BR122019022692B1 - Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo - Google Patents

Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo Download PDF

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Abstract

São proporcionadas composições de distribuição do agente biologicamente ativo, compreendendo sais de carboxilato de dicetopiperazina. São também proporcionados métodos relacionados, para produção e uso das composições de distribuição do agente biologicamente ativo.

Description

Pedidos Relacionados
[001]O presente pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C §119(e) ao Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos, número 60/603.761, depositado em 23 de agosto de 2004.
Campo da Invenção
[002]Esta invenção situa-se, genericamente, no campo de distribuição de droga relacionado a drogas de molécula, tanto pequena quanto uma macromolécula. Mais particularmente, ela relaciona-se a sais de 2,5-dicetopiperazina, a seu uso na formulação de tais drogas, incluindo agentes terapêuticos, profiláticos e de diagnóstico, agentes estabilizantes e sistemas para sua distribuição.
Fundamentos da Invenção
[003]A distribuição de droga tem sido um desafio persistente no campo far-macêutico, particularmente quando uma droga é instável e/ou fracamente absorvida no local do corpo onde ela é administrada. Uma tal classe de drogas inclui 2,5- dicetopiperazinas, que são representadas pelo composto de fórmula geral 1 como se demonstra abaixo onde E = N.
Figure img0001
Fórmula 1
[004]Essas 2,5-dicetopiperazinas demonstraram ser de utilidade na distribuição da droga, particularmente aquelas portando grupos R ácidos (ver por exemplo, Patente U.s. n°s. 5.32.461, intitulada "Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System," 6.071.497 intitulado "Microparticles For Lung Delivery Comprising Di-ketopiperazine" e 6.331.318, intitulado "Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System" cada um dos quais ora incorporado por referência em sua totalidade, por todos seus ensinamentos relacionados a dicetopiperazinas e distribuição de droga mediada por dicetopiperazina). As dicetopiperazinas podem ser formadas em partículas que incorporam uma droga ou partículas sobre as quais uma droga pode ser adsorvida. A combinação de uma droga e uma dicetopiperazina pode conferir melhor estabilidade a droga. Essas partículas podem ser administradas por várias vias de administração. Como pós secos, essas partículas podem ser distribuídas por inalação às áreas específicas do sistema respiratório, dependendo do tamanho de partícula. Adicionalmente, as partículas podem ser feitas pequenas o bastante para incorporação em uma forma de dosagem de suspensão intravenosa. A distribuição oral também é possível com as partículas incorporadas em uma suspensão, comprimidos ou cápsulas, ou dissolvidas num solvente adequado. Dicetopiperazinas também podem facilitar a absorção de uma droga associada. Não obstante as dificuldades que surgem quando as dicetopiperazinas são diácidos, ou estão na(s) for- ma(s) de diácido(s), devido à limitada solubilidade desses diácidos a um pH não básico (ou seja, neutro ou acido). Uma outra dificuldade surge devido a essas dicetopi- perazinas diácidas poderem formar associações desvantajosas com algumas drogas.
[005]Há portanto uma necessidade quanto a composições de dicetopiperazi- nas com maior solubilidade a um pH neutro e/ou ácido e a métodos de uso na manufatura das composições terapêuticas.
Sumário da Invenção
[006]A presente invenção proporciona melhores sistemas de distribuição de droga compreendendo sais de carboxilato de compostos heterocíclicos em combina- ção com uma ou mais drogas. Em uma modalidade da presente invenção os compostos heterocíclicos formam micropartículas, que incorporam a droga ou drogas a serem distribuídas. Essas micropartículas incluem microcápsulas, que têm um envoltório externo composto de, ou composto heterocíclico sozinho ou em uma combinação com uma ou mais drogas. Os compostos heterocíclicos da presente invenção incluem, sem limitação, dicetopiperazinas, dicetomorfolinas e dicetodioxanos e seus análogos de substituição. As composições heterocíclicas da presente invenção compreendem anéis hexagonais rígidos com heteroátomos opostos e pares de elétrons não ligados.
[007]Modalidades especificamente preferidas incluem, sem limitação, derivados de 3,6-di(4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, tais como 3,6-di(succinil-4- aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(maleil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(citraconil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(glutaril-4-aminobutil)-2,5- dicetopiperazina, 3,6-di(malonil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(oxalil-4- aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, e 3,6-di(fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina (a seguir fumaril dicetopiperazina ou FDKP). Adicionalmente, derivados não simétricos dos supracitados também são considerados. Contudo, observa-se de modo específico no presente, que os sais de lítio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina e 2,5- diglutamil-3,6-dicetopiperazina (como ainda indicado abaixo) não são considerados no escopo da presente invenção e como tal, estão ora, de modo específico descartados.
[008]Drogas representativas úteis com os sistemas de distribuição de droga da presente invenção incluem, sem limitação, insulina e outros hormônios, peptí- deos, proteínas, polissacarídeos, tais como heparina, ácidos nucléicos (tais como plasmídeos, oligonucleotídeos, antisentido, ou siRNA), lipídios e lipopolissacarídeos, anticoagulantes, agentes citotóxicos, antígenos e anticorpos, e moléculas orgânicas com atividade biológica, tais como muitos dos agentes antibióticos, antiinflamatórios, antivirais, vaso- e neuroativos.
[009]Numa modalidade da presente invenção um sal farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico é previsto de acordo com a Fórmula 1:
Figure img0002
Formula 1 onde R1 ou R2 compreende pelo menos um grupo funcional carboxilato, E1 e E2 compreende N ou O e o sal compreende ainda pelo menos um cátion. Numa outra modalidade, o composto heterocíclico compreende uma dicetopiperazina. Numa outra modalidade ainda, o grupo carboxilato está terminalmente localizado. Numa outra modalidade do sal farmaceuticamente aceitável, R1 e R2 compreendem 4-X- aminobutila e X é selecionado do grupo consistindo em succinila, glutarila, maleíla e fumarila. Numa outra modalidade ainda, o cátion é selecionado do grupo consistindo em sódio, potássio, cálcio, lítio, trietilamina, butilamina, dietanolamina e trietanolami- na.
[0010]Numa outra modalidade da presente invenção o sal farmaceuticamen- te aceitável não é um sal de lítio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina ou 2,5- diglutamil-3,6-dicetopiperazina.
[0011]Numa outra modalidade da presente invenção, é fornecida uma composição terapêutica compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico de acordo com a Fórmula 1, onde R1 ou R2 compreende pelo menos um grupo funcional carboxilato; E1 e E2 compreendem N ou O; o sal compreende ainda pelo menos um cátion; e a composição compreende ainda um agente biologicamente ativo. Agentes biologicamente ativos adequados para inclusão nas composições da presente invenção incluem hormônios, anticoagulantes , agentes imunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, agentes antivirais, antisentido, antígenos, anticorpos e seus fragmentos ativos e análogos. Numa modalidade, o agente biologicamente ativo é insulina.
[0012]Numa outra modalidade, a composição terapêutica da presente invenção é formulada num líquido, tal como uma solução ou uma suspensão.
[0013]Numa outra modalidade ainda, a composição terapêutica da presente invenção é um precipitado, e o precipitado é formulado numa forma de dosagem sólida adequada para administração oral, bucal, retal, ou vaginal. A forma de dosagem sólida pode ser uma cápsula, um comprimido, e um supositório.
[0014]Numa modalidade, a composição terapêutica da presente invenção é um pó seco e as partículas de tal pó seco têm um diâmetro entre cerca de 0,5 mí- cron e 10 micra. Num aspecto da modalidade, o pó seco é adequado para administração pulmonar.
[0015]Ainda, numa outra modalidade da presente invenção é proporcionado um método de preparar uma composição sólida para distribuição de droga: preparar uma solução contendo um agente biologicamente ativo e um sal farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico num solvente e remoção do solvente por um método selecionado do grupo consistindo em destilação, evaporação e liofilização. Numa modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável possui a estrutura de acordo com a Fórmula 1, onde R1 ou R2 compreende pelo menos um grupo funcional carbo- xilato, E1 e E2 compreendem N ou O, e, o sal compreendendo, ainda, pelo menos um cátion.
[0016]Numa outra modalidade ainda da presente invenção, o método de preparar uma composição sólida para distribuição da droga compreende adicionalmente, a etapa de micronizar o sólido formando um pó seco.
[0017]Numa modalidade da presente invenção é proporcionado um método para preparar um pó seco para distribuição de droga compreendendo a secagem por pulverização de uma solução de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico e um agente biologicamente ativo para formar um pó seco, onde o pó seco libera um agente biologicamente ativo. Numa modalidade, o sal farmaceuti- camente aceitável de um composto heterocíclico possui a estrutura de acordo com a Fórmula 1, onde R1 ou R2 compreende pelo menos um grupo funcional carboxilato, E1 e E2 compreendem N ou O, e o sal compreende, ainda, pelo menos um cátion. Numa outra modalidade, as partículas do pó seco são adequadas para distribuição pulmonar. Numa outra modalidade ainda, as partículas do pó seco têm uma rugosidade menor que 2.
[0018]Numa modalidade da presente invenção é fornecida uma composição para distribuição de agentes biologicamente ativos, onde a composição compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico e um agente biologicamente ativo seco por pulverização para formar um pó seco, tal que o pó seco libere os referidos agentes biologicamente ativos. Numa modalidade, o sal farma- ceuticamente aceitável de um composto heterocíclico possui a estrutura de acordo com a Fórmula 1, onde R1 ou R2 compreende pelo menos um grupo funcional carbo- xilato, E1 e E2 compreendem N ou O, e o sal compreende, ainda, pelo menos um cátion. Numa outra modalidade, as partículas do pó seco são adequadas para distribuição pulmonar. Numa outra modalidade ainda, as partículas do pó seco têm uma rugosidade menor que 2.
[0019]Numa outra modalidade da presente invenção é proporcionado um sistema de micropartículas para distribuição de droga, compreendendo uma composição do sal farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico e um agente biologicamente ativo, onde a composição libera um agente biologicamente ativo. Numa modalidade o sal farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico tem a estrutura de acordo com a Fórmula 1, onde R1 ou R2 compreende pelo menos um grupo funcional carboxilato, E1 e E2 compreendem N ou O, e o sal compreende ainda pelo menos um cátion. O agente biologicamente ativo pode incluir, hormônios, anticoagulantes , agentes imunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, agentes antivirais, antisentido, antígenos, anticorpos e fragmentos ativos e análogos destes.
[0020]Numa outra modalidade ainda da presente invenção, a composição do sistema de micropartículas é um pó seco que libera um agente biologicamente ativo no sistema pulmonar. A composição pode ainda ser distribuída ao sistema pulmonar. A composição do sistema de micropartículas pode ser absorvida na circulação san- güínea sistêmica ou atuar localmente no pulmão, após distribuição ao sistema pulmonar.
[0021]Numa modalidade da presente invenção a composição do sistema de micropartículas compreende um líquido para distribuição de droga, onde a absorção do agente biologicamente ativo é facilitada pela dicetopiperazina. Numa modalidade o líquido é administrado oralmente.
[0022]Numa outra modalidade da presente invenção a composição do sistema de micropartículas compreende um precipitado, onde a absorção do agente biologicamente ativo é facilitada pela dicetopiperazina. Numa modalidade o precipitado é administrado oralmente.
[0023]Numa modalidade da presente invenção é proporcionado um método para distribuição de partículas ao sistema pulmonar, compreendendo: administração via inalação a um paciente em necessidade do tratamento, de uma quantidade eficaz de um agente biologicamente ativo na formar de um pó seco preparado por secagem por pulverização de uma solução compreendendo uma composição de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico e um agente biologicamente ativo, onde o pó seco libera o agente biologicamente ativo no sistema pul- monar. Numa modalidade o sal farmaceuticamente aceitável de um composto hete- rocíclico possui a estrutura de acordo com a Fórmula 1 onde R1 ou R2 compreende pelo menos um grupo funcional carboxilato, E1 e E2 compreendem N ou O, e o sal compreende ainda pelo menos um cátion.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0024]A Figura 1 ilustra uma análise do tamanho de partícula por difração a laser das partículas produzidas, usando um sal dissódico de fumaril dicetopiperazina (FDKP) de acordo com um aspecto da presente invenção (A) preparação A; (B) preparação B.
[0025]A Figura 2 ilustra a determinação do tamanho de partícula por difração a laser de uma formulação de um sal dissódico de FDKP contendo 25% de insulina (peso:peso) produzido de acordo com os ensinamentos da presente invenção.
[0026]A Figura 3 ilustra microscopia por varredura eletrônica (SEM) de uma preparação de micropartícula seca por pulverização de um sal dissódico de FDKP contendo 25% de insulina (peso:peso) produzido de acordo com os ensinamentos da presente invenção.
[0027]A Figura 4 ilustra um teste de estabilidade acelerado de micropartícu- las secas por pulverização de uma formulação sal/insulina dissódico de FDKP contendo 25% de insulina produzidas de acordo com os ensinamentos da presente invenção (pontilhado) comparado com o pó liofilizado de controle (tracejado).
[0028]A Figura 5 ilustra o efeito da concentração em solução na estabilidade da insulina de micropartículas secas por pulverização de uma formulação de sal/insulina dissódico de FDKP contendo 25% de insulina produzidas de acordo com os ensinamentos da presente invenção comparado com o pó liofilizado de controle.
[0029]A Figura 6 ilustra a análise SEM das micropartículas do sal de FDKP formadas por precipitação solvente-anti-solvente de acordo com os ensinamentos da presente invenção.
[0030]A Figura 7 ilustra a determinação do tamanho de partícula por difração a laser das micropartículas secas por pulverização de uma formulação sal/insulina diamônio de FDKP contendo 25% de insulina (peso:peso) produzidas de acordo com os ensinamentos da presente invenção.
[0031]A Figura 8 ilustra a determinação do tamanho de partícula por difração a laser das micropartículas secas por pulverização de uma formulação sal/insulina diamônio de FDKP contendo 50% de insulina (peso:peso) produzidas de acordo com os ensinamentos da presente invenção.
[0032]A Figura 9 ilustra a determinação do tamanho de partícula por difração a laser das micropartículas secas por pulverização de um sal de diamônio de succinil dicetopiperazina (SDKP) contendo 25% de insulina (peso:peso) produzidas de acordo com os ensinamentos da presente invenção.
[0033]A Figura 10 ilustra SEM do sal de amônio de FDKP formulado com 25% de insulina de acordo com os ensinamentos da presente invenção.
[0034]A Figura 11 ilustra SEM do sal de amônio de SDKP formulado com 25% de insulina de acordo com os ensinamentos da presente invenção.
[0035]A Figura 12 ilustra um teste de estabilidade acelerado das micropartí- culas secas por pulverização de uma formulação de sal/insulina diamônio de FDKP contendo 25% ou 50% de insulina produzidas de acordo com os ensinamentos da presente invenção comparado com o pó liofilizado de controle.
[0036]A Figura 13 ilustra a geração de A21 degradante durante um teste de estabilidade acelerado das micropartículas secas por pulverização de uma formulação de sal/insulina diamônio de FDKP contendo 25% a 50% de insulina produzidas de acordo com os ensinamentos da presente invenção comparado com o pó liofili- zado de controle.
[0037]A Figura 14 ilustra um teste de estabilidade acelerado das micropartí- culas secas por pulverização de uma formulação de sal/insulina diamônio de SDKP contendo 25% de insulina produzidas de acordo com os ensinamentos da presente invenção comparado com o pó liofilizado de controle.
[0038]A Figura 15 ilustra a geração de A21 degradante durante um teste de estabilidade acelerado das micropartículas secas por pulverização de uma formulação de sal/insulina diamônio de SDKP contendo 25% a 50% de insulina produzidas de acordo com os ensinamentos da presente invenção comparado com o pó liofili- zado de controle.
[0039]A Figura 16 ilustra o desempenho aerodinâmico das partículas de sal/insulina de FDKP dissódico secas por pulverização contendo concentrações de insulina crescentes produzidas de acordo com os ensinamentos da presente invenção.
[0040]A Figura 17 ilustra o desempenho aerodinâmico das partículas de sal/insulina de diamônio FDKP secas por pulverização contendo concentrações crescentes de insulina produzidas de acordo com os ensinamentos da presente invenção.
DEFINIÇÃO DOS TERMOS
[0041]Antes de descrever a invenção, pode ser de utilidade prestar um entendimento de alguns termos que serão empregados a seguir:
[0042]Ácido: como aqui empregado, ácido" refere-se a uma faixa de pH de 0 até 6, até, mas não incluindo 6.
[0043]Básico: Como aqui empregado, "básico" refere-se a uma faixa de pH a partir, de 8 até e, incluindo 14.
[0044]Agentes Biológicos : Ver "Droga" abaixo.
[0045]Cargo: Ver "droga"abaixo.
[0046]Dicetopiperazina: Como aqui empregado, "dicetopiperazinas"ou "DKP" inclui dicetopiperazinas e seus derivados e modificações que se enquadrem no escopo da Fórmula 1.
[0047]Droga: Como aqui empregado, "droga", "cargo" ou "agente biológico" refere-se ao agente farmacologicamente ativo incorporado às micropartículas aqui em questão.
[0048]Os exemplos incluem proteínas e peptídeos (onde proteína é indicada consistido de 100 resíduos de aminoácido ou mais e um peptídeo é menor do que 100 resíduos de aminoácido), tal como insulina e outros hormônios, polissacarídeos, tais como heparina, ácido nucléico, tais como plasmídeos, oligonucleotídeos, anti- sentido ou siRNA, lipídios e lipopolissacarídeos e moléculas orgânicas com atividade biológica tal como muitos antibióticos, antiinflamatórios, antiviróticos agentes vaso- e neuroativos. Exemplos específicos incluem hormônios, anticoagulantes, agentes imunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirais, antisentido, antíge- nos e anticorpos.
[0049]Pó seco: Como aqui empregado "pó seco" refere-se a uma composição particulada fina que não é suspensa ou dissolvida num propulsor, veículo ou outro líquido. Não significa implicar na completa ausência de todas as moléculas de água.
[0050]Micropartículas: Como aqui empregado, o termo "micropartículas" inclui microcápsulas com um envoltório externo composto de, ou apenas a dicetopipe- razina ou uma combinação de uma dicetopiperazina e uma ou mais drogas. Elas incluem ainda microesferas contendo a droga dispersa por toda a esfera; partículas de formato irregular. e partículas em que a droga é revestida na superfície das partículas ou preenche os vazios nas mesmas.
[0051]Neutro: Como aqui empregado, "neutro"refere-se a uma faixa de pH de 6 até 8, exclusive.
[0052]Fracamente alcalino" como aqui empregado, "fracamente alcalino" refere-se a uma faixa de pH de 8 até 10, exclusive.
DESCRICAO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0053]A presente invenção proporciona sistemas de distribuição de droga aperfeiçoados compreendendo sais de carboxilato de compostos heterocíclicos em combinação com uma ou mais drogas. Em uma modalidade da presente invenção os compostos heterocíclicos formam micropartículas que incorporam a droga ou drogas a serem distribuída.s Essas micropartículas incluem microcápsulas, que têm um envoltório externo composto de, ou o composto heterocíclico apenas ou em combinação com uma ou mais drogas. Os compostos heterocíclicos da presente invenção incluem, sem limitação, dicetopiperazinas dicetomorfolinas e dicetodioxa- nos e seus análogos de substituição. As composições heterocíclicas da presente invenção compreendem anéis hexagonais rígidos com heteroátomos opostos e pares de elétron não ligados.
[0054]Um aspecto da presente invenção inclui um sistema de distribuição de droga composto dos sais de carboxilato dos compostos heterocíclicos em combinação com uma ou mais drogas. Em uma modalidade da presente invenção os compostos heterocíclicos formam micropartículas que incorporam a droga ou drogas para distribuição. Essas micropartículas incluem microcápsulas que têm um envoltório externo dotado do composto heterocíclico por si, ou uma combinação com uma ou mais drogas. Este envoltório externo pode envolver um material de núcleo. Este envoltório externo também pode envolver ou constituir-se em microesferas, que são, ou sólidas ou ocas, ou uma combinação das duas, contendo uma ou mais drogas dispersas por toda a esfera, e/ou adsorvidas sobre a superfície da esfera. O envoltório externo também pode envolver micropartículas com formato irregular, seja sozi-nhas ou em combinação com as microesferas supracitadas. Numa modalidade preferida, para distribuição pulmonar, as micropartículas são de cerca de 0,1 μ a cerca de dez micra em diâmetro. Dentro dos sistemas de distribuição de droga, essas mi- cropartículas apresentam desejáveis distribuições de tamanho, bem como boa tolerância à carga de droga.
[0055]Os compostos heterocíclicos da presente invenção incluem, sem limitação, dicetopiperazinas, dicetomorfolinas e dicetodioxanos e seus análogos substi- tuintes. Essas composições heterocíclicas compreendem anéis hexagonais rígidos com heteroátomos opostos e pares de elétron não ligados. A fórmula geral para di- cetopiperazina e seus análogos é mostrada abaixo no composto de Fórmula 1
Figure img0003
Fórmula 1
[0056]No composto de Fórmula 1 os átomos do anel E1 e E2 nas posições 1 e 4 são, ou O ou N. Pelo menos uma das cadeias laterais R1 e R2 localizadas nas posições 3 e 6 respectivamente, contém um grupo carboxilato (ou seja, OR). Numa modalidade da presente invenção esses grupos carboxilato estão localizados ao longo das cadeias laterais R1 e/ou R2) como grupos pendentes. Numa outra modalidade, o carboxilato está localizado intra-cadeia (um éster) e em uma outra modalidade ainda, os grupos carboxilato são terminais.
[0057]Métodos gerais para a síntese de dicetopiperazinas são conhecidos na técnica e forma descrito na Patente US n°s. 5.352.461, 5.503.852 e 6.331.318 que foram citadas e ora incorporadas por referência acima. Numa modalidade preferida da invenção a dicetopiperazina é um derivado de 3,6-di(4-aminobutil)-2,5- dicetopiperazina, que pode ser formada por condensação do aminoácido lisina. Derivados exemplares incluem 3,6-(disuccinil-4-aminobutil)-(succinil dicetopiperazina ou SDKP), 3,6-di(maleil-4-aminobutil)-, 3,6-di(citraconil-4-aminobutil)-, 3,6-di(glutaril-4- aminobutil)-, 3,6-di(malonil-4-aminobutil)-, 3,6-di(oxalil-4-aminobutil)- e 3,6-di(fumaril- 4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina ( a seguir, fumaril dicetopiperazina ou FDKP. Adicionalmente, derivados assimétricos dos compostos supracitados também são considerados. Contudo observa-se especificamente aqui que, os sais de lítio de 2,5- diaspartil-3,6-dicetopiperazina e 2,5-diglutamil-3,6-dicetopiperazina não são considerados dentro do escopo da presente invenção e como tal, estão ora especificamente rejeitados.
[0058]Os ácidos livres desses compostos rejeitados estão ilustrados abaixo na Fórmula 2 e Fórmula 3, respectivamente.
Figure img0004
Fórmula 2
Figure img0005
(ácido 5-carboximetil-3,6-dioxo-piperazin-2-il)-acético acido 3-[5-(2-carbóxi-etil)-3,6-dioxo-piperazin-2-il]-propiônico
[0059]Por conveniência, o compostos de Fórmula 2 serão referidos a seguir, como 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina. O composto de Fórmula 3 será referido a seguir, como 2,5-diglutamil-3,6-dicetopiperazina. Entende-se que, todos os outros compostos heterocíclicos com base na Fórmula 1 são considerados dentro do escopo da presente invenção.
[0060]Para fins exemplares, sais de dicetopiperazinas e seus derivados serão descritos em detalhes. Esses compostos são as modalidades preferidas da presente invenção. Contudo, isto não exclui outros compostos heterocíclicos com base no composto de Fórmula 1.
[0061]O uso de sais de DKP para distribuição de inibidores de fosfodiestera- se tipo 5 está descrito no Pedido de Patente U.S. copendente n° XX/XXX.XXX, depositado em 23 de agosto e 2005, intitulado "Pulmonary Delivery of Inhibitors of Phosphodiesterase Type 5" e conhecido genericamente, por meio do Pedido de Patente Provisório U.S. n° 60.603.764, ora incorporado por referência em sua totalidade. A distribuição de droga pulmonar usando micropartículas de DKP está apresentada na Patente U.s. n° 6.428.771, intitulado "Method For Drug Delivery To The PUlmonary System", ora incorporado por referência ao presente.
[0062]As dicetopiperazinas facilitam o transporte transcelular de agentes bio-logicamente ativos pelos tecidos biológicos, contudo, elas não são intensificadores de penetração. Intensificadores da penetração são compostos que melhoram o movimento da droga através dos tecidos biológicos pro rompimento das membranas celulares. Exemplos de intensificadores da penetração são tensoativos e sabões. Dicetopiperazinas não rompem as membranas celulares, seja in vitro ou in vivo. Testes in vitro demonstraram que, FDKP não rompe a membrana celular, ou junções estanques e não comprometem a viabilidade celular. Composições em pó de diceto- piperazina/insulina são solúveis em pH fisiológico da superfície pulmonar e dissolvem rapidamente após inalação. Uma vez dissolvida a DKP facilita o transporte transcelular passivo da insulina.
[0063]Os depositantes descobriram composições de dicetopiperazina aperfeiçoadas com maior solubilidade a um pH neutro e/ou ácido. Os depositantes também descobriam, que, podem ser formados complexos terapêuticos entre dicetopi- perazinas aperfeiçoadas e drogas de interesse.
[0064]Os sais da presente invenção podem ser preparados por reação do ácido livre de dicetopiperazina com uma solução de uma base adequada como descrito nos Exemplos 1 e 2 abaixo. Numa modalidade preferida, o sal é um sal farma- ceuticamente aceitáveis tal como sal de sódio (Na), potássio (K), lítio (Li), magnésio (Mg), cálcio (Ca), amônio, ou mono-, di- ou tri-alquilamonio (conforme derivado de trietilamina, butilamina, dietanolamina, trietanolamina, ou piridinas e similar) de dice- topiperazina, por exemplo. O sal pode ser um sal mono-, di- ou misto. Sais de ordem superior também são examinados para as dicetopiperazinas em que os grupos R contém mais de um grupo ácido. Em outros aspectos da invenção, uma forma básica do agente pode ser misturado com a DKP, de modo a formar um sal de droga de DKP, tal que a droga seja o contra-cátion da DKP.
[0065]Para distribuição de droga, os agentes biologicamente ativos ou drogas com atividades terapêuticas, profiláticas, ou de diagnóstico, podem ser distribuídos usando dicetopiperazinas. Em essência, o agente biologicamente ativo é associado com as partículas de dicetopiperazina da presente invenção. Como aqui usado, "associado" significa uma composição de agente biologicamente ati- vo/dicetopiperazina formada, por, entre outros métodos, co-precipitação, secagem por pulverização ou ligação (complexação) da dicetopiperazina com o agente biologicamente ativo. as partículas de dicetopiperazina resultantes incluem as que foram encapsuladas, aprisionadas e/ou revestidas com o agente biologicamente ativo. Embora o mecanismo exato de associação não tenha sido conclusivamente identificado, acredita-se que, a associação é uma função do aprisionamento físico (emaranhado molecular ), além da atração eletrostática incluindo ponte de hidrogênio, forças de van der Waal e adsorção.
[0066]Os agentes biologicamente ativos que podem ser associados com as partículas de dicetopiperazina da presente invenção incluem, sem limitação, a compostos orgânicos ou inorgânicos, proteínas, ou uma ampla variedade de outros compostos, incluindo agentes nutricionais tais como vitaminas, minerais, aminoáci- dos, carboidratos, açucares e gorduras. Numa modalidade preferida, as drogas incluem agentes biologicamente ativos que devem ser liberados no sistema circulatório após transporte do trato gastrintestinal seguinte distribuição oral. Numa outra modalidade preferidas, os materiais são agentes biologicamente ativos que devem ser liberados no sistema circulatório, seguinte distribuição pulmonar ou nasal. Em outras modalidades preferidas, os materiais são agentes biologicamente ativos que devem ser liberados no sistema nervoso central seguinte distribuição nasal. Adicionalmente a droga pode ser absorvida através do tecido da mucosa tal como tecido retal, vaginal e/ou bucal. Exemplos não limitantes dos agentes biologicamente ativos incluem proteínas e peptídeos (onde proteína é definida como consistindo de 100 resíduos de aminoácido ou mais e um peptídeo é menor que 100 resíduos de ami- noácido), tal como insulina e outros hormônios, polissacarídeos, tais como heparina, ácidos nucléicos (tais como plasmídeos, oligonucleotídeos, antisentido, ou siRNA) lipídios e lipopolissacarídeos e moléculas orgânicas com atividade biológica tal como muitos antibióticos, antiinflamatórios, agentes vasoativos (incluindo agentes usados para tratar disfunção erétil) e agentes neuroativos. Exemplos não limitantes incluem esteróides, hormônios, descongestionantes, anticoagulantes, agentes imunomodu- ladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirais, anestésicos, sedativos, antide- pressivos, canabinóides, anticoagulantes, agentes antisentido, antígenos, e anticorpos. Em alguns exemplos as proteínas podem ser anticorpos ou antígenos que de outro modo, teriam de ser administrados por injeção para solicitar uma resposta apropriada. Mais particularmente, os compostos que podre ser associados com as composições de dicetopiperazina da presente invenção incluem insulina, heparinas, calcitonina, felbamato, hormônio da paratireóide e seus fragmentos, hormônio do crescimento, eritropoietina, peptídeo 1 similar ao glucagon, hormônio de liberação de somatotrofina, hormônio folículo estimulante, cromolina, adiponectina, RNAse, greli- na, zidovudina, didanosina, tetraidrocanabinol (ou seja, canabinóides), atropina, fator estimulante de colônia de granulócitos, lamotrigina, fator de liberação de gonadotro- pina coriônica , hormônio luteinizante, beta-galactosidase e Argatroban. Compostos com uma ampla faixa de peso molecular podem ser associados, ex, entre 100 e 500.000 g/mol.
[0067]Agentes de imageamento incluindo metais, isótopos ratioativos, agentes radiopacos, e agentes radioluminescentes, também podem ser incorporados aos sistemas de distribuição de dicetopiperazinas. Agentes radioisótopos e radiopacos incluem gálio, tecnécio, índio, estrôncio, iodo, bário e fósforo.
[0068]Adicionalmente, as drogas podem estar em varias formas, tais como moléculas inalteradas, sais metálicos ou orgânicos, ou prodrogas. Para drogas ácidas, sais metálicos aminas ou cátions orgânicos (por exemplo, amônio quaternário) podem, em alguns casos, ser usados.
[0069]Em alguma modalidade, as drogas incluem agentes biologicamente ativos que devem ser liberados ao sistema circulatório após transporte do trato gastrintestinal seguinte a administração oral. Em outras modalidade, os agentes biologicamente ativos devem ser liberados ao sistema circulatório seguinte distribuição pulmonar ou nasal. Em ainda outras modalidades, os agentes biologicamente ativos devem ser liberados ao sistema nervoso central seguinte distribuição nasal. Adicionalmente, as drogas podem ser absorvida através de tecido da mucosa tal como tecido retal, vaginal e/ou bucal.
[0070]Alguns desses agentes biológicos são instáveis em ácido gástrico, difundem-se lentamente agraves de membranas gastrintestinais, são fracamente solúveis a pH fisiológico, e/ou são suscetíveis de destruição enzimática no trato gastrintestinal. Os agentes biológicos são combinados com os sais de dicetopiperazina para protegê-los no trato gastrintestinal antes da liberação na corrente sangüínea. Numa modalidade preferida as dicetopiperazinas não são biologicamente ativas e não altera as propriedades farmacológicas dos agentes terapêuticos.
[0071]Para associar uma ou mais drogas com um sal de DKP, a droga e o sal de DKP são preferivelmente, misturados em solução ou suspensão e a seguir secas. Qualquer componente pode estar presente como soluto ou sobrenadante. Em diferentes modalidades, a mistura e'seca por pulverização ou liofilizada.
[0072]A secagem por pulverização é um método de processamento térmico usado para formar, carregar ou secar sólidos particulados de uma série de soluções ou suspensões. O uso de secagem do pó por pulverização, para formação de farmacêuticos particulados secos e'conhecido da técnica, contudo, no passado seu uso esteve limitado por sua incompatibilidade com as drogas macromoleculares biológicas, incluindo proteína, peptídeos e ácidos nucléicos, devido à natureza do processo de secagem por pulverização. Durante a secagem por pulverização, uma solução ou suspensão é formada em gotículas através do uso de aerossóis e a seguir passadas por uma corrente de gás aquecido com suficiente energia térmica para evaporar a água e os solventes nas partículas até um nível desejado, antes das partículas serem coletadas. A temperatura de entrada é a temperatura ambiente da corrente de gás que deixa sua fonte e seu nível é selecionado com base na susceptibilidade da macromolécula sendo tratada. A temperatura de saída é uma função da temperatura de entrada, da carga térmica necessária para secar o produto, juntamente com outros fatores.
[0073]Os presentes inventores determinaram, inesperadamente, que as partículas da presente invenção, têm desempenho aerodinâmico que melhora com o teor crescente de um agente biologicamente ativo, que não foi visto com outras partículas. A fração respirável (rf%), a percentagem das partículas entre 0,5 e 5,8 μ de diâmetro, das partículas secas por pulverização da presente invenção aumenta com o aumento do teor de insulina, ao invés de diminuir, como era de se esperar. Portanto, mediante uso dos métodos da presente invenção, podem ser formadas micropar- tículas de dicetopiperazina, que possuem maior teor do agente biologicamente ativo do que se podia obter, anteriormente.
[0074]Adicionalmente, os presentes inventores determinaram, surpreendentemente, que as composições de insulina/sal dissódico de FDKP secas por pulverização têm estabilidade insulínica aumentada, à medida que a concentração do sal dissódico de FDKP na solução de partida aumenta. A estabilidade foi medida por perda de insulina após 17 dias a 40°C/75% de umidade relativa. Por exemplo, 8,5% de insulina foi perdida do pó seco por pulverização de uma solução contendo 37 mg/mL sólidos (peso total de insulina/sal dissódico de FDKP). Por comparação, 4,5% de insulina foi perdida do pó seco por pulverização de uma solução contendo 45 mg/mL de sólidos e 2,7% de insulina foi perdida do pó seco por pulverização de uma solução contendo 67 mg/mL sólidos.
[0075]Numa outra observação, a temperatura de entrada foi vista ter efeitos surpreendentes na estabilidade da insulina. Os dados indicam que a estabilidade da insulina no pó aumenta com o aumento da temperatura de entrada, conforme medido por perda de insulina após 17 dias a 40°/75% umidade relativa. Por exemplo, cerca de 4% de insulina foi perdida do pó seco por pulverização a uma temperatura de entrada de 180°C. Por comparação, <1% de insulina foi perdida do pó seco por pulverização a uma temperatura de entrada de 200°C.
[0076]Numa modalidade da presente invenção s micropartículas adequadas para distribuição ao sistema pulmonar são previstas onde as micropartículas têm uma rugosidade menor que 2. Um outro aspecto da presente invenção influenciado por secagem por pulverização é a morfologia da partícula, medida por rugosidade, com a relação da área específica e área superficial calculada da distribuição do tamanho de partícula e densidade da partícula. A operação de secagem pose ser controlada para proporcionar partículas secas com características particulares, tais como rugosidade. A rugosidade das partículas secas por pulverização é uma medida da morfologia da superfície das partículas tal como o grau de dobradura ou convolu- ção.
[0077]Pensou-se anteriormente, que uma rugosidade acima de 2 era necessária de modo a obter-se partículas com suficiente capacidade de dispersão para formar um pó de fluxo livre. Surpreendentemente, os presentes inventores produziram partículas adequadas para distribuição pulmonar com uma rugosidade abaixo de 2.
[0078]As formulações de micropartícula da presente invenção podem ser administradas como uma forma líquida ou sólida. Estas podem incluir soluções, suspensões, pós secos, comprimidos, cápsulas, supositórios, adesivos para administração transdérmica e similar. Essas diferentes formas oferecem vantagens distintas, porém coincidentes. As formas sólidas proporcionam transporte volumoso conveniente das drogas e podre melhorar sua estabilidade. Elas também podem ser formadas em micropartículas, que permitem a administração por inalação especificamente à mucosa nasal ou profundamente ao pulmão, dependendo do tamanho da micro- partícula. As dicetopiperazinas também podem facilitar a absorção da droga associada, mesmo quando distribuídas como uma solução. Alguns dos sais de DKP (por exemplo, os sais de sódio e potássio), oferecem solubilidade melhoradas a pH neutro e ácido, se comparado com o ácido livre, que pode conduzir à melhor absorção ao estômago de formas sólidas oralmente administradas.
[0079]Contra-cátions do sal de dicetopiperazina pode ser selecionado para produção de sais com solubilidades variadas. Essas solubilidades variadas podem ser o resultado das diferenças na velocidade de dissolução e/ou solubilidade intrínseca. Pelo controle da velocidade da dissolução do sal de DKP, a velocidade de absorção da droga da combinação de sal/droga de DKP também pode ser controlada para proporcionar formulações cm perfis de liberação imediata e/ou controlada. Por exemplo, os sais de sódio dos compostos orgânico são caracteristicamente altamente solúveis nos sistemas biológicos, enquanto os sais de cálcio são caracterizados por apenas ligeiramente solúveis nos sistemas biológicos. Assim, uma formulação composta de uma combinação sal/droga de sal de sódio de DKP forneceria absorção da droga imediata, enquanto uma formulação composta de uma combinação sal/droga de cálcio de DKP forneceria uma absorção mais lenta da droga. Uma formulação contendo uma combinação de ambas as formulações anteriores poderia ser empregada para fornecer absorção da droga imediata seguido por um período de absorção controlada.
[0080]Formulações de sal de dicetopiperazina dos agentes biologicamente ativos podem ser administradas oralmente. Micropartículas, dependendo da natureza química e tamanho, são absorvidas, através do revestimento epitelial do trato gastrintestinal à corrente sangüínea ou sistema linfático. Alternativamente, a composição pode ser administrada como uma solução em que o sal de DKP se presta a facilitar a absorção da droga. Adicionalmente, as micropartículas podem ser administradas como uma suspensão ou uma forma de dosagem sólida, que dissolve completamente e é absorvida seguinte dissolução.
[0081]Para administração parenteral, as micropartículas de menos que cinco mícron passa, prontamente através de uma agulha para administração intravenosa. Veículos farmacêuticos adequados por exemplo, solução salina tamponada com fosfato, são conhecidos e comercialmente disponíveis. Similarmente, as micropartículas podre ser injetadas ou implantadas subcutaneamente, intramuscularmente, ou intra- peritonealmente. Adicionalmente as micropartículas podem ser colocada num dispositivo de implantação para facilitar a distribuição controlada.
[0082]Para administração tópica ou transdérmica, as micropartículas podem ser suspensas num veículo farmacêutico adequado para administração usando os métodos apropriados para o veículo e sítio da administração. Por exemplo, as mi- cropartículas são administradas ao olho numa solução salina tamponada, a um pH de aproximadamente 7,4 ou num ungüento tal como óleo mineral. A dosagem será dependente do composto a ser liberado em como da velocidade de liberação. As micropartículas ou agregados de micropartículas aos filmes, discos ou comprimidos, com o composto incorporado podem ser administradas para a pele num ungüento, creme ou adesivo. Veículos farmacêuticos adequados são conhecidos dos versados na técnica e comercialmente disponíveis. A administração 'a mucosa incluindo bucal, vaginal, retal administração nasal também é considerada.
[0083]A distribuição pulmonar pode ser muito eficazmente realizada usando pós secos compreendendo as micropartículas da invenção e podem levara à rápida absorção 1a circulação (corrente sangüínea). Inaladores de pó seco são conhecidos da técnica e particularmente, sistemas inaladores adequados estão descrito no pedido de patente u.S. n°s. 09.621.092 e 10/655.153, ambos intitulados "Unit Dose Capsules and Dry Powder Inhaler" que está ora incorporado por referência em sua totalidade. A informação da distribuição pulmonar usando micropartículas compreendendo dicetopiperazina pode ser vista na Patente U.S. n° 6.428.771, intitulada "Method for Drug Delivery to the Pulmonary System" que está ora incorporada por referência me sua totalidade. Os exemplos a seguir destinam-se a ilustrar uma ou mais modalidades da invenção e não pretendem limitar a invenção ao que está a seguir descrito.
EXEMPLOS Exemplo 1 - Preparação A do Sal dissódico de FDKP
[0084]Trinta g de fumaril dicetopiperazina (FDKP) 28,73 mmol, 1 equiv.) foram colocados num frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL equipado com um condensador de refluxo, barra de agitação magnética, e termômetro. A reação foi conduzida sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se água (150 mL) e hidróxido de sódio a 50% (4,48 g. 1,5 equiv.) seqüencialmente ao frasco. A solução amarela resultante foi aquecida para 50°C e mantida por 2 horas. A solução foi então filtrada a quente para remover qualquer material insolúvel. Removeu-se a água da amostra por evaporação rotativa. Os sólidos recuperados foram secos em forno a vácuo (50°C, 30 polegadas de mercúrio) durante a noite. O sal foi a seguir submetido a ensaio quanto ao teor de umidade (Karl Fischer) e teor de sódio (análise elementar e titulação) O rendimento do sal foi de cerca de 90% a cerca de 95%. Fórmula Molecular: C20H26N4Na2O8 1.4809 H20 % de água por titulação de Karl Fischer = 5,1% Análise Elementar: Calculado : C 45,02 H 5,58 N 10,71 Na 8,79 Encontrado: C 45,05 H 5,23 N 10,34 Na 9,18 Titulação : 97% de sal dissódico (por cento em peso) Tabela 1 - Análise do tamanho de partícula por difração a laser (partículas da Preparação A):
Figure img0006
VMD = diâmetro médio volumétrico, GSD = desvio padrão geométrico
Exemplo 2 = Preparação B do Sal dissódico de FDKP
[0085]30 g de FDKP (28,73 mmol, 1 equiv) e etanol (150 mL) foram colocados num frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL equipado com um condensador de refluxo, barra de agitação magnética, e termômetro. A reação foi conduzida sob uma atmosfera de nitrogênio. A lama foi aquecida para 50°C.
[0086] Adicionou-se hidróxido de sódio a 50% peso/peso em solução aquosa (4,71 g. 2,05 equiv.) de uma só vez. A lama resultante foi mantida a 50°C por 2 ho- ras. A reação foi a seguir resfriada para temperatura ambiente (20-30°C) sendo os sólidos isolados por filtração a vácuo. O sal recuperado foi lavado com etanol (300 mL) e acetona (150 ml), sendo seco no forno a vácuo (50°C, 76,20 cm de mercúrio (30 polegadas) durante a noite. Não foi necessário purificação adicional. O sal foi a seguir submetido a ensaio quanto ao teor de umidade (Karl Fischer) e teor de sódio (análise elementar e titulação) O rendimento do sal foi de cerca de 90% a cerca de 95%. Fórmula Molecular: C20H26N4Na2O8 1.4503 H20 % de água por titulação de Karl Fischer = 5% Análise Elementar: Calculado : C 45,97 H 5,57 N 10,72 Na 8,8 Encontrado: C 46,28 H 5,26 N 10,60 Na 8,96 Titulação : 98,8% de sal dissódico (por cento em peso) Tabela 2 - Análise do tamanho de partícula por difração a laser (partículas da Preparação B):
Figure img0007
VMD = diâmetro médio volumétrico, GSD = desvio padrão geométrico
Exemplo 3 - Preparação A de Sal de di-lítio de FDKP
[0087]10 g de FDKP (22,10 mmol, 1 equiv) e 100 mL de água foram colocados num frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 200 mL equipado com um con- densador de refluxo, barra de agitação magnética, e termômetro. A reação foi conduzida sob uma atmosfera de nitrogênio. Num frasco separado, uma solução aquosa de hidróxido de lítio (1,81 g, 1,95 equiv), em 40 mL de água foi preparada. Uma vez que todo o hidróxido de lítio se dissolveu, esta solução foi adicionada de uma só vez para uma lama aquosa de FDKP. A solução resultante foi aquecida para 50°C e mantida por 1 hora. A reação foi a seguir resfriada para temperatura ambiente e filtrada removendo quaisquer partículas não dissolvidas. Removeu-s a água da amostra via evaporação rotativa. Os sólidos recuperados foram secos num forno a vácuo (50°C, 76,20 cm de mercúrio (30 polegadas) durante a noite. Não foi necessário purificação adicional. O sal foi a seguir submetido a ensaio quanto ao teor de umidade (Karl Fischer) e teor de lítio (análise elementar e titulação) O rendimento do sal foi de cerca de 98%. Fórmula Molecular: C20H26N4Li2O8 0.0801 H20 Karl Fischer = 0,31% Análise Elementar: Calculado: C 51,57 H 5,66 N 12,03 Li 2,98 Encontrado: C 50,98 H 5,74 N 11,95 Li 2,91 Titulação: 98,3% de sal di-lítio (por cento em peso)
Exemplo 4 - Preparação A do sal di-potássico de FDKP
[0088]Doze g de FDKP (26,52 mmol, 1equiv). foram colocados num frasco de fundo redondo de 3 gargalos, de 250 mL, equipado com um condensador de refluxo, barra de agitação magnética e termômetro. A reação foi conduzida sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se ao frasco hidróxido de potássio (0,5N, 105 g, 1,98 equiv). A solução resultante foi aquecida para 50°C e mantida por 2 horas. Os reagentes foram resfriados a temperatura ambiente, removendo-se a água da amostra por evaporação rotativa. Os sólidos recuperados foram secos no forno a vácuo (50°C, 76,20 cm de mercúrio (30 polegadas) durante a noite. O sal foi a seguir sub- metido a ensaio quanto ao teor de umidade (Karl Fischer) e teor de potássio (análise elementar e titulação) O rendimento do sal foi de cerca de 95% a cerca de 98%. Fórmula Molecular: C20H26N4K2O8 0.4529 H20 Karl Fischer = 4,98% Análise Elementar: Calculado: C 44,75 H 5,05 N 10,44 K 14,56 Encontrado: C 44,88 H 4,74 N 10,36 K 14,34 Titulação: 97,0% de sal di-potássico (por cento em peso)
Exemplo 5 - Preparação B do sal di-potássico de FDKP
[0089]Dez g de FDKP (22,10 mmol, 1equiv.) e etanol (150 mL) foram colocados num frasco de fundo redondo de 3 gargalos, de 250 mL, equipado com um condensador de refluxo, barra de agitação magnética e termômetro. A reação foi conduzida sob uma atmosfera de nitrogênio. A lama foi aquecida para 50°C.
[0090]Adicionou-se ao frasco, de uma só vez hidróxido de potássio (10N, 4,64 g, 2,10 equiv.) A lama resultante foi aquecida para 50°C por, no mínimo, 3 horas. Os reagentes foram resfriados a temperatura ambiente (20-30°C) e os sólidos isolados por filtração a vácuo. O sal recuperado foi lavado com etanol (100 mL) e acetona (200 mL) sendo secos no forno a vácuo (50°C, 76,20 cm de mercúrio (30 polegadas) durante a noite. Não foi necessário purificação adicional. O sal foi a seguir submetido a ensaio quanto ao teor de umidade (Karl Fischer) e teor de potássio (análise elementar e titulação) O rendimento do sal foi de cerca de 94% a cerca de 98%. Fórmula Molecular: C20H26N4K2O8 0.6386 H20 Karl Fischer = 2,13% Análise Elementar: Calculado: C 44,47 H 5,09 N 10,37 K 14,47 Encontrado: C 44,48 H 5,03 N 10,31 K 13,92 Titulação: 97,0% de sal di-potássico (por cento em peso)
Exemplo 6 - Preparação A de Micropartículas de Insulina/FDKP dissódico
[0091]Dois e meio gramas de sal dissódico de FDKP (preparação A) foram colocados num béquer de 250 mL, com uma barra de agitação magnética. O material foi suspenso em 75 mL de água deionizada. Adicionou-se insulina (0,84 g) para a suspensão de sal de FDKP. A lama resultante foi titulada a um pH de 8,3 com NH4OH formando uma solução. O sal dissódico de FDKP e a solução de insulina foram levados a um volume de 100 mL com água deionizada e filtrados por uma membrana de poliétersulfona de 0,22 μm. A solução foi seca por pulverização usando um BUCHI® MiniSpray Dryer B-191 (Buchi Labortechnik AG, Switzerland) sob as seguintes condições: Temperatura de entrada ajustada a 170°C Temperatura de saída = 75°C velocidade de aspiração 80% no máximo Atomização = 600 l/hr de nitrogênio seco Velocidade de alimentação da bomba 25% no máximo (8,5 mL/min.) Água de retorno de refrigeração do bocal; 22°C
Exemplo 7 - Preparação B das Micropartículas de Insulina/FDKP dissódico
[0092]Cinco gramas de sal dissódico de FDKP (preparação B) foram colocados num béquer de 250 mL, com uma barra de agitação magnética. O material foi suspenso em 75 mL de água deionizada. Adicionou-se insulina (1,68 g) para a suspensão de sal de FDKP. A lama resultante foi titulada a um pH de 8,3 com NH4OH formando uma solução. O sal dissódico de FDKP e a solução de insulina foram levados a um volume de 100 mL com água deionizada e filtrados por uma membrana de poliétersulfona de 0,22 μm. A solução foi seca por pulverização usando um BUCHI® MiniSpray Dryer B-191 (Buchi Labortechnik AG, Switzerland) sob as se-guintes condições: Temperatura de entrada ajustada a 149°C Temperatura de saída = 75°C velocidade de aspiração: 80% no máximo Atomização = 600 l/hr de nitrogênio seco Velocidade de alimentação da bomba 25% no máximo (8,5 mL/min.) Água de retorno de refrigeração do bocal: 23°C
Exemplo 8 - Caracterização das Micropartículas de Insulina/FDKP dissódico
[0093]As micropartículas descritas nos Exemplos 6 e 7 foram submetidas a análise de tamanho de partícula pro difração a laser (SympatecGmbH, Alemanha) Figuras 1A e 1B). As partículas do Exemplo 6 apresentaram uma fração respirável média (de acordo com definição USP de 0,5 a 5,8 micra) de 87,93% com um desvio padrão de 1,60 e um % de CV (coeficiente de variação) de 1,82. As partículas do exemplo 7 apresentaram uma fração respirável média de 81,36% comum desvio padrão de 4,2- e um % CV de 5,16.
Exemplo 9 - Administração Pulmonar de Insulina/FDKP dissódico
[0094]Um pó seco contendo o sal de FDKP dissódico e insulina é inalado no começo de uma refeição. AS partículas compreendendo o pó seco, estão preferivelmente, na faixa de aproximadamente 0,5 - 5,8 micra em tamanho. A dosagem certa é específica para cada paciente, porem em geral, fica na ordem de 5-150 Unidades de Insulina por dose. A absorção de insulina deste regime de dosagem imita a liberação de insulina de primeira fase fisiológica, e atenua -se com incursão da glicose sangüínea pós-prandial.
Exemplo 10 - Preparação de uma Forma de dosagem Oral
[0095]Pó de Insulina/FDKP dissódico seco por pulverização nos Exemplos 6 ou 7 é embalado em cápsulas de gelatina dura. As cápsulas podem conter aproximadamente 50-100 mg do pó. Os pós de insulina/sal de FDKP preparados nos Exemplos 6 e 7 tinham 25% de insulina em peso e a atividade da insulina foi de aproximadamente 26 unidades/mg. Assim, 50 mg seriam da ordem de 1300 unidades, significativamente maiores do que um dose típica. Cerca de 2-30 mg do pó in- sulina/sal de FDKP são misturados com metil celulose (outros agentes de volume bem conhecidos da técnica) para compor o equilíbrio da massa desejada.
Exemplo 11 - Administração oral de Insulina FDKP dissódico
[0096]Cápsulas contendo o sal de FDKP e insulina são tomadas antes de uma refeição. A dosagem exata é específica para paciente, porém em geral, situa-se na ordem de aproximadamente 10-150 unidades de insulina administradas por dose. A absorção de insulina subseqüente atenua-se com incursões de glicose sangüínea pós-prandial. Esta formulação de insulina oral é usada para substituir injeções de insulina pré-prandial em pacientes com diabetes. Adicionalmente, a insulina absorvida através do trato gastrintestinal imita secreção insulínica endógena. A insulina endógena é secretada pelo pâncreas para a circulação portal. A insulina absorvida seguinte administração oral também vai diretamente para a circulação portal. Assim, a via oral de administração de insulina distribui insulina ao seu sítio de ação no fígado, oferecendo o potencial de controle de níveis de glicose, enquanto limita a exposição sistêmica à insulina. A distribuição de insulina oral usando uma combinação de insulina e a forma diácido de FDKP é impedida pela fraca solubilidade do FDKP diá- cido no meio de pH baixo do trato gastrintestinal. Os sais de FDKP, contudo, proporcionam um efeito de tamponamento local, que facilita sua dissolução em pH baixo.
Exemplo 12 - Preparação C do Sal dissódico de FDKP
[0097]Cinqüenta gramas de fumaril dicetopiperazina (FDKP, 221,01 mmol), 1 equiv), água (200 mL) e hidróxido de sódio 10 N (21,9 mL, 437,61 mmol, 1,98 equiv.) foram introduzidos para um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 1 litro, equipado com um condensador de refluxo, agitador suspenso entrada para nitrogênio, e termômetro. A mistura foi aquecida para 50°C adquirindo uma solução amarela e etanol (650 mL) foi adicionado durante 15 minutos. Quando a adição terminou a la- ma foi mantida a 50°C por 30 - 60 minutos. A mistura de reação foi filtrada a vácuo e os sólidos isolados foram lavados com etanol (150 mL e acetona (150 mL x 2), a seguir secos num forno a vácuo (50°C, 76,20 cm de mercúrio (30 polegadas) durante a noite. Não foi necessário mais purificação. O solução foi submetido a ensaio quanto ao teor de umidade (Karl Fischer) e teor de sódio (análise elementar e titulação) O rendimento do sal foi cerca de 90% a cerca de 95%. Karl Fischer: 7,19% Análise Elementar: Calculado: C 44,91 H 5,70 N 10,47 Na 8,6 Encontrado: C 45,29 H 5,47 N 10,59 Na 8,24 Titulação: 98,8% de sal dissódico (por cento em peso)
[0098]A seguir descreve-se vários processos com relação a várias formulações da presente invenção.
Exemplo 13 - Pó de Insulina/sal de FDKP preparado por secagem por pulverização
[0099]O sal dissódico de FDKP (5 g) foi dissolvido em água deionizada (150 mL) e insulina( 1,69 g) adicionando-se insulina. O pH da suspensão foi ajustado para 8,3 com hidróxido de amônio (NH4OH) para dar uma solução que foi subsequentemente diluída a 200 mL com água deionizada e filtrado. A solução foi seca por pulverização usando as seguintes condições: Temperatura de entrada: 200°C temperatura de saída : 80°C Gás de atomização: 600 litros N2/hora Gás do processo - 80% (máximo) O bocal da pulverização foi resfriado para 28°C
[00100]As partículas resultantes foram analisadas quanto às propriedades aerodinâmicas sendo os dados apresentados na Tabela 3 Tabela 3 - Propriedades aerodinâmicas de Insulina/FDKP dissódico seco por pulverização
Figure img0008
[00101]A Tabela 3 ilustra a fração respirável (%rf) que é a percentagem das partículas entre 0,5 e 5,8 μ de diâmetro, a percentagem do pó que é esvaziado do cartucho com a descarga (% vazio), a percentagem da fração respirável por enchimento (% rf/enchimento, % rf X % vazio - medindo a % das partículas respiráveis no pó esvaziado do cartucho, o diâmetro aerodinâmico médio da massa (mmad), a temperatura de entrada em °C ( a temperatura de entrada em °C), a percentagem da carga (%carga - o teor de insulina das partículas em % em peso) e a perda na secagem (LOD), uma medida da água residual no pó expressa como o material volátil percentual (%) removido, quando o pó é seco num forno, durante a noite.
[00102]O tamanho de partícula medido por difração a laser demonstrou uma faixa de tamanho de aproximadamente 2 μm - 15 μm e os dados apresentam-se na Tabela 4 e na Figura 2 Tabela 4
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[00103]A microscopia por varredura eletrônica foi utilizada para teste da morfologia da partícula. Uma SEM representativa é mostrada na Figura 3. A morfologia da partícula é coerente com uma esfera oca fendida.
[00104]A estabilidade das partículas de insulina/sal dissódico foi avaliada sob condições de temperatura ambiente celerada (40°C/75% umidade relativa (RH)). Comparado a uma formulação de controle preparada por liofilização, as partículas secas por pulverização demonstraram estabilidade insulínica superior conforme medido por degradação da insulina (Figura 4).
[00105]A concentração de partida da solução insulina a 25%/sal dissódico de FDKP antes da secagem pó pulverização foi avaliada por seu efeito na estabilidade da partícula final. Os dados (Figura 5) mostram que a estabilidade da insulina na partícula aumenta com o aumento da concentração em solução, conforme medido por perda de insulina após 17 dias a 40°/75% de umidade relativa.
Exemplo 14 - Precipitação solvente/anti-solvente de uma solução de insulina sal de FDKP com um solvente orgânico
[00106]A precipitação foi controlada usando atomização ultra-sônica harmônica . Métodos de cavitação alternados bem como misturação de alto cisalhamento e homogeneização também são indicados.
[00107]O sal dissódico de FDKP (5 g) foi dissolvido em água deionizada (8 mL). Adicionou-se insulina (0,65 g) para a solução para produzir uma suspensão. O pH da suspensão foi ajustado em 8,3 com NH4OH obtendo-se uma solução que foi diluída a 100 mL com água deionizada e filtrada. As partículas foram precipitadas por bombeamento do sal dissódico/insulina da solução de FDKP e etanol numa relação 1:5 por meio de um aparelho de atomização de entrada dupla a uma freqüência entre 20 kHz e 40 kHz. O precipitado foi coletado num recipiente médio contendo etanol (200 mL). Após precipitação, o material foi lavado com etanol e seco via eva- poração rotativa, ou por borbulhamento com nitrogênio por meio de suspensão. As partículas continham 12,5% de insulina em peso. A morfologia da partícula foi avaliada por SEM (Figura 6).
[00108]As partículas ilustradas na Figura 6A (10 k x) e Figura 6B (20 K x) estão na faixa de 1 a 5 μ enquanto a uma amplitude menor (Figura 6C, 2,5k x e Figura 6D, 1,0k X) vêem-se partículas na faixa de 10 a 40 μ. É a hipótese da não ligação dos presentes inventores, que os métodos de secagem utilizados neste teste, resultaram na recristalização das partículas primárias em partículas secundárias muito maiores, e que o uso de um método que mantém uma relação constante de componentes orgânicos para aquosos, por todo o processo de secagem, tal como secagem por pulverização, pode preservar as partículas primárias à exclusão de formação de um número significante de partículas secundárias.
Exemplo 15 - Formação e Formulação do sal de diamônio in situ
[00109]Partículas de insulina/sal de diamônio de FDKP o SDKP (succinil DKP) forma formadas por secagem por pulverização. Um procedimento representativo é dado para a formulação de insulina/sal de amônio de FDKP contendo 25% de insulina.
[00110]FDKP (5 g) foi suspenso em água deionizada (150 mL) e titulada a um pH de 7,5 a 8,0 com hidróxido de amônio (NH4OH). Adicionou-se insulina (1,69 g) para a solução resultante (FDKP conferindo uma suspensão. O pH da suspensão foi ajustado para 8,3 com hidróxido de amônio (NH4OH) dando uma solução que foi diluída com 200 mL de água deionizada e filtrada. O pó foi produzido por secagem por pulverização da solução sob as seguintes condições: Temperatura de entrada: 200°C temperatura de saída: 80°C Gás de atomização: 600 litros N2/hora Gás de processo - 80% (máximo) O bocal da pulverização foi resfriado para 28°C
[00111]A % rf dos sais de diamônio é de aproximadamente 10% maior do que a % rf do sal dissódico. O contra-cátion tem um grande efeito no desempenho da partícula. Ainda, o pó de insulina/sal de amônio de FDKP a 50% tem uma %rf comparável àquela do correspondente pó insulina/sal de amônio de FDKP a 25%. Isto é surpreendente, porque, com os pós preparados por liofilização a partir do ácido livre de FDKP, a %rf diminui à medida que o teor de insulina aumenta.
[00112]As partículas resultantes foram analisadas quanto a suas propriedades aerodinâmicas e os dados apresentam-se na Tabela 5. Tabela 5 - Propriedades aerodinâmicas de insulina/FDKP de diamônio seco por pulverização e insulina/SDKP de diamônio
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[00113]O tamanho de partícula medido por difração a laser e os dados estão apresentados na Tabela 6 e nas Figuras 7-9 Tabela 6
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[00114]O tamanho de partícula de uma preparação do sal de diamônio de FDKP contendo 25% de insulina (peso:peso) foi determinado por difração a laser e demonstrou uma faixa de tamanho de aproximadamente 1,7 μm -8,4 μm para o sal de amônio de FDKP formulado com 25% de insulina (Figura 7 e Tabela 7). Tabela 7
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[00115]O tamanho de partícula de uma preparação do sal de diamônio de FDKP contendo 50% de insulina (p:p) foi determinado por difração a laser e demonstrou uma faixa de tamanho de aproximadamente 1,6 μm - 8,8 μm para o sal de amô- nio de FDKP formulado com 50% de insulina (Tabela 8) Tabela 8
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[00116]O tamanho de partícula párea o sal de diamônio de SDKP formulado com 25% de insulina (p:p) foi determinado por difração a laser e demonstrou uma faixa de tamanho de aproximadamente 1,7 μm - 9,3 μm para o sal de amônio de SDKP formulado com 25% de insulina.
[00117]A microscopia por varredura eletrônica foi utilizada para teste da morfologia da partícula. SEMs representativos demonstram-se na Figura 10 (FDKP e Figura 11 (SDKP). A morfologia da partícula é coerente com uma esfera oca fendida.
[00118]A estabilidade da formação e formulação do sal in situ das partículas de insulina/sal de diamônio foi avaliada sob condições de temperatura ambiente acelerada (40°C/75% umidade relativa). Comparado com uma formulação de controle preparada por liofilização, as partículas secas por pulverização demonstraram superior estabilidade à insulina conforme medido por degradação da insulina (FDKP, Figura 12 e SDKP Figura 14) e formação do degradante desamino (A21 (FDKP, Figura 13 e SDKP, Figura 15).
Exemplo 16 - Características das Micropartículas Secas por Pulverização
[00119]As partículas de insulina/sal de FDKP secas por pulverização demonstram uma tendência inesperada e surpreendente no desempenho aerodinâmico. Micropartículas contendo insulina observadas de antemão que tinham sido formadas de micropartículas de ácido livre de DKP sobre as quais carregou-se insulina e o solvente foi removido por liofilização, demonstraram desempenho aerodinâmico diminuído com o aumento do teor de insulina. Por exemplo, a % rf (fração respirável) para partículas carregadas a 25% foi significativamente menor do que a % rf para partículas carregadas a 5%. Para as micropartículas do sal de FDKP secas por pulverização contendo insulina, observou-se a tendência oposta. Conforme aumenta a carga de insulina, aumenta a % de rf.
[00120]Pós secos por pulverização do sal dissódico de FDKP foram preparados com teores de insulina de 11,4%, 50,0%, 70,0% ou 90,0% (p:p). A Figura 16 mostra que a % rf aumenta com o aumento da carga insulínica.
[00121]Uma tendência semelhante foi também observada nos pós de insuli- na/sal de diamônio de FDKP secos por pulverização com teores de insulina de 11,4%, 50,0%, 70,0% ou 90,0% (p:p). A % rf aumenta com a carga de insulina (Figura 17).
[00122]A concentração inicial da solução do sal dissódico de FDKP antes da secagem por pulverização foi avaliada quanto a seu efeito na estabilidade da insulina da partícula final. Os dados indicam que a estabilidade da insulina no pó aumenta com as crescentes concentrações da solução, conforme medido por perda insulínica após 17 dias a 40°C/75% de umidade relativa. Por exemplo, 8,5% de insulina foram perdidos do pó seco por pulverização de uma solução contendo 37 mg/mL de sólidos. Em comparação, 4,5% de insulina foram perdidos do pó seco por pulverização de uma solução contendo 45 mg/mL de 'sólidos e 2,7% de insulina foram perdidos do pó seco por pulverização de uma solução contendo 67 mg/mL de sólidos.
[00123]As temperaturas de entrada usadas para soluções secas por pulverização do sal dissódico de FDKP e insulina para formar partículas contendo 50% de insulina forma avaliadas quanto a seu efeito na estabilidade da insulina da partícula final. Os dados indicam que, a estabilidade da insulina no pó, aumenta com o aumento da temperatura de entrada conforme medido por perda insulínica após 17 dias a 40°C/75% RH. Por exemplo, cerca de 4% de insulina foram perdidos do pó seco por pulverização a uma temperatura de entrada de 180°C. Em comparação, <1% de insulina foi perdido do pó seco por pulverização a uma temperatura de entrada de 200°C.
[00124]Adicionalmente os presentes inventores descobriram, inesperadamente, que essas partículas, adequadas para distribuição pulmonar, tem uma rugosidade de aproximadamente 1.
[00125]A menos que indicado em contrário, todos os números expressando quantidades de ingredientes, propriedades tais como peso molecular, condições de reação, e etc., usados no relatório descritivo e reivindicações devem ser entendido como sendo modificados em todos os exemplos pelo termo "cerca de". Portanto, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos dados no relatório descritivo e reivindicações anexas são aproximações que podem variar, dependendo das propriedades desejadas que se pensa obter por meio da presente invenção. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar o pedido do sistema de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser construído, no mínimo, à luz do número de dígitos significativos descrito e aplicando-se técnicas rotineiras. Não obstante as faixas numéricas e parâmetros descrevendo o amplo escopo da invenção serem aproximações, os valores numéricos dados nos exemplos específicos são descritos tão precisamente quanto possível. Qualquer valor numérico, contudo, contém intrinsecamente alguns erros, resultantes necessariamente, do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.
[00126]Os termos "o, a", e "um, uma" e "o" e referencias similares empregadas no contexto da invenção descrita (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) devem ser construídos para abranger, tanto as formas no singular quanto no plural, a menos que aqui indicado em contrário, ou claramente contradito pelo contexto. A exposição das faixas de valores presentes, destina-se meramente, a prestar-se como um método abreviado de referir-se individualmente a cada valor separado, que se enquadre naquela faixa. A menos que de outro modo indicado, cada valor individual está incorporado ao relatório descritivo como se este fosse individualmente aqui exposto. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que indicado em contrário ou de outro modo, obviamente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e de todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como" ) aqui fornecidos, destina-se meramente a esclarecer melhor a invenção, não colocando uma limitação no escopo da invenção, reivindicada diferentemente. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser construída como indicativa de qualquer elemento não reivindicado, essencial à prática da invenção.
[00127]Agrupamentos de elementos ou modalidades alternativas da invenção aqui apresentados não devem ser construídos como limitações. Cada membro de grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos aqui encontrados. Antecipa- se que, um ou mais membros de um grupo pode(m) ser incluído(s), em, ou deleta- dos de, um grupo por motivos de conveniência e/ou patenteamento. Quando quaisquer de tais inclusões ou deleções ocorrerem, o relatório será, portanto, considerado dotado do grupo modificado, preenchendo assim, a descrição escrita de qualquer e todos os grupos Markush empregados nas reivindicações apensas.
[00128]Modalidades preferidas desta invenção estão aqui descritas, incluindo o melhor modo conhecidos dos inventores para execução da invenção. Naturalmente, que, variações nessas modalidades preferidas tornar-se-ão evidentes aos versados na prática comum, com a leitura da descrição precedentes. Os inventores esperam, que os peritos na técnica empreguem tais variações conforme adequado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada diferentemente do mo especificamente aqui descrito. Consequentemente, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto em questão descrito nas reivindicações apensas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos supracitados em todas as suas possíveis variações, está abrangida pela invenção, a menos que de outro modo indicado ou de outro modo claramente contraposto pelo contexto.
[00129]Adicionalmente, as referencias foram feitas a patentes e publicações impressas por todo este relatório descritivo. Cada uma das referencias citadas acima e publicações impressas estão ora, individualmente incorporadas por referência em sua totalidade.
[00130]Finalmente, deve ficar entendido que, as modalidades da invenção aqui apresentadas são ilustrativas dos princípios da presente invenção. Outras modi- ficações que possam ser empregadas situam-se no escopo da invenção. Assim, à guisa de exemplo, porém não de limitação, configurações alternativas da presente invenção podem ser utilizadas de acordo com os presentes ensinamentos. Portanto, a presente invenção não está limitada ao que foi, precisamente, ilustrado e descrito.

Claims (21)

1. Composição terapêutica em pó seco CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: um ânion farmaceuticamente aceitável de um composto heterocíclico de acordo com a Fórmula 1:
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Fórmula 1 , em que R1 e/ou R2 compreende um grupo funcional carboxilato terminal e E1 e E2 são NH, tal que o dito ânion é selecionado a partir do grupo que consiste em 3,6-di(succinato-4-aminobutila)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(maleato-4-aminobutila)- 2,5-dicetopiperazina e 3,6-di(glutamato-4-aminobutila)-2,5-dicetopiperazina; pelo menos um tipo de cátion selecionado a partir de mono, di e trivalente; e um agente biologicamente ativo selecionado a partir de insulina, heparinas, calcitonina, felbamato, hormônio da paratireóide e fragmentos do mesmo, hormônio do crescimento, eritropoietina, peptídeo-1 semelhante ao glucagon, hormônio liberador de somatotrofina, hormônio folículo estimulante, cromolina, adiponectina, RNAse, grelina, zidovudina, didanosina, tetrahidrocanabinol (isto é, canabinóides), atropina, fator estimulador de colônias de granulócitos, lamotrigina, fator de liberação de gonadotrofina coriônica, hormônio de liberação luteinizante, beta-galactosidase e Argatroban; em que a dita composição terapêutica em pó seco é formada por pulverização.
2. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agente biologicamente ativo compreende insulina.
3. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito pó seco é formulado em uma forma de dosagem sólida adequada para administração oral, bucal, retal ou vaginal.
4. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita forma de dosagem sólida é selecionada a partir do grupo que consiste em uma cápsula, um comprimido e um supositório.
5. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito pó seco compreende partículas tendo um diâmetro entre 0,5 mícron e dez micra.
6. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que as partículas do dito pó seco são adequadas para distribuição pulmonar.
7. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que as partículas do dito pó seco têm uma rugosidade inferior a 2.
8. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito cátion é selecionado a partir do grupo que consiste em sódio, potássio, cálcio, lítio, trietilamina, butilamina, dietanolamina e trietanolamina.
9. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito ânion selecionado é 3,6-di(succinato-4- aminobutil)-2,5-dicetopiperazina.
10. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito ânion selecionado é 3,6-di(maleato-4- aminobutil)-2,5-dicetopiperazina.
11. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito ânion selecionado é 3,6-di(glutamato-4- aminobutil)-2,5-dicetopiperazina.
12. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a %rf de uma dose do pó seco administrado com um inalador é aumentada à medida que a porcentagem de insulina no pó é aumentada.
13. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agente biologicamente ativo compreende tetrahidrocanabinol.
14. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agente biologicamente ativo compreende heparina.
15. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agente biologicamente ativo compreende um composto antiviral.
16. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agente biologicamente ativo compreende um fator estimulador de colônias de granulócitos.
17. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agente biologicamente ativo compreende uma RNAse.
18. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agente biologicamente ativo compreende adiponectina.
19. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agente biologicamente ativo compreende calcitonina.
20. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agente biologicamente ativo compreende peptídeo-1 semelhante ao glucagon.
21. Composição terapêutica em pó seco, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agente biologicamente ativo compreende siRNA.
BR122019022692-0A 2004-08-23 2005-08-23 Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo BR122019022692B1 (pt)

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