成物により鎮痛作用を生じさせ、適用５分後に口を濯いでも鎮痛作用の減少は認められなかった。適用２時間後に口を濯いでも、鎮痛作用の減少は微々たるものであった（図５Ａ、５Ｂ参照、これらは同じテストを図式的に示している）。ＡＴ２１０１のより強い苦痛に対する作用を評価するため、厳しい苦痛作用を生じさせるクエン酸を３名の口内潰瘍に与え、ついでＡＴ２１０１組成物の投与を数分後に各口内潰瘍に適用した。その結果、ＡＴ２１０１の適用後４分以内に苦痛が完全になくなり、その作用は数時間持続した（図６Ａ、６Ｂ参照、これらは同じテストを図式的に示している）。これらの結果から、ＡＴ２１０１組成物は迅速な鎮痛作用を有し、その作用の持続時間は長く、唾、食事、口内の濯ぎなどによっても実質的に減少することはなかった。さらに、互いに隣接する少なくとも２つのアフタ潰瘍を有する５名の患者に対し、ゴムダム（ゴム製薄板）をアフタ潰瘍相互間に設け分離させた。その内の１つについてＡＴ２１０１組成物と用いて治療を行い、他は治療を行わなかった。約７分後、このゴムダムを取り除き、各潰瘍の痛みを評価した。その結果、治療しなかったアフタ潰瘍も鎮痛作用が感じられるようになった（図７Ａ、７Ｂ参照）。このＡＴ２１０１組成物の鎮痛、抗炎、治療作用は上述したような他の多くの病状に対しても適用することができる。口内炎（Ｍｕｃｏｓｉｓｔｉｓ）の痛みは現代の薬のおろそかにされた部分である。口内炎はＤＸＲおよび化学療法における二次的に発生する一般的な苦痛であり、治療を受ける患者にとって悩みであった。また、このような治療は傷付き易い虚弱な口内ライニングへの影響のためしばしば中断したり縮小したりする必要がある。最近の関心はカプサイシン・キャンディーの使用に向けられ、物質Ｐの涸渇により苦痛が減少すると期待されている。しかし、この方法はカプサイシン自体による苦痛が重傷の患者に耐えられないことから、可なり限定されたものとなる。この種病気治療のためのＡＴ２１０１の使用は迅速的、持続的鎮痛作用の他、プロスタグランジン・シールドの破壊により他の抗炎作用が働き治療を促進する。例えば癌患者で口内炎に苦しむ者にとって、その苦痛を和らげることができる。同様の効果が直腸、膣部の放射線治療を受けている患者に対しても期待される。口内がヒリヒリする病気も非常に一般的なものである。しかし、この口を使えなくする病気に対し何も対策を有しない医師によりこの病気は避けられてきた。この場合もＡＴ２１０２の使用が有効である。白斑病は人口の３ないし２８％が被っており、太陽角化症の肥大型と組織学的に類似している。ＡＴ２１０２の使用はこの白斑病およびそれに伴う苦痛に対しても有効であると期待されている。更に他の形成異常症、特に頸管形成異常症（およびそれに伴う苦痛）に対しても有効であり、さらに最も一般的で治療が困難な口内の病気、頸管形成異常症の異常発生などに対しても有効である。更に、膀胱炎に対しても組成を内部投与用（例えば静脈注射用）に変更して有効に使用することができる。この場合、ヒアルロン酸ナトリウムを２．５重量％、ジクロフェナク・ナトリウムを３重量％とした組成物を用いることができる。その他、添加物として静脈注射に適した有効量のグルコサミンを含有させることができる。上記組成物（ＨＡ．Ｄ）の鎮痛作用の大きさを３つのケースについて評価するため、レモンジュースをアフタ潰瘍上に施し、苦痛の程度を縮み上がる痛みとした。その結果、ＨＡ．Ｄ（ＡＴ２１０１）に対する応答（図６Ａ、６Ｂ参照）は３分以内に殆ど感じられない程度にまで苦痛が緩和された。上記結果はこの組成物（ＨＡ．Ｄ）（ＡＴ２１０１）のヒアルロナンのＩＣＡＭ−１レセプターへの標的作用、ジクロフェナクの分子組織への結合という特異な組合せによる作用を明らかに実証している。従って、以下のことが実証された。１．鎮痛作用２．鎮痛応答の持続性３．鎮痛応答の大きさ４．鎮痛応答の局部的作用（複数のアフタ潰瘍をダムを用いて分離することにより、ＨＡ．Ｄを適用したアフタ潰瘍について苦痛を軽減させ、１ｃｍ離れた他方のアフタ潰瘍については依然として苦痛が残った。このダムをはずしたとき鎮痛作用が広がり、鎮痛応答が局部的であることを証明した）５．治療が助長される。従って、口内の鎮痛のための有効な手段が提供されることになり、これはジクロフェナクの全く特異な作用により迅速な鎮痛が得られるというものである。標準的な理論構成はプロスタグランジン抑制あるいは中心作用によるＮＳＡＩＤの鎮痛作用である。従来は上述のような末端の局所的な迅速作用は知られていなかった。従来の文献によれば局所的鎮痛剤としてアスピリンが知られていたが、その特異な作用は理解されておらず、時間差のため、プロスタグランジンの抑制によりもたらされるものでなかった。酵素抑制は鎮痛作用を生じさせるように変化するには数時間を要する。本発明者らによる最初の研究はＨＡ．Ｄ（ＡＴ２２１０１）を用いて新たにアフタ潰瘍に対して行われ、ベース・ラインの痛みについての作用と応答時間を観察した（図１〜７参照）。刺激物例えばレモンジュース（クエン酸）は痛みを強化させ、鎮痛作用を大きくさせるという考えで、レモンジュースをアフタ潰瘍に対して適用し始めた（図６Ａ、６Ｂ参照）。予想通り、痛みの程度が倍増し、縮み上がるほどの痛みを生じさせた。これを鋳型として用い、ＨＡ．Ｄゲルを用い潰瘍部位での鎮痛応答を観察した。予想通り、これは５つのケース全部において見出された。興味深いことは周辺部分に若干の鎮痛作用が見られるが、味の感覚を中断させるものでなく、さらに重要な点は部位的知覚を失わせるものでなく、自分の頬、唇を噛んでしまう危険性はないということである。これはＨＡ．Ｄゲルが局所的鎮痛作用と言う利点を有することで極めて重要なことである。これは、２分という速度、プロスタグランジンの生産をブロック（阻止）することによるＮＳＡＩＤの本来の作用を何ら妨げることがなく、痛みの繊維に直接的に作用する特異な作用であると言えるものである。アフタ潰瘍および他の頬の病気についてのこれらの研究のように純粋な鎮痛作用をはっきりと実証した例は今までなかった。今日、口内の苦痛を伴う粘膜の病気に使用されている鉛製品は上述のように、オバベースに混ぜたケナログであり、これはステロイドであって感染に対する人体の応答を減少させるため、ウイルス性またはバクテリアによる感染の場合はその使用は禁忌である。口内粘膜は化学療法において最も敏感な部位であり、口内の痛み、潰瘍のために、他の生命を救う治療を中断しなければならないことがしばしば見受けられた。ＨＡ．Ｄ（ＡＴ２１０１）は鎮痛剤としてのみ作用し、抗炎剤であるため“プロスタグランジン・シールド”を低下させ、体内の抵抗力を増大させる。ＨＡ．Ｄ（３％ジクロフェナク、２．５％ＨＡ）ゲルで治療した患者の６個のケースを以下に示す。その他に、多くの患者に上記組成物を施したがここには省略する。これらの患者は、義歯による痛み、口内の外科手術後の炎症、外傷性口内潰瘍について治療を施したものである。各例において、治療後６分以内に全て鎮痛作用が認められた。また、麻酔注射の後に上記組成物を頬粘膜に適用し、術後の痛み、不快さを防止することができた。側頭下顎骨関節症を患っている患者に対し上記組成物ゲルをその関節の近傍の皮膚に施した場合も痛みの軽減を認めることがことができた。偏平苔蘚の患者に対して上記組成物ゲルを適用した場合も有効であった。なお、この場合、不明な理由により治療後、病気が再発した（下記事例報告Ｎｏ．６参照）。事例報告Ｎｏ．１患者の年齢：５２才患者の性別：女性関連する主な病歴：広い歯科治療による重症筋無力症薬物療法：プリジソロン１０ｍｇ／日存在する患部の数および位置：１−頬粘膜患部の大きさ：≧５ｃｍ径患部の様相：楕円形の平らな斑点で、白色のフィブリン様の膜で覆われ紅斑の輪により囲まれている痛みの有無：あり発病の期間：１日患部は再発したものか否か、そうであればその周期：再発ではないヒアルＨＡ．Ｄを適用した時の患者の反応は？：最初（３〜５秒間）は麻痺したような状態となり、ついで鎮痛作用が生じた鎮痛作用があった場合のその期間：病変の期間追跡調査はあったか：有った結果は？：患部が１〜２日後に消滅し、傷跡はない２次的適用は必要であったか？：必要なし必要があった場合、第１の適用後の時間：該当なし事例報告Ｎｏ．２患者の年齢：４３才患者の性別：女性関連する主な病歴：飲食の際の厳しい痛みによるストレス薬物療法：該当なし存在する患部の数および位置：舌の表裏、頬および口蓋に多数の患部患部の大きさ：≧１ｃｍ径患部の様相：白／黄色のフィブリン様膜のごつごつ部分が紅斑の輪により囲まれている痛みの有無：あり発病の期間：２週間患部は再発したものか否か、そうであればその周期：１年間、２週間毎；新規な患部は特にストレスあるいはメンスの時に発生するヒアルＨＡ．Ｄを適用した時の患者の反応は？：５分以内に鎮痛作用が生じ、痛みがなくなり、痛みなしに水を飲むことができた鎮痛作用があった場合のその期間：６時間追跡調査はあったか：有った結果は？：ゲルを２回適用した時点で、痛みが約６０％改善され、その後、１日２回適用することにより完全に痛みが改善された２次的適用は必要であったか？：必要があった必要があった場合、第１の適用後の時間：６時間事例報告Ｎｏ．３患者の年齢：７０才患者の性別：女性関連する主な病歴：該当なし薬物療法：該当なし存在する患部の数および位置：１−頬前庭患部の大きさ：≧１．５ｍｍ径患部の様相：楕円形の平らな斑点で、白色のフィブリン様の膜で覆われ紅斑の輪により囲まれている痛みの有無：あり発病の期間：２日間患部は再発したものか否か、そうであればその周期：再発でないヒアルＨＡ．Ｄを適用した時の患者の反応は？：５分以内に痛みがなくなった鎖痛作用があった場合のその期間：病変の期間追跡調査はあったか：有った結果は？：３日後、患者は見えたが患部は消滅していた２次的適用は必要であったか？：必要なし必要があった場合、第１の適用後の時間：該当なし事例報告Ｎｏ．４患者の年齢：４０才患者の性別：男性関連する主な病歴：１日１箱喫煙する；僅かに厳しい歯周炎；６ケ月前に患部の部位に１個のインプラントを行い、炎症の発病２日前にインプラントのアバットメントを取出し１縫合を行った薬物療法：該当なし存在する患部の数および位置：２−最近行った歯科治療の近傍の頬前庭患部の大きさ：（ｉ）〜３ｍｍｘ２ｍｍ；（ｉｉ）１ｃｍ径患部の様相：（ｉ）楕円形の平らな斑点で、白色のフィブリン様の膜で覆われ紅斑の輪により囲まれている；（ｉｉ）紅斑浮腫様の硬化したもので剥がれ易い白色膜で覆われていた痛みの有無：あり発病の期間：２日間患部は再発したものか否か、そうであればその周期：再発でないヒアルＨＡ．Ｄを適用した時の患者の反応は？：３〜４分間はヒリヒリしたが、５分後に痛みが全くなくなった鎮痛作用があった場合のその期間：７〜８時間追跡調査はあったか：有った結果は？：７〜８時間（第２回目の適用）の間、痛みが完全に感じられなくなり、第３回目の適用後は１２〜１３時間痛みが完全に感じられなくなった。炎症（痛み、紅斑、腫れ）は著しく縮小した２次的適用は必要であったか？：必要あり必要があった場合、第１の適用後の時間：７〜８時間後事例報告Ｎｏ．５患者の年齢：３１才患者の性別：女性関連する主な病歴：該当なし薬物療法：該当なし存在する患部の数および位置：１−頬粘膜患部の大きさ：≧０．５ｃｍ径患部の様相：楕円形の斑点で、白色のフィブリン様の膜で覆われ紅斑の輪により囲まれている痛みの有無：あり発病の期間：４日間患部は再発したものか否か、そうであればその周期：チョコレートの塩気のあるものを食べた時に毎回ヒアルＨＡ．Ｄを適用した時の患者の反応は？：最初はヒリヒリしたが、ついで麻痺したような感じとなり、５分以内に痛みが全くなくなった鎮痛作用があった場合のその期間：２時間（？）追跡調査はあったか：なし結果は？：該当なし２次的適用は必要であったか？：該当なし必要があった場合、第１の適用後の時間：該当なし事例報告Ｎｏ．６患者の年齢：５３才患者の性別：女性関連する主な病歴：心臓の雑音薬物療法：不明存在する患部の数および位置：舌の左横患部の大きさ：≧３ｃｍｘ１ｃｍ患部の様相：境界の不規則な白色斑点で、擦っても剥離できない痛みの有無：あり、但し、酸味のある飲食をした時のみ発病の期間：不明患部は再発したものか否か、そうであればその周期：該当なしヒアルＨＡ．Ｄを適用した時の患者の反応は？数分間、ヒリヒリした鎮痛作用があった場合のその期間：長時間追跡調査はあったか：有り結果は？：１日２回ゲルを適用することにより患部が消失した２次的適用は必要であったか？：有り必要があった場合、第１の適用後の時間：１日２回（注）患者はゲルの適用を３日間止めたところ、患部が悪化し、形が変わり、小斑点となった。この患者にパイオプシー（生検）を受けさせたところ、その結果、苔蘚病と診断された。その他の実施例抗生物質の過剰の投与により口腔のアフタ潰瘍を患っている患者は微生物集団の変化、ウイルスの成長および菌の成長をもたらしていた。この患者は食事、会話もできず衰弱し、耐え難い痛みにあり、ベンゾカインおよびアスピリンを試みたが効果はなかった。この患者に対してＨＡ．Ｄゲルの適当投与量をその潰瘍部位に適用した結果、５分以内に痛みから開放された。この鎮痛作用は約４時間持続した。痛みが戻ったとき、再度、ＨＡ．Ｄゲルを適用した。その結果、患者はこの鎮痛作用が飲食により消滅することはなかった。したがって、患者はこのＨＡ．Ｄゲルによる鎮痛作用の劣化の恐れなく、飲食することができた。本発明の範囲を逸脱しない範囲で上記実施例を種々変更することもあり、上記説明は単なる説明上のものであり、本発明の限定を意図するものと解釈されてはならない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１１月１７日【補正内容】請求の範囲１．粘膜の損傷、病気および伴う痛みの治療のための薬剤組成物の非毒性有効投与量の使用であって、その薬剤組成物が分子量が７５０，０００未満のヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩から選ばれるヒアルロン酸形成体と、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）とからなることを特徴とする使用。２．ヒアルロン酸形成体の分子量が１５０，０００以上である請求の範囲１記載の使用。３．薬剤組成物の非毒性有効投与量がヒアルロン酸形成体の含有量が２．５重量％、ＮＳＡＩＤとしてのジクロフェナク・ナトリウムの含有量が３重量％のものを少なくとも１８〜２５ｍｇ含む請求の範囲１記載の使用。４．薬剤組成物の非毒性有効投与量がヒアルロン酸形成体の含有量が２．５重量％、ＮＳＡＩＤとしてのジクロフェナク・ナトリウムの含有量が３重量％のものを少なくとも１８〜２５ｍｇ含む請求の範囲２記載の使用。５．ＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムである請求の範囲１記載の使用。６．ＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムである請求の範囲２記載の使用。７．アフタ潰瘍に対する薬剤組成物の非毒性有効投与量の使用であって、その薬剤組成物が分子量が７５０，０００未満のヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩から選ばれるヒアルロン酸形成体と、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）とからなることを特徴とする使用。８．ヒアルロン酸形成体の分子量が１５０，０００以上である請求の範囲７記載の使用。９．薬剤組成物の非毒性有効投与量がヒアルロン酸形成体の含有量が２．５重量％、ＮＳＡＩＤとしてのジクロフェナク・ナトリウムの含有量が３重量％のものを少なくとも１８〜２５ｍｇ含む請求の範囲７記載の使用。１０．薬剤組成物の非毒性有効投与量がヒアルロン酸形成体の含有量が２．５重量％、ＮＳＡＩＤとしてのジクロフェナク・ナトリウムの含有量が３重量％のものを少なくとも１８〜２５ｍｇ含む請求の範囲８記載の使用。１１．ＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムである請求の範囲７記載の使用。１２．ＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムである請求の範囲８記載の使用。１３．粘膜の損傷、病気および伴う痛みの治療のための薬剤組成物の非毒性有効投与量の使用であって、その薬剤組成物が分子量が７５０，０００未満のヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩から選ばれるヒアルロン酸形成体と、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）とからなり、該投与量中のＨＡが少なくとも０．３７５ｍｇ〜０．６２５ｍｇであり、該ＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムの場合、少なくとも０．４５〜０．７５ｍｇであり、また他のＮＳＡＩＤの場合、その当量であることを特徴とする使用。１４．ヒアルロン酸形成体の分子量が７５０，０００未満である請求の範囲１３記載の使用。１５．粘膜の損傷、病気および伴う痛みに対する薬剤組成物の非毒性有効投与量の使用であって、その薬剤組成物が；（ｉ）ヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩（それぞれ分子量が７５０，０００ダルトン未満）、およびその組合せであって１投与量当たり０．３７５ｍｇ〜０．６２５ｍｇの有効非毒性投与量と、（ｉｉ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の有効非毒性投与量、例えばＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムとした場合、少なくとも０．４５〜０．７５ｍｇ、また他のＮＳＡＩＤの場合、その当量と、を具備してなる薬剤組成物の投与量。１６．粘膜の損傷、病気が、アフタ性潰瘍、白斑病、粘膜炎、口内焼け、偏平苔蘚、義歯による炎症、歯肉炎、口内手術による炎症、頸部異常、外陰白斑病その他の外陰炎、ベケット（Ｂｅｃｈｅｔｓ）症、放射線治療による粘膜炎、術後歯肉炎、外傷性口内炎、放射線治療後の膣炎、非特異的膣炎、口内および膣内粘膜の他のウイルス性自己免疫および炎症性潰瘍から選ばれるものである請求の範囲１記載の使用。１７．粘膜の損傷、病気が、アフタ性潰瘍、白斑病、粘膜炎、口内焼け、偏平苔蘚、義歯による炎症、歯肉炎、口内手術による炎症、頸部異常、外陰白斑病その他の外陰炎、ベケット（Ｂｃｃｈｅｔｓ）症、放射線治療による粘膜炎、術後歯肉炎、外傷性口内炎、放射線治療後の腟炎、非特異的腟炎、口内および膣内粘膜の他のウイルス性自己免疫および炎症性潰瘍から選ばれるものである請求の範囲２記載の使用。１８．粘膜の損傷、病気が、アフタ性潰瘍、白斑病、粘膜炎、口内焼け、偏平苔蘚、義歯による炎症、歯肉炎、口内手術による炎症、頸部異常、外陰白斑病その他の外陰炎、ベケット（Ｂｅｃｈｅｔｓ）症、放射線治療による粘膜炎、術後歯肉炎、外傷性口内炎、放射線治療後の膣炎、非特異的膣炎、口内および膣内粘膜の他のウイルス性自己免疫および炎症性潰瘍から選ばれるものである請求の範囲３記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 45/06 Ａ６１Ｋ 45/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フォーク，ルドルフエドガーカナダオンタリオ州エム４エヌ３シー７，トロント，リヴァーヴュードライヴ 40 (72)発明者ラッセル，アランエル. カナダオンタリオ州エル６ティ４エス５，ブラメリア，ケンジントンロード 18，スウィート 201，ディプロメイトアメリカンアカデミーオブペインマネージメント

Claims

【特許請求の範囲】１．粘膜の損傷、病気および伴う痛みに対する薬剤組成物の有効投与量の使用であって、その薬剤組成物がヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩、それらの分画（フラグメント）および／またはサブユニットから選ばれるヒアルロン酸形成体と、ＮＳＡＩＤとからなることを特徴とする使用。２．ヒアルロン酸形成体の分子量が７５０．０００未満である請求の範囲１記載の使用。３．薬剤組成物の有効投与量がヒアルロン酸形成体の含有量が２．５重量％、ＮＳＡＩＤとしてのジクロフェナク・ナトリウムの含有量が３重量％のものを少なくとも１８〜２５ｍｇ含む請求の範囲１記載の使用。４．薬剤組成物の有効投与量がヒアルロン酸形成体の含有量が２．５重量％、ＮＳＡＩＤとしてのジクロフェナク・ナトリウムの含有量が３重量％のものを少なくとも１８〜２５ｍｇ含む請求の範囲２記載の使用。５．ＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムである請求の範囲３記載の使用。６．ＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムである請求の範囲４記載の使用。７．アフタ潰瘍に対する薬剤組成物の有効投与量の使用であって、その薬剤組成物がヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩、それらの分画（フラグメント）および／またはサブユニットから選ばれるヒアルロン酸形成体と、ＮＳＡＩＤとからなることを特徴とする使用。８．ヒアルロン酸形成体の分子量が７５０，０００未満である請求の範囲７記載の使用。９．薬剤組成物の有効投与量がヒアルロン酸形成体の含有量が２．５重量％、ＮＳＡＩＤとしてのジクロフェナク・ナトリウムの含有量が３重量％のものを少なくとも１８〜２５ｍｇ含む請求の範囲７記載の使用。１０．薬剤組成物の有効投与量がヒアルロン酸形成体の含有量が２．５重量％、ＮＳＡＩＤとしてのジクロフェナク・ナトリウムの含有量が３重量％のものを少なくとも１８〜２５ｍｇ含む請求の範囲８記載の使用。１１．ＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムである請求の範囲９記載の使用。１２．ＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムである請求の範囲１０記載の使用。１３．粘膜の損傷、病気および伴う痛みに対する薬剤組成物の有効投与量の使用であって、その薬剤組成物がヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩、それら（ＨＡ）の分画（フラグメント）および／またはサブユニットと、ＮＳＡＩＤとからなり、該投与量中のＨＡが少なくとも０．３７５ｍｇ〜０．６２５ｍｇであり、該ＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムの場合、少なくとも０．４５〜０．７５ｍｇであり、また他のＮＳＡＩＤの場合、その当量であることを特徴とする使用。１４．ヒアルロン酸形成体の分子量が７５０，０００未満である請求の範囲１３記載の使用。１５．粘膜の損傷、病気および伴う痛みに対する薬剤組成物の有効投与量の使用であって、その薬剤組成物が；（ｉ）ヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩（それぞれ分子量が７５０，０００ダルトン未満）、それらの分画（フラグメント）および／またはサブユニット、およびその組合せであって１投与量当たり０．３７５ｍｇ〜０．６２５ｍｇの有効非毒性投与量と、（ｉｉ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の有効非毒性投与量、例えばＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムとした場合、少なくとも０．４５〜０．７５ｍｇ、また他のＮＳＡＩＤの場合、その当量と、を具備してなる薬剤組成物の投与量。１６．粘膜の損傷、病気が、アフタ性潰瘍、白斑病、粘膜炎、口内焼け、偏平苔蘚、義歯による炎症、歯肉炎、目内手術による炎症、頸部異常、外陰白斑病その他の外陰炎、ベケット（Ｂｅｃｈｅｔｓ）症、放射線治療による粘膜炎、術後歯肉炎、外傷性口内炎、放射線治療後の膣炎、非特異的膣炎、口内および膣内粘膜の他のウイルス性自己免疫および炎症性潰瘍から選ばれるものである請求の範囲１記載の使用。１７．粘膜の損傷、病気が、アフタ性潰瘍、白斑病、粘膜炎、口内焼け、偏平苔蘚、義歯による炎症、歯肉炎、口内手術による炎症、頸部異常、外陰白斑病その他の外陰炎、ベケット（Ｂｃｃｈｅｔｓ）症、放射線治療による粘膜炎、術後歯肉炎、外傷性口内炎、放射線治療後の膣炎、非特異的膣炎、口内および膣内粘膜の他のウイルス性自己免疫および炎症性潰瘍から選ばれるものである請求の範囲２記載の使用。１８．粘膜の損傷、病気が、アフタ性潰瘍、白斑病、粘膜炎、口内焼け、偏平苔蘚、義歯による炎症、歯肉炎、口内手術による炎症、頸部異常、外陰白斑病その他の外陰炎、ベケット（Ｂｅｃｈｃｔｓ）症、放射線治療による粘膜炎、術後歯肉炎、外傷性口内炎、放射線治療後の膣炎、非特異的膣炎、口内および膣内粘膜の他のウイルス性自己免疫および炎症性潰瘍から選ばれるものである請求の範囲３記載の使用。