JP2003525891A

JP2003525891A - 口腔及び経肺投与用薬学的組成物

Info

Publication number: JP2003525891A
Application number: JP2001564738A
Authority: JP
Inventors: モーディ，パンカジュ
Original assignee: Generex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Generex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-03-06
Filing date: 2001-02-21
Publication date: 2003-09-02
Also published as: CA2401942C; DE60134535D1; EP1261320A2; DK1261320T3; CA2401942A1; AU783431B2; MXPA02008749A; EP1261320B1; ATE398998T1; PT1261320E; WO2001066085A3; ES2309059T3; US6375975B1; WO2001066085A2; AU4674601A

Abstract

(57)【要約】混合ミセル形態の高分子薬剤を含む薬学的組成物を開示する。混合ミセルは、アルカリ金属アルキルサルフェートと、明細書に記載した少なくとも３種類の異なるミセル形成化合物から形成される。ミセルのサイズは、約１−１０ナノメータの範囲である。前記組成物を製造及び使用する方法を開示する。本発明の組成物を投与する方法は、口腔領域を通じて行なうのが望ましい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願の記載この出願は、１９９９年８月３１日に出願された米国特許出願第０９/３８６
２８４号の一部継続出願であり、該米国特許出願第０９/３８６２８４号は、１
９９８年１２月２１日に出願された仮特許出願第６０/１１３２３９号の優先権
を主張した米国特許出願第０９/２５１４６４号(出願日１９９９年２月１７日)
の一部継続出願である。技術分野本発明は、ミセル形態の高分子薬剤を含む改良された薬学的組成物に関する。
薬学的組成物は、特に、口腔及び経肺による投与に有効である。本発明はまた、
これらの薬学的組成物の調製及び使用方法に関する。高分子薬剤の吸収速度を高
める方法についても開示する。

【０００２】背景技術ペプチドや蛋白質などの高分子に関して、安全で効果的な経口調製物を得ると
いう目標については、ここ何年もの間、相対的な進歩はほとんどないといってよ
い。蛋白質及びペプチドの経口調製物を発展させる上で大きな障壁となっている
ものに、固有浸透性(intrinsic permeability)の不足、ルーメン及び細胞の酵素
分解、クリアランスの速さ及び、胃腸(gastrointestinal: GI)管の化学的不安定
性などがある。これらの障壁に取り組むための薬学的アプローチは、従来の低分
子量の有機薬剤に対しては成功しているが、ペプチドや蛋白質の調製物では成功
していない。

【０００３】蛋白質やペプチドについては、注射以外の様々な投与ルートが研究されている
が、殆んど又は全く成功していない。投与ルートは、経口と鼻孔について大いに
関心がもたれている。分子が口粘膜を透過する能力は、分子量、脂質溶解度及び
ペプチド蛋白質のイオン化と関係があると考えられる。１０００ダルトンより小
さい分子は、口粘膜を速やかに通過すると考えられる。分子量が増すにつれて、
分子の透過性は急激に低下する。脂質溶解性化合物は、非脂質溶解性分子よりも
多く浸透する。吸収が最大となるのは、イオン化されていないか、電荷がニュー
トラルのときである。それゆえ、荷電分子の最大の課題は、口粘膜を通じて吸収
させることにある。

【０００４】蛋白質含有分子の多くは、分子量が６０００ダルトンを越える非常に大きな分
子である。これら分子は、高分子であることに加え、脂質溶解性が大変乏しく、
事実上、不浸透性である。高分子(例えば、＞１０００ダルトン)の生体膜への吸
収又は運搬を容易にする物質は、当該分野において、エンハンサー(enhancers)
又は吸収助剤(absorption aids)と称される。これらの化合物として、一般的に
は、キレート化剤、胆汁酸塩、脂肪酸、合成親水性化合物、合成疎水性化合物、
及び生物分解性の重合体化合物などが挙げられる。エンハンサーの多くは、刺激
(irritation)に関して満足し得る安全プロファイルの欠如、バリヤー機能の低下
、粘膜毛様体クリアランス保護メカニズムの欠陥などの問題がある。

【０００５】エンハンサーの中でも特に胆汁酸塩や、また蛋白質溶解剤には、極端に苦く不
快な味をもたらすものがある。このため、人間が毎日それらを摂取することは殆
ど不可能である。胆汁酸塩ベースの送達システムに関して味を改良するために、
口腔粘膜用パッチ、二層タブレット、放出制御されたタブレット、プロテアーゼ
阻害剤が用いられたり、種々のポリマーマトリックスが用いられている。しかしながら、これまでの技術では、所望される治療濃度の蛋白質含有薬剤を
送達することはできなかった。さらにまた、フィルムパッチは、口内にかなりの
組織損傷を生じることがあった。その他に、１種類の胆汁酸又はエンハンサーを
、プロテアーゼ阻害剤及び生体分解性ポリマー物質と組み合わせて使用し、高分
子を口、鼻、直腸及び膣のルートを経て送達しようとするものもあったが、蛋白
質含有薬剤を患者の治療レベルに到達させることはできなかった。１種類のエン
ハンサーでは、粘膜を通過するのに必要な時間内で、高分子がさらなる分解を起
こすことなく、口、鼻、直腸及び膣などの腔内で強固な細胞結合を分離させるこ
とはできない。これらの問題があるため、上記システムの商業的目的での使用を
不可能にしている。それゆえ、治療用調製物、特に口腔投与及び経肺投与として有用な高分子を含
む治療用調製物の改良が依然として要請されている。また、このような調製物の
製造及び使用する方法もまた要請されている。

【０００６】発明の要旨上記要請に応えるために、本発明は、改良された薬学的組成物を提供するもの
で、該組成物は、適当な溶媒の中に、高分子薬剤、アルカリ金属アルキルサルフ
ェート及び少なくとも３種類のミセル形成化合物を含んでいる。薬剤は、１又は２種以上の蛋白質、ペプチド、ホルモン、ワクチン又はドラッ
グであってよい。高分子薬剤の分子量は、約１０００−２００００００ダルトン
の範囲が望ましい。薬剤は混合ミセル形態で存在し、ミセルのサイズは約１−１
０ナノメータ(ｎｍ)である。この明細書で用いられる「混合ミセル(mixed micel
les)」は、各々が異なるミセル形成化合物を用いて形成された異なる２種類以上
のミセルを意味する。例えば、本発明の組成物は、４種類以上の異なるミセル、
つまり、薬剤とアルカリ金属アルキルサルフェートとの間で形成されたミセル、
薬剤と本明細書に記載した３種類以上の異なる追加のミセル形成化合物との間で
形成されたミセルの混合物である。個々のミセルもまた、２種類以上のミセル形成化合物から作られる。本発明の
混合ミセルは、口腔又はＧＩ管の中の膜の孔よりも小さい傾向がある。このよう
に、混合ミセルのサイズが極端に小さいと、被包された(encapsulated)高分子は
口粘膜を通して効率良く浸透できるようになる。それゆえ本発明の組成物は、当
該分野で既知の薬学的調製物と比べて、特に口粘膜を通る活性薬剤の生物学的利
用能を高めることができる。

【０００７】本発明はまた、高分子薬剤の吸収速度を高める方法に関し、該方法は、高分子
薬剤を、アルカリ金属アルキルサルフェート及び３種類以上のミセル形成化合物
と共に投与することを含んでいる。この方法は、組成物が口腔領域に投与される
ときに特に効果的である。本発明の薬学的組成物を製造及び使用する方法もまた、本発明の範囲内である
。

【０００８】それゆえ、本発明の目的は、高分子薬剤と複数のミセル形成化合物を含む薬学
的組成物を提供することである。

【０００９】本発明のさらなる目的は、高分子薬剤がミセル形態の薬学的組成物を提供する
ことである。

【００１０】本発明のさらなる目的は、高分子薬剤を、特に患者の口腔及び肺の領域へ投与
する方法を提供することである。

【００１１】本発明のさらなる目的は、高分子薬剤とミセル形成化合物を含む薬学的組成物
を製造する方法を提供することである。本発明のこれらの目的及び他の目的については、以下の説明及び請求の範囲の
記載から明らかであろう。

【００１２】発明の詳細な説明本発明は、有効量の高分子薬剤と、アルカリ金属アルキルサルフェートと、３
種類以上のミセル形成化合物と、適当な溶媒とを含む薬学的組成物に関するもの
で、前記ミセル化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモ
ミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオ
レイン、モノオレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メン
トール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、グリセリン、ポリグリセリン
、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリドカ
ノールアルキルエーテル、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、それらの
薬学的に許容される塩、それらのアナローグ、及びその混合物又は組合せからな
る群から選択される。アルカリ金属アルキルサルフェートの濃度は、組成物全体の１−２０wt./wt.
％であり、各ミセル形成化合物の濃度は、組成物全体の１−２０wt./wt.％であ
り、アルカリ金属アルキルサルフェートとミセル形成化合物の合計濃度は、組成
物全体の５０wt./wt.％よりも少ない。

【００１３】この明細書で用いられる「高分子」という語は、分子量が約１０００ダルトン
よりも大きい薬剤を意味する。本発明の高分子薬剤の分子量は２０００−２００
００００ダルトンが望ましいが、さらに大きな分子量であってもよい。

【００１４】この明細書で用いられる「薬剤」という語は、広範囲に亘る物質を含むもので
あり、人間及び人間以外の動物に用いられる物質で、治療及び研究用のもが挙げ
られるが、これに限定されるものではない。この語には、蛋白質、ペプチド、ホ
ルモン、ワクチン、ドラッグが含まれる。

【００１５】望ましい薬剤として、インシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン(分子量が
約５０００よりも少ない)、ヒルログ、ヒルゲン、フリジン、インターフェロン
、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、
化学治療剤、ワクチン、糖蛋白、細菌トキソイド、ホルモン、カルシトニン、グ
ルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、高分子抗生物質(例えば、約１０００ダル
トンよりも多い)、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ
、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔薬、鎮痛
薬(narcotics)、ステロイド及び鎮痛剤(pain killers)を挙げることができる。

【００１６】本発明の組成物に含まれるホルモンとして、チロイド、アンドロゲン、エスト
ロゲン、プロスタグランジン、ソマトトロピン、ゴナドトロピン、エリトロポエ
チン、インターフェロン、ステロイド及びサイトカインを挙げることができるが
、これらに限定されるものではない。サイトカインは、小蛋白質で、局部的に作
用するホルモンとしての特性を有しており、限定するものではないが、種々の形
態のインターロイキン(ＩＬ)及び成長因子を挙げることができる。成長因子には
、形質転換成長因子(ＴＧＰ)、線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)及びインシュリン様
成長因子(ＩＧＦ)などの様々な形態を挙げることができる。本発明にかかる組成
物に用いられるワクチンには、細菌性ワクチン及びウイルス性ワクチンがあり、
例えば、肝炎、インフルエンザ、結核、カナリア痘、水疱瘡、麻疹、流行性耳下
腺炎、風疹、肺炎、ＢＣＧ、ＨＩＶ及びＡＩＤＳに対するワクチンがある。細菌
トキソイドには、ジフテリア、破傷風、シュードモナス(pseudonomas sp.)及び
ミコバクテリウム結核(Mycobacterium tuberculosis)が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。薬剤、より具体的には、血管作動剤又は血栓溶解剤の
例として、ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス(hirulos)及びヒルジンを挙げること
ができる。本発明に含まれる高分子薬として、モノクローナル抗体、ポリクロー
ナル抗体及び免疫グロビンがある。なお、この記載は全てを網羅しているわけで
ないことは理解されるべきである。

【００１７】本発明にかかる望ましい高分子薬剤はインシュリンである。この明細書で用い
られる「インシュリン」は、天然抽出されたヒトインシュリン、又は、ウシ、ブ
タその他の哺乳類から抽出したインシュリン、ヒト、ウシ、ブタその他の哺乳類
から組換え作製されたインシュリン、インシュリンのアナローグ、インシュリン
の誘導体、これらインシュリン製品の混合物を含むものである。この「インシュ
リン」という語は、インシュリンポリペプチドを含んでおり、該インシュリンポ
リペプチドは、ほぼ精製されたものであってもよいし、追加の賦形剤が加えられ
た市販のものでもよい。様々な形態のインシュリンは商業的に広く入手可能であ
る。「インシュリンのアナローグ」は、前記のインシュリンにおいて、ポリペプチ
ド鎖内の１又は２種以上のアミノ酸が代替アミノ酸と置換されたもの、１又は２
種以上のアミノ酸が削除されたもの、１又は２種以上のアミノ酸が追加されたも
のを含むものである。「インシュリンの誘導体」は、少なくとも１種の有機置換
基がインシュリン鎖の１又は２種以上のアミノ酸に結合されたインシュリン又は
そのアナローグを意味する。

【００１８】高分子薬剤は、本発明の薬学的組成物の中ではミセル形態で存在する。当該分
野の専門家であれば理解されるように、ミセルは、分子の有極親水性部分は外向
きに延び、分子の非極親水性部分は内向きに延びる両親媒性分子のコロイド凝集
体である。以下で説明するように、本発明の調製物を得るために、ミセル形成化
合物の様々な組合せが用いられる。ミセルはすぐれた吸収能力を有し、またサイ
ズが小さいことから、その存在は、高分子薬剤の吸収を著しく向上させる。さら
にまた、薬剤をミセルの中に被包すると、薬剤は、ＧＩ環境での急速な劣化から
保護される。

【００１９】ミセルの粒子サイズは、典型的には、１−１０ナノメータの範囲であり、１−
５ナノメータの範囲のものが多い。ミセルの形状は、様々で、例えば長細い形状
、楕円球、球状などがあるが、球状ミセルがもっとも一般的である。

【００２０】本発明の組成物には、有効量の高分子薬剤が含まれるべきである。この明細書
で用いられる「有効量」という語は、例えば、患者の疾患の治療又は予防を予定
とおり達成し、患者の生理学的状態を調節するといった所望の結果をもたらすの
に必要な薬剤の量を意味する。それゆえ、この量は、患者に治療及び／又は予防
効果を有するものと理解されるであろう。この明細書で用いられる「患者」は、
動物界のものを意味し、人間に限定されるわけではない。なお、有効量は、用い
られる薬剤、薬剤について決められるパラメータ、治療される疾患の性質及び程
度、治療される患者、及び投与ルートに応じて異なる。有効量の決定は、当該分
野の専門家の能力範囲内で行われる。典型的には、本発明の調製物に含まれる薬
剤の濃度は、組成物全体の１−２０wt./wt.％であり、３−１０wt./wt.％が望ま
しい。

【００２１】アルカリ金属アルキルサルフェートは、適合性(compatibility)の問題が起こ
らない限り、どんなものでも本発明の組成物に用いることができる。アルキルは
、Ｃ８−Ｃ２２アルキルが望ましく、ラウリル(Ｃ１２)がより望ましい。どのア
ルカリ金属を用いてもよいが、ナトリウムが望ましい。アルカリ金属アルキルサ
ルフェートの濃度は、一般的には組成物全体の１−２０wt./wt.％であるが、２
−５wt./wt.％が望ましい。

【００２２】本発明の組成物は、３種類以上のミセル形成化合物をさらに含んでおり、該ミ
セル形成化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモミール
抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン
、モノオレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール
、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、グリセリン、ポリグリセリン、リジ
ン、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリドカノール
アルキルエーテル、ケノデオキシコレート及びデオキシコレートからなる群から
選択される。これらのうちのどの化合物についても、その薬学的に許容される塩
及びアナローグもまた、これら化合物の混合物又は組合せとして本発明の範囲内
である。３種類以上の前記ミセル形成化合物の各々は、組成物全体の約１−２０
wt./wt.％の濃度で存在する。より望ましくは、これらミセル形成化合物の各々
の濃度は組成物全体の約１−５wt./wt.％である。本発明の高分子薬剤、特にイ
ンシュリンを送達する場合、１種類のミセル形成化合物だけでは、十分な量の薬
剤を患者へ送達することはできない。ミセル形成化合物を２種類用いると、送達
は改善される。しかしながら、ミセル形成化合物を３種類以上用いると、蓄積効
果がもたらされ、送達可能な薬剤の量は著しく増加する。ミセル形成化合物を３
種類以上用いると、薬剤組成物の安定性も向上する。

【００２３】アルカリ金属アルキルサルフェートはミセル形成化合物として機能し、前記の
３種類以上のその他ミセル形成化合物に加えて、組成物へ加えられる。アルカリ
金属アルキルサルフェートと、３種類以上の追加のミセル形成化合物の合計濃度
は、組成物の５０wt./wt.％よりも少ない。

【００２４】ミセル形成化合物の幾つかは、一般的に、脂肪酸、胆汁酸又はそれらの塩とし
て記載される。使用に最も良いミセル形成化合物は、用いられる薬剤によって異
なるが、当該分野の専門家であれば容易に決定できることである。一般的に、胆
汁塩は、親水性薬剤との使用に特に適しており、脂肪酸塩は疎水性薬剤との使用
に特に適している。本発明で用いる胆汁酸塩は比較的低濃度であるため、これら
塩の使用に関連する毒性の問題は、避けられないまでも最少にすることができる
。

【００２５】レシチンは、飽和又は不飽和のどちらでもよく、ホスファチジルコリン、ホス
ファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、セ
ファリン及びリゾレシチンからなる群から選択されることが望ましい。

【００２６】ヒアルロン酸の望ましい塩は、アルカリ金属のヒアルロン酸塩であり、特に、
ヒアルロン酸ナトリウム、アルカリ土類のヒアルロン酸塩、ヒアルロン酸アルミ
ニウムが望ましい。ヒアルロン酸又はその薬学的に許容される塩を用いるとき、
濃度は、組成物全体の約１−約５wt./wt.％が望ましく、約１.５−約３.５wt./w
t.％がより望ましい。

【００２７】特に適したミセル形成化合物の組合せとして、(i)ヒアルロン酸ナトリウム、
モノオレイン及び飽和リン脂質、(ii)飽和リン脂質、モノオレイン及びグリコー
ル酸、(iii)ヒアルロン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンエーテル及びレシチ
ン、(iv)ポリオキシエチレンエーテル、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン
及びレシチン、(v)ポリドカノール９ラウリルエーテル、ポリリジン及びトリオ
レイン、(vi)飽和リン脂質、ポリオキシエチレンエーテル及びグリコール酸、(v
ii)トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、レシチン及びケノデオキシコレー
ト(viii)トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、デオキシコレート及びグリシ
ン、(ix)ポリドカノール１０ラウリルエーテル、ナトリウムオキソコラニルグリ
シン及びレシチン、(x)ポリドカノール１０ラウリルエーテル、ホスファチジル
コリン及びオレイン酸、(xi)ポリドカノール１０ラウリルエーテル、ヒアルロン
酸ナトリウム及びレシチン、(xii)ポリドカノール２０ラウリルエーテル、マツ
ヨイグサ油及びレシチン、を挙げることができる。

【００２８】本発明の組成物の前記成分は、適当な溶媒の中に入れられる。この明細書で用
いられる「適当な溶媒」は、本発明の成分を安定化させることができ、適合性の
問題を起こすことなく、患者に投与することができる溶媒を意味する。溶媒は、
水性又は非水性のどちらでも用いることができる。特に望ましい溶媒は水である
。その他の適当な溶媒として、アルコール溶液、特にエタノールを挙げることが
できる。アルコールは、本発明の成分が析出しない濃度で用いられるべきである
。なお、組成物中の成分全ての合計が１００wt./wt.％となるように、十分な量
の溶媒が加えられるべきである。一般的には、ミセル形成化合物の添加前に薬剤
を溶かすことができるように、溶媒の一部分が最初に用いられる。

【００２９】本発明は、安定剤及び／又は防腐剤を選択的に含んでいる。フェノール化合物
は、組成物を安定化させるだけでなく、細菌増殖から保護し、組成物の吸収を促
進する作用を有するから、この目的のために特に適している。フェノール化合物
は、１又は２以上のヒドロキシ基がベンゼン環に直接結合した化合物を意味する
ものと理解されるであろう。本発明に係る望ましいフェノール化合物として、フ
ェノール、メチルフェノール(ｍ−クレゾールとも称される)及びそれらの混合物
を挙げることができる。

【００３０】本発明の組成物は、無機塩、酸化防止剤、プロテアーゼ阻害剤及び等張剤のう
ちの１種又は２種以上をさらに含むことができる。これらのどの選択的成分につ
いても、本発明の組成物に用いる量は、当該分野の専門家であれば適宜決めるこ
とはできるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及びその他
の化合物でも治療的作用をもたらさない量であれば、調製物の中に含まれてもよ
いことは理解し得るであろう。代表的な着香剤として、メントール、ソルビトー
ル及びフルーツ着香剤がある。従って、メントールをミセル形成化合物の１つと
して用いるとき、メントールは、組成物に香りをもたらすことにもなる。

【００３１】例えば、インシュリンを含む組成物は、少なくとも一種の無機塩を含んでもよ
い。無機塩は、胃腸管のチャネルを開く作用を有しており、インシュリンを放出
するための追加の刺激を与えることもできる。無機塩の例として、ナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができ、特に、塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛及び炭酸水素ナトリウムな
どを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

【００３２】当該分野の専門家であれば、多くの薬学的組成物について、薬学的活性成分の
分解と酸化を防止するために、少なくとも一種の酸化防止剤を加えてもよいこと
は理解されるであろう。酸化防止剤は、トコフェロール、デターオキシムメシレ
ート(deteroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン
酸及びそれらの混合物からなる群から選択することができるが、その他にも薬学
分野で既知の酸化防止剤であってよい。望ましい酸化防止剤はトコフェロールで
ある。パラベンは、組成物の防腐効果も有する。

【００３３】プロテアーゼ阻害剤は、蛋白質分解酵素の作用により薬剤の分解抑制に寄与す
る。プロテアーゼ阻害剤を用いる場合、組成物の約１−３wt./wr.％の濃度が望
ましい。蛋白質分解作用を有する物質であれば、適合性の問題がない限り、どん
な物質を用いることもできる。プロテアーゼ阻害剤の例として、バシトラシン、
バシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシン誘導体、大豆トリプシ
ン、アプロチニンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
バシトラシン及びその誘導体は、組成物全体の１.５−２wt./wt.％の濃度で用い
るのが望ましい。大豆トリプシン及びアプロチニンの場合、組成物全体の約１−
２wt./wt.％濃度で用いるのが望ましい。

【００３４】混合ミセル組成物の調製後、グリセリン又は第二リン酸ナトリウムの如き等張
剤を加えることもできる。等張剤は、溶液中のミセルを保持する作用を有する。
グリセリンがミセル形成化合物の１つとして用いられる場合、そのグリセリンは
等張剤としても作用する。第二リン酸ナトリウムが用いられる場合、細菌の成長
阻害剤としても作用する。

【００３５】本発明の薬学的組成物のｐＨは、一般的には５−８の範囲であり、６−７が望
ましい。組成物を所定のｐＨに調節するのに、塩酸及び水酸化ナトリウムを用い
ることができる。本発明の組成物は室温又は低温で保存することができる。蛋白質性薬物は、薬
物の劣化を防止し、貯蔵寿命を延ばすために、低温で保存することが望ましい。

【００３６】それゆえ、本発明は、ミセル形成剤との組合せによって形成された混合ミセル
の中に高分子薬剤が封じ込められた薬学的組成物を提供することである。組成物
は、口腔又は肺を経て送達されるが、口腔を経た送達が望ましい。口と鼻の粘膜
を経て投与された薬物は迅速に吸収され、迅速に作用を開始して、治療血漿レベ
ルに達するので、肝臓での代謝の初回通過効果(first pass effect)が回避され
、胃腸管の不適環境にさらされないという送達効果がもたらされる。追加の利点
として、膜部位へのアクセスが容易となるので、薬物の適用、特定場所への集中
化、除去を容易に行なうことができる。

【００３７】投与形態は経口ルートが特に有利である。舌下粘膜は、舌の腹面の膜と口の床
部を含んでおり、頬粘膜(buccal mucosa)は頬の内層である。舌下粘膜と頬粘膜
は、適度に浸透性を有するから、多くの薬物について、迅速な吸収が可能であり
、生物学的利用能にすぐれている。さらにまた、舌下粘膜と頬粘膜は、都合が良
く、非回避的(non-evasive)であり、利用し易い。胃腸管やその他の器官と比べ
、口腔内環境は、酵素活性が低くｐＨは中性であるので、薬物のインビボでの有
効時間を長くすることができる。なお、この明細書では、舌下粘膜及び頬粘膜を
総称して、「口粘膜(oral mucosae)」として記載する。

【００３８】本発明の混合ミセル調製物の浸透及び吸収を改善するには、本発明の組成物を
噴射剤と共に投与することによって達成することができる。噴射剤として、テト
ラフルオロエタン、ヘプタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロパン、テトラ
フルオロプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル並びにその他の非Ｃ
ＦＣ噴射剤及びＣＦＣ噴射剤を挙げることができる。薬剤と噴射剤の比は、５：
９５乃至２５：７５であることが望ましい。望ましい噴射剤は、水素含有クロロ
フルオロカーボン、水素含有フルオロカーボン、ジメチルエーテル及びジエチル
エーテルである。より望ましい噴射剤は、ＨＦＡ−１３４ａ(１,１,１,２−テト
ラフルオロエタン)である。

【００３９】本発明の組成物は、計量付き吸入器又はスプレー装置により送達されることが
望ましい。計量付き吸入器は知られており、薬剤の肺への送達形態として普及し
ている。計量付き吸入器を用いる１つの利点は、用法に応じて正確な薬剤量を送
達できることであり、もう一つの利点は、装置自らが収容されているので汚染可
能性は可及的に少なくなることである。

【００４０】本発明はまた、本発明の薬学的組成物を製造する方法を提供するものである。
本発明は、高分子薬剤、アルカリ金属アルキルサルフェート、３種類以上のミセ
ル形成化合物の溶液、または所望により安定剤及びその他の添加剤をさらに含む
溶液を混合することによって調製することができる。薬剤を加える量は、目的に
合った有効量とすべきである。ミセル形成化合物は、同時に加えてもよいし、順
次加えてもよい。混合ミセルは、ほぼどんな種類の成分混合方法でも形成される
が、約１０ナノメータ以下のサイズを得るには、激しく撹拌を行なうことが望ま
しい。薬剤、溶媒、アルカリ金属アルキルサルフェート、ミセル形成化合物及び
前述した選択的添加剤は全て、本発明の方法の使用に適している。

【００４１】一方法として、第１ミセル組成物は、薬学的活性剤を含む溶液を、少なくとも
アルカリ金属アルキルサルフェートと混合することにより調製される。第１ミセ
ル組成物は次に、３種類以上の追加のミセル形成化合物と混合され、混合ミセル
組成物を形成する。他の方法として第１ミセル組成物の調製は、薬学的活性剤、
アルカリ金属アルキルサルフェート及び少なくとも１種の追加のミセル形成化合
物を混合することによって行ない、該組成物に、残りのミセル形成化合物を加え
、激しく撹拌する。なお、アルカリ金属アルキルサルフェートと３種類以上のミ
セル形成化合物を薬剤溶液へ一斉に(all at once)加えるべきでない。

【００４２】調製物を安定化させ、細菌成長から保護するために、安定剤を混合ミセル組成
物に添加することができる。安定剤は、フェノール及び／又はｍ−クレゾールが
望ましい。或いはまた、いづれかのミセル形成成分と同時に、安定剤を加えるこ
ともできる。混合ミセル組成物の形成後、等張剤を加えることもできる。同様に
、この時、前述した他の選択的添加剤を加えることもできる。エアロゾルによる
投与形態が所望される場合、調製物は次に、エアロゾルディスペンサーに入れて
、ディスペンサーに噴射剤を充填する。噴射剤は、圧力状態にあるとき、ディス
ペンサーの中では液状である。本発明の組成物がディスペンサーの中にあるとき
、液相は、噴射剤相と分離していてもよい。しかしながら、液相と噴射剤相が１
つ、つまり一相となるように、成分の比率を簡単な実験により調節することが望
ましい。２相である場合、例えば計量弁を通じて内容物の一部を分配する前に、
ディスペンサーを振る必要がある。計量弁から、所定量の薬剤が微細なスプレー
の状態で送り込まれる。

【００４３】本発明の具体的一実施例は、薬学的組成物を作る方法を提供するものであって
、 (ａ) 適当な溶媒の中で、高分子薬剤をアルカリ金属アルキルサルフェートと混
合し、該混合物に少なくとも３種類のミセル形成化合物を添加して、混合ミセル
高分子薬学的組成物を生成することを含んでおり、前記ミセル形成化合物は、レ
シチン、ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出
物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モ
ノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキ
ソコラニルグリシン、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、トリ
オレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリドカノールアルキルエーテル、ケ
ノデオキシコレート、デオキシコレート、それらの薬学的に許容される塩、それ
らのアナローグ、及びそれらの混合物又は組合せからなる群から選択される。アルカリ金属アルキルサルフェートを含むミセル形成化合物の各々は、濃度が
組成物全体の１−２０wt./wt.％であり、その合計濃度は、組成物全体の５０wt.
/wt.％よりも少ない。

【００４４】前記方法は、安定剤を添加するステップをさらに含むことができる。安定剤と
して、フェノール、ｍ−クレゾール及びそれらの混合物からなる群から選択され
るフェノール化合物が挙げられる。安定剤の添加は、アルカリ金属アルキルサル
フェートの添加前、添加中又は添加後のいづれでもよいし、ミセル形成化合物の
添加前、添加中、添加後のいづれでもよい。前記方法は、組成物をエアゾールディスペンサーに入れ、ディスペンサーに噴
射剤を充填するステップをさらに含むことができる。

【００４５】本発明の他の実施例において、本発明の方法は、 (ａ) 適当な溶媒の中で、高分子薬剤を、アルカリ金属アルキルサルフェート及
び少なくとも１種類のミセル形成化合物と混合して、第１の混合ミセル高分子薬
学的組成物を生成することを含んでおり、前記ミセル形成化合物は、レシチン、
ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレ
イン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モノラウレ
ート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキソコラニ
ルグリシン、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、トリオレイン
、ポリオキシエチレンエーテル、ポリドカノールアルキルエーテル、ケノデオキ
シコレート、デオキシコレート、それらの薬学的に許容される塩、それらのアナ
ローグ、及びそれらの混合物又は組合せからなる群から選択され、 (ｂ) ステップ(ａ)で加えたものと同じ群から選択されるが、ステップ(ａ)で加
えたものとは異なる少なくとも２種類のミセル形成化合物を第１組成物に加える
ことを含んでいる。また、ステップ(ａ)の際、或いはステップ(ａ)の後で、前述した安定剤を組成
物に加えることもできる。混合は、激しくてもそうでなくてもよい。激しい混合
が望ましく、例えば、磁気攪拌機又はプロペラ攪拌機などの高速攪拌機や、ソニ
ケータによって行なうことができる。

【００４６】本発明はまた、本発明の組成物及び噴射剤が入れられた計量付きエアロゾルデ
ィスペンサーを提供するもので、該ディスペンサーの中で、高分子薬剤及び噴射
剤を含む溶液は単相である。

【００４７】本発明はまた、計量付きスプレー装置を用いて、内部で混合された組成物を口
の中へスプレーすることにより、本発明の薬学的組成物を投与する方法を提供す
るものである。投与は、吸入器なしで口腔内へスプレーすることにより行なう。
本発明の薬学的組成物及び噴射剤を口腔内へスプレーする前に、ディスペンサー
を揺することが必要な場合があり、またそうすることが望ましい。本発明のイン
シュリン含有組成物を経口投与するとき、血漿値及び血糖値は、インシュリンを
注入したときに達成されるレベルと同等である。本発明の方法は、無痛及び無針
治療であること、また使い勝手が良いことなど、注射の場合と比べて、生活の質
を著しく改善することができる。

【００４８】口腔を通じて投与されるインシュリンの場合、第１ミセル溶液の調製は、まず
水その他の溶媒を、次に塩酸(一般的には５Ｍ)を粉末インシュリンに加え、粉末
が溶解し、透明な溶液が得られるまで撹拌することにより行なう。次に、溶液を
水酸化ナトリウムで中和する。中和した溶液に、アルキル硫酸ナトリウムを、単
独で、又は少なくとも一種のミセル形成化合物と共に加え、低速で撹拌する。ア
ルキル硫酸ナトリウムとしてのラウリル硫酸ナトリウムは、水溶液の一般的な濃
度は、溶液の約３−２０wt./wt.％である。一般的には、ミセル溶液中に存在す
るインシュリンは、最終組成物の約１−２０wt./wt.％の濃度である。

【００４９】このようにして作製された溶液を、ソニケータ又は高速撹拌によって激しく混
合することにより、ミセル溶液が生成する。前述したように、その他のミセル形
成化合物を加えることもできる。組成物の中でミセルの均一な粒子サイズを確実
に得るには、混合は、高速ミキサー又はソニケータによって行なえばよい。

【００５０】望ましい実施例では、本発明のミセル薬学的組成物を調製した後、フェノール
及び／又はｍ−クレゾールを添加する。前述したように、他の成分、例えば等張
剤、酸化防止剤、塩、プロテアーゼ阻害剤又は薬学的に許容しうる化合物などを
エアロゾルディスペンサーに加えることもできる。調製物はエアロゾルディスペ
ンサーに入れられる。ディスペンサーには、公知の要領にて、噴射剤が充填され
る。

【００５１】上記成分の具体的濃度については、当該分野の専門家であれば、ここで提供さ
れる一般的ガイドラインに基づいて決定することができる。成分の量は、スプレ
ーしたときに、泡が生成するような組成物にならないようにその限界を定め、微
細なスプレーとする必要がある。口腔を通じて吸収させるには、注射又は胃腸管
を通じて投与するときの通常の薬量の２倍又は３倍に増やすことが望ましいこと
がある。

【００５２】エアロゾルディスペンサーからスプレーされるエアロゾル液滴のサイズは、薬
剤が送達されるべき場所にその一部は依存している。例えば、肺の中へ送達する
場合、粒子サイズは約５μｍよりも小さいサイズが望ましい。一方、口腔に吸収
させる場合、粒子サイズは約５−１０μｍが望ましい。

【００５３】本発明はまた、高分子薬剤の吸収速度を高める方法に関するもので、高分子薬
剤を、アルカリ金属アルキルサルフェート及び３種類以上の前記ミセル形成化合
物と共に投与することを含んでいる。この方法は、組成物を患者の口腔領域に直
接投与することが望ましい。

【００５４】本発明のどの方法の場合にも、口腔への投与は、調製物を口の中へスプレーす
ることにより行われ、吸入器は用いないので、液滴は肺の中へ引き込まれること
なく、口腔内に滞留する。

【００５５】実験次の実験は、発明の例示を目的とするものであって、いかなる意味においても
発明を限定するものと解すべきではない。実験１約１００ｍｇの粉末インシュリンを撹拌器付きガラスビーカの中へ入れた。１
０ｍｌの蒸留水を加え、溶液を低速で撹拌した。この溶液に、５ＭＨＣｌ(ｐ
Ｈ２)溶液を滴下し、インシュリンを完全に溶解した。次に、この溶液に５Ｍ
ＮａＯＨ溶液をゆっくりと撹拌しながら滴下し、ｐＨを約７−８とした。この溶
液に、ラウリル硫酸ナトリウム５０ｍｇ、デオキシコレート３６ｍｇ、トリヒド
ロキシオキソコラニルグリシン(グリコール酸ナトリウム)５０ｍｇ、及び第二リ
ン酸ナトリウム２０ｍｇを加え、化合物を完全に溶解した。次に、グリセリン２
５０ｍｇを、例えば２０００ｒｐｍの高速で撹拌しながら加えた。溶液を３０分
間撹拌した後、１０℃で貯蔵した。この混合物に、ｍ−クレゾール４０ｍｇ、フ
ェノール４０ｍｇを加えた。なお、デオキシコレートに代えて、ケノデオキシコ
レート又はポリオキシエチレンエーテルを加えることもできる。溶液を、ピペットにて、１０ｍｌ容量のガラス瓶の中へ入れた(１ｍｌ／瓶）
。ガラス瓶にはＨＦＡ−１３４ａ噴射剤を充填し、室温で貯蔵した。

【００５６】インシュリンの吸収能を調べるために、幾人かの糖尿病患者に対してこの調製
物を投与した。糖尿病の被験者(ボランティア)１０人には、前夜からの絶食と、
投与前に朝食を採らないように依頼した。被験者は、インシュリンの投与後、高
カロリーの食事をとった。さらに４時間後、血糖値を測定した。結果を表１に示
す。第１日目、被検者には、プラセボパフ(placebo puffs)と経口血糖降下剤(メ
トフォルミン、錠剤)を施した。第２日目、前述の通り調製した経口インシュリ
ンを７０ユニット投与した。第３日目、本発明の経口インシュリン組成物を７０
ユニット投与した。表１に示されるように、本発明の経口インシュリン組成物は
、血糖値の制御という点で、経口血糖降下剤よりも遙かに良好な結果を示した。

【００５７】

【表１】

【００５８】上記の手順を繰り返し行ない、その結果を次に示す。

【表２】

【００５９】実験２実験１と同じ要領にてインシュリンを調製した。この溶液に、ラウリル硫酸ナ
トリウム７ｍｇ、ポリオキシエチレンエーテル(１０ラウリル)７ｍｇ、トリヒド
ロキシオキソコラニルグリシン７ｍｇを加え、完全に溶解させた。次に、水アル
コール溶液(７ｍｇ／ｍＬ)に溶解した７ｍｇのレシチンを、例えば２０００ｒｐ
ｍの高速で撹拌しながら加えた。溶液を３０分間撹拌した後、１０℃で貯蔵した
。得られた混合ミセル溶液のインシュリンは、約２００ユニットである。この混
合物に、フェノール５ｍｇ、ｍ−クレゾール５ｍｇ及びグリセリン１０ｍｇを加
えた。

【００６０】溶液を、ピペットにて、１０ｍｌ容量のガラス瓶の中へ入れた(１ｍｌ／瓶）
。自動ガス充填装置(Paramasol 2008)を用いて、ＨＦＡ−１３４ａ噴射剤をガラ
ス瓶に充填した。噴射剤の量は、エアロゾル瓶の１操作につき２ユニットのイン
シュリンが供給されるように、９ｍＬのショットサイズに調節されている。瓶の
バルブは、操作１回につき、２ユニットのインシュリンが含まれる１００μＬの
スプレーが供給されるように設計されている。ガラス瓶の中の調製物は、噴射剤
を含み、単一相で、均一であった。

【００６１】空気力学的な粒子サイズは、USP Anderson(登録商標)の８段カスケードインパ
クタMark IIにより求めた。インパクタはメタノールで清浄化し、３０℃で空気
乾燥した。ガラスファイバーフィルタを受け皿の上に載せた。アクチュエータを
インパクタのマウスピースに取り付け、ＵＳＰの導入ポート及びジェット台に組
み付けた。真空ポンプを接続し、空気の流量を２８.３Ｌ／分に設定した。瓶は
１０秒間揺すって排出する操作を２回繰り返した。ショットの送達は、アクチュ
エータをマウスピースの中へ排出する操作を２５回繰り返し行なった。水１０ｍ
Ｌ中に０.６ｍＬのＥＤＴＡを含むｐＨ８.７の液を用いて、マウスピースを洗浄
し、堆積したインシュリンを集めた。フィルターを取り除いて、シンチレーショ
ン瓶に入れ、ソニケータ処理を１５分間行なった。次に、ＲＰ−ＨＰＬＣを用い
て、インシュリンの量を分析した。得られた結果を表３(１操作につき２ユニッ
ト)及び表４(１操作につき４ユニット)に示す。

【００６２】

【表３】

【００６３】

【表４】

【００６４】これらの試験結果では、平均粒子サイズは約７μｍであった。また、３−８段
でのインシュリン堆積は認められなかった(段の全てを示しているわけではない)
。これらは、大部分の粒子が約６μｍよりも大きいことを意味する。これは、組
成物の大部分は口腔で堆積し、深く肺のところでは堆積しないことを示唆する。

【００６５】さらに、ショットサイズを正確に求めるための試験を行なった。試験は、ティ
ール管の中へショットを発射し、サンプル収集前後の管の重量を測定することに
より行なった。試験の結果は、１操作当たり２ユニットのショットの場合、０.
０７５−０.０８３グラムであり、約±５％の範囲内であった。試験の結果は、
１操作当たり４ユニットのショットの場合、０.０７６−０.０８３グラムであり
、約±５％の範囲内であった。試験の結果は、１操作当たり６ユニットのショッ
トの場合、０.０７０−０.０８２グラムであり、約±８％の範囲内であった。Ｈ
ＰＬＣの分析結果では、送達された投与量は、１操作当たり２ユニットの場合、
２.０１−２.０７ユニット、１操作当たり４ユニットの場合、３.９−４.４ユニ
ット、１操作当たり６ユニットの場合、５.８−６.３ユニットであった。

【００６６】糖尿病の被験者１０人に対して、前夜からの絶食と、投与前に朝食を採らない
ように依頼した。第１日目、被験者に１０ユニットのインシュリン(エリ・リリ
ー(Eli Lilly)から入手した即効性インシュリン)を注射した。第２日目、この実
験のインシュリン６０ユニット(６ユニットずつ１０パフ)を、被験者の口の中へ
吸入器なしで投与した。ＲＩＡ法により３時間間隔で血漿インシュリン値を測定
した。測定結果の平均値(マイクロモル／ｍＬ)を表５に示す。また、バイヤーの
グルコメータ・エリート(Bayer's Glucometer Elite)を用いて、血糖値を３時間
毎にモニターした。測定結果の平均値(ミリモル／Ｌ)を表６に示す。

【００６７】

【表５】

【００６８】この試験は、本発明の組成物を送達する上で、インシュリン直接注入法とスプ
レー法とでは、血漿インシュリン値は略同等の結果を示した。

【００６９】

【表６】

【００７０】この試験は、本発明の組成物を送達する上で、インシュリン直接注入法とスプ
レー法とでは、血糖値は略同等の結果を示した。

【００７１】試験は、１０パフずつ４０ユニットをスプレーしたものと、１０ユニット注射
したものについて、前述の血漿値と血糖値を測定し、比較した。試験結果を、表
７(血漿)及び表８(血糖)に示す。

【００７２】

【表７】

【００７３】この試験は、本発明の組成物を送達する上で、インシュリン直接注入法とスプ
レー法とでは、血漿インシュリンは略同等の結果を示した。

【００７４】

【表８】この試験は、本発明の組成物を送達する上で、インシュリン直接注入法とスプ
レー法とでは、血糖値は略同等の結果を示した。

【００７５】実験３実験１と同じ要領にてインシュリンを調製した。この溶液に、インシュリン溶
液１ｍｌにつき、ラウリル硫酸ナトリウム３０.４ｍｇ、ポリドカノール９ラウ
リルエーテル３０.４ｍｇ、ポリリジン１０.０ｍｇを加え、化合物を完全に溶解
した。次に、インシュリン溶液１ｍｌにつきトリオレイン１５.２ｍｇを、例え
ば２０００ｒｐｍの高速で撹拌しながら加えた。溶液を３０分間撹拌した後、１
０℃で貯蔵した。得られた溶液は混合ミセル溶液である。この混合物に対し、イ
ンシュリン溶液１ｍｌにつき、ｍ−クレゾール１５.２ｍｇを加えた。

【００７６】溶液を、ピペットにて、ガラス瓶の中へ入れた(１ｍＬ／瓶）。自動ガス充填
装置(Paramasol 2008)(なお、Paramasolは登録商標)を用いて、ＨＦＡ−１３４
ａ噴射剤１０.８ｇをガラス瓶に充填した。瓶のバルブは、操作１回につき、６
ユニットのインシュリンが含まれる１００μＬのスプレーが供給されるように設
計されている。ガラス瓶の中の調製物は、噴射剤を含み、単一相で、均一であっ
た。

【００７７】糖尿病の被験者１０人に対して、前夜からの絶食と、投与前に朝食を採らない
ように依頼した。第１日目、被験者に１０ユニットのインシュリンを注射した。
第２日目、この実験のインシュリン６０ユニット(６ユニットずつ１０パフ)を、
被験者の口の中へ吸入器なしで投与した。ＲＩＡ法により３時間間隔で血漿イン
シュリン値を測定した。測定結果の平均値(マイクロモル／ｍＬ)を表９に示す。
また、バイヤーのグルコメータ・エリート(Bayer's Glucometer Elite)を用いて
、血糖値を３時間毎にモニターした。測定結果の平均値(ミリモル／Ｌ)を表１０
に示す。

【００７８】

【表９】

【００７９】この試験は、本発明の組成物を送達する上で、インシュリン直接注入法とスプ
レー法とでは、血漿インシュリン値は略同等の結果を示した。

【００８０】

【表１０】

【００８１】この試験は、本発明の組成物を送達する上で、インシュリン直接注入法とスプ
レー法とでは、血糖値は略同等の結果を示した。

【００８２】実験４実験１と同じ要領にてインシュリンを調製した。溶液１ｍｌにつきインシュリ
ンが６００ユニットになるまで、溶液を蒸留水で希釈した。次に、この溶液１ｍ
ｌを１０ｍＬ容量のガラス瓶に移し、半自動ガス充填装置(Paramasol 2008)を用
いて、ＨＦＡ−１３４ａ噴射剤１０.８ｇをガラス瓶に充填した。

【００８３】気相と液相がはっきりと分離していることが観察された。瓶を揺すってみたが
、それでも組成物は均質にはならなかった。さらに、ショットサイズを正確に求めるための試験を行なった。試験は、ティ
ール管の中へショットを発射し、サンプル収集前後の管の重量を測定することに
より行なった。試験の結果は、１操作当たり６ユニットのショットを５回続けて
行なったところ、０.０９４、０.１１０、０.２００、０.１５０及び０.０５０
グラムであり、平均値の約±６０％の範囲内であった。これは、実験２(本発明
の範囲内の組成物について記載している)の±８％と対比される。

【００８４】ＨＰＬＣの分析結果によれば、実験２の結果に比べてこの実験の場合、送達さ
れた平均投与量は、本発明のミセル形成成分で達成でき、該成分なしでは達成で
きないことを示した。

【００８５】実験５１ｍｌにつき１００００ユニットを含む濃縮インシュリン１０ｍｌを、ガラス
ビーカの中へ入れた。この溶液に、ラウリル硫酸ナトリウム７ｍｇ、ポリオキシ
エチレンエーテル(１０ラウリル)７ｍｇ、トリヒドロキシオキソコラニルグリシ
ン７ｍｇ、レシチン７ｍｇを加えた。それらが完全に溶解するまで、撹拌を行な
った。この溶液に、フェノール７ｍｇ及びｍ−クレゾール７ｍｇを加え、十分に
撹拌した。

【００８６】次に、この溶液１ｍｌを１０ｍＬ容量のガラス瓶に入れた。次に、ガス充填装
置(Paramasol 2008)を用いて、ＨＦＡ−１３４ａ噴射剤をガラス瓶に充填した。
噴射剤の量は、バルブ操作１回につき１０ユニット(１操作につき１００μＬの
ショット)が供給されるように、瓶１本につき９ｍＬに調節されている。ガラス
瓶の中の調製物は、噴射剤を含み、単一相で、均一であった。

【００８７】糖尿病の被験者１０人に対して、前夜からの絶食と、投与前に朝食を採らない
ようにしてもらった。第１日目、各被験者に７ユニットのインシュリン(エリ・
リリー(Eli Lilly)が市販する標準の迅速作用インシュリン)を注射した。第２日
目、この実験のインシュリン７０ユニット(１０ユニットずつ７パフ)を、被験者
の口の中へ吸入器なしで投与した。血液サンプルを集め、バイヤーのグルコメー
タ・エリート(Bayer's Glucometer Elite)を用いて、血糖値を３時間毎に測定し
た。測定結果の平均値(ミリモル／Ｌ)を表１１に示す。また、インシュリン値は
、ＲＩＡ法により３時間間隔でモニターした。測定結果の平均値(マイクロモル
／Ｌ)を表１２に示す。

【００８８】

【表１１】

【００８９】

【表１２】

【００９０】この試験は、本発明の組成物を送達する上で、インシュリン直接注入法とスプ
レー法とでは、インシュリン値は略同等の結果を示した。

【００９１】実験６１ｍｌにつき１００００ユニットを含む濃縮インシュリン１０ｍｌを、ガラス
ビーカの中へ入れた。この溶液に、ラウリル硫酸ナトリウム１５ｍｇ、ケノデオ
キシコレート１５ｍｇ、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン１５ｍｇ、レシ
チン７ｍｇを加えた。それらが完全に溶解するまで、撹拌を行なった。この溶液
に、フェノール７ｍｇ及びｍ−クレゾール７ｍｇを加え、十分に混合した。

【００９２】次に、この溶液１ｍｌを１０ｍＬ容量のガラス瓶に入れた。瓶は、計量計付き
バルブを有している。次に、ガス充填装置(Paramasol 2008)を用いて、ＨＦＡ−
１３４ａ噴射剤をガラス瓶に充填した。噴射剤の量は、バルブ操作１回につき１
０ユニット(１操作につき１００μＬのショット)が供給されるように、瓶１本に
つき９ｍＬに調節されている。ガラス瓶の中の調製物は、噴射剤を含み、単一相
で、均一であった。

【００９３】糖尿病の被験者１０人に対して、前夜からの絶食と、投与前に朝食を採らない
ようにしてもらった。第１日目、各被験者に７ユニットのインシュリン(エリ・
リリー(Eli Lilly)が市販する標準の迅速作用インシュリン)を注射した。インシ
ュリンを投与して１５分後、各被験者は２５０カロリーのSustacal(登録商標)ド
リンクを与えられ、各被験者は１０分以内にこれを飲んだ。第２日目、この実験
のインシュリン７０ユニット(１０ユニットずつ７パフ)を、被験者の口の中へ吸
入器なしで投与した。インシュリンを投与して１５分後、各被験者は２５０カロ
リーのSustacal(登録商標)ドリンクを与えられ、各被験者は１０分以内にこれを
飲んだ。血液サンプルを集め、バイヤーのグルコメータ・エリート(Bayer's Glu
cometer Elite)を用いて、血糖値を４時間毎に測定した。測定結果の平均値(ミ
リモル／Ｌ)を表１３に示す。

【００９４】

【表１３】

【００９５】この試験は、本発明の組成物を送達する上で、インシュリン直接注入法とスプ
レー法とでは、血糖値は略同等の結果を示した。

【００９６】この発明の具体的実施例を例示したが、当該分野の専門家であれば、特許請求
の範囲に記載された発明から逸脱することなく、本発明の詳細について種々の変
形をなし得ることは明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 38/28 Ａ６１Ｋ 47/12 47/04 47/14 47/10 47/16 47/12 47/20 47/14 47/22 47/16 47/24 47/20 47/36 47/22 47/38 47/24 47/42 47/36 47/44 47/38 47/46 47/42 Ａ６１Ｐ 3/10 47/44 5/00 47/46 29/00 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 5/00 Ａ６１Ｋ 37/26 29/00 37/24 43/00 １１１ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C076 AA93 BB22 BB27 CC03 CC15 DD21S DD37E DD37S DD38F DD41F DD43F DD45F DD51F DD55F DD59S DD63F EE23F EE37F EE41F EE53F EE58F FF33 FF43 FF68 4C084 AA02 AA03 BA44 DA01 DA21 DB01 MA05 MA13 MA55 MA57 NA10 ZB012 ZB032 ZB112 ZC032 ZC352 4C086 AA01 AA02 EA12 EA20 EA27 MA03 MA05 MA13 MA55 MA57 NA10 ZB01 ZB03 ZB11 ZC03 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬学的組成物であって、有効量の高分子薬剤と、アルカリ金属アルキルサルフェートと、レシチン、ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ
抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート
、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシ
オキソコラニルグリシン、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、
トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリドカノールアルキルエーテル
、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、それらの薬学的に許容される塩、
それらのアナローグ、及びそれらの混合物又は組合せからなる群から選択される
少なくとも３種類のミセル形成化合物と、適当な溶媒と、を含んでおり、アルカリ金属アルキルサルフェート及びミセル形成化合物の各々は、濃度が組
成物全体の１−２０wt./wt.％で存在しており、アルカリ金属アルキルサルフェ
ートとミセル形成化合物の合計濃度は、組成物全体の５０wt./wt.％よりも少な
く、前記高分子薬剤はミセルの形態である薬学的組成物。
【請求項２】アルカリ金属アルキルサルフェートの濃度は、組成物全体の
約２−５wt./wt.％である請求項１の組成物。
【請求項３】アルカリ金属アルキルサルフェートは、アルカリ金属Ｃ８−
Ｃ２２アルキルサルフェートである請求項１の組成物。
【請求項４】アルカリ金属Ｃ８−Ｃ２２アルキルサルフェートはラウリル
硫酸ナトリウムである請求項３の組成物。
【請求項５】３種類以上のミセル形成化合物の濃度は、組成物全体の約１
−５wt./wt.％である請求項１の組成物。
【請求項６】レシチンは、飽和又は不飽和であり、ホスファチジルコリン
、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、セファリン及びリゾレシチンからなる群から選択される請求項１の組成物。
【請求項７】ミセル形成化合物の１種は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の
薬学的に許容される塩、ポリドカノールアルキルエーテル、トリヒドロキシオキ
ソコラニルグリシン、トリヒドロキシオキソコラニルグリシンの薬学的に許容さ
れる塩、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンエーテルのアナロー
グ、ケノデオキシコレート及びそれらの混合物からなる群から選択され、ミセル
形成化合物の濃度は、組成物全体の約１−約５wt./wt.％である請求項１の組成
物。
【請求項８】ヒアルロン酸の塩は、アルカリ金属のヒアルロン酸塩、アル
カリ土類のヒアルロン酸塩及びヒアルロン酸アルミニウムからなる群から選択さ
れ、ヒアルロン酸塩の濃度は組成物全体の約１−約５wt./wt.％である請求項７
の組成物。
【請求項９】ヒアルロン酸塩の濃度は組成物全体の約１.５−約３.５wt./
wt.％である請求項８の組成物。
【請求項１０】３種類のミセル形成化合物は、トリヒドロキシオキソコラ
ニルグリシン、ポリオキシエチレンエーテル及びレシチンである請求項４の組成
物。
【請求項１１】３種類のミセル形成化合物は、トリヒドロキシオキソコラ
ニルグリシン、デオキシコレート及びグリセリンである請求項４の組成物。
【請求項１２】３種類のミセル形成化合物は、ポリドカノール９ラウリル
エーテル、ポリリジン及びトリオレインである請求項４の組成物。
【請求項１３】薬剤は、インシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒ
ルログ、ヒルゲン、フリジン、インターフェロン、サイトカイン、モノクローナ
ル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学治療剤、ワクチン、糖蛋白
、細菌トキソイド、ホルモン、カルシトニン、グルカゴン様ペプチド、高分子抗
生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子治
療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔薬、鎮痛薬、ステロ
イド及び鎮痛剤からなる群から選択される請求項１の組成物。
【請求項１４】薬剤は、インシュリンである請求項１の組成物。
【請求項１５】組成物のｐＨは、５乃至８の範囲である請求項１の組成物
。
【請求項１６】ミセルのサイズは、約１乃至１０ナノメータの範囲である
請求項１の組成物。
【請求項１７】溶媒は、水及びエタノールからなる群から選択される請求
項１の組成物。
【請求項１８】フェノール化合物、酸化防止剤、プロテアーゼ阻害剤及び
無機塩からなる群から選択される１又は２種以上の要素をさらに含んでいる請求
項１の組成物。
【請求項１９】組成物は、フェノール、ｍ−クレゾール及びそれらの混合
物からなる群から選択されるフェノール化合物を、組成物全体の約１−約１０wt
./wt.％の濃度で含んでいる請求項１８の組成物。
【請求項２０】酸化防止剤は、トコフェロール、デターオキシムメシレー
ト、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びそれらの混合物から
なる群から選択される請求項１８の組成物。
【請求項２１】プロテアーゼ阻害剤は、バシトラシン、バシトラシン誘導
体、大豆トリプシン及びアプロチニンからなる群から選択される請求項１８の組
成物。
【請求項２２】無機塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及び亜鉛の
塩からなる群から選択される請求項１８の組成物。
【請求項２３】混合ミセルの薬学的組成物であって、アルカリ金属アルキ
ルサルフェート及び少なくとも３種類の化合物を用いて形成されたミセルに被包
された高分子薬剤を含んでおり、前記化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、グリ
コール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸
、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モノラウレート、ルリヂサ油、
マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、グリセ
リン、ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、トリオレイン、ポリオキシエチレ
ンエーテル、ポリドカノールアルキルエーテル、ケノデオキシコレート、デオキ
シコレート、それらの薬学的に許容される塩、それらのアナローグ、及びそれら
の混合物又は組合せからなる群から選択される、薬学的組成物。
【請求項２４】薬学的組成物を作る方法であって、有効量の高分子薬剤を、適当な溶媒の中で、アルカリ金属アルキルサルフェー
ト及び少なくとも３種類のミセル形成化合物と混合することを含んでおり、前記
化合物は、レシチン、ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、
キュウリ抽出物、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオ
レエート、モノラウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒ
ドロキシオキソコラニルグリシン、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、ポリ
リジン、トリオレイン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリドカノールアルキル
エーテル、ケノデオキシコレート、デオキシコレート、それらの薬学的に許容さ
れる塩、それらのアナローグ、及びそれらの混合物又は組合せからなる群から選
択され、アルカリ金属アルキルサルフェート及びミセル形成化合物の各々は、濃度が組
成物全体の１−２０wt./wt.％で存在し、アルカリ金属アルキルサルフェートと
ミセル形成化合物の合計濃度は、組成物全体の５０wt./wt.％よりも少ない濃度
である、方法。
【請求項２５】ａ）高分子薬剤は適当な溶媒の中でアルカリ金属アルキル
サルフェートと混合され、第１のミセル組成物を生成し、ｂ）少なくとも３種類の追加のミセル形成化合物は、ステップａの第１ミセル組
成物と混合される請求項２４の方法。
【請求項２６】ミセル形成化合物の１種はアルカリ金属アルキルサルフェ
ートと同時に加えられ、第１ミセル組成物を生成する請求項２５の方法。
【請求項２７】安定剤を加えるステップをさらに含んでいる請求項２４の
方法。
【請求項２８】防腐剤、酸化防止剤、プロテアーゼ阻害剤及び無機塩のう
ちの１又は２種以上を、混合ミセル薬学的組成物に加えるステップをさらに含ん
でいる請求項２４の方法。
【請求項２９】混合は、磁気攪拌機、プロペラ攪拌機及びソニケータから
なる群から選択される高速攪拌機を用いて行われる請求項２４の方法。
【請求項３０】請求項１の有効量の薬学的組成物を患者に投与することを
含んでいる患者の治療方法。
【請求項３１】投与は経口投与である請求項３０の方法。
【請求項３２】投与は口腔投与である請求項３１の方法。
【請求項３３】患者における高分子薬剤の吸収速度を高める方法であって
、高分子薬剤を含む組成を、アルカリ金属アルキルサルフェート及び少なくとも
３種類のミセル化合物と共に投与することを含んでおり、前記化合物は、レシチ
ン、ヒアルロン酸、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、
オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、モノオレイン、モノオレエート、モノラ
ウレート、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、メントール、トリヒドロキシオキソコ
ラニルグリシン、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、トリオレ
イン、ポリオキシエチレンエーテル、ポリドカノールアルキルエーテル、ケノデ
オキシコレート、デオキシコレート、それらの薬学的に許容される塩、それらの
アナローグ、及びそれらの混合物又は組合せからなる群から選択される、方法。