JPWO2016153015A1 - 高分子薬効成分を含有した口腔内施用物および口腔内への高分子薬効成分の投与方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 経口投与も経皮吸収も不向きである分子量の大きな高分子薬効成分の体内への投入を簡単に行うことができる口腔内施用物を提供する。【解決手段】 基材と基材に含有させた高分子薬効成分を備え、口腔内に施用することにより高分子薬効成分を比較的長い時間にわたり接触させて吸収量の増大を可能とした口腔内施用物である。基材はフィルムシート状に成型されたものや、ゲル塊のものであり、高分子薬効成分が美容に資する成分である。口腔内に貼着して施用する。口腔マッサージ器を併用して口腔内をマッサージすれば血行促進、高分子薬効成分の吸収効率向上、リンパの刺激などを通じた全身の健康増進も可能である。
Description
本発明は、分子量が大きく経皮吸収が困難である高分子薬効成分の効率的吸収を可能とする技術に関する。
医薬品、医薬部外品、サプリメントなど様々な高分子薬効成分を含む薬剤が開発されている。開発された薬剤は体内へ効果的に投与されることにより薬効を発現する。
薬剤には、高分子薬効成分の体内への投与方法に着目すれば、注射による直接注入製剤や、経口投与製剤や、経皮吸収製剤等などがある。
薬剤には、高分子薬効成分の体内への投与方法に着目すれば、注射による直接注入製剤や、経口投与製剤や、経皮吸収製剤等などがある。
注射による直接注入は、注射器を通して液状の製薬を直接患部に注入するものである。注射は医師により行われる医療行為であり、インスリン注射等一部の例外を除いて患者自らが行うことはない。吸気注入製剤も専用の医療機器を用いて行うものである。
経口投与製剤と経皮吸収製剤は使用者自らが施用することがある。
経口投与製剤は、丸薬、粉末薬、カプセル薬、ドリンク薬など様々なスタイルがあるが、経口投与した製剤は、胃酸による変性、消化酵素による消化、肝臓による代謝を経た後、最終的に全身に流布される。
しかし、経口投与製剤は、上記変性、消化、代謝の過程で薬効作用をもたらす医薬品の有効性が減少してしまう場合もあり得る。
経口投与製剤は、丸薬、粉末薬、カプセル薬、ドリンク薬など様々なスタイルがあるが、経口投与した製剤は、胃酸による変性、消化酵素による消化、肝臓による代謝を経た後、最終的に全身に流布される。
しかし、経口投与製剤は、上記変性、消化、代謝の過程で薬効作用をもたらす医薬品の有効性が減少してしまう場合もあり得る。
経皮吸収製剤は、皮膚や粘膜（舌下、鼻腔、眼の腔、直腸腔など）に塗布などにより経皮にて体内への吸収を促進するものである。
経皮吸収製剤は、座薬固形剤、舌下トローチ剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、パッチ剤等のスタイルがあり、経皮吸収により種々の薬効を発揮する成分が配合されている。
経皮吸収製剤は、座薬固形剤、舌下トローチ剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、パッチ剤等のスタイルがあり、経皮吸収により種々の薬効を発揮する成分が配合されている。
経皮吸収製剤は、消化酵素による消化を受けることなく、また、胃酸による変性、消化酵素による消化、肝臓による代謝を経ることなく全身に流布されるので、その点においては経口投与製剤に対して利点を有している。特に薬効成分が消化されやすい物質である場合、経口投与製剤とするのではなく、経皮吸収製剤とした方が有利な場合が多い。
経皮吸収製剤は、投与先が皮膚と粘膜で大別されるが、皮膚の場合、塗布した皮膚局所の細胞を中心に吸収されることが多く、全身性薬剤投与ではなくむしろ局所投与のために利用されることが多い。皮膚の場合でも全身性投与は可能であり、数回にわたる投与により全身性投与のための有効量を確保することとなる。
一方、投与先が粘膜の場合、舌下粘膜や直腸粘膜には豊富な血流量が確保されているため比較的全身性の薬剤投与に有利とされている。
一方、投与先が粘膜の場合、舌下粘膜や直腸粘膜には豊富な血流量が確保されているため比較的全身性の薬剤投与に有利とされている。
本発明は、経皮吸収製剤に関するものである。利用者自らが施用することができ、かつ、胃酸による変性、消化酵素による消化、肝臓での代謝を受けやすい薬効成分の投与を目的とした場合、経皮吸収による製剤の方がいわゆる注射投与あるいは経口投与によるものより勝ると言える。
しかし、経皮吸収製剤には課題がある。
第１には、一部の経皮吸収製剤では、その投与が手軽ではない場合があるということである。特に、全身性薬剤の投与として普及している直腸粘膜への座薬の投入が該当する。直腸粘膜への座薬の投入はズボンやパンツなどを脱いで肛門から座薬を押し入れる必要があり、例えば外出先などでは投与が困難な場合が多い。
第１には、一部の経皮吸収製剤では、その投与が手軽ではない場合があるということである。特に、全身性薬剤の投与として普及している直腸粘膜への座薬の投入が該当する。直腸粘膜への座薬の投入はズボンやパンツなどを脱いで肛門から座薬を押し入れる必要があり、例えば外出先などでは投与が困難な場合が多い。
第２には、分子量の大きな高分子薬効成分の吸収が難しい点である。
皮膚は、本来は体外からの異物の侵入を防ぐための機能を有するので、充分な経皮吸収量が得られず、充分な薬効が得られない場合が多い。特に、分子量の大きな高分子物質の場合、その経皮吸収はきわめて困難であった。
そのため、分子量の大きな高分子薬効成分の体内投入は、経口投与も不向きであるばかりではなく、経皮吸収も不向きであり、基本的には注射投与が効果的であるとされてきた。
皮膚は、本来は体外からの異物の侵入を防ぐための機能を有するので、充分な経皮吸収量が得られず、充分な薬効が得られない場合が多い。特に、分子量の大きな高分子物質の場合、その経皮吸収はきわめて困難であった。
そのため、分子量の大きな高分子薬効成分の体内投入は、経口投与も不向きであるばかりではなく、経皮吸収も不向きであり、基本的には注射投与が効果的であるとされてきた。
高分子の有用成分として、近年、コラーゲンやヒアルロン酸ナトリウム、ＥＧＦ、アスタキサンチン、プラセンタエキス、卵殻膜などの物質が美容に資する物質として注目されている。
例えば、ヒアルロン酸ナトリウムは、Ｎ−アセチル−グルコサミンとＤ−グルクロン酸とが交互に結合して形成された直鎖状の高分子多糖であり、コラーゲン等とともに細胞外壁を構築する物質として知られており、細胞の保持、組織の潤滑性の保持、細菌感染の防止、関節炎や角結膜上皮障害の治療薬として利用されている。また、近年では、保湿性に優れていることから化粧品等の保湿成分としても利用されている。
例えば、ヒアルロン酸ナトリウムは、Ｎ−アセチル−グルコサミンとＤ−グルクロン酸とが交互に結合して形成された直鎖状の高分子多糖であり、コラーゲン等とともに細胞外壁を構築する物質として知られており、細胞の保持、組織の潤滑性の保持、細菌感染の防止、関節炎や角結膜上皮障害の治療薬として利用されている。また、近年では、保湿性に優れていることから化粧品等の保湿成分としても利用されている。
従来技術において、ヒアルロン酸ナトリウムの摂取方法としては、医療行為としては注射により関節等の患部に直接注入する方法が採られることが多い。一方、使用者自らが施用する場合、特に美容用途では、皮膚外用剤に含有させて皮膚に対する経皮吸収や、飲食物に配合して採る経口投与となっている（例えば特許文献１）。
しかしながら、ヒアルロン酸ナトリウム含有溶液は、消化管で消化される割合が大きく、そもそも経口投与には不向きである。また、ヒアルロン酸ナトリウムは粘度が極めて高いことから単に溶解しただけでは飲用しにくく、飲用に適するまで粘性を下げると結局、ヒアルロン酸ナトリウムの含有量も低下するため、さらに薬効が期待できないものであった。また、高粘度ヒアルロン酸は水溶性が低いことから製造工程が必然的に複雑かつ長くなり、そのため低価格でのヒアルロン酸含有飲料を消費者に提供することが困難であった。
また、コラーゲン、ＥＧＦ、アスタキサンチン、プラセンタエキス、卵殻膜などについても、上記のヒアルロン酸ナトリウムと同様の問題がある。
上記問題を解決するために、本発明は、経口投与も不向きであり、経皮吸収も不向きである分子量の大きな高分子薬効成分の体内への投入を簡単に行うことができる新たな投与方法を提供することを目的とする。
本発明の口腔内施用物は、口腔内に貼着または塗布による施用可能な基材と、前記基材に含有させた経皮吸収が困難な程度に分子量の大きな高分子薬効成分を備え、口腔内に施用することにより前記高分子薬効成分の効率的吸収を可能とした、高分子薬効成分を含有した口腔内施用物である。
基材や高分子薬効成分の違いにより、複数のタイプがあり得る。
基材や高分子薬効成分の違いにより、複数のタイプがあり得る。
第１のタイプとして、基材がシート状に成型されたものであり、口腔内に貼着して施用するものである。
例えば、シート状の基材としては、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、寒天、プルラン、キサンタンガム、カリボキシメチルセルロースから選ばれる少なくとも一種を配合したものがある。
例えば、シート状の基材としては、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、寒天、プルラン、キサンタンガム、カリボキシメチルセルロースから選ばれる少なくとも一種を配合したものがある。
次に、例えば、第２のタイプは、基材がゲル塊であり、口腔内に付着して施用するものである。
例えば、ゲル塊の基材としては、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースガムから選ばれる少なくとも一種を配合したものがある。
例えば、ゲル塊の基材としては、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースガムから選ばれる少なくとも一種を配合したものがある。
高分子薬効成分を美容に資する高分子化合物とすることができる。
シートタイプ、ゲルタイプ、いずれのタイプにおいても高分子薬効成分としては多様な成分を対象とすることができる。例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、アロエベラエキス、茶エキス、上皮成長因子、アスタキサンチン、プラセンタエキス、卵殻膜より選ばれた一つまたはこれらの組み合わせなどがある。
シートタイプ、ゲルタイプ、いずれのタイプにおいても高分子薬効成分としては多様な成分を対象とすることができる。例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、アロエベラエキス、茶エキス、上皮成長因子、アスタキサンチン、プラセンタエキス、卵殻膜より選ばれた一つまたはこれらの組み合わせなどがある。
次に、本発明の口腔内施用物を施用した口腔内の環境を改善する器具を提供することができる。例えば、口腔内施用物を施用した口腔内壁面をマッサージするマッサージ器がある。
本発明の口腔マッサージ器は、口腔当接体と、前記口腔当接体を支える軸支部と、前記軸支部につながるハンドル部を備えたものである。本発明の口腔内施用物が施用されている口腔内の施用箇所に対して口腔当接体を当接させて擦ることにより口腔内施用物の効率的吸収と口腔内の施用箇所のマッサージを行うものである。
本発明の口腔マッサージ器は、口腔当接体と、前記口腔当接体を支える軸支部と、前記軸支部につながるハンドル部を備えたものである。本発明の口腔内施用物が施用されている口腔内の施用箇所に対して口腔当接体を当接させて擦ることにより口腔内施用物の効率的吸収と口腔内の施用箇所のマッサージを行うものである。
なお、口腔マッサージ器のマッサージ効果を高めるため、４０〜４５℃の温熱を発生させる温熱制御部を備えたものとすることもできる。
さらに、マッサージ器のマッサージ効果を高めるため、口腔当接体がシリコンまたは金属製の素材であり、毎分２０００回から５０００回の振動数で微振動するものとすることもできる。振動によりマッサージ効果が向上し、また、微振動であるので口腔内粘膜を傷付けることもない。
さらに、マッサージ器のマッサージ効果を高めるため、口腔当接体がシリコンまたは金属製の素材であり、毎分２０００回から５０００回の振動数で微振動するものとすることもできる。振動によりマッサージ効果が向上し、また、微振動であるので口腔内粘膜を傷付けることもない。
まず、分子量の大きな高分子薬効成分について吸収率を高めることができることである。口腔内粘膜は、一般の表皮とは異なり、比較的、高分子物質など人体内に吸収されにくい分子量の大きな高分子薬効成分であっても吸収しやすい箇所である。本発明によれば、フィルムシート状であるため、口腔内粘膜に貼着した状態を比較的長く保つことができ、高分子薬効成分を比較的長い時間にわたり口腔粘膜内に接触させることができるため、全体として吸収量が大きくなる。
次に、施用の簡易性である。
口腔内であれば外出先でも気軽に施用できるという利点がある。直腸など他の粘膜の箇所は外出先での施用は事実上難しく、それらに比べると格段に施用の簡便性がある。
次に、施用の簡易性である。
口腔内であれば外出先でも気軽に施用できるという利点がある。直腸など他の粘膜の箇所は外出先での施用は事実上難しく、それらに比べると格段に施用の簡便性がある。
以下、本発明の口腔内施用物の実施形態を説明する。なお、以下の実施形態、実施例は、一例に過ぎず、本発明の口腔内施用物の調製法、効果の実証を提示するものであって本特許の権利を制限するものではない。
［本発明の口腔内施用物の調製］
以下、本発明の口腔内施用物の生成について述べる。
本発明の口腔内施用物は、口腔内に貼着または塗布による施用可能な基材と、前記基材に含有させた経皮吸収が困難な程度に分子量の大きな高分子薬効成分を備え、口腔内に施用することにより前記高分子薬効成分の効率的吸収を可能とした口腔内施用物である。
以下、本発明の口腔内施用物の生成について述べる。
本発明の口腔内施用物は、口腔内に貼着または塗布による施用可能な基材と、前記基材に含有させた経皮吸収が困難な程度に分子量の大きな高分子薬効成分を備え、口腔内に施用することにより前記高分子薬効成分の効率的吸収を可能とした口腔内施用物である。
図１は本発明の口腔内施用物のタイプと、タイプ別の施用の様子をごく簡単に図示したものである。
図１に見るように、本発明の口腔内施用物１００は、基材と、その中に含有させた高分子薬効成分を備えたものとなっている。図１（ａ）は基材がゲルタイプである口腔内施用物１００ａとなっており、図１（ｂ）は基材１１０がフィルムタイプである口腔内施用物１００ｂとなっている。
図１に見るように、本発明の口腔内施用物１００は、基材と、その中に含有させた高分子薬効成分を備えたものとなっている。図１（ａ）は基材がゲルタイプである口腔内施用物１００ａとなっており、図１（ｂ）は基材１１０がフィルムタイプである口腔内施用物１００ｂとなっている。
ゲル塊の基材の種類としては、ゲル状に仕上げることができ、かつ人体に吸収されても毒性のない成分であれば良く、一例としては、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースガムから選ばれる少なくとも一種を配合したものなどがあり得る。これらも広く食品などに配合されており可食物質として実績があるものである。
フィルムシート状の基材の種類としては、フィルムシート状に仕上げることができ、かつ人体に吸収されても毒性のない成分であれば良い。一例としては、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトエリウム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、寒天、プルラン、キサンタンガム、カリボキシメチルセルロースから選ばれる少なくとも一種を配合したものなどがあり得る。これらは広く食品などに配合されており可食物質として実績があるものである。
一方、高分子薬効成分は、経皮吸収が困難な程度に大きな分子量の物質であれば適用できる。例えば、美容に資する高分子物質がある。化粧品の目的に応じて様々な成分が配合され得るが、高分子薬効成分としては、例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、アロエベラエキス、茶エキス、上皮成長因子、アスタキサンチン、プラセンタエキス、卵殻膜などがあり、またこれらの組み合わせも可能である。
ゲルタイプ、フィルムタイプ、いずれのタイプであっても使用者の口腔内粘膜、いわゆる頬の内側の内壁に塗布または貼付することにより施用するものとなっている。
口腔内に施用することにより以下の狙いが達成できる。
まず、口腔内粘膜は、一般の表皮とは異なり、比較的、高分子物質など人体内に吸収されにくい分子量の大きな高分子薬効成分であっても吸収しやすい箇所である。この口腔内粘膜を施用箇所とすることにより分子量の大きな高分子薬効成分について吸収率を高めることができる。フィルムシート状のものを口腔粘膜に貼着した状態を比較的長く保つことができ、高分子薬効成分を比較的長い時間にわたり口腔粘膜内に接触させることができるため、全体として吸収量が大きくなる。
まず、口腔内粘膜は、一般の表皮とは異なり、比較的、高分子物質など人体内に吸収されにくい分子量の大きな高分子薬効成分であっても吸収しやすい箇所である。この口腔内粘膜を施用箇所とすることにより分子量の大きな高分子薬効成分について吸収率を高めることができる。フィルムシート状のものを口腔粘膜に貼着した状態を比較的長く保つことができ、高分子薬効成分を比較的長い時間にわたり口腔粘膜内に接触させることができるため、全体として吸収量が大きくなる。
次に、施用の簡易性である。口腔内であれば外出先でも気軽に施用できるという利点がある。直腸など他の粘膜の箇所は外出先での施用は事実上難しく、それらに比べると格段に施用の簡便性がある。
［検証実験］
実験を通じて口腔内に施用することで高分子薬効成分の吸収率が向上することを確認した。実際の人体の口腔内粘膜を用いた効果確認に代え、表皮モデルと粘膜モデルを用いて検証した。
実験を通じて口腔内に施用することで高分子薬効成分の吸収率が向上することを確認した。実際の人体の口腔内粘膜を用いた効果確認に代え、表皮モデルと粘膜モデルを用いて検証した。
以下の手順に従って検証実験を行った。
口腔粘膜モデルとして株式会社ニコダームリサーチ製のSkinEthic(TM) HOE（以下、ＨＯＥと略記する）と、皮膚表皮モデルとして株式会社ニコダームリサーチ製のSkinEthic(TM) RHE（以下、ＲＨＥと略記する）を、ＰＢＳ（-）２ｍＬを滴下した１２穴プレートの各ウェルに各々設置した。
口腔粘膜モデルとして株式会社ニコダームリサーチ製のSkinEthic(TM) HOE（以下、ＨＯＥと略記する）と、皮膚表皮モデルとして株式会社ニコダームリサーチ製のSkinEthic(TM) RHE（以下、ＲＨＥと略記する）を、ＰＢＳ（-）２ｍＬを滴下した１２穴プレートの各ウェルに各々設置した。
図２は試験試料の構造を簡単にモデル化した図である。図２に示すように、粘膜モデル（ＨＯＥ）、表皮モデル（ＲＨＥ）とも、組織モデル２１０とその下層にあるリザーバー２２０を備えた構造となっている。
これらモデルの上に高分子の薬効成分を塗布浸漬してその浸透量を調べる。組織モデル２１０を通過してリザーバー２２０に到達したものが上皮を透過して人体内に吸収された量を「上皮透過量」として評価し、組織モデル２１０に留まっている量は表皮や粘膜内に吸収された量を「上皮残留量」として評価した。
そしてこれら「上皮残留量」と「上皮透過量」を併せたものが「皮膚吸収量」である。
これらモデルの上に高分子の薬効成分を塗布浸漬してその浸透量を調べる。組織モデル２１０を通過してリザーバー２２０に到達したものが上皮を透過して人体内に吸収された量を「上皮透過量」として評価し、組織モデル２１０に留まっている量は表皮や粘膜内に吸収された量を「上皮残留量」として評価した。
そしてこれら「上皮残留量」と「上皮透過量」を併せたものが「皮膚吸収量」である。
ここでは高分子の高分子薬効成分としてヒアルロン酸ナトリウム（分子量１００万程度）を用いて実験した。各モデルに対して外界側から０．２５ｍｇ/ｍＬのヒアルロン酸ナトリウム水溶液を１５０μＬ適用し、３７℃にて培養を開始し、適用後３時間、６時間、２４時間経過後の各々のタイミングにおいて、組織モデル２１０に留まっている量（上皮残留量）と組織モデル２１０を通過してリザーバーに到達した量（上皮透過量）を測定した。
上皮残留量の測定は、各組織モデルから適用試料を除去後、精製水0.5mLで３回、ピペッティングして洗浄した後、組織モデル２１０をエッベンドルフチューブに移し、精製水１mLおよびステンレスビーズを加え、Tissue Lyserにて粉砕し、その後、遠心分離により得られた上清の蛍光強度(Ex/Em=494/520nm)をマイクロプレートリーダーにて測定し、組織中のヒアルロン酸量を算出することで行った。上皮透過量の測定は、試験終了後に回収したリザーバー２２０内のPBS(-)の蛍光強度(Ex/Em=494/520nm)をマイクロプレートリーダーにて測定し、PBS(-)中のヒアルロン酸量を算出することで行った。
図３は、組織モデルを用いたヒアルロン酸ナトリウムの吸収量の比較実験の結果を示す図である。図３（ａ）は、それぞれ、組織モデルを介して吸収されたヒアルロン酸ナトリウムの総量（皮膚吸収量）、そのうち組織モデル２１０内の残留していた量（上皮残留量）、リザーバー２２０への到達した量（上皮透過量）を示すものである。図３（ｂ）は組織モデルを介して吸収されたヒアルロン酸ナトリウムの総量である皮膚吸収量をグラフ化したものである。
図３に見るように、粘膜モデル（ＨＯＥ）では表皮モデル（ＲＨＥ）に比べて皮膚吸収量が有意に高いことが分かる。さらに、上皮透過量は、表皮モデル（ＲＨＥ）では３時間以降は上昇が見られないものの、粘膜モデル（ＨＯＥ）では３時間以降も経時的に上昇している。
以上の観察から、分子量１００万程度のヒアルロン酸ナトリウムは、時間をかけることで粘膜からの吸収量を増やすことが可能であるが、皮膚からの吸収量を増やすことが困難であると考えられる。
次に、高分子薬効成分としてヒアルロン酸ナトリウムよりも分子量の小さなものとして分子量が１５万程度のコラーゲンについても実証実験を行った。実証実験は、上記のヒアルロン酸ナトリウムの場合と同様の手順にて行った。
図４は、組織モデルを用いたコラーゲンの吸収量の比較実験の結果を示す図である。図４（ａ）は、それぞれ、組織モデルを介して吸収されたコラーゲンの総量（皮膚吸収量）、そのうち組織モデル２１０内の残留していた量（上皮残留量）、リザーバー２２０への到達した量（上皮透過量）を示すものである。図４（ｂ）は組織モデルを介して吸収されたコラーゲンの総量である皮膚吸収量をグラフ化したものである。
図４に示すように、粘膜モデル（ＨＯＥ）では表皮モデル（ＲＨＥ）に比べて、皮膚吸収量が有意に高く、２４時間後ではその差は１７０倍を超えている。
以上の観察から、コラーゲンにおいても投与方法として粘膜を介する方が皮膚を介するよりも効果的であることが分かる。
なお、図４は図３に比べてスケールが３０倍程度大きい。やはり分子量１５万程度のコラーゲンは分子量１００万程度のヒアルロン酸ナトリウムよりも吸収量が多いことが分かる。
なお、図４は図３に比べてスケールが３０倍程度大きい。やはり分子量１５万程度のコラーゲンは分子量１００万程度のヒアルロン酸ナトリウムよりも吸収量が多いことが分かる。
次に、試験終了後に各時間における組織モデルの凍結切片を作成し、顕微鏡観察にてヒアルロン酸ナトリウムの吸収を観察した。洗浄した組織モデルをプラスチックモールドに入れた凍結切片作成用コンパワンドに包埋し、凍結した。プラスチックモールドから取り外したコンパウンドを凍結切片作成装置（クリオスタット）庫内の試料台に固定した。各適用試料の皮膚切片は４μmの厚さで作製し、スライドガラスに貼り付けた。
スライドグラス上の組織切片を、4 %パラホルムアルデヒドで固定した後、1.0 % BSAでブロッキングした。次いで、100倍希釈したAnti-human type I collagen rabbit antibodyで4 °Cにて一昼夜反応させ (一次抗体反応)、500倍希釈したAnti rabbit IgG goat Alexa Fluor488で37 °Cにて1時間反応させた (二次抗体反応)。免疫染色した組織切片は、蛍光顕微鏡にて外界側から適用したI型コラーゲン由来の蛍光を観察した (100倍率、BP:485 FT:510)。また、同様に、4 μmの厚さにて作製した切片を用いたヘマトキシリン・エオシン染色 (HE染色) にて顕微鏡観察を行った (100倍率)。
スライドグラス上の組織切片を、4 %パラホルムアルデヒドで固定した後、1.0 % BSAでブロッキングした。次いで、100倍希釈したAnti-human type I collagen rabbit antibodyで4 °Cにて一昼夜反応させ (一次抗体反応)、500倍希釈したAnti rabbit IgG goat Alexa Fluor488で37 °Cにて1時間反応させた (二次抗体反応)。免疫染色した組織切片は、蛍光顕微鏡にて外界側から適用したI型コラーゲン由来の蛍光を観察した (100倍率、BP:485 FT:510)。また、同様に、4 μmの厚さにて作製した切片を用いたヘマトキシリン・エオシン染色 (HE染色) にて顕微鏡観察を行った (100倍率)。
図５にヒアルロン酸ナトリウムを用いた実験の表皮モデル（ＲＨＥ）および粘膜モデル（ＨＯＥ）の切片の免疫染色撮影画像を示した。図３に示した結果と同様、ヒアルロン酸ナトリウムが粘膜組織 内に多量にとりこまれていることが確認された。
図６にコラーゲンを用いた実験の表皮モデル（ＲＨＥ）および粘膜モデル（ＨＯＥ）の切片の免疫染色撮影画像を示した。図４に示した結果と同様、コラーゲンが粘膜組織内に多量にとりこまれていることが確認された。
図７にコラーゲンを用いた実験の表皮モデル（ＲＨＥ）および粘膜モデル（ＨＯＥ）の切片のヘマトキシリン・エオシン染色撮影画像を示した。図４に示した結果と同様、コラーゲンが粘膜組織内に多量にとりこまれていることが確認された。
図６にコラーゲンを用いた実験の表皮モデル（ＲＨＥ）および粘膜モデル（ＨＯＥ）の切片の免疫染色撮影画像を示した。図４に示した結果と同様、コラーゲンが粘膜組織内に多量にとりこまれていることが確認された。
図７にコラーゲンを用いた実験の表皮モデル（ＲＨＥ）および粘膜モデル（ＨＯＥ）の切片のヘマトキシリン・エオシン染色撮影画像を示した。図４に示した結果と同様、コラーゲンが粘膜組織内に多量にとりこまれていることが確認された。
化粧品開発のための動物実験が禁止されているため、今回は代用として組織モデル系をしようした。
今回使用された皮膚表皮モデル（ＲＨＥ）には角質層はないが、角質層のある人皮膚表皮では、吸収効率の差はこれ以上大きくなることが予想される。
今回使用された皮膚表皮モデル（ＲＨＥ）には角質層はないが、角質層のある人皮膚表皮では、吸収効率の差はこれ以上大きくなることが予想される。
以上の実験結果から、低分子はもちろん高分子においても、表皮を介するよりも粘膜を介する方が、吸収効率が高いこと、さらに、その差は経時的に大きくなることが検証された。
本発明の口腔内施用物では、高分子薬効成分の口腔内粘膜への供給手段として、口腔粘膜に貼り付け可能なフィルム基材に包含したものやまたは口腔粘膜に塗布可能なジェル基材に包含したものでしばらく口腔粘膜上に滞留しやすい形態をとっているため、上記検証実験で明らかになったように、口腔内粘膜を介して分子量の大きな高分子薬効成分を吸収させることができる。
次に、実施例２として、口腔マッサージ器３００について説明する。
口腔内マッサージ器３００は、口腔内施用物１００の吸収促進と、口腔内のマッサージを通じた美容効果の向上を狙ったものである。
図８は、口腔内マッサージ器３００の基本的構造を簡単に示した図である。
図８（ａ）は口腔当接体が球タイプのもの、図８（ｂ）は口腔当接体がブラシタイプのものを簡単に図示したものである。
口腔内マッサージ器３００は、口腔内施用物１００の吸収促進と、口腔内のマッサージを通じた美容効果の向上を狙ったものである。
図８は、口腔内マッサージ器３００の基本的構造を簡単に示した図である。
図８（ａ）は口腔当接体が球タイプのもの、図８（ｂ）は口腔当接体がブラシタイプのものを簡単に図示したものである。
口腔内マッサージ器３００は、口腔当接体３１０と、軸支部３２０と、ハンドル部３３０と、さらにオプションとして温熱制御部３４０と振動制御部３５０、電源３６０を備えた構成となっている。
口腔当接体３１０は、口腔内粘膜に接触させてマッサージ効果を与える部分である。実施例１で示した口腔内施用物１００が施用された口腔内の施用箇所に対して口腔当接体３１０を当接させて擦ることによりマッサージ効果を与えるとともに口腔内施用物１００の吸収を促進させるものである。
この構成例では表面を覆う被覆体３１１を持ち、さらに、被覆体３１１の内部には、温熱を発する温熱部３１２と振動を発する振動体３１３を内蔵した構造となっている。
この構成例では表面を覆う被覆体３１１を持ち、さらに、被覆体３１１の内部には、温熱を発する温熱部３１２と振動を発する振動体３１３を内蔵した構造となっている。
図８（ａ）の球タイプであれば、被覆体３１１は球状の形状をしたものである。この球タイプの被覆体３１１の場合、素材としては、シリコンまたは金属製のものが良い。洗浄しやすく衛生的に良好な状態に維持しやすいからである。形状としては、口腔内粘膜に直接触れる部分であるので口腔内粘膜を傷つけないよう鋭利な突起がないものが好ましい。なお、マッサージ効果を向上するため滑らかな凹凸などを付けたものとすることは良い。大きさとしては頬に含むことができる程度の大きさが好ましい。
図８（ｂ）のブラシタイプであれば、被覆体３１１は多数の刷毛が設けられたものとなったものである。このブラシタイプの被覆体３１１の場合、素材としてはプラスチック製のものが良い。いわゆる電動ブラシと同様のブラシで良い。
図８（ｂ）のブラシタイプであれば、被覆体３１１は多数の刷毛が設けられたものとなったものである。このブラシタイプの被覆体３１１の場合、素材としてはプラスチック製のものが良い。いわゆる電動ブラシと同様のブラシで良い。
温熱発生部３１２は、口腔内粘膜に温熱効果を与える発熱部であり、例えば、４０〜４５℃の温熱を発生させるものが好ましい。口腔内粘膜の温度を平温よりも少し向上させることで血行が良くなり、高分子薬効成分の吸収が促進する。なお、電源３６０から電気エネルギーの供給を得る。
振動体３１３は、小型モータなどが仕込まれて振動する部材である。口腔内粘膜を擦ることによりマッサージ効果を向上させる。例えば、毎分２０００回から５０００回の振動数で軽く微振動を起こすもので良い。なお、電源３６０から電気エネルギーの供給を得る。
軸支部３２０は、口腔当接体３１０を支えるものであり、ここではいわゆる電動歯ブラシの軸のような棒状のものとなっている。太さとしては軽く口の中に含むことができる程度の太さが好ましい。
ハンドル部３３０は、利用者が把持する部分である。
温熱制御部３４０は、口腔当接体３１０内部に仕込んだ温熱発生部３１２の発熱を制御する部分である。利用者が温熱発生部３１２を利用する場合、温熱発生部３１２の温度を４０〜４５℃に設定するよう制御する。
温熱制御部３４０は、口腔当接体３１０内部に仕込んだ温熱発生部３１２の発熱を制御する部分である。利用者が温熱発生部３１２を利用する場合、温熱発生部３１２の温度を４０〜４５℃に設定するよう制御する。
振動制御部３５０は、口腔当接体３１０内部に仕込んだ振動体３１３の振動を制御する部分であり、振動数や振動の強さなどを設定することができることが好ましい。例えば、“振動強”の設定の場合、振動数を毎分４０００回、“振動弱”の設定の場合、振動数を毎分２０００回転などに制御するものとすれば良い。
図９は、口腔マッサージ器２００の使用例を簡単に示す図である。
口腔マッサージ器２００の使用例には、口腔内施用物１００の口腔内粘膜への施用前の使用（使用例１）と、施用後（使用例２）がある。
図９（ａ）に示した口腔内施用物１００の口腔内粘膜への施用前の使用（使用例１）の場合、利用者は口腔内施用物１００の口腔内粘膜への施用に先立ち、口腔マッサージ器２００を口にくわえて、その施用予定箇所となる口腔内粘膜を上からやさしくブラッシングする。この口腔マッサージ器２００を用いたブラッシングにより口腔内施用物１００の施用予定箇所となる口腔内粘膜を滑らかにする等、口内粘膜環境を良好に整える効果があり、吸収効率を高めるとともに、口腔内のブラッシングを通じた健康増進が期待できる。
次に、図９（ｂ）に示した口腔内施用物１００の口腔内粘膜への施用後の使用（使用例２）の場合、利用者は先に、口腔内施用物１００を口腔内粘膜に施用しておき、その後、口腔マッサージ器２００を口にくわえて、その口腔内施用物１００の上からやさしくブラッシングする。この際、口腔内施用物１００が破壊したり撹拌したりすることがないよう、やさしくブラッシングすることが好ましい。この口腔マッサージ器２００を用いたブラッシングにより口腔内施用物１００の吸収効率を高めるとともに、口腔内のブラッシングを通じた健康増進が期待できる。
口腔マッサージ器２００の使用例には、口腔内施用物１００の口腔内粘膜への施用前の使用（使用例１）と、施用後（使用例２）がある。
図９（ａ）に示した口腔内施用物１００の口腔内粘膜への施用前の使用（使用例１）の場合、利用者は口腔内施用物１００の口腔内粘膜への施用に先立ち、口腔マッサージ器２００を口にくわえて、その施用予定箇所となる口腔内粘膜を上からやさしくブラッシングする。この口腔マッサージ器２００を用いたブラッシングにより口腔内施用物１００の施用予定箇所となる口腔内粘膜を滑らかにする等、口内粘膜環境を良好に整える効果があり、吸収効率を高めるとともに、口腔内のブラッシングを通じた健康増進が期待できる。
次に、図９（ｂ）に示した口腔内施用物１００の口腔内粘膜への施用後の使用（使用例２）の場合、利用者は先に、口腔内施用物１００を口腔内粘膜に施用しておき、その後、口腔マッサージ器２００を口にくわえて、その口腔内施用物１００の上からやさしくブラッシングする。この際、口腔内施用物１００が破壊したり撹拌したりすることがないよう、やさしくブラッシングすることが好ましい。この口腔マッサージ器２００を用いたブラッシングにより口腔内施用物１００の吸収効率を高めるとともに、口腔内のブラッシングを通じた健康増進が期待できる。
また、口腔内や歯茎近辺には、顔面を中心とした自律神経の反射区があることが知られているが、口腔マッサージ器２００を用いて口腔内の特定の反射区を刺激することでそれと関連した部位の活性化を促すことができる。つまり口腔内をマッサージすることで口腔内にある普段使わない筋肉や粘膜やリンパを刺激したりストレッチしたりすることができ、口腔内の健康だけでなく、血行促進を通じて身体全体の健康増進を促すことができる。
以上、本発明の口腔内施用物の好ましい実施形態を図示して説明してきたが、本発明の技術的範囲を逸脱することなく種々の変更が可能であることは理解されるであろう。
本発明の口腔内施用物は、経口投与も不向きで経皮吸収も不向きである分子量の大きな高分子薬効成分の体内への効率的吸収を行うことができる施用物として広く適用することができる。薬効性部分として、例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、ＥＧＦ、アスタキサンチン、プラセンタエキス、卵殻膜などの美容に資する高分子物質の施用物として提供することもできる。
１００ 口腔内施用物
２００ａ 表皮モデル
２００ｂ 粘膜モデル
２１０ 組織モデル
２２０ リザーバー
３００ 口腔内マッサージ器
３１０ 口腔当接体
３１１ 被覆体
３１２ 温熱部
３１３ 振動体
３２０ 軸支部
３３０ ハンドル部
３４０ 温熱制御部
３５０ 振動制御部
３６０ 電源
２００ａ 表皮モデル
２００ｂ 粘膜モデル
２１０ 組織モデル
２２０ リザーバー
３００ 口腔内マッサージ器
３１０ 口腔当接体
３１１ 被覆体
３１２ 温熱部
３１３ 振動体
３２０ 軸支部
３３０ ハンドル部
３４０ 温熱制御部
３５０ 振動制御部
３６０ 電源
Claims (13)
- 口腔内に貼着または塗布による施用可能な基材と、前記基材に含有させた経皮吸収が困難な程度に分子量の大きな高分子薬効成分を備え、口腔内に施用することにより前記高分子薬効成分の効率的吸収を可能とした、高分子薬効成分を含有した口腔内施用物。
- 前記基材がフィルムシート状に成型されたものであり、口腔内に貼着して施用するものである請求項１に記載の高分子薬効成分を含有した口腔内施用物。
- 前記基材がゲル塊であり、口腔内に塗布して施用するものである請求項１に記載の高分子薬効成分を含有した口腔内施用物。
- 前記フィルムシート状の基材が、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトエリウム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、寒天、プルラン、キサンタンガム、カリボキシメチルセルロースから選ばれる少なくとも一種を配合したものである請求項２に記載の高分子薬効成分を含有した口腔内施用物。
- 前記ゲル塊の基材が、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースガムから選ばれる少なくとも一種を配合したものである請求項３に記載の高分子薬効成分を含有した口腔内施用物。
- 前記高分子薬効成分が美容に資する高分子化合物であり、口腔内施用化粧品である請求項１から５のいずれか１項に記載の高分子薬効成分を含有した口腔内施用物。
- 前記高分子薬効成分が、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、アロエベラエキス、セチルピリジニウムクロリド、ビタミンＥ、グリチルリチン酸二カリウム、茶エキス、上皮成長因子、アスタキサンチン、プラセンタエキス、卵殻膜より選ばれた一つまたはこれらの組み合わせを含むものである請求項６の高分子薬効成分を含有した口腔内施用物。
- 口腔当接体と、前記口腔当接体を支える軸支部と、前記軸支部につながるハンドル部を備え、請求項１から８のいずれか１項に記載の高分子薬効成分を含有した口腔内施用物の施用済箇所または施用予定箇所に対して前記口腔当接体を当接させて擦ることにより前記口腔内施用物の効率的吸収と前記口腔内の施用箇所のマッサージを行う口腔マッサージ器。
- ４０〜４５℃の温熱を発生させる温熱制御部を備えたものであることを特徴とする請求項８に記載の口腔マッサージ器。
- 前記口腔当接体がシリコンまたは金属製の素材であり、毎分２０００回から５０００回の振動数で微振動するものであることを特徴とする請求項８または９に記載の口腔マッサージ器。
- 口腔内に貼着または塗布による施用可能な基材と、前記基材に含有させた経皮吸収が困難な程度に分子量の大きな高分子薬効成分を備えた口腔内施用物を用い、口腔内に施用することにより前記高分子薬効成分の効率的吸収を可能とする、口腔内への高分子薬効成分の投与方法。
- 前記基材がシート状に成型されたものであり、口腔内に貼着して施用するものである請求項１１に記載の口腔内への高分子薬効成分の投与方法。
- 前記基材がゲル塊であり、口腔内に塗布して施用するものである請求項１１に記載の口腔内への高分子薬効成分の投与方法。
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|---|---|
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