DE60129214T2 - Trockenpulverinhalatoren, multidosistrockenpulvermedizinpackungen, kontrollsysteme und verfahren - Google Patents

Trockenpulverinhalatoren, multidosistrockenpulvermedizinpackungen, kontrollsysteme und verfahren Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen Medikamentenabgabevorrichtungen und genauer Trockenpulverinhalatoren mit eingestellten Dosen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Abgabe von Medikamenten als inhalierte Aerosole ist allgemein bekannt. Asthma und andere Atemwegserkrankungen werden seit langem mit inhalierten Aerosolen behandelt. Derzeit besteht also ein Interesse daran, dieses Verabreichungskonzept auf lokal wirkende Wirkstoffe, wie beispielsweise antimikrobielle Substanzen, Proteaseinhibitoren und Nukleinsäuren/Oligos, sowie systemische Wirkstoffe, wie beispielsweise peptidähnliche Leuprolide, und Proteine, wie z.B. Insulin, zu erweitern. Z.B. die auf einem Inhalator basierte Abgabe von antimikrobiellen Wirkstoffen, wie beispielsweise antituberkulösen Verbindungen, Proteinen, wie beispielsweise Insulin, für die Diabetestherapie oder andere insulinbeständige, verwandte Erkrankungen, Peptiden, wie beispielsweise Leuprolidazetat zur Behandlung von Prostatakrebs und Endometriose, und Nukleinsäuren oder Oligonukleotide zur Gentherapie bei zystischer Fibrose. Siehe beispielsweise Wolff und andere, Generation of Aerosolized Drugs, J. Aerosol: Med. S. 89–106 (1994).
  • Allgemein werden drei Arten an Inhalatorvorrichtungen verwendet, um medikamentöse Therapien über die auf einem Aerosol basierte Inhalation zu verabreichen und abzugeben. Die am häufigsten verwendete Art (üblicherweise mit Asthmabehandlungen assoziiert) ist das treibgasgetriebene Dosieraerosol (pMDI, pressurized Metered Dose Inhaler). Diese Inhalatorart verwendet ein Ozon abbauendes FCKW-Treibgas, wie beispielsweise Freon, welches für die meisten kommerziellen Anwendungen verboten ist, aber derzeit eine medizinische Ausnahme hat. Alternativen zu den pMDI-Vorrichtungen sind in erster Linie deswegen ein wichtiges Gebiet der Aerosolabgabeforschung, weil die Anzahl an Treibgasen, welche nicht FCKW sind, beschränkt ist und die Neuformulierung schwierig ist.
  • Inhalations-Medikamentenaerosole können durch die Verwendung von Verneblern erzeugt werden. Bis vor kurzem war die Verwendung dieser Verneblervorrichtungen in erster Linie aufgrund deren Leistungsbedarfs üblicherweise auf klinische Orte und das Zuhause beschränkt. Bei Betrieb geben die Vernebler Tröpfchen in einem Größenbereich ab, welcher dem Medikament ermöglicht die Lungenperipherie durch den Atemweg eines Patienten zu erreichen. Da die Tröpfchen sehr klein sind (beispielsweise in der Größenordnung von weniger als ca. 2,0μm), wird üblicherweise eine relativ lange Behandlungszeit erfordert, um eine klinisch signifikante Dosis abzugeben.
  • Eine dritte Inhalatorart ist ein Trockenpulverinhalator (DPI), welcher eine viel versprechende Alternative zu pMDI-Vorrichtungen zur Abgabe von Medikamentenaerosolen darstellt. Üblicherweise sind DPI konfiguriert, um ein pulverisiertes Medikament oder Medikamentengemisch abzugeben, welches einen Arzneiträger und/oder andere Bestandteile enthält. Herkömmlich haben viele DPI passiv gearbeitet und sich auf die zur Einatmung erforderliche Anstrengung bzw. Inspirationsleistung des Patienten verlassen, um das durch das Pulver gelieferte Medikament zu dispensieren. Leider kann diese passive Operation zu einer schlechten Dosierungseinheitlichkeit führen, da das Inspirationsvermögen von Patient zu Patient variieren kann (und manchmal sogar von Verwendung zu Verwendung durch den gleichen Patienten variieren kann, insbesondere, wenn der Patient einem Asthmaanfall oder einer Atemwegserkrankung ausgesetzt ist, welcher/welche gewöhnlich den Atemweg schließt).
  • Allgemein verwenden bekannte Einfach- und Mehrfachdosis-DPI-Vorrichtungen eines Trockenpulvers entweder einzeln im Voraus abgemessene Dosen, wie beispielsweise das Medikament enthaltende Kapseln, welche vor der Abgabe in die Vorrichtung eingeführt werden können. Alternativ können DPI-Vorrichtungen basierend auf großen Pulverbehältern arbeiten, welche konfiguriert sind, dem Patienten sukzessive Medikamentenmengen über eine Abgabekammer zu verabreichen, welche die richtige Dosis abgibt. Siehe im Allgemeinen Prime und andere; Review of Dry Powder Inhalers, 26 Adv. Drug Delivery Rev., S. 51–58 (1997); und Hickey und andere, A New Millennium for Inhaler Technology, 21 Pharm. Techn., n. 6, S. 116–125 (1997).
  • Bei Betrieb, insbesondere von DPI-Vorrichtungen, wird erwünscht, dass eine einheitliche Dispersionsmenge und eine erwünschte physische Form (wie beispielsweise eine Partikelgröße) des Trockenpulvers in den Atemweg eines Patienten dispergiert und zum erwünschten Depositionsort geleitet wird. Wenn der Patient kein ausreichendes Atemvermögen liefern kann, kann das Ausmaß der Medikamentenpenetration, insbesondere zum unteren Abschnitt des Atemwegs, gehemmt werden. Dies kann zur vorzeitigen Deposition bzw. Ablagerung des Pulvers im Mund oder Rachen des Patienten führen.
  • Zudem kann sich eine Anzahl an Hindernissen erwünscht auf die Leistung des DPI auswirken. Beispielsweise kann die kleine Größe der inhalierbaren Partikel im Trockenpulver- Medikamentengemisch dieselben Agglomerations- und/oder Kohäsionskräften aussetzen (d.h. bestimmte Arten von Trockenpulver sind für die Agglomeration anfällig, welche üblicherweise durch aneinander anhaftende Partikel des Medikaments verursacht wird), was nachteilig zu einer schlechten Strömung und uneinheitlichen Dispersion führt. Wie oben erwähnt wurde, setzten zudem viele Trockenpulverformulierungen größere Arzneiträgerpartikel ein, um das Fließverhalten des Medikaments zu fördern. Jedoch kann die Trennung des Medikaments vom Arzneiträger sowie die Präsenz von Agglomeration eine zusätzliche Inspirationsleistung erfordern, was sich wieder derart auf die stabile Dispersion des Pulvers innerhalb des Luftstroms des Patienten auswirken kann, dass es den bevorzugten Dispositionsort/Zielort desselben erreicht und die Medikamentenmenge verringert, welche vorzeitig anderswo abgelagert wird.
  • Zudem können viele Trockenpulverinhalatoren eine signifikante Medikamentenmenge innerhalb der Vorrichtung zurückhalten, was im Laufe der Zeit besonders problematisch sein kann. Dieses Problem erfordert üblicherweise, dass die Vorrichtung gereinigt wird, um zu gewährleisten, dass sie sich im richtigen Arbeitszustand befindet. Zudem kann die hygroskopische Beschaffenheit vieler dieser Trockenpulvermedikamente auch erfordern, dass die Vorrichtung in regelmäßigen Abständen gereinigt (und getrocknet) wird.
  • Einige Inhalationsvorrichtungen haben versucht die Probleme zu lösen, welche herkömmliche, passive Inhalatoren begleiten. Beispielsweise schlägt das US-Patent Nr. 5.655.523 eine Trockenpulver-Inhalationsvorrichtung, welche eine Kolbenstange oder einen vorgespannten Hammer zur Deagglomeration/Aerosolisation und einen Magneten aufweist, und das US-Patent Nr. 3.948.264 die Verwendung eines batteriebetriebenen Magnetsummers vor, um die Kapsel vibrieren zu lassen, um die Freigabe des darin enthaltenen Pulvers zu bewirken. Diese Vorrichtungen schlagen vor, die Freigabe des Trockenpulvers unter Verwendung von Energieaufnahme unabhängig von der Atemleistung eines Patienten zu ermöglichen. Es besteht jedoch weiter eine Notwendigkeit, um verbesserte Trockenpulverinhalatoren zu liefern, welche leicht zu verwenden, kosteneffektiv und zuverlässig sind.
  • Das Dokument US 6.026.809 A beschreibt einen Inhalator, welcher Vibration verwendet, um die Suspension des Pulvers in ein Gas zu ermöglichen. Eine Ausführungsform des Inhalators enthält einen piezoelektrischen Vibrator, um das Pulver vibrieren zu lassen. Eine Steuerung ist zum Steuern des Anlegens eines Betätigungsstroms an den Vibrator vorgesehen, um das Pulver auf solch eine Weise vibrieren zu lassen, um mindestens einen Anteil des Pulvers in das Gas optimal zu suspendieren. Die Steuerung kann eine durch einen Benutzer betätigbare Steuerung enthalten, um zuzulassen, dass der Benutzer die Vibrationsfrequenzen und/oder Amplituden zum optimalen Suspendieren der derzeit im Inhalator verwendeten Pulverart im Gas auswählt.
  • Aufgaben und Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen verbesserten Trockenpulverinhalator zu liefern, welcher einheitlichere Dosen dispergieren kann.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein DPI-System zum aktiven Ermöglichen der Dispersion und Freigabe von Trockenpulver-Medikamentenformulierungen während der Inhalation zu liefern, welches die Menge des Feinpartikelanteils der Partikel gegenüber herkömmlichen DPI- Systemen erhöhen kann, welche von der Vorrichtung dispergiert oder emittiert werden.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine rentable Einweg-Blisterverpackungskonfiguration mit aktiven Dispersionselementen und Mehrfachdosen eines Trockenpulvers zu liefern, welche darauf positioniert sind, um die Schwierigkeit und Häufigkeit des Reinigens des Inhalators zu verringern.
  • Es ist eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein integriertes Steuersystem für einen Inhalator zu liefern, welches die Betätigung des Inhalators basierend auf aktiv erfassten oder vorbestimmten Parametern einstellen kann.
  • Es ist noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung zum Analysieren von vorbestimmten Zuständen und/oder Parametern konfigurierte Steuersysteme zu liefern, welche die Betätigung des Inhalators während dem Gebrauch dynamisch einstellen können.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung logikbasierte Steuersysteme zum Bestimmen und Einstellen der Betätigung der Vorrichtungen und/oder des Geräts zu liefern, welche Trockenpulversubstanzen einsetzen und/oder abgeben.
  • Mindestens eine dieser Aufgaben wird mittels einer Mehrfachdosis-Blisterverpackung eines Trockenpulvers nach Anspruch 1 und/oder einer Mehrfachdosis-Einwegverpackung eines Trockenpulvers nach Anspruch 10 und/oder eines Verfahrens nach Anspruch 11 gelöst.
  • Vorzugsweise ist eine mehrschichtige, aktive Medikamentenverpackung konfiguriert, in Erwiderung auf das Anlegen einer Erregerspannung an dieselbe zu vibrieren oder zu oszillieren. Die mehrschichtige Medikamentenverpackung ist vorzugsweise eine Medikamenten-Blisterverpackung, welche konfiguriert ist, das Medikament vor der aktiven Dispersion der Dosis vor Luftfeuchtigkeit zu schützen. Die mehrschichtige Medikamenten-Blisterverpackung verwendet eine Dünnschicht aus einem piezoelektrischen Polymermaterial, wie beispielsweise einen Polyvinylidendfluoridfilm (PVDF-Film), mit elektrischen Spuren, welche auf derselben vorgesehen sind, um das elektrische Erregerspannungsdifferenzial über dieselben im erwünschten Bereich der Verpackung anzulegen und die Medikamentenverpackung um den Medikamenten-Blisterbereich herum oszillieren zu lassen, um der Trockenpulverdosis während der inspiratorischen Verwendung aktiv in die Luftströmung eines Benutzers zu helfen und dieselbe in dieselbe zu dispergieren. Zudem kann der Inhalator, wie durch Anspruch 14 beansprucht, ein Steuersystem, welches auf Qualitativaussagenlogik bzw. Fuzzy-Logik basiert, und einen oder mehrere Sensoren verwenden, um das Dispersionssteuersystem basierend auf abgetasteten Echtzeitzuständen (wie z.B. eine Luftströmungsmenge des Benutzers, Temperatur, Luftfeuchtigkeit und ähnliches) und/oder vorbestimmten Zuständen und Parametern, welche dem Medikament, welches abgegeben wird, oder dem systemischen Ziel desselben entsprechen, mit einer aktiven Steuerung/Rückkopplung und dynamischen Einstellungen zu versorgen.
  • Wie durch jemanden mit technischen Fähigkeiten eingesehen werden wird, kann die vorliegende Erfindung als eine/ein oder eine Kombination von Vorrichtungen, Verfahren, Systemen oder Computerprogrammprodukten geliefert werden.
  • Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf eine Mehrfachdosis-Blisterverpackung eines Trockenpulvers gerichtet. Die Verpackung enthält einen Plattformkörper, welcher eine Schicht aus einem piezoelektrischen Material mit gegenüberliegenden ersten und zweiten Hauptflächen aufweist. Die erste Hauptfläche der Schicht aus einem piezoelektrischen Material enthält eine erste Vielzahl an räumlich getrennten Metallspuren, welche auf derselben angeordnet sind. Die erste Vielzahl an Metallspuren ist zum Enthalten einer Übertragungsleitung und eines Bereiches mit aktiven Pads vorgesehen. Die zweite Hauptfläche des piezoelektrischen Materials enthält eine zweite Vielzahl an räumlich getrennten Metallspuren, welche auf derselben angeordnet sind. Die zweite Vielzahl an Metallspuren ist zum Enthalten einer Übertragungsleitung und eines Bereiches mit aktiven Pads vorgesehen. Jede Spur der zweiten Vielzahl an Spuren ist derart positioniert, dass sie mit einer entsprechenden Spur der ersten Vielzahl an getrennten Metallspuren ausgerichtet ist, um ein entsprechendes Paar an gegenüberliegenden Metallspuren mit einem einzeln betriebsfähigen elektrischen Erregerweg zwischen demselben zu definieren. Die Verpackung enthält auch eine Vielzahl an vertieften Wannen, welche im Plattformkörper gebildet sind. Die Wannen sind zum Aufnehmen einer vorbestimmten Menge einer vorbestimmten Menge eines pharmazeutischen Medikaments aus Trockenpulver in denselben vorgesehen. Alle vertieften Wannen sind auf dem Plattformkörper positioniert, um im Wesentlichen über einem entsprechenden Bereich mit aktiven Pads eines Paares an entsprechenden ersten und zweiten Metallspuren zu liegen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform verformt sich die Schicht aus einem piezoelektrischen Material bei Betrieb in Erwiderung auf das Anlegen eines Erregerspannungsdifferenzials an einen ausgewählten Weg der einzeln betriebsfähigen elektrischen Wege am Bereich mit aktiven Pads, um dadurch das pharmazeutische Medikament aus Trockenpulver aus der vertieften Wanne aktiv zu dispergieren. Die Verpackung kann einen oder mehr abgedichtete, lösbare Polymerdeckel, welche positioniert sind, um über der Vielzahl an vertieften Wannen zu liegen, und eine nicht reaktive Sperre enthalten, welche in allen vertieften Wannen positioniert ist, um eine Trockenpulvermedikament-Kontaktfläche in denselben zu definieren.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Mehrfachdosis-Blisterverpackung eines Trockenpulvers vorgesehen, um in einem Trockenpulverinhalator aufgenommen zu werden. Der Trockenpulverinhalator weist ein Gehäuse und ein sich in demselben befindendes Steuersystem auf, wobei das Gehäuse während des Betriebs konfiguriert ist sich in fluider Verbindung mit einem Benutzer zu befinden und einen Strömungsausgangsweg aus demselben zu definieren. Das Steuersystem weist eine Steuerung auf, welche konfiguriert ist einen ausgewählten Weg der einzeln betriebsfähigen elektrischen Erregerwege zu belegen. Das Steuersystem weist zudem eine Batterie mit einem ersten Spannungsausgang, welcher mit der Steuerung betriebsfähig verbunden ist, und einen Transformator zum Erhöhen der ersten Spannung auf eine erwünschte Erregerspannung, welche mit der Steuerung und dem ausgewählten, einzeln betriebsfähigen elektrischen Weg betriebsfähig verbunden ist, auf. Das Steuersystem enthält auch einen Luftströmungssensor, welcher im Strömungsausgangsweg und vorzugsweise der vertieften Wanne im Strömungsausgangsweg vorgeschaltet positioniert ist (die Wanne ist zwischen dem Sensor und der Verwendung). Diese Positionierung kann die Deposition von Medikamentenpartikeln auf dem Sensor verringern. Bei Betrieb ist die Steuerung vorgesehen, um die Erregerspannung entsprechend vorbestimmten Parametern einzustellen, welche mit der Dispersion des Trockenpulvermedikaments assoziiert werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Steuerung mit einem Fuzzy-Logik-System programmiert, welches mindestens entweder die Strömungscharakteristiken des Trockenpulvermedikaments oder das Inspirationsvermögen des Benutzers derart darstellt, dass die Erregerspannung, welche zum ausgewählten elektrischen Weg übertragen wird, auf die Ergebnisse des Fuzzy-Logik-Systems anspricht.
  • Ähnlich dem ersten Aspekt der Erfindung, welcher oben beschrieben wurde, ist ein anderer Aspekt der Erfindung auf eine Mehrfachdosis-Einwegverpackung eines Trockenpulvers mit mindestens einem integrierten aktiven Element, welches auf derselben gebildet ist, gerichtet. Die Trockenpulververpackung weist einen piezoelektrischen Polymerfilm mit einem im Wesentlichen ebenen Profil und einer Ober- und Unterseite auf. Ein erstes Metallspurmuster ist auf der Oberseite positioniert. Das erste Metallspurmuster weist eine Vielzahl an ersten Padbereichen und eine Vielzahl an ersten linearen Übertragungsleitungen auf. Jeder erste Padbereich ist mit der Entsprechenden der ersten linearen Übertragungsleitungen verbunden. Ein zweites Metallspurmuster ist auf der Unterseite positioniert. Das zweite Metallspurmuster weist eine Vielzahl an zweiten Padbereichen und eine Vielzahl an zweiten linearen Übertragungsleitungen auf. Jeder zweite Padbereich ist mit der Entsprechenden der zweiten linearen Übertragungsleitungen verbunden. Das erste und zweite Metallspurmuster sind über die piezoelektrische Polymermaterialschicht ausgerichtet. Die Verpackung enthält auch eine Vielzahl an einzelnen Mengen eines Trockenpulvermedikaments, welche positioniert ist, um im Wesentlichen über allen ersten Padbereichen auf der Oberseite zu liegen. Eine Dichtungsschicht ist positioniert, um über allen unterteilten Mengen eines Trockenpulvermedikaments zu liegen, um sie in der Einwegverpackung eines Trockenpulvers zu schützen.
  • In einer Ausführungsform ist der piezoelektrische Polymerfilm ein Dünnschicht-PVDF und eine Verstärkungsmaterialschicht kann positioniert sein, um über einem wesentlichen Abschnitt der Unterseite des PVDF zu liegen.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf ein Verfahren zum Herstellen einer Mehrfachdosis-Einwegverpackung eines Trockenpulvers mit mindestens einem integrierten aktiven Elemente (und vorzugsweise einer Vielzahl an einzeln aktivierbaren Elementen) gerichtet, welches auf derselben gebildet ist. Das Verfahren weist die folgenden Schritte auf: Bilden einer Verpackung mit mindestens einer piezoelektrischen Polymerfilmschicht in eine erwünschte geometrische Form mit einer Ober- und Unterseite, Abgeben einer Menge eines Trockenpulvermedikaments, um im Wesentlichen über einer Vielzahl an räumlich getrennten, ausgewählten Oberseitenbereichen der piezoelektrischen Polymerfilmschicht zu liegen, und Abdichten des abgegebenen Trockenpulvermedikaments zum Schützen desselben gegen die Trockenpulververpackung.
  • Das Verfahren kann auch folgende Schritte aufweisen: Bilden eines ersten Metallspurmusters auf der Oberseite, wobei das erste Metallspurmuster eine Vielzahl an Padbereichen und eine Vielzahl an linearen Übertragungsleitungen aufweist, wobei eine Entsprechende mit jedem der Padbereiche verbunden ist; und Bilden eines zweiten Metallspurmusters auf der Unterseite, wobei das zweite Metallspurmuster eine Vielzahl an Padbereichen und eine Vielzahl an linearen Übertragungsleitungen aufweist, wobei eine Entsprechende mit jedem der Padbereiche verbunden ist.
  • Zudem kann das Verfahren das Bilden von zwei piezoelektrischen Polymerfilmschichten enthalten, wobei die Schichten durch einen dazwischen positionierten nachgiebigen Kern getrennt sind, welche alle durch das Anlegen einer Spannung über dieselben gleichzeitig verformbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung kann auch eine Ablenkplatte oder unregelmäßig geformte Wände im Mitführungsrohr bzw. Aufnahmerohr (Strömungsausgangskanal) des Inhalators zum Ermöglichen einer turbulenten Luftströmung verwenden, um den Anteil des Pulvers zu erhöhen, welches aus der Vorrichtung zum Benutzer emittiert oder dispergiert wird.
  • Vorteilhaft kann die vorliegende Erfindung eine zuverlässigere und einheitliche inspiratorische Abgabe von Behandlungen bzw. Arzneimitteln aus Trockenpulvermedikamenten mit verbesserten Betriebscharakteristiken liefern. Der DPI, die PVDF-Blisterverpackung und das Fuzzy-Logik-Steuersystem der vorliegenden Erfindung können einen oder mehrere der folgenden Vorteile gegenüber herkömmlichen DPI liefern: reproduzierbare Dosierung, Emission eines hohen Prozentsatzes an Partikeln in einem lungengängigen Größenbereich, verringerte Gelegenheit zur versehentlichen Mehrfachdosierung, Erleichterung der Betätigung, Schutz des Trockenpulvers vor Luftfeuchtigkeit und verringerter Reinigungsbedarf.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine Perspektivansicht eines DPI nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • 2 ist eine Draufsicht einer Blisterverpackung eines Trockenpulvers nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, welche in den DPI der 1 einfuhrbar ist.
  • 3A ist eine Teilschnittansicht, welche entlang der Linie 3A-3A in 2 genommen wurde.
  • 3B ist ein schematisches Diagramm eines einzeln auswählbaren elektrischen Erregerweges nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, welcher auf einer Blisterverpackung eines Trockenpulvers mit einer einzelnen piezoelektrischen Substratschicht vorgesehen ist.
  • 3C ist ein schematisches Diagramm einer alternativen Ausführungsform eines einzeln auswählbaren elektrischen Erregerweges auf einer Verpackung eines Trockenpulvermedikaments mit mehreren piezoelektrischen Substratschichten nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • 3D ist ein schematisches Diagramm noch einer anderen Ausführungsform eines einzeln auswählbaren elektrischen Erregerweges auf einer Medikamentenverpackung mit mehreren piezoelektrischen Substratschichten nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • 4 ist eine Perspektivansicht einer alternativen Ausführungsform eines DPI nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • Die 5A–5C sind Draufsichten alternativer Ausführungsformen von Mehrfachdosis-Blisterverpackungen mit einer linearen Plattform nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • Die 6A und 6B sind Draufsichten alternativer Ausführungsformen von Blisterverpackungen mit einer kreisförmigen Plattform nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • Die 7A und 7B sind seitliche Perspektivansichten von endlosen Blisterverpackungen mit einer linearen Plattform nach zusätzlichen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
  • Die 8A, 8B und 8C sind Schnittansichten alternativer Ausführungsformen eines DPI, welcher zum Aufnehmen endlos konfigurierter Blisterverpackungen, wie beispielsweise die, welche in den 7A und 7B gezeigt werden, in demselben vorgesehen ist.
  • 9 ist ein Graph, welcher ein beispielhaftes Erregersignal mit einer einstellbaren Frequenz und/oder Amplitude nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
  • Die 10A–10C sind Perspektivansichten alternativer Ausführungsformen von DPI-Inhalatoren, welche konfiguriert sind, um eine Blisterverpackung, wie beispielsweise die, welche in den 2, 6A und 6B gezeigt sind, in denselben einzuschließen bzw. zu enthalten.
  • 11A ist eine seitliche Schnittsansicht eines DPI, welche ein integriertes Steuersystem nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
  • 11B ist eine seitliche Schnittsansicht des in 11A gezeigten DPI, wobei die Blisterverpackung angehoben ist, um im Luftströmungsausgangsdurchgang des Inhalators derart positioniert zu sein, dass das Trockenpulvermedikament in den Weg der Einatmungsluft aktiv dispergiert und aus dem Inhalator geleitet wird.
  • 11C ist eine Draufsicht einer alternativen Ausführungsform einer Blisterverpackung mit einer kreisförmigen Plattform nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, welche Dichtungen zeigt, welche um den Umfang der Medikamentenwannen positioniert sind.
  • 12 ist ein Blockdiagramm eines Steuersystems für einen DPI nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • 13 ist ein Blockdiagramm eines Verfahrens zum Steuern der Dispersion eines Trockenpulvermedikaments nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • 14 ist ein Blockdiagramm eines Verfahrens zum Steuern der Betätigung eines DPI nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • 15 ist ein schematisches Diagramm eines Fuzzy-Interferenzsystems zum bestimmen des Grads an Zugehörigkeit der ausgewählten Fuzzy-Zugehörigkeitsfunktionen und Einstellen der Betätigung eines DPI nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • 16 ist ein Graph einer Fuzzy-Zugehörigkeitsfunktion für eine Luftströmungsmenge, welche eine Luftströmungsmenge als gering, mittel und hoch modelliert, nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • 17 ist ein Graph einer Fuzzy-Zugehörigkeitsfunktion für eine Fließfähigkeit des Pulvers, welcher die Fließfähigkeit des Pulvers der Formulierung als schlecht, gut oder anders modelliert, nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend in Bezug auf die beiliegenden Zeichnungen detaillierter beschrieben werden, in welchen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung gezeigt sind. Diese Erfindung kann jedoch in vielen unterschiedlichen Formen ausgeführt werden und sollte nicht als auf die Ausführungsformen beschränkt ausgelegt werden, welche hierin dargelegt sind. Diese Ausführungsformen sind eher derart vorgesehen, dass diese Offenbarung gründlich und vollständig sein wird und den Bereich der Erfindung jemandem mit technischen Fähigkeiten vollständig übermitteln wird. Ähnliche Nummern beziehen sich überall auf ähnliche Elemente. In den Figuren können Bauteile, Schichten oder Bereiche zur Klarheit übertrieben sein.
  • Allgemein beschrieben, ist die vorliegende Erfindung auf Trockenpulverinhalatoren mit integrierten, aktiven Dispersionssystemen gerichtet, welche energie- und patientenunterstützt sind und mit Steuersystemen konfiguriert sind, welche das aktive Dispersionselement mit einem einstellbaren Energieausgang ansprechend auf das Inspirationsvermögen eines Patienten und/oder die Fließfähigkeit des Trockenpulvermedikaments versorgen, welches verabreicht wird. Die Inhalatoren können zur nasalen und/oder oralen (Mund-) respiratorischen Abgabe verwendet werden. Vorzugsweise ist die inhalierbare Trockenpulverdosis in einer Mehrfachdosis-Verpackung eines Trockenpulvermedikaments verpackt, welche ein piezoelektrisches Polymersubstrat (wie beispielsweise PVDF) enthält, welches sich biegt, um sich schnell zu verformen und eine mechanische Oszillation in einem einzeln auswählbaren Signalweg auf der Verpackung zu liefern. Der Signalweg leitet das Signal zum Bereich des Medikamentenbehälters oder der Wanne, um die Wanne in Kooperation mit der Inspirationsleistung eines Benutzers oszillieren zu lassen und folglich das Trockenpulver aus der Wanne und nach oben in den Strömungsausgangsweg aktiv zu leiten. Folglich wird das Pulver während der Inspirationstätigkeit des Benutzers in den Strömungsausgangsweg des Inhalators aktiv dispergiert. Der Trockenpulverinhalator kann auch Steuersysteme mit Fuzzy- Logik-Modellen der Fließfähigkeit der bestimmten Medikamentenformulierungen (welche auch fähig sein können, um die bestimmte Art des Arzneiträgers oder anderen verwendeten Zusatzstoffes zu kompensieren oder dieselben zu berücksichtigen) und Systeme einsetzen, welche die in Echtzeit gemessenen Inspirationsleistung des Benutzers ausgleichen können.
  • Nun in Bezug auf 1 wird eine Ausführungsform eines DPI 10 veranschaulicht, welcher zum Aufnehmen und oralen Abgeben des inhalierbaren Trockenpulvers aus einer Mehrfachdosis-Verpackung 20 eines Trockenpulvermedikaments vorgesehen ist. Beispiele geeigneter Verpackungen 20 eines Trockenpulvermedikaments werden auch in den 2 und 3A gezeigt. Wie gezeigt, enthält die Mehrfachdosis-Verpackung 20 eines Trockenpulvermedikaments einen Plattformkörper 20b mit integrierten aktiven Elementen, welche durch entsprechende obere und untere Metallspurmuster 22u, 22b gebildet sind, welche auf einer piezoelektrischen Substratmaterialschicht 28 angeordnet sind. Der Plattformkörper 20b enthält ein erstes Metallspurmuster 22u auf der Oberseite 21u des Plattformkörpers 20b. Wie gezeigt, enthält das erste Metallspurmuster 22u eine Vielzahl an beabstandeten Pads 25u und eine entsprechende Übertragungsleitung 26u, welche mit jedem der aktiven Pads 25u verbunden ist und sich von denselben weg erstreckt. Der Boden des Plattformkörpers 21b enthält ein zweites Metallspurmuster 22b (3A). Vorzugsweise gleicht das zweite Metallspurmuster 22b im Wesentlichen dem ersten Metallspurmuster 22u und ist derart symmetrisch angeordnet, dass die Muster ausgerichtet sind, wobei sich das erste über dem zweiten und die piezoelektrische Substratschicht 28 zwischen denselben befindet.
  • Nun in Bezug auf die 1 und 2 ist eine Vielzahl an unterteilten oder einzelnen Dosen eines Formulierungsgemisches 30 aus Trockenpulver auf dem Plattformkörper 20b derart angeordnet, dass jede Dosis an einem entsprechenden aktiven Kontaktpad 25u anliegt und im Wesentlichen über demselben liegt. Es wird verstanden werden, dass nach der vorliegenden Erfindung Schutzfilme, Feuchtigkeitsschutzsperren, Medikamentenschutzsperren oder -beschichtungen zur Klarheit auch über der Substratschicht 28, den Spuren 22u, 22b oder anderen Abschnitten des Plattformkörpers 20b positioniert sein können. Wenn sie nahe dem aktiven Oszillationsbereich/den Wannen 40 aufgetragen werden, werden sie aufgetragen, um im Wesentlichen zum Betrieb der aktiven Elemente transparent zu sein. Wie in 3A gezeigt, ist vorzugsweise eine inaktive oder nichtreaktive Sperre 35 über mindestens den oberen Pads 25u angeordnet, um die Reinheit und Stabilität des Trockenpulvermedikaments vor der möglichen Verunreinigung des Trockenpulvermedikaments oder Interaktion mit derselben zu schützen, welches diese Oberfläche berührt und sich auf derselben befindet. In einer bevorzugten Ausführungsform besteht die inaktive oder nicht reaktive Sperre 35 aus einer dünnen Polymerabdeckung oder einem dünnen Polymerbeschichtungsmaterial, welche/welches derart auf die Oberseite des Plattformkörpers 20b aufgetragen wird, dass sie bei Betrieb auf die Verformung der piezoelektrischen Substratschicht 28 im Wesentlichen gleichzeitig ansprechend ist.
  • Wieder in Bezug auf 3A wird auch bevorzugt, dass das erste und zweite Metallspurmuster 22u, 22b jeweils mit der piezoelektrischen Substratschicht 28 in Kontakt stehen und über dieselbe ausgerichtet sind. D.h., das erste Metallspurmuster 22u ist derart auf einer ersten Hauptfläche der piezoelektrischen Substratschicht 28 ausgerichtet, dass es im Wesentlichen über dem zweiten Metallspurmuster 22b liegt, um Paare an entsprechenden Übertragungsleitungen 26u, 26b und aktive Pads 25u, 25b zu definieren. Wie schematisch in 3B dargestellt, kann bei Betrieb jedes Paar an entsprechenden Übertragungsleitungen 26u, 26b und aktiven Pads 25u, 25b einen einzeln erregbaren elektrischen Erregerweg 33 liefern.
  • Wie auch in 3A gezeigt wird, wird bevorzugt, dass der Plattformkörper 20b konfiguriert ist, um eine Vielzahl an Behältern zum Aufnehmen eines Medikaments oder vertiefte Wannen 40 zu liefern. Wie gezeigt, sind die Wannen 40 zum Aufnehmen einer Dosis oder einer Menge für einen einzelnen Bolus eines Trockenpulvermedikaments 30 vorgesehen. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Wannen 40 durch konkave Konturen definiert, welche in der piezoelektrischen Substratschicht 28 gebildet sind. Es wird auch bevorzugt, dass das Trockenpulvermedikament 30 in der Wanne durch eine Dichtungsschicht 45, wie beispielsweise einen Polymerdeckel, abgedichtet ist. Wenn die mehrschichtige Verpackung nach dem Füllen mit dem erwünschten Medikament aneinander befestigt wird, ist die Verpackung derart konfiguriert, dass die angebrachten Plattformkörperschichten, welche die gegenüberliegenden aktiven Pads 25u, 25b und die nicht reaktive Sperre 35 enthalten (und optional die Verstärkungsschicht 50), eine konforme konkave Form aufweisen. D.h., jede Schicht folgt im Wesentlichen der Form des piezoelektrischen Substratschichtmaterials 28. Anders erklärt, bewegen sich bei Betrieb alle Schichten 35, 25u 28, 25b während dem Anlegen des Erregersignals über die piezoelektrische Substratschicht 28 in Übereinstimmung. Andere nichtlineare Behälterkonfigurationen können auch eingesetzt werden, wie beispielsweise Oblate und prolate Sphäroiden, aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie auch in 3A gezeigt wird, kann eine optionale Verstärkungsschicht 50 auch auf der Unterseite des Plattformkörpers 20b aufgetragen werden. Wieder wird bevorzugt, dass die Verstärkungsschicht 50 derart aufgetragen wird, dass sie mit der piezoelektrischen Substratschicht 28 konform ist und sich während der Aktivierung der ausgewählten Wanne 40 zusammen mit derselben bewegt. Diese Verstärkungsschicht 50 kann dabei helfen die Oszillation des Behälters oder der Wanne 40 zu verstärken, welche durch das Anlegen des Erregersignals über die piezoelektrische Substratschicht 28 verursacht wird, indem sie ein Verstärkungsgewicht gegenüber der Pulveroberfläche liefert. Beispiele von Materialien, welche für die Verstärkungsschicht 50 geeignet sind, enthalten Polyvinylchloride („PVC"), sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie in 1 gezeigt, erstrecken sich die Übertragungsleitungen 26u radial nach innen zur Mitte der Verpackung 20, wo sich der Abschnitt des DPI 10 befindet, welcher die Steuerung 125 und Leistungsquelle 150 (vorzugsweise zumindest eine 5Vp-p oder 9V Knopfbatterie) enthält (siehe 11A). Ähnlich erstrecken sich auch die unteren Übertragungsleitungen 26b zur Mitte der Verpackung 20. In dieser Ausführungsform enthält die Mitte der Verpackung eine Apertur oder Öffnung 20o, welche in derselben gebildet ist (2). Wie in 11A gezeigt, ist der DPI 10 mit oberen und unteren Abschnitten 75u, 75l konfiguriert und die Mittelöffnung 20o der Verpackung 20 lässt eine einfache elektrische Verbindung zwischen den Bauteilen, welche im unteren Abschnitt 75l enthalten sind, und denen, welche im oberen Abschnitt 75u enthalten sind, zu. Die 11A und 11B veranschaulichen auch, dass das DPI-Gehäuse 75 mit einem oder ohne einen unteren Abschnitt 75l konfiguriert sein kann.
  • Wenn an den in 1 veranschaulichten DPI 10 montiert, sind die an die Mittelöffnung 20o in der Inhalatorkammer 11 angrenzenden Enden der Übertragungsleitung durch die Steuerung 125 im DPI 10 einzeln elektrisch aktivierbar und definieren folglich das ausgewählte, entsprechende Übertragungsleitungspaar 26us , 26bs und den gekoppelten elektrischen Erregersignalweg oder die gekoppelte Schaltung 33. Die Übertragungsleitungen 26us , 26bs sind im DPI-Gehäuse 75 an einem elektrischen Anschluss (schematisch durch den Kasten 100j veranschaulicht) angeschlossen, welcher die Betriebserdeanschlüsse bzw. Signal/Masse-Anschlüsse oder +/–Anschlüsse an den angemessenen Seiten (die oberen oder unteren Übertragungsleitungen 26u, 26b) der Medikamentenverpackung 10 liefert. Der Anschluss kann auf viele Weisen gebildet werden, wie z.B. durch auf den Oberflächen abgelagerte Spuren, flexible Schaltungen (flex circuits), Verdrahtung und ähnliches.
  • Das Steuersystem 100 wirkt vorzugsweise folglich, um die ausgewählten Übertragungsleitungen 26us, 26bs elektrisch zu aktivieren, und das Steuersystem 100 kann das Erregersignal senden, um die mechanische Oszillation im Bereich der gekoppelten Wanne 40 der Verpackung 10 selektiv zu verursachen. Da nur die ausgewählten Übertragungsleitungen mit der Leistungsquelle elektrisch verbunden sind, bleiben die anderen, nicht ausgewählten Medikamentenwannen 40 statisch (nicht elektrisch aktiviert und von der mechanischen Oszillation elektrisch isoliert). Wenn die nächste Dosis in der abgedichteten Wanne 40 in die Inhalationskammer 11 (welche den Strömungsausgangsweg 12 aus dem DPI 10 definiert) gedreht wird, kann eine Punktierungseinrichtung (nicht gezeigt), welche in der Nähe der Inhalationskammer 11 positioniert ist, die Dichtung entfernen, um das Trockenpulvermedikament 30 in der Wanne 40 freizulegen, um zuzulassen, dass das Medikament frei dispergiert wird, wenn die Wanne 40 zum Oszillieren gebracht wird, wie oben beschrieben wurde. Die Drehung wird in 1 durch den Buchstaben „R" veranschaulicht. Die Drehungsrichtung kann entweder im oder entgegen dem Uhrzeigersinn sein.
  • Wie oben angemerkt wurde, kann das Formulierungsgemisch des Trockenpulvers aus einem einzelnen Bestandteil oder einer Vielzahl an Bestandteilen, ob wirksam oder unwirksam, bestehen. Die unwirksamen Bestandteile können Zusätze enthalten, welche hinzugefügt werden, um die Fließfähigkeit zu verbessern oder die Abgabe an das erwünschte systemische Target zu ermöglichen (wie z.B. Zusätze zum Verhindern einer vorzeitigen Deposition im Atmungssystem (wie beispielsweise dem Mund) während der Inhalation). Die Formulierungen des Trockenpulvermedikaments können variierende Größen wirksamer Partikel aufweisen. Die Vorrichtung kann insbesondere für Trockenpulverformulierungen mit Partikeln besonders geeignet sein, welche sich im Bereich von ca. 0,5–50μm, vorzugsweise im Bereich von ca. 0,5μm–20,0μm und bevorzugter im Bereich von ca. 0,5μm–8,0μm befinden. Die Trockenpulverformulierung kann auch die Strömung verbessernde Bestandteile enthalten, welche üblicherweise größere Partikelgrößen als die des Wirkstoffes enthalten. Vorzugsweise weisen die die Strömung verbessernden Bestandteile Arzneiträger mit Partikelgrößen in der Größenordnung von 50–100μm auf. Bevorzugte Arzneiträger enthalten Laktose und Trehalose. Andere Arten können auch eingesetzt werden, wie beispielsweise Zuckerarten, welche durch die für die Überwachung von Lebensmitteln und Arzneimitteln zuständige US-Behörde Food and Drug Administration („FDA") als Kryoprotektanten (z.B. Mannitol) oder als Löslichkeitsverstärker (z.B. Zyklodextrin) zugelassen sind, oder andere allgemein als sicher geltende Arzneiträger.
  • Die Arzneimittel aus Trockenpulver können zur Behandlung von Asthma, Grippe und anderen Atemwegserkrankungen verwendet werden. Wie oben angemerkt wurde, besteht auch Interesse daran dieses Verabreichungskonzept zu erweitern die Abgabe von antimikrobiellen Wirkstoffen, wie beispielsweise antituberkulösen Verbindungen, Proteinen, wie z.B. Insulin, für die Diabetestherapie oder andere insulinbeständige, verwandte Erkrankungen, Nukleinsäuren oder Oligonukleotiden zur Gentherapie bei zystischer Fibrose und Peptiden, wie z.B. Leuprolidazetat zur Behandlung von Prostatakrebs und/oder Endometriose, zu enthalten. Übliche Dosismengen des unterteilten Trockenpulvergemisches, welches in den Inhalator dispergiert wird, wird abhängig von der Größe des Patienten, dem systemischen Traget und dem bestimmten Medikament variieren. Eine beispielhafte Dosismenge des Trockenpulvers für einen durchschnittlichen Erwachsenen beträgt ca. 20mg und für einen durchschnittlichen, heranreifenden, pädiatrischen Patienten ca. 5–10mg.
  • Beispielhafte Trockenpulvermedikamente enthalten Albuterol, Fluticason, Beclamethason, Cromolyn, Terbutalin, Fenoterol, ß-Agonisten und Glukokortikoide.
  • Da die aktiven Elemente mit der Einweg-Medikamentenverpackung 20 einstückig bzw. als Teil derselben enthalten sind, wird im Gegensatz zu vielen herkömmlichen, aktiven Dispersionssystemen das Reinigen des aktiven Einrichtungsabschnitts des Inhalators nicht länger erfordert.
  • Wieder in Bezug auf 3A, besteht die piezoelektrische Substratschicht 28 aus einem piezoelektrischen Polymermaterial. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der piezoelektrische Polymerfilm aus einem piezoelektrischen, aktiven Material, wie beispielsweise PVDF (als KYNAR-Piezofilm oder Polyvinylidenfluorid bekannt) und den Copolymeren desselben oder Polyvinylidendifluorid und den Copolymeren desselben (wie z.B. PVDF mit seinem Copolymer Trifluoroethylen (PVDF-TrFe) gebildet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die piezoelektrische Substratschicht 28 ein Dünnschicht-PVDF. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Dünnschicht", dass die piezoelektrische Substratschicht 28 als strukturell flexible oder nachgiebige Schicht konfiguriert ist, welche vorzugsweise eine Stärke von ca. 10–200μm aufweist.
  • Die Metallspurmuster 22u, 22b sind vorzugsweise durch das Auftragen eines leitenden Musters auf die Außenflächen der piezoelektrischen Substratschicht 28 vorgesehen. Zum Aufdampfen oder Bilden der Metallspurmuster 22u, 22b, kann jede Metallaufdampftechnik oder Technik zum Beschichten mit Metall eingesetzt werden, wie beispielsweise die Elektronenstrahlverdampfung, thermische Verdampfung, das Streichen, Sprühen, Tauchen oder Zerstäuben eines leitenden Materials oder einer metallischen Farbe und ähnliches oder Materials über den ausgewählten Oberflächen des piezoelektrischen Substrates (vorzugsweise eine PVDF-Schicht, wie oben angemerkt wurde). Natürlich können alternative Metall- bzw. metallische Schaltungen, Folien, Oberflächen oder Techniken eingesetzt werden, wie beispielsweise das Anbringen einer leitenden Mylarschicht oder flexiblen Schaltung über dem erwünschten Abschnitt der Außenfläche der piezoelektrischen Substratschicht 28. Wenn flexible Schaltungen verwendet werden, wird bevorzugt, dass dieselben an der Substratschicht 28 vorgesehen oder angebracht sind, um zur Struktur der Sensoranordnung im Wesentlichen transparent zu sein, um jede potentielle Dämpfungsinterferenz mit der Substratschicht 28 zu minimieren. Es wird auch angemerkt, dass in den Figuren zwar bestimmte leitende Muster veranschaulicht werden, aber die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist, da alternative leitende Muster auch verwendet werden können.
  • Vorzugsweise verbinden sich die Metallspurmuster 22u, 22b der Ober- und Unterseite nicht auf dem Plattformkörper 20b. Die leitende Farbe oder Tinte (wie z.B. Silber oder Gold) wird beispielsweise derart auf die Hauptflächen des Plattformkörpers 20b aufgetragen, dass sie sich nicht über die Umfangskantenabschnitte 28e der piezoelektrischen Substratschicht 28 erstreckt, wodurch die Metallspurmust er auf der Ober- und Unterseite 22u, 22b durch die zwischen denselben angeordnete piezoelektrische Substratschicht 28 getrennt bleiben. Wenn am Steuersystem 100 (12) angeschlossen, bildet diese Konfiguration den elektrischen Erregerweg, um das Eingangs-/Erregersignal zum Erzeugen des elektrischen Feldes zu liefern, welches die Verformung der piezoelektrischen Substratschicht 28 während dem Betrieb aktiviert. An sich erstreckt sich der elektrische Weg 33 für jedes Pad 25u, 25b über die entsprechende Übertragungsleitung 26u, 26b zu den elektrischen Abschlüssen, welche mit der Steuerung 125 (12) betriebsfähig verbunden sind.
  • Wieder in Bezug auf die 3A und 3B kann die Erregerschaltungskonfiguration 33 derart sein, dass die obere Spur mit einer positiven Polarität arbeitet, wohingegen die untere Spur eine negative Polarität oder Erdung aufweist, oder umgekehrt (wodurch das Differenzial des elektrischen Feldes/der Spannung zum Erregen des piezoelektrischen Substrats im Bereich der ausgewählten Wanne 40 geliefert wird). Natürlich können die Polaritäten während dem Anlegen des Erregersignals (wie z.B. + an –, + an –) auch abhängig von der Art des verwendeten Erregersignals schnell umgekehrt werden.
  • 4 veranschaulicht eine alternative Ausführungsform eines DPI, welcher weitgehend mit 10' gekennzeichnet ist. Wie gezeigt, ist das Gehäuse des DPI 10' konfiguriert, um eine linear konfigurierte Trockenpulververpackung 20 in demselben aufzunehmen. Ähnlich erstrecken sich die Übertragungsleitungen 26u auf demselben seitwärts zu einer Kante des Plattformkörpers 20e, um eine elektrische Verbindung mit der Leistungsquelle 150 und der Steuerung 125 im DPI 10' zuzulassen. Anstelle des Drehens der Verpackung 20 derart, dass die nächste Dosis des Trockenpulvermedikaments 30 in die Inhalationskammer 11 bewegt wird, kann in dieser Ausführungsform die Medikamentenverpackung 20 in eine Richtung, welche zur Richtung der Übertragungsleitungen 26u senkrecht ist, in Position verschoben werden. Wie oben, kann eine Einrichtung mit einem gezackten Rand oder andere Rissbildungseinrichtung oder Punktierungseinrichtung auf der Inhalationskammer oder in der Nähe derselben positioniert sein, um die Wanne freizulegen, um zuzulassen, dass das Trockenpulvermedikament frei dispergiert wird. Natürlich kann die Dichtungsschicht 45 auch manuell entfernt werden.
  • Die 5A, 5B und 5C veranschaulichen beispielhafte, alternative Ausführungsformen einer Mehrfachdosis-Verpackung eines Trockenpulvermedikaments mit aktiven Elementen. 5A veranschaulicht, dass die Verpackung 20 anstelle von einer einzelnen Wanne oder einem einzelnen Erregerpad, welche/welches zum Abgeben einer Dosis zum einmaligen Gebrauch verwendet wird, wie oben beschrieben wurde, mit zwei separaten Pads 25u1, 25u2 konfiguriert sein kann. Wie oben, sind die Metallspurmuster der Unterseite im Wesentlichen ähnlich konfiguriert und vorzugsweise ein symmetrisches Abbild des ersten Spurmusters. Diese zwei separaten Pads 25u1, 25u2 (mit den entsprechenden Pads 25b1, 25b2 der Unterseite) sind, wie gezeigt, entlang der Längenrichtung (als die mit "L" gekennzeichnete Achse gezeigt) der Inhalationskammer 11 ausgerichtet. Sie können auch alternativ konfiguriert sein, wie beispielsweise entlang der Breitenrichtung (durch die mit „W" gekennzeichnete Achse in 4 gezeigt) ausgerichtet sein, und/oder einen Abstand um die Achse „L" herum versetzt sein, sind aber konfiguriert innerhalb der Inhalationskammer 11 positioniert zu sein, um während einer einzelnen Inspirationsabgabetätigkeit durch den Benutzer zusammen dispergiert zu werden. D.h., alle Pads 25u1, 25u2 (und 25b1, 25b2) werden über die entsprechenden Übertragungsleitungen 26u1, 26u2 (26b1, 26b2) derselben gleichzeitig aktiviert, um die Dosen derselben in den Strömungsausgangsweg 12 zu dispergieren. Da kleinere Mengen von zwei Wannen 40 in die Inhalationskammer 11 abgegeben werden (Abgeben der gleichen, einzeln gehaltenen Gesamtdosis), kann weniger Energie erfordert werden und/oder eine einheitlichere Dispersion erzielt werden (oder sogar das Halten von zwei Bestandteilen, welche zusammen verabreicht werden können, aber vor Gebrauch getrennt sind).
  • 5B veranschaulicht, dass die Übertragungsleitungen 26u, 26b abwechselnd gegen abwechselnde Kanten des Plattformkörpers 20b angeordnet sein können. 5C veranschaulicht, dass die Pads und Übertragungsleitungen 25u, 26u (und entsprechend 25b, 26b) derart angeordnet sein können, dass nachdem die Dosen entlang einer Seite der Verpackung 20 abgegeben wurde, sie gedreht, wieder eingeführt und entlang der anderen Seite aktiviert werden kann (Liefern einer Medikamentenabgabeverpackung mit einer erhöhten Dichte). Die 6A und 6B veranschaulichen ähnliche Konfigurationen für die kreisförmige Verpackungsausführungsform der Mehrfachdosis-Verpackung 20. Zwar wird die Verpackung 20 in den 5A und 6B mit zwei gleichzeitig erregbaren Pads 25u1, 25u2 (25b1, 25b2) gezeigt, welche konfiguriert sind, sich in der Inhalationskammer zu befinden, aber sie kann natürlich auch größere Anzahlen an Pads in unterschiedlichen Kombinationen verwenden (wie z.B. ein oder mehrere oder Kombinationen an Pads, welche nebeneinander, seriell ausgerichtet, versetzt und ähnliches sind). Ähnlich kann anstelle einer Vielzahl an einzeln erregbaren Pads, welche durch Übertragungsleitungen, wie die, welche in den 5A und 6B gezeigt werden, verbunden sind, ein einzelnes längere Pad mit mehreren in demselben gebildeten Wannen (nicht gezeigt) verwendet werden.
  • Die 7A und 7B veranschaulichen noch eine andere Ausführungsform einer Mehrfachdosis-Verpackung 20 eines Trockenpulvermedikaments mit aktiven Elementen nach der vorliegenden Erfindung. Wie gezeigt, ist die Verpackung 20 eine Endlosschleife. 7B veranschaulicht, dass die Verpackung 20 auch Dichtungserhöhungen bzw. Dichtungsgrate 129 zwischen jeder Wanne oder jedem Oberseitenpad 25u enthalten kann. Der Zweck der Dichtungsgrate 129 wird weiter unter erörtert werden.
  • Die 8A–8C veranschaulichen beispielhafte Ausführungsformen eines DPI (jeweils mit 10 gekennzeichnet), welcher konfiguriert ist Konfigurationen von endlosen Medikamentenverpackung 20 aufzunehmen (wie beispielsweise die, welche in den 7A und 7B gezeigt werden). Wie gezeigt, ist der DPI 10 zum Enthalten der Verpackung 20 in demselben konfiguriert. Während sich die Verpackung 20 drehbar vorwärts bewegt (wie z.B. über bekannte Beförderungseinrichtungen), punktiert eine Punktierungseinrichtung 200 nahe der Inhalationskammer 11 und dem Strömungsausgangsweg 12 die ausgewählte Wanne 40. Wie gezeigt, enthält jede Ausführungsform eine Inhalationskammer 11, welche mit dem aktivierten, entsprechenden Spurpaar 25u, 25b, 26u, 26b in fluider Verbindung steht. Diese Inhalationskammern 11 können mit Wänden konfiguriert sein, welche sich innerhalb der Einfassung eine Strecke erstrecken können, um an der Medikamentenverpackung 20 anzuliegen, wie z.B. an den Dichtungsgraten 129, welche oben beschrieben wurden, um die Inhalationskammer 11 zumindest teilweise abzudichten, um weniger Inspirationsleistung des Patienten zu erfordern. Alternativ kann die ganze Einfassung oder das Gehäuse die Inhalationskammer 11 definieren (nicht gezeigt).
  • Die 10A–10C veranschaulichen Ausführungsformen eines DPI (jeweils mit 10 gekennzeichnet), welcher konfiguriert ist die in den 2, 6A und 6B gezeigte, kreisförmige Mehrfachdosis-Verpackung eines Trockenpulvermedikaments zu umgeben und vorzugsweise abzudichten. Wie in den 10B und 10C gezeigt, kann der DPI-Körper in skurrilen Formen gebildet sein, welche dazu beitragen können, dass pädiatrische Patienten für den Gebrauch der Vorrichtung empfänglicher werden. 10B veranschaulicht eine Sciencefiction-Raumschiffausgestaltung, wohingegen 10C eine Schildkrötenpanzer-Gehäuseausgestaltung veranschaulicht. Andere Konfigurationen, wie beispielsweise ein Marienkäfergehäuse, ein Baseballhandschuh und ähnliches, können auch geeignet sein. Natürlich können auch andere kreisförmige oder im Allgemeinen kreisförmige Ausgestaltungen, wie z.B. Muschelschalen, Räder, Hüte, Tiere und ähnliches, verwendet werden.
  • Die 11A–11B veranschaulichen einen DPI 10, welcher teilweise abgedichtet werden kann. In dieser Ausführungsform ist eine Öffnung 111 im unteren Boden 111f der Inhalationskammer 11 konfiguriert, um die Medikamentenwanne 40 der Verpackung 20 in derselben aufzunehmen. Ein durch den Benutzer betriebsfähiges Fortsatzelement 172 kann zum Anheben der Verpackung 20 in eine abgedichtete Stellung gegen den unteren Boden 111f der Inhalationskammer verwendet werden. Eine Dichtung 229 kann um den Umfang der Wanne 40 auf der Verpackung herum positioniert sein, wie in 11C gezeigt. Ähnlich kann eine entsprechende Dichtung 111s nahe der Öffnung der Inhalationskammer 111 positioniert sein. Wie in 11B gezeigt, stellt das Steuersystem 100 mit den Signalspuren 25u, 25b, 26u, 26b einen elektrischen Kontakt her, wenn das Fortsatzelement 172 einen Abschnitt der Verpackung 20 in betriebsfähige Positionen drückt, um die Dispersion des Pulvers 30 in die teilweise abgedichtete Inhalationskammer 11 zu aktivieren, wodurch die Trockenpulverformulierung hinaus in den Strömungsausgangsweg 12 geleitet wird. Es kann erwünscht werden das Fortsatzelement 172 mit einem Mittelabschnitt zu konfigurieren, welcher derart nachgiebig ist, dass er im Wesentlichen der piezoelektrischen Substratschicht 28 (welche als Verstärkungsschicht wirkt, welche die Oszillation unterstützt) (nicht gezeigt) entsprechen kann. Alternativ kann das Fortsatzelement 172 mit einer Mittelöffnung konfiguriert sein, welche einem aktiven Medikamentenbereich der Verpackung entspricht, um die Wanne oszillieren zu lassen, ohne die Bewegung der Wanne 40 (auch nicht gezeigt) erheblich zu stören.
  • Wie auch in den 11A und 11B gezeigt, enthält der DPI 10 in einer bevorzugten Ausführungsform einen Luftströmungssensor 300, welcher in der Inhalationskammer 11 positioniert ist. Der Luftströmungssensor 300 ist mit der Steuerung 125 im Steuersystem 125 elektrisch verbunden. Der Luftströmungssensor 300 wird zum Messen der Inspirationsleistungen eines Benutzers verwendet. Eine geeignete Art eines Luftströmungssensors 300 ist eine „Heißdraht"-Konfiguration, welche elektrischen Strom einsetzt, welcher den Draht entsprechend der Menge der erfassten Luftströmung erhitzt. Andere Strömungssensoren können auch verwendet werden, wie jemandem mit technischen Fähigkeiten bekannt sein wird. Beispielsweise können Strömungssensoren, welche Flügelräder oder Strahlen verwenden, zur Verwendung in Inhalatorvorrichtungen geeignet sein. Es wird auch bevorzugt, dass der Luftströmungssensor 300 der Medikamentenwanne 40 etwas vorgeschaltet vorgesehen ist (die Medikamentenwanne befindet sich zwischen dem Strömungsausgangsweg und dem Sensor 300), um nicht die Dispersion des Medikaments in den Strömungsausgangsweg 12 zu stören. Diese Position wird auch die Wahrscheinlichkeit, dass während dem Gebrauch Trockenpartikel auf dem Sensor abgelagert werden können, (und/oder die Menge derselben) verringern.
  • 11A veranschaulicht auch die Verwendung einer Ablenkplatte 302, welche im Luftströmungsweg 12 nahe (vorzugsweise genau vorgeschaltet) einem Abschnitt des Luftströmungskanals um die Wanne 40 herum und um sich über denselben zu erstrecken, positioniert ist. Die Ablenkplatte 302 unterbricht das Luftströmungsmuster, wodurch eine Luftströmung mit einem Wirbel geliefert wird, welcher verbessern oder verursachen kann, dass ein größerer Anteil des Feinpartikelanteils der Pulverpartikel aus der Vorrichtung emittiert oder dispergiert wird. Die Ablenkplatte 302 kann an der Decke des Luftströmungskanals angebracht sein und sich von dort über einen Hauptabschnitt des Luftströmungskanals erstrecken. In einer Ausführungsform kann eine Ablenkplatte für einen Luftströmungskanal mit einer Breite von 17mm ein leichtes Bauteil sein (aus sterilisiertem Plexiglas oder ähnlichem gebildet), welches ca. 12mm breit konfiguriert und größenmäßig zugeschnitten ist (Stärke von 2mm), um innerhalb den Strömungskanal zu passen während ein Spalt von ca. 5mm von der Unterseite (Wannenbereich) hinterlassen wird. Natürlich können auch andere Wirbelströmungskonfigurationen oder Bauteile des Luftströmungskanals verwendet werden, wie z.B. das Bilden der Innenwände derselben mit Konturen oder Formen/Merkmale, welche einen Wirbel in der Luftströmung fördern/einleiten, welcher die Menge des Feinpartikelanteils der Partikel („FPF"-Anteil) erhöhen kann, welche aus der Vorrichtung emittiert werden.
  • Vorzugsweise wird die Messung der Luftströmung während oder genau vor dem aktiven Dispergieren des Trockenpulvermedikaments 30 dynamisch durchgeführt. Zudem können die durch den DPI 10 genommenen Luftströmungsmesswerte in einem Speicher in der Steuerung 125 gespeichert und zur Analyse durch einen Mediziner zu einem späteren Datum herunter geladen werden. Diese Luftströmungsmessdaten können nun Daten der tatsächlichen Verwendung liefern und Einstellungen zulassen, wie beispielsweise die Art des Inhalators, welcher für einen bestimmten Benutzer am besten geeignet ist, die Art des Medikaments, welches abgegeben wird, oder sogar die Konfiguration der Medikamentenverpackung (wie z.B. die Vorschrift einer erhöhten Anzahl an Wannen zur gleichzeitigen Dispergierung der Medikamentendosis, wie oben erörtert wurde). Diese Daten können auch eine kundenspezifischere Behandlung und/oder Abgabe gemäß dem bestimmten Inspirationsvermögen des Benutzers zulassen. Zudem können diese Daten zulassen, dass ein Arzt bzw. Mediziner die Ernsthaftigkeit der Luftströmungsbeeinträchtigung oder Veränderungen derselben für asthmatische Erkrankungen oder Atemwegserkrankungen überwachen kann.
  • In jedem Fall, werden die Daten, wenn mindestens eine Echtzeit- oder dynamische Messung genommen wird, zur Steuerung 125 rückgekoppelt, welche mit einer Logik programmiert ist, welche das Erregersignal 135 einstellen kann, welches an die Medikamentenwanne 40 abgegeben wird, um die Menge oder den Grad der Oszillation bei der Wanne zu erhöhen oder zu verringern. Alternativ kann die Steuerung 125 den Luftströmungsmesswert empfangen und den nächsten aktiven Energieerregerimpuls basierend auf einem Laufdurchschnitt einstellen.
  • 12 veranschaulicht ein Steuersystem 100 nach einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Wie gezeigt, enthält das Steuersystem eine Steuerung 125 (mit einem Zeitgeber 125t), eine Leistungsquelle 150 in Firm einer Batterie und einen Erhöhungstransformator 130. Das Steuersystem 100 enthält vorzugsweise auch den Luftströmungssensor 300. Bei Betrieb steuert das Steuersystem 100 die aktive Dispersion des Medikaments, indem sie fähig ist, das Erregersignal an den elektrischen Signalweg 33 basierend auf ausgewählten Parametern einzustellen, welche der Fließfähigkeit des Medikaments entsprechen. Die ausgewählten Parameter können beispielsweise eines oder mehrere der Folgenden sein: die Art des Medikaments, welches verabreicht wird (die jeweilige Fließfähigkeit desselben zusammen mit der assoziierten Partikelgröße), die Dosismenge in der Wanne/den Wannen, die Geometrie des Inhalators, das Vorkommen oder Nichtvorkommen von Zusätzen in der Medikamentenformulierung (wie z.B. Arzneiträger), das systemische Abgabetarget und das Inspirationsvermögen des Benutzers (vorzugsweise zu einem bestimmten Zeitpunkt der Verwendung). Viele dieser Parameter können a priori definiert und in die Steuerung als eine computerlesbare „Nachschlagetabelle" oder Betriebsprogramm programmiert werden. Bevorzugte Logiksysteme des Steuersystems werden weiter unten erörtert werden.
  • Bei Betrieb wirkt das piezoelektrische Substrat 28 als elektromechanischer Wandler und an sich als Oszillator. Allgemein beschrieben und wie in 3A gezeigt, ist die Wanne 40 derart konfiguriert, dass sie sich, wenn die piezoelektrische Substratschicht 28 einem elektrischen Potenzial oder einer elektrischen Spannung ausgesetzt wird, verformt, um sich proportional zur Stärke des elektrischen Feldes zu biegen, welches durch das Erregersignal über die Stärke des piezoelektrischen Materials erzeugt wird. Durch das schnelle Aussetzen der ausgewählten Wanne 40 einem sich verändernden Spannungspotenzial, oszilliert die aktivierte Wanne 40. Das sich verändernde Spannungspotenzial kann durch eine Anzahl an Erregersignalen geliefert werden (von welchen einige kontinuierlich sind und positive und negative Polaritäten aufweisen, wie z.B. Kosinus, Sinus und andere Arten an Wellen, und von welchen einige eine Polarität aufweisen, wie z.B. quadratische Wellen).
  • Es wird bevorzugt, dass das Erregersignal der Eingangsspannung ein Spannungspotenzial zwischen 50–300 Volt von Spitze zu Spitze, und bevorzugter im Bereich von ca. 100–200 Volt von Spitze zu Spitze über den aktivierten Bereich der Wanne 40 liefert (wie in 9 gezeigt). Die Frequenz des Erregersignals (ein Beispiel derer in 9 als fe gezeigt wird) und/oder der Amplitude des Erregersignals kann abhängig von bestimmten Faktoren variieren, wie z.B. der Pulverart, der Dosis des Pulvers, der Konfiguration der Dosisverpackung und der Präsenz von Zusätzen, wie z.B. Arzneiträger und ähnliches. Wie auch in 9 gezeigt, kann zudem die Frequenz und/oder Stärke (Amplitude) des Erregersignals während dem Inhalationszyklus eingestellt werden feadj (wobei der Benutzer üblicherweise schlechtere Inspirationsleistungen während einem späteren Abschnitt des Inhalationszyklus aufweist. Natürlich kann die Einstellung basierend auf Echtzeit-Messwerten des Luftströmungssensors erfolgen, welche den Ist-Leistungen des Benutzers entsprechen.
  • In einer Ausführungsform kann ein Erregerimpuls mit einer niedrigen Frequenz verwendet werden (d.h., eine Frequenz zwischen 3–100Hz und bevorzugter zwischen ca. 3–60Hz). Es wird erwartet, dass dieses Erregersignal mit einer niedrigen Frequenz wirken wird, um das Trockenpulver in die Strömungsausgangsstrom zu fluidisieren. In einer anderen Ausführungsform, insbesondere, bei welcher Strömungszusätze in der Medikamentenformulierung enthalten sind, wird bevorzugt, dass höhere Frequenzen verwendet werden (z.B. ca. 10–100kHz und bevorzugt ca. 25kHz–2MHz). Diese höhere Frequenz kann jegliche Kohäsions- oder Agglomerationstendenzen, welche die Medikamentenpartikel aufweisen können wenn das Medikament dispergiert wird, aufheben. Für Medikamentenverpackungen 20, welche Medikamente gleichzeitig aus mehr als einer Wanne 40 abgeben (wie z.B. in 5A gezeigt wird), kann die Wanne mit unterschiedlichen Erregerfrequenzen einzeln erregt werden.
  • Zwar wird die vorliegende Ausführungsform der Trockenpulververpackung 10 gezeigt und beschrieben, die eine einzelne piezoelektrische Substratschicht 28 verwendet, aber andere Konfigurationen können auch verwendet werden. Beispielsweise kann der Plattformkörper 20b, wie schematisch in 3C gezeigt, zwei piezoelektrische Substratschichten 28, 28' enthalten, welche durch einen dazwischen liegenden, flexiblen Kern 128 getrennt sind, wobei jede die Metallspurmuster 22u, 22b aufweist, welche oben beschrieben wurden. Der Kern ist nachgiebig und verformt sich gleichzeitig zusammen mit den Substratschichten 28, 28' in die gleiche Richtung, um die Wanne der Verpackung oszillieren zu lassen. Bei Betrieb würde all diese (vier Spurmuster) auf das Anlegen eines elektrischen Feldes in dem Bereich der aktivierten Wanne oder des/der Behälter(s) 40 gleichzeitig ansprechen. Die Doppelsubstratkonfiguration kann die mechanische Oszillation verstärken.
  • Der Kern 128 kann aus einer Neoprenschicht mit einer Dünnschicht aus einem Klebstoff auf jeder Seite bestehen. Die piezoelektrischen Substratschichten 28, 28' können dann leicht an einer entsprechenden Außenfläche des Kerns 128 befestigt werden, um den Kern 128 zwischen denselben anzuordnen. Vorzugsweise ist der Kern 128 größenmäßig zugeschnitten eine größere Stärke und vorzugsweise eine um ca. eine Größenordnung größere Stärke als die Substratschichten 28, 28' aufzuweisen. Für eine Substratschicht 28, 28' mit einer Breite von 60 Mikron, kann der Kern 128 beispielsweise eine Tiefen- oder Breitenstärke von ca. 600 Mikron aufweisen.
  • Als andere Alternative, wie in 3D gezeigt, können zwei piezoelektrische Schichten 28, 28' mit einem dazwischen liegenden Kern 128, wie oben, verwendet werden, aber alle Substrate 28, 28' können ein einzelnes Signalmetallspurmuster aufweisen, welches auf den Innenflächen derselben abgelagert ist (die Flächen, welche zum mittleren Kern 128 ausgerichtet sind), in dieser Ausführungsform eine Außenfläche 122g mit einer gemeinsamen Erdung für sowohl das Oberseiten- als auch das Unterseitensubstrat 28, 28'. Die äußere Erdungsfläche 122g kann auf den äußeren Hauptflächen jeder piezoelektrischen Substratschicht 28, 28' durch das Auftragen einer kontinuierlichen Schicht aus einer leitenden Tinte oder Farbe oder durch das Überziehen und Umschließen der Substrate mit einem Mylarfilm oder einer anderen elektrisch leitenden Einrichtung, die jemandem mit technischen Fähigkeiten bekannt ist, auf denselben vorgesehen werden.
  • Wie in 3D gezeigt, ist das PVDF jeder Substratschicht 28, 28' für die Signalspuren 22b (für das Substrat 28 der Oberseite) und 22u (für das Substrat 28' der Unterseite) auf eine Weise ausgerichtet, dass die Polarität derart ist, dass die Aktivierung der einzelnen Signalspurmuster auf jedem Substrat 28, 28' die Substrate gleichzeitig in die gleiche Richtung verformt, um die Wanne der Verpackung 20 oszillieren zu lassen. Wie gezeigt, ist das PVDF derart auf dem Kern angeordnet, dass jedes eine negative bis positive Polarität aufweist, und die Spur wird auf die Seite des Films aufgetragen, welche mit der positiven Polarität gekoppelt ist. Die elektrischen Verbindungen können durch das Erweitern des PVDF-Films um einen Abstand auf jeder der piezoelektrischen Substratschichten 28, 28' getrennt von der gemeinsamen Erdung (common ground) 122g in die Steuerung 125 nahe dem Steuersystem 100 hergestellt werden.
  • Wie durch jemanden mit technischen Fähigkeiten eingesehen werden wird, ist das Material, um den piezoelektrischen Effekt im PVDF-Material merklich zu „verbessern", üblicherweise einem angemessenen elektrischen Polungspotenzial über die Stärke des Films für eine verlängerte Zeitdauer ausgesetzt, um den Film piezoelektrisch zu „aktivieren".
  • Für Konfigurationen mit mehreren piezoelektrischen Substratschichten, wie oben beschrieben, wird der Kern 128 vorzugsweise durch das Einführen eines Kerns aus Neopren oder einem nachgiebigen Material in eine Form geformt. Die PVDF-Substratmaterialschichten 28, 28' werden vorzugsweise derart auf der Kernschicht 128 eingeführt bzw. eingesetzt, dass die erwünschte Polarität der Substratmaterialien in der richtigen Ausrichtung sind. Beispielsweise wird der Kern 128 derart mit der ersten Substratschicht 28 beschichtet, dass sie eine erste Polarität aufweist und die Außenschicht 60 der zweiten Substratschicht 28' positioniert ist, um den der ersten Außenschicht 50 gegenüberliegenden Kern 128 derart zu berühren, so dass sie eine zweite Polarität aufweist, welche der ersten Polarität entgegengesetzt ist (wie in 3D gezeigt). Alternativ können die Polaritäten der Substratschichten 28, 28' die gleiche Ausrichtung aufweisen, wie in 3C gezeigt.
  • Wie durch Vorangehendes demonstriert, liefert die vorliegende Erfindung bei Betrieb ein Verfahren zum Dispergieren einer inhalierbaren Menge eines pharmazeutischen Medikaments aus Trockenpulver in einen Luftstrom des Patienten, welches die Folgenden Schritte aufweist: Positionieren und Halten eines DPI mit mindestens einer unterteilten Menge eines pharmazeutischen Medikaments aus Trockenpulver in einem Behälterabschnitt einer Verpackung, wobei der Behälterabschnitt mit einer Unterseite konfiguriert ist, welcher mit einem piezoelektrischen Polymer betriebsfähig verbunden ist; wiederholtes Anlegen eines Spannungsdifferenzials über den piezoelektrischen Polymerfilm im Bereich des Behälters, um den Behälter zu verformen; und Ausstoßen des Trockenpulvermedikaments, welches im Behälter gehalten wird, derart, dass es während dem Inspirationsinhalationszyklus eines Benutzers in den Luftstrom oder Atemweg des Benutzers dispergiert wird.
  • Vorzugsweise wird der Verformungsschritt durch das Biegen des piezoelektrischen Materials im Bereich des Behälters ausgeführt. Wie oben angemerkt wurde, kann das Verfahren natürlich auch die Schritte zum Messen der inspiratorischen Luftströmungsmenge eines Benutzers, und Steuern der Spannung, welche während dem Schritt zum Anlegen angelegt wird, in Erwiderung auf die Inspirationsströmungsrate des Benutzers, welche vom Messschritt erhalten wurde, und/oder Steuern der angelegten Spannung basierend auf einem vorbestimmten Medikamentenfließverhalten des Medikaments, welches abgegeben wird (Letzteres ist weiter unten zu erörtern).
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Bilden einer Einwegverpackung eines Trockenpulvermedikaments mit aktiven Elementen auf derselben. Das Verfahren enthält die Schritte zum Konfigurieren einer ersten unterteilten Schicht aus einem PVDF-Film mit ersten und zweiten gegenüberliegenden Hauptflächen. Auf der ersten und zweiten Hauptfläche der PVDF-Filmschicht sind elektrische Spuren gebildet. Eine Vielzahl an Medikamentenwannen ist im PVDF-Film nahe den Bereichen mit aktiven Pads gebildet. Es sollte angemerkt werden, dass während der Herstellung der Verpackung, insbesondere während Sterilisationsverfahren, Acht gegeben werden sollte, um das Aussetzen des piezoelektrischen Materials auf Temperaturen über 120°C zu verringern, insbesondere nachdem die piezoelektrische Substratschicht aktiviert wurde.
  • Einen anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung bilden Steuersysteme für Trockenpulveranwendungen, und insbesondere für DPI. Wie oben angemerkt wurde, kann die Fluidisierung und Dispersion des Trockenpulvermedikaments durch das mechanische Oszillieren eines piezoelektrischen Polymermaterials unterstützt werden, welches in der Medikamentenverpackung enthalten ist. Folglich sind der Erregerweg und die Oszillatoren in der Medikamentenverpackung (d.h., einer Mehrfachdosis-Einwegmedikamentenverpackung mit aktiven Elementen) enthalten. Die Erregersignale, welche darauf gerichtet sind bei der Dispersion des Trockenpulvers mitzuwirken, können von Charakteristiken der Fließfähigkeit einer bestimmten Medikamentenformulierung abhängen, welche a priori festgelegt werden kann, wie weiter unten erörtert werden wird.
  • Das Steuersystem verwendet vorzugsweise eine „Fuzzy-Logik"-Analysemethodik, welche in die Mikrosteuerung programmiert ist. Wie in 13 gezeigt, wird ein Blockdiagramm eines Verfahrens zum Steuern der Dispersion eines Trockenpulvermedikaments nach der vorliegenden Erfindung gezeigt, welches „Fuzzy-Logik" verwendet. Das Verfahren enthält vorzugsweise das Definieren eines ersten Fuzzy-Logik-Verhältnisses, welches für ein oder mehrere Fließverhalten des Trockenpulvermedikaments repräsentativ ist, welches zur Inhalation (Block 350) formuliert wurde, und vorzugsweise das Festsetzen eines zweiten Fuzzy-Logik-Verhältnisses, welches für eine Beurteilung einer guten und schlechten inspiratorischen Luftströmung repräsentativ ist, welche zur Verabreichung erwünscht wird (Block 351). Das Verfahren enthält auch das Messen der Luftströmungsmenge des Benutzers zum Eingeben in mindestens eines der Fuzzy-Logik-Verhältnisse (Block 352). Daten (wie beispielsweise Dichte, Fließfähigkeit, etc.), welche mit dem dynamischen Fließverhalten des Medikaments assoziiert werden, welches dispergiert wird, können a priori erstellt und in eine Steuerung in ein computerlesbares Nachschlagediagramm geladen werden. Das Verfahren kann dann mathematische Werte berechnen, welche das Passen der Daten zu den zwei Fuzzy-Logik-Verhältnissen charakterisiert (Block 354). Z.B. Analysieren der Ist-Luftströmungsmenge des Benutzers im Fuzzy-Logik-Strömungsmengenverhältnis und Analysieren der Fließfähigkeit des Pulvers und der Arzneiträger, welche dispergiert werden, im ersten Fuzzy-Logik-Verhältnis.
  • Noch in Bezug auf 13, wird ein erwünschtes Betriebserregersignal, welches zumindest teilweise auf der Charakterisierung der Fließfähigkeit der Medikamentenformulierung basiert, als erste Fuzzy-Logik-Funktion und vorzugsweise auch die Luftströmungsmenge des Benutzers gemessen (da sie seine/ihre Inspirationsleistungen betrifft) und auch im Fuzzy-Logik-Analysesystem einbezogen (berücksichtigt) (entweder als ein Teil der ersten oder zweiten Fuzzy-Logik-Funktion), um das erwünschte Betriebserregersignal zu bestimmen (Block 356). Das ausgewählte Erregersignal wird dann zum ausgewählten piezoelektrischen Abgabeelement gesendet (Block 358). Das Erregersignal kann basierend auf der/dem dynamischen Messung/Eingang der Ist-Luftströmungsmenge eines Benutzers eingestellt werden (Block 360).
  • Bei Betrieb kann die Steuerung (welche mit der Fuzzy-Logik-Analysemethodik programmiert ist) dann den Grad an Zugehörigkeit, welcher mit der Fließfähigkeit des Medikaments oder der Luftströmungsmenge des Benutzers assoziiert wird, zur entsprechenden Fuzzy-Logik-Funktion analysieren (je höher der Wert, desto größer der Grad an Zugehörigkeit zu dieser Funktion). Die Fuzzy-Logik-Funktionen des Grads an Zugehörigkeit oder der Werte der Fließfähigkeit und/oder Luftströmungsmenge werden dann mit einem erwünschten Betriebssignal in Bezug gesetzt, welches zu der Energiequelle/dem Abgabesystem der Medikamentenverpackung geleitet wird, um das Trockenpulvermedikament auszugeben und die Dispersion desselben aktiv zu unterstützen. Daher ist die Erregerenergie oder der Signalausgang von den gemessenen Luftströmungs- und Medikamentenströmungscharakteristiken abhängig.
  • Das gesteuerte Ausgangserregersignal kann während der Inhalation verbesserte Dispersionen durch das Ermöglichen der Fluidisierung und/oder Deagglomeration des Trockenpulvermedikaments liefern. Die bevorzugten Frequenzen der Erregersignale hängen von den physiochemischen Eigenschaften und der Partikelgröße des Pulvers ab. Folglich kann das bevorzugte Betriebserregersignal der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden, um auf eine bestimmte Formulierung ansprechend zu sein. D.h., die Frequenzen und subharmonischen Schwingungen der bestimmten Formulierung können festgelegt bzw. ermittelt werden, wie unten beschrieben wird, und diese Informationen können in der Logikoperation enthalten sein, um das Erregersignal zu bestimmen, welches zum piezoelektrischen Polymerelement zu leiten ist.
  • Die Charakteristiken der Fließfähigkeit für die „Fuzzy-Logik"-Funktionen/Parameter, welche mit den Formulierungen einer Vielzahl an unterschiedlichen Medikamenten assoziiert werden, können auf viele Weisen festgelegt werden, wie beispielsweise durch die Analyse ähnlicher Medikamente mit ähnlichen Partikelgrößen, Dichten oder Arzneiträgermischungen, sowie durch die tatsächliche Analyse der bestimmten Formulierungen. Die Fließfähigkeit kann zumindest teilweise durch das Auswerten der Pulverformulierung basierend auf einer Vibrationsspatelanalyse ermittelt werden. Natürlich können auch andere Analysetechniken eingesetzt werden, wie z.B. die herkömmliche Pulverströmungsanalyse über sich drehende Trommeln. Siehe Crowder und andere, Signal Processing and Analysis Applied to Powder Behavior in a Rotating Drum, Part. Part. Syst. Charact. 16 (1999) 191–196 (welche das Fourier-Leistungsspektrum des Winkels der Ansprechzeitsequenz und Avalanche- bzw. Lawinengrößenvariabilität als gute Weise zum Messen einer grundlegenden Eigenschaft der großen Pulverströmung beschreibt). Diese Studie untersuchte auch Laktose-Arzneiträgermischungen. Diese Art an Analyse kann zum Liefern von Strömungsranglisten oder Eingangsparametercharakterisierungen der Pulverformulierungen für das Fuzzy-Logik-Modell liefern.
  • Es wird mehr bevorzugt, dass die Messung des Mikroströmungsverhaltens der Pulvermengen mit der Größe einer Einheitsdosis eingesetzt werden kann, um die Fließfähigkeit des auf dem DPI basierten Steuersystems einzuordnen und entsprechende Eingangsparameter für das Fuzzy-Logik-System zu liefern. Siehe Crowder und andere, An Instrument for Rapid Powder Flow Measurement and Temporal Fractal Analysis, 16 Part. Part. Syst. Charact., S. 32–34 (1999). Unter Verwendung dieser Analysetechnik wurde festgestellt, dass das Strömungsverhalten der pharmazeutischen Arzneiträger im Allgemeinen eine fraktale Beschaffenheit aufweist. Dies weist darauf hin, dass kleine Störungen am System in Form von subharmonischen Schwingungen der Grundfrequenzen der Oszillation (welche durch die Vibrationsspateltechnik bestimmt werden können) an das Steuersystem angelegt werden können, um das Pulver zu einer Resonanzfrequenz anzutreiben, um dadurch die Strömung oder Dispersion zu verbessern. Siehe Aranson und andere, Controlled Dynamics of Interfaces in a Vibrated Granular Layer, 82 Phys. Ref. Lett. 731–734 (1999).
  • Messungen der großen Strömung und Mikroströmung können Daten liefern, welche verwendet werden können, um eine repräsentative Logik zu erstellen und/oder die Dosierungseinheitlichkeit in dem Inhalator nach der vorliegenden Erfindung zu erhöhen. Es wird auch bevorzugt, dass die Analyse der Daten des lungengängigen Anteils (welche üblicherweise über einen Kaskadenimpaktor erhalten werden) im Fuzzy-Logik-Modell der Fließfähigkeit und/oder des Energieausgangs enthalten sind. Ein geeigneter Impaktor ist der nicht realisierbare (non-viable), achtstufige Andersen-Kaskadenimpaktor, welcher von einem Unternehmen namens Graseby-Andersen in Smyma, Georgia, erhältlich ist.
  • Vorzugsweise werden zumindest entweder die Daten der großen Strömung oder die der Mikroströmung und vorzugsweise beide beim Modellieren des Fuzzy-Logik-Steuersystems der vorliegenden Erfindung berücksichtigt. Zur Mikroströmungsanalyse wird üblicherweise eine Vibrationsspateltechnik unter Verwendung einer Vibrationsfrequenz mit 60Hz eingesetzt. Siehe beispielsweise Crowder und andere, A Semiconductor Strain Gauge Instrument for Rapid Powder Flow Rate Measurement, 16 Particle and Particle Sys. Charac. S. 32–34 (1999). Wie in diesen Verweis angemerkt, war die Vibrationsamplitude durch ein Einstellrad einstellbar. Die Einstellung in dieser Analyse wurde nicht kalibriert und folglich wurden die Amplituden nicht aufgenommen. Die sich ergebenden fraktalen Dimensionen betrugen 1,143+/–0,024 für nichtsprühgetrocknete Laktose und 1,001+/–0,001 für sprühgetrocknete Laktose und 1,002+/–0,0004 für gesiebte, sprühgetrocknete Laktose. Repräsentative Daten der großen Strömung des Pulvers und eine Versuchsbeschreibung werden in Crowder und andere, Signal Processing and Analysis Applied to Powder Behavior in a Rotating Drum, 16 Part. Part. Syst. Charact. S. 191–196 (1999) erörtert.
  • Es sollte auch angemerkt werden, dass die Pulverströmung auch durch Umgebungszustände, insbesondere relative Luftfeuchtigkeit beeinträchtigt werden kann. Folglich kann das Steuersystemmodell definiert sein, einen Durchschnitt der Betriebszustände über die üblichen Zustände zu bilden. Es wird erwartet, dass solch ein Durchschnitt oder ein Bereich typischer relativer Luftfeuchtigkeiten zu Dispersionszwecken ausreichend sollte, solange die Formulierung ein besonders hygroskopisches Pulver ist. Natürlich können Einstellungen für problematische Medikamente oder Klima programmiert werden.
  • Zwar wird es nicht erfordert, aber das Steuersystem der vorliegenden Erfindung verwendet vorzugsweise Fuzzy-Logik, da die Anzahl an Variablen, welche die Pulverdispersion beeinflussen, sehr hoch ist. Das Überwachen von selbst einem Anteil dieser Variablen kann unfinanzierbar sein, da Steueralgorithmen, welche aus Systemgleichungen abgeleitet wurden, welche den Trockenpulverinhalator und das Pulver selbst betreffen, mathematisch schwierig und komplex sein können. Die Fähigkeit des Steuersystems, Teilwahrheiten oder Allgemeinheiten anzunehmen, ist wichtig, wenn empirisch beobachtete Effekte von einer kleinen Anzahl an überwachten Variablen verwendet werden, um die Basis für Trockenpulverabgaben nach einem Aspekt der vorliegenden Erfindung zu liefern.
  • Fuzzy-Logik ist als eine Weise zum Ausdrücken komplexer Verhältnisse bekannt. Dr. Lotfi Zadeh der Univerity of California, Berkeley, stellte in den Sechziger Jahren die Fuzzy-Logik vor. Siehe Zadeh, Lotfi, Fuzzy Sets, Information and Control, 8:338–353, 1965. Fuzzy-Logik ist eine Methodik, welche absolute Verhältnisse zu einer kontinuierlichen Form verallgemeinert. Im Gegensatz zur herkömmlichen, klassischen Mengenlehre bzw. Set-Theorie, bei welcher ein Satz an geordneten Paaren definiert werden kann und eine Zugehörigkeit im Satz absolut ist und ein Computer als Boolesche Wahrheiten liest („0” oder „1"), stellt die Fuzzy-Logik die Ergebnisse als Zugehörigkeit in einer Funktion als eine im Wesentlichen kontinuierliche Serie an diskreten Werten von Zahlen zwischen 0–1 dar, welche den Grad an Zugehörigkeit oder „Grad an Wahrheit" darstellen. Üblicherweise haben die Fuzzy-Logik-Zugehörigkeitsfunktionen keine einfachen Formen. Viele sind „nach oben weisende Dreiecke” und können sogar komplexer sein. Beispielsweise beschreibt ein Autor eine Zugehörigkeitsfunktion (Tall) für einen Bereich an Größen, welcher auch vom (a) Alter und (c) Gewicht abhängt. Ob eine Person groß ist, würde folglich nicht nur von der Größe, sondern auch dem Alter und Gewicht der Person abhängen. Siehe What is Fuzzy Logic:
    www.cs.cmu.edu/Groups/Al/html/faqs/ai/fuzzy/part1/faq-doc-2.html. Daher können Daten basierend auf einer Anzahl an Teilwahrheiten aggregiert werden, welche dann kombiniert werden können, um eine höhere Wahrheit zu definieren, wenn bestimmte Schwellen erreicht oder überschritten werden. Für Fuzzy-Logik-Modelle oder Fuzzy-Logik-Systeme können folglich der Grad an Zugehörigkeit in einer definierten Funktion, welches eine herkömmliche Wahrheitstabelle enthält (0 und 1, wobei 0 für Nicht-Zugehörigkeit und 1 für komplette Zugehörigkeit steht), und die Werte dazwischen festgestellt werden, um Zwischenwerte oder Grad an Zugehörigkeit zur definierten Funktion darzustellen.
  • Es wurde gezeigt, dass Fuzzy-Logik-Steuersysteme beim Steuern komplexer Systeme effektiv sind. Siehe hierfür US-Patent Nr. 4,319,155 .
  • Nun in Bezug auf die 15, 16 und 17 werden bevorzugte Fuzzy-Logik-Modelle für Trockenpulver-Steuersysteme mit einem Fuzzy-Störungssystem und Zugehörigkeitsfunktionen grafisch gezeigt. Wie gezeigt, besteht das Fuzzy-Logik-System der Modelle der vorliegenden Erfindung aus ausgewählten Parametern der Fließfähigkeit des Pulvers (17) und der (inspiratorischen) Luftströmungsmenge (16). Wie in 17 gezeigt, charakterisiert die Menge der bzw. der Grad an Fließfähigkeit des Pulvers das Pulver entlang einer kontinuierlichen Größe an Werten, dass es eine schlechte oder gute Fließfähigkeit aufweist. Die Erkennung von schlecht oder gut kann auf einer Vielzahl an Charakteristiken basieren, wie beispielsweise der Partikelgröße, der Dichte, den hierzu hinzugefügten Arzneiträgern, den Dosen, der erwünschten Abgabe (systemisch oder lokal), der Agglomerationsneigung und ähnlichem. Ähnlich wird, wie in 16 gezeigt, ein Luftströmungsmengenwert entlang der kontinuierlichen Größe, welche sich von gering zu hoch erstreckt, unscharf charakterisiert. Die Luftströmungsfunktion beim Bestimmen der Luftströmungsmenge als hoch, gering oder irgendwo dazwischen, kann eine Vielzahl von Faktoren berücksichtigen, wie z.B. das Alter, die Größe des Inhalators, die Länge der Abgabe (Inspirationsleistung), die Strömungsmengen des Benutzers, das Abfallen bzw. Nachlassen der Inspirationsleistung im Laufe der Abgabezeit, die primäre Gebrauchshöhe, das systemische Target und ähnliches. Die Daten oder Werte dieser Eingänge stellen den Grad an Zugehörigkeit zur entsprechenden Fuzzy-Funktion dar.
  • Wie in 16 gezeigt, werden dann die Werte des Grads an Zugehörigkeit der Variablen der Fließfähigkeit und der Variablen der Luftströmungsmenge in einen anderen Algorithmus oder eine andere Funktion/ein anderes Modell, welcher/welche/welches auf Fuzzy-Logik basiert, eingegeben, welcher/welche/welches die Daten gemäß den voreingestellten Fuzzy-Logik-Regeln analysiert und ein angemessenes Ausgangserregersignal bestimmt. Dieses Fuzzy-Logik-Modell kann Fuzzy-Logik-Regeln definieren, welche erwünschte Ausgangsenergiewerte/Frequenzen in Bezug mit einer bestimmten Medikamentenformulierung setzten. Eine beispielhafte Fuzzy-Logik-Ausgangsfunktion wird durch Folgendes angegeben:
    Wenn das Pulver kohäsiv und die Strömungsmenge gering ist, erhöhe den Energieeingang. Vorzugsweise berücksichtigt das Fuzzy-Logik-Steuersystem eins oder mehr des Folgenden: die spezifische Medikamentenformulierung (wie z.B. Partikelgröße, Kohäsionsneigung, etc.), die Art des Arzneiträgers, die Geometrie des Inhalators und das Inspirationsvermögen des Benutzers. Die Fuzzy-Logik-Modelle können mehrere Parameter miteinander auf eine Weise bündeln, welche rechentechnisch weniger intensiv und weniger komplex gegenüber herkömmlichen Pulverströmungssteuersystemen ist.
  • Nun in Bezug auf 14 wird ein bevorzugtes Verfahren zum Steuern der Abgabe einer Menge eines inhalierbaren Trockenpulvers gezeigt. Ein Modell oder Messwerte der Fließfähigkeit der Trockenpulverformulierungen wird/werden festgelegt (Block 400). Das Trockenpulvermedikament, welches zu verabreichen oder dispergieren ist, wird bestimmt (Block 410). Das bevorzugte systemische Abgabetarget wird bestimmt (Block 420). Der Betriebsbereich der ausgewählten Erregerimpulse wird bestimmt (Block 430). Die in den Blöcken 400–430 beschriebenen Schritte können vorprogrammiert werden, wie z.B. an einer Fertigungsstelle. Ein oder mehr Parameter, welche in den Blöcken 400, 410, 420, 430 bestimmt werden, kann/können Teil einer Fuzzy-Logik-Zugehörigkeitsfunktion oder von Fuzzy-Logik-Zugehörigkeitsfunktionen sein. Während dem Betrieb wird der Inhalator aktiviert (Block 440). Eine inspiratorische Luftströmungsmenge des Benutzers kann ermittelt und in das Steuersystem der Vorrichtung eingegeben werden. Die Luftströmungsmenge kann eine speicherbasierte Messung der Fähigkeiten des Benutzers (durchschnittlich oder gering) (Block 442) oder eine Echtzeit-Messung nach der Abgabe des Medikaments sein (Block 444). Ein geeigneter Erregerimpuls wird bestimmt (Block 450). (Die Bestimmung des Erregerimpulses kann auch auf einer Fuzzy-Logik-Funktion basieren, welche die Luftströmungsmenge und Fließfähigkeit als Fuzzy-Variablen definiert). Das piezoelektrische Element wird mit dem bestimmten Erregerimpuls erregt (Block 460). Die Freigabe des Trockenpulvermedikaments in die Inhalationskammer wird durch das erregte piezoelektrische Element ermöglicht (Block 470).
  • Eine erste Dosis wird über Inhalation in einen Patienten abgegeben (Block 480).
  • Es sollte angemerkt werden, dass das Fuzzy-Logik-Modell definiert werden kann, welches dem Arzt Informationen liefern kann, um bei der Auswahl des Pulvermedikaments und der Inhalatorart mitzuwirken. Für einen Benutzer mit einem systemischen Target A, einer durchschnittlichen inspiratorischen Strömungsmenge B, Medikamentenallergien C, welcher andere Medikationen D anwendet, welche das Potenzial aufweisen die Wirksamkeit eines Medikaments zu verringern, und welcher andere erkannte Risikofaktoren aufweist (Alter, Herzerkrankung, Diabetes, etc.) kann das Fuzzy-Logik-Modell den Arzt beispielsweise mit einem Ausgang versorgen, welcher geeignete Inhalatorarten (Geometrien) und/oder Medikamente und/oder Medikamentenformulierungen auflistet (wie z.B. basierend auf der Erleichterung der Fließfähigkeit, Effektivität).
  • Das Steuersystem im DPI kann voreingestellt sein, mit einer bestimmten Medikamentenformulierung zu arbeiten, oder programmiert sein, um eine (zur Sicherheit) kodierte Eingabe von einem Pharmazeuten oder Arzt basierend auf einem UPC oder anderem Code zu empfangen, welche mit dem abzugebenden Medikament assoziiert wird. Der DPI kann natürlich auch konfiguriert sein den Fließfähigkeitscode basierend auf einer von einem Computerprogramm lesbaren Codeeinrichtung (Strichcode oder Speicherchip) auf der Verpackung selbst elektronisch zu lesen.
  • Es sollte auch angemerkt werden, dass die Steuersysteme nach der vorliegenden Erfindung auch in Trockenpulver-Produktionssystemen und Trockenpulver-Produktionsgeräten verwendet werden können. D.h., wo Trockenpulversubstanzen in einem Herstellungsverfahren dispergiert werden, kann das Steuersystem der vorliegenden Erfindung durch das Überwachen, die Rückkopplung, Analyse und Einstellung der Operationseingänge bessere Prozesssteuerungen zu dem Prozess liefern, um zuverlässigere und wiederholbare Prozesse zu liefern. Üblicherweise werden die Prozesseingänge die Art des eingesetzten Trockenpulvers und dessen Fließfähigkeitscharakterisierung, Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Strömungsmenge etc. sein. Folglich können die Steuersysteme der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um verbesserte Beförderungsgeschwindigkeiten, Öffnungsgrößen, Vorschubzeiten, Düsengrößen und das Mischen, das Mahlen, den Transport oder das Füllen der Kapsel von pharmazeutischen Produkten zu ermöglichen. Zudem wird erwartet, dass das Konzept zum Verwenden der Signale, welche für das Pulver spezifisch sind (und welche für die bestimmte PVDF-Ausgestaltung spezifisch sein können), auch verwendet werden kann, um das Pulver in industriellen Verfahren zu befördern.
  • Die Steuersysteme der vorliegenden Erfindung können mit anderen aktiven Energiedispersionssystemen verwendet werden, wie beispielsweise den oben Beschriebenen, welche DPI-Vorrichtungen mit mechanischen Oszillatoren und anderen vibrationsbasierten Systemen enthalten.
  • Es wird klar sein, dass alle Blöcke der Blockdiagramme (oder alle Blöcke in den Veranschaulichungen des Ablaufplans) und Kombinationen derselben in den Veranschaulichungen des Ablaufplans (oder Blöcke in den Figuren des Blockdiagramms) durch Computerprogrammbefehle implementiert werden können. Diese Computerprogrammbefehle können auf einen Computer oder ein anderes programmierbares Datenverarbeitungsgerät geladen werden, um eine Maschine bzw. Vorrichtung zu erzeugen, damit die Befehle, welche am Computer oder anderen programmierbaren Datenverarbeitungsgerät ausgeführt werden, eine Einrichtung zum Implementieren der Funktionen erzeugen, welche in dem Block oder den Blöcken des Ablaufplans spezifiziert sind. Die Computerprogrammbefehle können auch in einem computerlesbaren Speicher gespeichert werden, welcher einen Computer oder ein anderes programmierbares Datenverarbeitungsgerät ausrichten kann auf eine bestimmte Weise zu funktionieren, damit die Befehle, welche im computerlesbaren Speicher gespeichert sind, einen Abschnitt der Herstellung einschließlich Befehlseinrichtungen erzeugen, welche die Funktion implementieren, welche im Block oder den Blöcken des Ablaufplans spezifiziert ist. Die Computerprogrammbefehle können auch auf einen Computer oder ein anderes programmierbares Datenverarbeitungsgerät geladen werden, um zu verursachen, dass eine Reihe an Operationsschritten auf dem Computer oder anderen programmierbaren Gerät durchgeführt wird, um einen computerimplementierten Prozess derart zu erzeugen, dass die Befehle, welche auf dem Computer oder anderen programmierbaren Gerät ausgeführt werden, Schritte zum Implementieren der Funktionen liefern, welche in dem Block oder den Blöcken des Ablaufplans und/oder der Blockdiagramme spezifiziert sind.
  • Folglich unterstützen die Blöcke der Blockdiagramme oder in einer Ablaufplanveranschaulichung Kombinationen an Einrichtungen zum Durchführen der spezifizierten Funktionen und Programmbefehlseinrichtungen zum Durchführen der spezifizierten Funktionen. Es wird auch klar sein, dass alle Blöcke des Blockdiagramms oder der Ablaufplanveranschaulichungen und Kombinationen an Blöcken in den Blockdiagrammen oder Ablaufplanveranschaulichungen durch hardwarebasierte Spezialcomputersysteme implementiert werden können, welche die spezifizierten Funktionen oder Schritte oder Kombinationen an Spezialhardware und Computerbefehlen durchführen.
  • BEISPIEL
  • Eine Versuchsausführungsform eines DPI, welcher ein piezoelektrisches Erregerelement zum Vibrieren lassen des Pulvers während der Dispersion einsetzt, setzt eine Ausgestaltung ein, bei welcher das Vibrationselement der Polymermembran eine assoziierte Kapazität „C" von ca. 1800pF aufweist. Der Kapazitätswert entspricht der Größe, d.h. der Fläche (und folglich Form) des Blister- oder Vibrationselements. Der zum Erhöhen der Eingangsspannung von 5Vp-p verwendete Transformator weist derzeit eine Induktanz von ca. 23mH auf der sekundären Seite auf. Der Transformator wird zum Erhöhen der Spannung auf eine Erregerspannung von 150Vp-p zum Blister verwendet. Folglich definieren der Transformator und das piezoelektrische Element zusammen einen Verstärker, welcher beschrieben werden kann eine Resonanzfrequenz aufzuweisen, welche durch die Folgende Gleichung ausgedrückt wird: f = 1/(2π(LC)1/2),wobei „L" die Induktanz des Transformators und „C" die Kapazität des Vibrationselementes der Polymermembran ist. Dies ergibt eine berechnete Resonanzfrequenz für die Versuchsausführungsform von ca. 25kHz. Die versuchsweise bestimmte Resonanzfrequenz betrug 24kHz. Bei dieser Frequenz betrug der bei ca. 7mm von der Vorderseite des Lautsprechers gemessene Ausgang 72,4db. Pulver wurde auf dem aktiven Element platziert und die Bewegung des Pulvers beobachtet. Die Maximalverschiebung des Pulvers, die durch Beobachtung bestimmt wurde, trat bei ca. 31kHz auf. Folglich wurde die Frequenz mit 31kHz für die Versuchsauswertungen ausgewählt.
  • Um höhere Resonanzfrequenzen zu erhalten, kann der Transformator und/oder das piezoelektrische Polymerelement neu konfiguriert werden. Die Kapazität des Polymers beträgt ca. 250 Picofarad/cm2. Bevorzugte piezoelektrische Elemente können konfiguriert sein, Kapazitäten von ca. 1000–2000 Picofarad und bevorzugter ca. 1500 Picofarad aufzuweisen. Mit anderen Worten ist die Größe des Blisters vorzugsweise derart, dass es eine Fläche aufweist, welche ca. 4–8 cm2 und bevorzugter ca. 6 cm2 beträgt. Dies bedeutet für ein kreisförmiges Blister, dass mindestens ein Blister mit einem Radius von ca. 1 bis 1,5 cm verwendet werden kann.
  • Ein neues aktives Element wurde mit einer kleineren Fläche konstruiert, um die Kapazität des Schaltkreises zu verringern und dadurch die Verwendung von höheren Frequenzsignalen zuzulassen.
  • Vorteilhaft zeigen jüngste Ergebnisse, welche den Feinpartikelanteil (FPF) von Partikeln, welche aus der Vorrichtung emittiert werden, wenn ein Signal in das aktive Element eingegeben wurde, mit dem ohne Signal vergleichen, auf, dass mit dem aktiven piezoelektrischen Element ein viel größerer Prozentsatz des FPF erhalten wird. Der FPF kann als der Teil des Aerosols betrachtet werden, welcher bei Gebrauch im Wesentlichen an die Lungen abgegeben wird. Die Versuchsbestimmung des FPF wurde unter Verwendung eines nicht realisierbaren, achtstufigen Andersen-Kaskadenimpaktors ausgeführt. Für eine mit 60Hz modulierte Signalamplitude mit 31kHz betrug der emittierte FPF 0,11 = /–0,0002 (n = 4). Ohne Signal betrug der FPF 0,05 = /–0,0003 (n = 4). Folglich wurde, vergleichsweise gesprochen, mit dem PVDF-Element ca. die doppelte Menge des FPF erzeugt. Unter Verwendung eines einseitigen Tests wurde bestimmt, dass der FPF durch das Verwenden eines Signals mit p < 0,05 erhöht wurde. Es wird erwartet, dass eine Ablenkplatte, welche sich in der Luftströmung befindet, verursachen kann, dass ein größerer Anteil des Pulvers aus der Vorrichtung emittiert wird.
  • Vorangehendes ist für die vorliegende Erfindung veranschaulichend und nicht als dieselbe einschränkend auszulegen. Zwar wurden einige beispielhafte Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben, aber jemand mit technischen Fähigkeiten wird schnell einsehen, dass viele Modifikationen in den beispielhaften Ausführungsformen möglich sind, ohne von den neuartigen Lehren und Vorteilen dieser Erfindung wesentlich abzuweichen. Folglich sollen all diese Modifikationen innerhalb des Bereiches dieser Erfindung enthalten sein, die in den Ansprüchen definiert ist. In den Ansprüchen sollen die Vorrichtung-plus-Funktion-Ausdrücke die Strukturen abdecken, welche hierin beschrieben sind die rezitierte Funktion auszuführen, und nicht nur strukturelle Äquivalente, sondern auch äquivalente Strukturen. Daher sollte klar sein, dass Vorangehendes für die vorliegende Erfindung veranschaulichend ist, und nicht ausgelegt werden darf, die offenbarten bestimmten Ausführungsformen zu beschränken, sowie dass Modifikationen an den offenbarten Ausführungsformen sowie andere Ausführungsformen innerhalb des Bereiches der beiliegenden Ansprüche enthalten sein sollen. Die Erfindung ist durch die folgenden Ansprüche definiert.

Claims (15)

  1. Mehrfachdosis-Blisterverpackung (20) eines Trockenpulvers mit: einem Plattformkörper (20b), welcher eine Schicht (28) aus einem piezoelektrischen Material mit gegenüberliegenden ersten und zweiten Hauptflächen (21u, 21b) aufweist; einer ersten Vielzahl von räumlich getrennten Metallspuren (22u), welche auf der ersten Hauptfläche (21u) der Schicht (28) aus einem piezoelektrischen Material angeordnet ist, wobei die erste Vielzahl von Metallspuren (22u) zum Enthalten einer Übertragungsleitung (26u) und eines Bereiches (25u) mit aktiven Pads vorgesehen ist; einer zweiten Vielzahl von räumlich getrennten Metallspuren (22b), welche auf der zweiten Hauptfläche (21b) des piezoelektrischen Materials (28) angeordnet ist, wobei die zweite Vielzahl von Metallspuren (22b) zum Enthalten einer Übertragungsleitung und eines Bereiches (25b) mit aktiven Pads vorgesehen ist, wobei jede Spur der zweiten Vielzahl von Spuren (22b) derart positioniert ist, dass sie mit einer entsprechenden Spur der ersten Vielzahl von getrennten Metallspuren (22u) ausgerichtet ist, um ein entsprechendes Paar an gegenüberliegenden Metallspuren (22u, 22b) mit einem einzeln betriebsfähigen elektrischen Erregerweg zwischen den selben zu definieren; und einer Vielzahl von vertieften Wannen (40), welche im Plattformkörper (20b) gebildet und zum Aufnehmen einer vorbestimmten Menge eines pharmazeutischen Medikaments (30) aus Trockenpulver in derselben vorgesehen ist, wobei alle vertieften Wannen (40) auf dem Plattformkörper (20b) positioniert sind, um über einem entsprechendem Bereich (25u, 25b) mit aktiven Pads eines Paares an entsprechenden ersten und zweiten Metallspuren (22u, 22b) zu liegen.
  2. Mehrfachdosis-Blisterverpackung eines Trockenpulvers nach Anspruch 1, wobei sich die Schicht (28) aus einem piezoelektrischen Material bei Betrieb in Erwiderung auf das Anlegen eines Erregerspannungsdifferenzials an einen ausgewählten Weg der einzeln betriebsfähigen elektrischen Wege am Bereich (25u, 25b) mit aktiven Pads verformt, um dadurch das pharmazeutische Medikament (30) aus Trockenpulver aus der vertieften Wanne (40) aktiv zu dispergieren.
  3. Mehrfachdosis-Blisterverpackung eines Trockenpulvers nach Anspruch 1, welche zudem einen abgedichteten, lösbaren Polymerdeckel (45) aufweist, welcher positioniert ist, um über der Vielzahl von vertieften Wannen (40) zu liegen.
  4. Mehrfachdosis-Blisterverpackung eines Trockenpulvers nach Anspruch 3, welche zudem eine nicht reaktive Sperre (35) aufweist, welche in allen vertieften Wannen (40) positioniert ist, um eine Trockenpulvermedikament-Kontaktfläche in denselben zu definieren.
  5. Mehrfachdosis-Blisterverpackung eines Trockenpulvers nach Anspruch 4, welche zudem eine Verstärkungsmaterialschicht (50) aufweist, welche über einem wesentlichen Abschnitt der zweiten Hauptfläche (21u, 21b) liegend positioniert ist.
  6. Mehrfachdosis-Blisterverpackung eines Trockenpulvers nach Anspruch 1, wobei das piezoelektrische Material (28) ein Dünnschicht-PVDF ist.
  7. Mehrfachdosis-Blisterverpackung eines Trockenpulvers nach Anspruch 6, wobei die erste und zweite Vielzahl von Metallspuren (22u, 22b) im Wesentlichen symmetrisch um gegenüberliegende Seiten des Dünnschicht-PVDF (28) vorgesehen sind.
  8. Mehrfachdosis-Blisterverpackung eines Trockenpulvers nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutische Medikament (30) aus Trockenpulver Wirkstoffpartikel mit einer Größe von ca. 0,5-8,0μm aufweist.
  9. Mehrfachdosis-Blisterverpackung eines Trockenpulvers nach Anspruch 1, wobei die Verpackung (20) eingerichtet ist, um in einem Trockenpulverinhalator (10) aufgenommen zu werden, wobei der Trockenpulverinhalator (10) ein Gehäuse (75) und ein sich in demselben befindendes Steuersystem (100) aufweist, wobei das Gehäuse (75) während des Betriebs konfiguriert ist sich in fluider Verbindung mit einem Benutzer zu befinden und einen Strömungsausgangsweg (12) aus demselben definiert, wobei das Steuersystem (100) Folgendes aufweist: eine Steuerung (125), welche eingerichtet ist, einen ausgewählten Weg der einzeln betriebsfähigen elektrischen Erregerwege zu belegen; eine Batterie (150) mit einem ersten Spannungsausgang, welcher mit der Steuerung (125) betriebsfähig verbunden ist; einen Transformator (130) zum Erhöhen der ersten Spannung auf eine erwünschte Erregerspannung, welche mit der Steuerung (125) und dem ausgewählten, einzeln betriebsfähigen elektrischen Weg betriebsfähig verbunden ist; und einem Luftströmungssensor (300), welcher im Strömungsausgangsweg (12) positioniert ist.
  10. Mehrfachdosis-Einwegverpackung (20) eines Trockenpulvers mit einem integrierten aktiven Element, welches auf derselben gebildet ist, aufweisend: einen piezoelektrischen Polymerfilm (28) mit einem im Wesentlichen ebenen Profil und einer Ober- und Unterseite (21u, 21b); ein erstes Metallspurmuster (22u), welches auf der Oberseite (21u) positioniert ist, wobei das erste Metallspurmuster (22u) eine Vielzahl von ersten Padbereichen (25u) und eine Vielzahl von ersten linearen Übertragungsleitungen (26u) aufweist, wobei der erste Padbereich (25u) mit einer entsprechenden ersten linearen Übertragungsleitung (26u) verbunden ist; ein zweites Metallspurmuster (22b), welches auf der Unterseite (21b) positioniert ist, wobei das zweite Metallspurmuster (22b) eine Vielzahl von zweiten Padbereichen (25b) und eine Vielzahl von zweiten linearen Übertragungsleitungen (26b) aufweist, wobei jeder zweite Padbereich (25b) mit einer entsprechenden zweiten linearen Übertragungsleitung (26u) verbunden ist und wobei das erste und zweite Metallspurmuster (22u, 22b) über die piezoelektrische Polymermaterialschicht (28) ausgerichtet sind; eine Vielzahl von einzelnen Mengen eines Trockenpulvermedikaments (30), welche im Wesentlichen über allen ersten Padbereichen (25u) auf der Oberseite (21u) liegend positioniert ist; und eine Dichtungsschicht (35), welche über allen unterteilten Mengen eines Trockenpulvermedikaments (30) liegend positioniert ist, um sie in der Einwegverpackung (20) eines Trockenpulvers zu schützen.
  11. Verfahren zum Herstellen einer Mehrfachdosis-Einwegverpackung (20) eines Trockenpulvers nach einem der Ansprüche 1–10 mit integrierten aktiven Elementen, welche auf derselben gebildet sind, welches folgende Schritte aufweist: Bilden einer Verpackung (20) mit mindestens einer piezoelektrischen Polymerfilmschicht (28) in eine erwünschte geometrische Form mit einer Ober- und Unterseite (21u, 21b); Abgeben einer Menge eines Trockenpulvermedikaments (30), um im Wesentlichen über einer Vielzahl an räumlich getrennten, ausgewählten Oberseitenbereichen (21u) der piezoelektrischen Polymerfilmschicht (28) zu liegen; und Abdichten des abgegebenen Trockenpulvermedikaments (30) zum Schützen desselben gegen die Trockenpulververpackung (20).
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die mindestens eine piezoelektrische Polymerfilmschicht (28) eine Filmschicht ist, wobei das Verfahren zudem Folgendes aufweist: Bilden eines ersten Metallspurmusters (22u) auf der Oberseite (21u), wobei das erste Metallspurmuster (22u) eine Vielzahl von Padbereichen (25u) und eine Vielzahl von linearen Übertragungsleitungen (26u) aufweist, wobei eine Entsprechende mit jedem der Padbereiche (25u) verbunden ist; und Bilden eines zweiten Metallspurmusters (22b) auf der Unterseite (21b), wobei das zweite Metallspurmuster (22b) eine Vielzahl von Padbereichen (25b) und eine Vielzahl von linearen Übertragungsleitungen (26b) aufweist, wobei eine Entsprechende mit jedem der Padbereiche (25b) verbunden ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 11, wobei mindestens eine piezoelektrische Polymerfilmschicht (28) aus zwei Schichten besteht, welche durch einen dazwischen positionierten nachgiebigen Kern (128) getrennt sind.
  14. Trockenpulverinhalator (10) mit einem aktiven, energieunterstützen Abgabesystem, aufweisend: ein Gehäuse (75) mit einer Mehrfachdosis-Verpackung (20) eines Trockenpulvers nach Anspruch 1 oder 10, wobei das Gehäuse (75) in demselben einen Ausgangsströmungsweg (12) für die Luftströmung aufweist; ein Steuersystem (100), welches im Gehäuse (75) positioniert ist, wobei das Steuersystem (100) Folgendes aufweist: eine Steuerung (125); eine Leistungsquelle (150), welche mit der Steuerung (125) betriebsfähig verbunden ist; einen Transformator (130), welcher mit der Steuerung (125) und Leistungsquelle (150) betriebsfähig verbunden und zum Erzeugen einer Erregerenergie konfiguriert ist, welche auf einen ausgewählten Bereich der Mehrfachdosis-Verpackung (20) eines Trockenpulvers gerichtet ist; und einen computerlesbaren Programmcode, welcher in der Steuerung (125) programmiert ist, um die auf die Mehrfachdosis-Verpackung (20) eines Trockenpulvers gerichtete Erregerenergie zu bestimmen.
  15. Trockenpulverinhalator mit dem aktiven, energieunterstützen Abgabesystem nach Anspruch 14, welcher zudem einen Luftströmungssensor (300) aufweist, welcher im Ausgangsströmungsweg (12) positioniert ist, wobei der Luftströmungssensor (300) mit der Steuerung (125) betriebsfähig verbunden ist und wobei der computerlesbare Programmcode zudem einen Computercode aufweist, welcher die gemessene Luftströmungsmenge in Betracht zieht, um die auf die Trockenpulververpackung (20) gerichtete Erregerenergie zu bestimmen.
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