DE60113004T2

DE60113004T2 - Verpackung und Abgabe eines Arzneimittels

Info

Publication number: DE60113004T2
Application number: DE60113004T
Authority: DE
Inventors: Anand V. Robbinsville Gumaste
Original assignee: Microdose Technologies Inc
Current assignee: Microdose Therapeutx Inc
Priority date: 2000-06-28
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2021-06-29
Also published as: DK1166812T3; US8573202B2; US7810495B2; DE60113004D1; ES2246296T3; US7950390B2; ATE303172T1; US20110030679A1; US20090314288A1; EP1166812B1; EP1166812A1; US20060237011A1; US7080644B2; US20020078947A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf das Gebiet des Dosierens, Abpackens und Zuführens von Arznei- und Heilmitteln. Für die vorliegende Erfindung findet sich ein ganz besonderer Nutzwert auf dem Gebiet der Erleichterung des Dosierens und Abpackens von Arznei- und Heilmitteln für die Inhalationstherapie, wobei die Erfindung im Zusammenhang mit solchen Nutzanwendungen beschrieben wird, obwohl auch andere Nutzanwendungen in Betracht gezogen werden, einschließlich Applikationen eines Flüssigarzneimittels.
Bestimmte Krankheiten des Respirationstrakts sprechen bekanntermaßen auf eine Behandlung durch die direkte Applikation von Therapeutika an. Da diese Mittel am ehesten in getrockneter, pulverisierter Form verfügbar sind, erfolgt ihre Applikation zweckmäßigster Weise durch Inhalieren des pulverförmigen Materials durch Nase oder Mund. Diese Pulverform ergibt dahingehend eine bessere Ausnutzung des Arzneimittels, dass sich das Heilmittel genau an der gewünschten Stelle absetzt und dort, wo seine Wirkung erforderlich sein kann; deshalb sind sehr kleine Dosen des Heilmittels oftmals genauso wirksam wie größere, auf andere Art und Weise verabreichte Dosen, mit einer daraus folgenden, deutlichen Reduzierung des Auftretens von unerwünschten Nebenwirkungen sowie der Arzneimittelkosten. Alternativ dazu kann das Heilmittel in dieser Form zur Behandlung anderer Krankheiten als der des Respirationssystems verwendet werden. Wenn sich das Heilmittel an den sehr großen Oberflächen der Lungenflügel absetzt, kann es sehr schnell in den Blutstrom aufgenommen werden; diese Methode der Applikation kann daher an die Stelle der Verabreichung durch Injektion, Tablette oder andere herkömmliche Wege treten.
Seitens der Pharmaindustrie wird die Meinung vertreten, dass die Bioverfügbarkeit des Heilmittels dann optimal ist, wenn die dem Respirationstrakt zugeführten Heilmittelpartikel zwischen 1 und 5 μm groß sind. Wenn die Heilmittelpartikel in diesem Größenbereich liegen müssen, ist das Trockenpulver-Zuführsystem zwangsläufig mit einer ganzen Reihe von Problemen konfrontiert:

(1) An Partikeln mit kleiner Größe entsteht während deren Herstellung und Lagerung eine elektrostatische Ladung. Dies lässt die Partikel zusammenklumpen oder aggregieren, was zu Partikelanhäufungen führt, die eine tatsächliche Größe von über 5 μm haben. Die Wahrscheinlichkeit, dass es diese großen Anhäufungen bis in die tiefen Lungenflügel schaffen, nimmt dann ab. Dies wiederum führt dazu, dass ein geringerer Prozentsatz des abgepackten Heilmittels für den Patienten zur Absorption verfügbar ist.
(2) Die Menge eines wirksamen Heilmittels, die dem Patienten zuzuführen ist, kann in der Größenordnung von einigen 10 μg liegen. Diese Größenordnung beträgt beispielsweise bei Albuterol – ein Heilmittel, das bei Asthma verwendet wird – üblicherweise 25 bis 50 μg. Gängige Herstellungsanlagen können Proben bzw. Teilmengen von Heilmitteln tatsächlich im Milligrammdosisbereich mit annehmbarer Genauigkeit zuführen. So besteht die übliche Vorgehensweise darin, das wirksame Heilmittel mit einem Füllstoff oder einem Masse gebenden Mittel, wie Laktose, zu vermischen. Dieser Zusatzstoff lässt das Heilmittel auch „leichter fließen". Dieser Füllstoff wird auch als Träger bezeichnet, da durch elektrostatische oder chemische Bindekräfte auch die Heilmittelpartikel an diesen Partikeln haften. Diese Trägerpartikel sind sehr viel größer als die Heilmittelpartikel. Die Fähigkeit des Trockenpulverinhalators, das Heilmittel vom Träger zu trennen, ist ein wichtiger Betriebsparameter bezüglich der Leistungsfähigkeit der Konstruktion.
(3) Wirksame Heilmittelpartikel mit Größen über 5 μm setzen sich in Mund oder Rachen ab. Dies bringt einen weiteren Grad an Unsicherheit mit ein, da die Bioverfügbarkeit und Absorption des Heilmittels an diesen Stellen sich von denen in der Lunge unterscheidet. Bei Trockenpulverinhalatoren muss das Absetzen des Heilmittels an diesen Stellen minimiert sein, um die Unsicherheit zu reduzieren, die mit der Bioverfügbarkeit des Heilmittels zusammenhängt.

Trockenpulverinhalatoren (DPIs = dry powder inhalers) aus dem Stand der Technik verfügen üblicherweise über eine Einrichtung zum Einleiten des Heilmittels (wirksames Heilmittel plus Träger) in einen Hochgeschwindigkeits-Luftstrom. Der Hochgeschwindigkeits-Luftstrom wird als Primärmechanismus zum Aufbrechen der Anhäufungen der im Mikrometerbereich liegenden Partikel bzw. zum Trennen der Heilmittelpartikel vom Träger verwendet. Im Stand der Technik sind mehrere Inhalationsgeräte bekannt, die zur Abgabe von Arzneimitteln in dieser Pulverform brauchbar sind. Beispielsweise sind in den US-Patenten Nr. 3,507,277; 3,518,992; 3,635,219; 3,795,244 und 3,807,400 Inhalationsgeräte offenbart, die eine Durchstoßeinrichtung oder eine Einrichtung zum Entfernen des Oberteils einer Kapsel aufweisen, welche ein pulverförmiges Heilmittel enthält, das bei Inhalation aus der durchstoßenen Kapsel oder Kapsel ohne Oberteil herausgezogen wird und in den Mund des Benutzer gelangt. In mehreren dieser Patente ist eine Schraubenvortriebseinrichtung offenbart, die bei Inhalation die Abgabe des Pulvers aus der Kapsel unterstützt, so dass es nicht notwendig ist, sich allein auf die inhalierte Luft zu verlassen, durch die das Pulver aus der Kapsel gesaugt werden soll. Im US-Patent Nr. 2,517,482 ist beispielsweise ein Gerät mit einer ein Pulver enthaltenden Kapsel offenbart, die vor der Inhalation in eine untere Kammer eingesetzt wird, wo sie durch ein durch den Benutzer erfolgendes, manuelles Niederdrücken eines Durchstoßstifts durchstoßen wird. Nach dem Durchstoßen beginnt das Inhalieren und die Kapsel wird in eine obere Kammer des Geräts gezogen, wo sie in allen Richtungen umherwandert, um eine Abgabe des Pulvers durch das durchgestoßene Loch und in den inhalierten Luftstrom zu verursachen. Im US-Patent Nr. 3,831,606 ist ein Inhalationsgerät mit mehreren Durchstoßstiften, einer Schraubenvortriebseinrichtung und einer unabhängigen Stromquelle zum Antreiben der Schraubenvortriebseinrichtung über eine externe manuelle Bedienung offenbart, so dass die Schraubenvortriebseinrichtung beim Inhalieren die Abgabe des Pulvers in den Strom inhalierter Luft unterstützt. Siehe auch US-Patent Nr. 5,458,135.
Diese Geräte aus dem Stand der Technik bereiten mehrere Probleme und haben mehrere Nachteile, denen durch die Inhalationsgeräte der vorliegenden Erfindung abgeholfen wird. Es ist z.B. bei diesen Geräten aus dem Stand der Technik erforderlich, dass der Benutzer bei der Inhalation eine beträchtliche Kraft aufbringt, um eine Abgabe oder einen Austritt von Pulver aus einer durchstoßenen Kapsel in den inhalierten Luftstrom zu bewirken. Bei diesen Geräten aus dem Stand der Technik wird bei einem durch Inhalation verursachten Ansaugen von Pulver durch die durchgestoßenen Löcher in der Kapsel im Allgemeinen nicht das gesamte Pulver aus der Kapsel herausgeholt, noch nicht einmal der größte Teil davon, was zu einer Verschwendung des Arzneimittels führt. Bei solchen Geräten aus dem Stand der Technik kann es sich auch ergeben, dass unkontrollierte Mengen oder Verklumpungen von pulverförmigem Material durch Inhalation in den Mund des Benutzers gelangen, und keine konstante Inhalation kontrollierter Mengen fein verteilten Pulvers erfolgt.
Die obige Beschreibung des Stands der Technik ist größtenteils dem US-Patent Nr. 3,948,264 an Wilke et al. entnommen, der ein Gerät zur Erleichterung der Inhalation eines pulverförmigen Arzneimittels offenbart, welches Gerät einen Körperabschnitt mit einem primären und sekundären Lufteinlasskanal und einem Auslasskanal umfasst. Der sekundäre Einlasskanal stellt eine Umhüllung für eine das pulverförmige Arzneimittel enthaltende Kapsel bereit, und der Auslasskanal ist als Mundstück geformt, das vom Körper absteht. Es ist eine Kapseldurchstoßstruktur vorgesehen, die bei Aktivierung ein oder mehrere Löcher in der Kapsel bildet, so dass bei Vibration der Kapsel durch eine elektromechanische Vibrationseinrichtung das pulverförmige Heilmittel aus der Kapsel abgegeben werden kann. Die in Wilke et al. offenbarte Durchstoßeinrichtung umfasst drei radial angebrachte, über Federn vorgespannte Durchstoßnadeln, die in einer trochoidförmigen Kammer angebracht sind. Bei einer von Hand erfolgenden Drehung der Kammer wird die Kapsel durch gleichzeitig erfolgende und einwärts gerichtete, radiale Bewegungen der Nadeln durchstoßen. Bei weiterer Drehung der Kammer können die Nadeln durch ihre federunterstützten Halterungen in ihre Originalpositionen zurückgezogen werden, so dass sie aus der Kapsel herausgezogen werden. An ihrem innersten Ende umfasst die elektromechanische Vibrationseinrichtung einen vibrierenden Eintauchstab, der in den Überdeckungsbereich von Einlasskanal und Auslasskanal hineinragt. Mit dem Eintauchstab ist eine mechanische, elektromagnetische Schnarre verbunden, um den Stab zur Vibration mit Energie zu versorgen. Die Schnarre wird von einer Hochleistungs-Stromzelle versorgt und durch einen außen liegenden Druckknopf aktiviert. Gemäß Wilke et al. wird bei Inhalation durch den Auslasskanal 3 und gleichzeitigem Drücken des Knopfs 10d zur Aktivierung der elektromechanischen Vibrationseinrichtung 10 Luft durch die Einlasskanäle 4 und 12 eingesaugt, und der Luftstrom durch den sekundären Einlasskanal 4 hebt die Kapsel nach oben gegen den vibrierenden Eintauchstab 10a an. Die Kapsel erfährt also eine schnelle Vibrationsbewegung, wobei das Pulver fluidisiert bzw. mit flüssigkeitsähnlicher Eigenschaft ausgestattet und über die in der Kapsel befindlichen, durchgestoßenen Löcher abgegeben wird. (Diese Technik wird bei der Herstellung häufig zur Abgabe von Pulver über einen Füllschacht verwendet, wo der Füllschacht in Vibration versetzt wird, um das Pulver zu fluidisieren und es durch den Auslass des Füllschachts zu bewegen. Die durchgestoßenen Löcher in der Kapsel stellen den Auslass des Füllschachts dar.) Der Luftstrom durch die Einlasskanäle 4 und 12 unterstützt den Austritt von Pulver aus der Kapsel und befördert dieses Pulver durch den Auslasskanal 3 zum Mund des Benutzers (Wilke et al., Spalte 3, Zeilen 45–55). In Wilke et al. ist darüber hinaus noch offenbart, dass die elektromechanische Vibrationseinrichtung unter einem rechten Winkel zur Einlasskammer angeordnet werden kann, und dass Amplitude und Frequenz der Vibration verändert werden können, um die Abgabeeigenschaften des Inhalators einzustellen.
Wie zuvor angegeben, ist die in dem in Wilke et al. offenbarten Inhalator enthaltene Vibrationseinrichtung also eine elektromechanische Vorrichtung, die aus einem Stab besteht, der durch eine elektromagnetische Schnarre angetrieben wird. (Diese elektromechanische Vorrichtung kann ein Motor sein, der eine Nocke antreibt [Spalte 4, Zeile 40]). Ein Nachteil der in Wilke offenbarten Inhalatorausführung ist die relativ große mechanische Bewegung, die der Stab braucht, um die Kapsel effektiv in Vibration zu versetzen. Die starke Bewegung des Stabs, üblicherweise etwa einige 100 μm, ist wegen der Elastizität der Kapselwände und der Trägheit des Heilmittels und der Kapsel notwendig.
Überdies haben elektromagnetische Schnarren typischerweise Betriebsfrequenzen, die unter 5 kHz liegen. Diese Betriebsfrequenz neigt zu starker Geräuschentwicklung und ist deshalb, wenn sie in einem Trockenpulverinhalator verwendet wird, aus der Perspektive eines Patienten nicht erwünscht. Ein weiterer Nachteil der elektromagnetischen Betätigungsorgane von Wilke ist die Notwendigkeit einer Hochleistungs-Energiequelle (Wilke et al., Spalte 3, Zeile 38), was somit eine starke, auf Batterie beruhende Stromquelle erfordert oder häufige Wechsel des Batteriepacks für tragbare Einheiten. Diese beiden Merkmale sind vom Standpunkt eines Patienten bezüglich Sicherheit und „Bedienkomfort" nicht wünschenswert.
Mit dem Inhalator von Wilke et al. soll in erster Linie die Menge an Pulver reduziert werden, die in der Kapsel verbleibt, und zwar in Bezug auf andere, in der Patentoffenbarung aufgeführte Inhalatoren. (Wilke et al., Spalte 4, Zeilen 59–68, Spalte 5, Zeilen 1–48). Wilke et al. befasst sich jedoch nicht mit der dringenden Notwendigkeit, das Pulver zu kleinen Partikelgrößen oder -gruppen zu desaggregieren bzw. vereinzeln, die kleiner als 5 μm sind, wie es für eine effektive Zufuhr des Arzneimittels zur Lunge erforderlich ist; vielmehr beruht der Inhalator gemäß Wilke et al. – genau wie die Inhalatoren aus dem Stand der Technik – weiterhin darauf, dass durch die Geschwindigkeit des Luftstroms das in den Luftstrom ausgestoßene Pulver zu Partikelgrößen vereinzelt wird, die für die Zufuhr zur Lunge geeignet sind.
Ein anderes Inhalationsgerät aus dem Stand der Technik ist im US-Patent Nr. 5,284,133 von Burns et al. offenbart. Bei diesem Gerät wird ein Flüssigarzneimittel durch eine Ultraschallvorrichtung, wie ein Piezoelement, zerstäubt (Burns et al., Spalte 10, Zeilen 36–51). Dann befördert ein Strom aus Luft, üblicherweise mit hoher Geschwindigkeit, oder ein Treibmittel die zerstäubten Partikel zum Patienten. Die Energie, die zur Zerstäubung des Flüssigarzneimittels im Zerstäuber gebraucht wird, ist abschreckend hoch, wodurch dieser Lösungsansatz für die Zufuhr von Heilmitteln zur Lunge nur bei einem Tischgerät machbar ist. Auch die Anforderungen bezüglich der Hochspannung zum Ansteuern des Piezoelements, zur Erzeugung der notwendigen mechanischen Verlagerungen, beeinträchtigen in starkem Maße das Gewicht sowie die Größe des Geräts. Es ist auch nicht ersichtlich, dass die Wirkprinzipien des Zerstäubers auf die Trockenpulverinhalatoren zur Zufuhr von pulverförmigem Arzneimittel in die Lunge übertragen werden können.
Die Geräte aus dem Stand der Technik haben daher eine ganze Reihe von Nachteilen, die sie für die Zufuhr von Trockenpulver in die Lunge weniger als wünschenswert machen. Einige dieser Nachteile sind wie folgt:

• Die Leistungsfähigkeit der Inhalatoren aus dem Stand der Technik hängt von der durch den Benutzer erzeugten Durchflussmenge ab. Eine geringere Durchflussmenge führt dazu, dass das Pulver nicht vollständig desaggregiert, und beeinflusst daher nachteilig die dem Patienten zugeführte Dosis.
• Inkonsistenz der Bioverfügbarkeit der Heilmittel von Dosis zu Dosis aufgrund eines Mangels an Konsistenz im Desaggregationsprozess.
• Forderungen nach starken Energiequellen zum Antreiben der auf dem elektromechanischen Prinzip beruhenden Inhalatoren, wodurch die Größe der Geräte zunimmt, was sie für den tragbaren Einsatz ungeeignet werden lässt.
• Verlust des Arzneimittels aus geöffneten oder wieder verschlossenen Kapseln.
• Zersetzung des Arzneimittels in offenen oder wieder verschlossenen Kapseln, aufgrund der Tatsache, dass es Sauerstoff oder Feuchtigkeit ausgesetzt ist.

In meinen älteren US-Patenten Nr. 6,026,809, welches als das Patent angesehen wird, das den nächstkommenden Stand der Technik darstellt, und Nr. 6,142,146 (mit Abrams), stellen wir einen Inhalator bereit, bei dem eine Vibration genutzt wird, um die Suspension eines Arzneimittels oder Heilmittels in einem Gas zu erleichtern, wobei mit dem Inhalator die vorgenannten und auch weitere Nachteile und Beeinträchtigungen aus dem oben genannten Stand der Technik beseitigt werden. Insbesondere umfasst der Inhalator unseres vorerwähnten Patents eine piezoelektrische Vibrationseinrichtung, um das Arznei- oder Heilmittel in Vibration zu versetzen. In einer bevorzugten Ausführungsform unserer vorerwähnten Patente '809 und '146 wird das Arznei- oder Heilmittel mittels eines gewickelten Bands mit einer Vielzahl von beabstandeten Blisterlumina oder -vertiefungen zugeführt, um festgelegte Teilmengen eines Trockenpulverarzneimittels oder -heilmittels zu befördern.
Mit Bezug auf 1, die der 9 unseres oben erwähnten US-Patents '809 entspricht, ist das Arznei- oder Heilmittel in einer Einweg-Heilmittelkartusche 210 abgepackt, die ein gewickeltes Band 218 umfasst, das eine Vielzahl von beabstandeten, flachwandigen Blisterlumina oder -vertiefungen 220 umfasst, die festgelegte Teilmengen eines Arzneimittels beinhalten. Eine Ablösefolie 221 bedeckt die Blisterlumina oder -vertiefungen 220 und versiegelt diese. Das Band 218 ist zu einem Wickel geformt und wird zwischen eine erste Führungsplatte 222 und eine Andruckrolle 224 eingefädelt. Die Andruckrolle 224 wird ihrerseits von einer Aufwickelspule 226 angetrieben, die wiederum von einem Stachelrad 228 angetrieben wird, das zusammen mit der Aufwickelspule 226 auf einer gemeinsamen Welle angebracht ist. Im Gebrauch wird die Ablösefolie 221 vom Band 218 abgezogen, wobei die Blisterlumina oder -vertiefungen 220 nacheinander geöffnet werden, wenn sich das Band in der Kartusche vorwärts bewegt, und die Ablösefolie 221 wird auf der Aufwickelspule 226 aufgewickelt.
Die Kartusche 210 wird durch ein Piezoelement 232 vervollständigt, das dazu dient, an der Bodenwand der geöffneten Blisterlumina oder -vertiefungen 220 nacheinander mechanisch anzugreifen, wenn sie zielgerichtet über dem Piezoelement 232 in Position gebracht werden und in Kontakt mit diesem gelangen. Das Band 218 umfasst vorzugsweise auch eine Arretiereinrichtung oder dgl., um das Band in gleicher Teilung vorrücken zu lassen, so dass ein(e) gewählte(s), offene(s) Blisterlumen oder -vertiefung 220 automatisch über dem Piezoelement 232 positioniert wird. Schließlich sind in der Kartusche 210 noch ein Ansteuerschaltkreis und eine Stromversorgung (nicht gezeigt) angebracht.
Vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise, sind die Innenwände des Gehäuses mit einer metallisierten Beschichtung 234 überzogen, um einem möglichen Aufbau einer elektrostatischen Ladung im Gehäuse vorzubeugen.
Falls gewünscht, kann unmittelbar stromaufwärts des Piezoelements 232 auch ein Nebenlufteinlass 236 vorgesehen sein, um die Beförderung der Partikel zu unterstützen, wenn sie durch das Piezoelement energetisiert bzw. mit Energie versorgt werden.
In der Druckschrift US-A-6 029 663 ist eine Blisterpackung für einen Inhalator offenbart, wobei diese Blisterpackung aus einer starren Scheibe besteht. Die Desaggregation des Pulvers wird einzig und allein durch ein stromabwärts angeordnetes Gebläserad erzielt.
Auch in der Druckschrift US-A-5 921 237 ist eine Blisterpackung für einen Inhalator offenbart. In dieser Druckschrift ist die Blisterpackung positionsabhängig und es ist ein Öffnen des Blisterlumens am Boden erforderlich, damit das pulverförmige Heilmittel in einen Vorhaltebereich fallen kann.
Die vorliegende Erfindung ist wie im beigefügten Anspruchssatz definiert.
Die vorliegende Erfindung bietet eine Verbesserung gegenüber der Technologie zum Abpacken und Zuführen eines Arzneimittels, wie sie in unseren oben erwähnten Patenten '809 und '146 beschrieben ist. Insbesondere werden gemäß der vorliegenden Erfindung festgelegte Teilmengen oder Dosen eines nassen oder trockenen Materials, beispielsweise eines Arznei- oder Heilmittels, in einer Blisterpackung vorverpackt. Die Blisterpackung umfasst ein zerbrechbares Kronendeckelelement bzw. aufgesetztes Oberteil, das konisch, konisch mit abgerundeter Spitze, abgerundet, oder in irgendeiner anderen erhabenen Formgebung vorliegen kann, sowie ein Bodenelement, welches eine flache Bahn oder flache Membran sein kann, oder selbst eine bestimmte Formgebung, z.B. konisch, rund, tellerförmig etc. aufweisen kann, um einen engen Kontakt mit einem darunter liegenden Piezoelement herzustellen. Form und Größe der Blisterlumina werden so gewählt, dass eine bestmögliche, gesteuerte Abgabe festgelegter Mengen von in kontrollierter Größe vorliegenden Partikeln eines gegebenen Arzneimittels bzw. Heilmittels bereitgestellt wird. Vor Abgabe wird das Deckelteil bzw. Oberteil der Blisterpackung mit einer Durchstoßeinrichtung, wie einer spitzen Nadel, durchstoßen, um eine oder mehrere Öffnungen zur Zufuhr des in der Blisterpackung enthaltenen Arznei- oder Heilmittels zu bilden. Das Lochmuster und die Lochgröße sind so gewählt, dass eine Optimierung der Zufuhr des bestimmten, darin abgepackten Arznei- oder Heilmittels bereitgestellt wird. Die Löcher können auch als Filter wirken, wodurch ein Ausstoß von aggregierten oder verklumpten Partikeln aus den Blisterlumina solange verhindert ist, bis die Partikel durch den Energieeintrag vom Piezoelement bis auf die optimale Größe aufgebrochen sind. So können beispielsweise für den Fall eines Trockenpulverarzneimittels oder -heilmittels, oder für den Fall eines Flüssigarzneimittels oder -heilmittels die Partikelgröße und die Dosis des zugeführten Arznei- oder Heilmittels optimiert und auf die Frequenz des Piezoelements zugeschnitten werden. Typischerweise wird das Blisterbodenelement auf die Piezoeinheit aufgelegt/in unmittelbare Nähe zu dieser gebracht, und zwar vor dem Durchstoßen des Oberteils oder gleichzeitig damit. Das Oberteil wird durchstoßen und die Aktivierung der Piezoeinheit treibt das Arznei- oder Heilmittel durch die Perforationen im Oberteil aus der Blisterpackung heraus.
Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nun folgenden ausführlichen Beschreibung in Zusammenschau mit den begleitenden Zeichnungen:
1a und 1b sind schematische Darstellungen eines für Trockenpulver gedachten Verpackungs- und Zufuhrsystems gemäß dem Stand der Technik;
2 bis 5 stellen verschiedene, gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Blisterpackungen dar; und
6A und 6B stellen eine Vielzahl von Blisterpackungen und Piezoeinheiten gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung dar.
Mit Bezug auf 2 umfasst eine Blisterpackung gemäß der vorliegenden Erfindung ein Bodenelement 10 in Form eines länglichen Bands aus Kunststoff oder einem anderen flexiblen Material, z.B. Stoff, Folie, Papier, etc., und weist ein darüber befindliches Oberteil 12 auf, das eine Vielzahl von beabstandeten Deckelkronenflächen bzw. Oberteilbereichen 14 trägt, die festgelegte Teilmengen oder Dosen eines Trockenpulverarzneimittels oder -heilmittels, oder eines Flüssigarzneimittels oder -heilmittels beinhalten. Wie in 2 dargestellt ist, sind die Oberteilbereiche 14 wie invertierte Kegel gebildet und am Bodenelement 10 gleichmäßig voneinander beabstandet angebracht. Die Bereiche 14 sind im Wesentlichen vollständig mit einer festgelegten Teilmenge oder Dosis eines pulverförmigen oder flüssigen Arznei- oder Heilmittels gefüllt. Typischerweise wird die Blisterpackung der vorliegenden Erfindung als Wicklung, kreisförmige Kartusche oder Einheitsdosispackung bereitgestellt. Im Gebrauch wird die Blisterpackung abgerollt und bis zu einer Einstichbühne vorgeschoben, wo ein oder mehrere Löcher 16 kontrollierter Größe durch die obere Wand des Oberteilbereichs 14 gestoßen werden.
Die Oberteilbereiche 14 und das Bodenelement 10 bilden ein umschlossenes Volumen. Die Form, Höhe und das Volumen der Blisterpackung spielen zusammen mit der Größe und Anzahl der durch den Oberteilbereich 14 gestanzten Löcher eine wichtige Rolle bei der Desaggregation und Aerosolbildung des in der Blisterpackung befindlichen Pulvers oder Flüssigmaterials.
Die drei wesentlichen Faktoren, die neben anderen bei der Desaggregation und Aerosolbildung des Materials in der Blisterpackung unterstützend wirken, sind der Helmholtz-Resonator, die sich in der Blisterpackung einstellenden stehenden Wellen, sowie die Vibrationsfrequenz der Piezoeinheit. Der Helmholtz-Resonator bildet sich durch die in den Oberteilbereich gestanzten Löcher und das Volumen der Blisterpackung. Der Helmholtz-Resonator trägt dazu bei, das Material zu desaggregieren und es aus der Blisterpackung auszustoßen. Für eine maximale Desaggregation des Materials und eine maximale Ausstoßeffizienz muss die Frequenz des Resonators optimiert werden.
Die stehenden Wellen in der Blisterpackung sind durch die Höhe und Form des Blisterlumens bestimmt. Die stehenden Wellen tragen dazu bei, das Material in den Blisterlumina zu erheben und es zu aerosolisieren. Die Frequenz der stehenden Welle ist durch die Höhe und Form der Blisterpackung bestimmt und muss für eine maximale Desaggregation des Materials im Blisterlumen optimiert werden.
Die dritte wesentliche Faktor ist durch die Vibrationsfrequenz der Piezoeinheit gegeben. Die Frequenz der Piezoeinheit sollte derart sein, dass durch sie der Helmholtz-Resonator in Anregung gerät und sich die stehenden Wellen in der Blisterpackung einstellen. Die Nahtstelle des Elements 10 mit der Piezo-Vibrationseinrichtung sollte dergestalt sein, dass eine maximale Einkopplung der Piezo-Vibrationsenergie in die Blisterpackung bereitgestellt ist.
Fachleute werden sich dessen bewusst sein, dass diese drei wesentlichen Faktoren einzeln oder in Kombination miteinander optimiert werden müssen, um eine maximale Desaggregation und Aerosolbildung des in der Blisterpackung befindlichen Pulvers oder Flüssigmaterials zu erzielen, damit es sich zum Zuführen eines Arzneimittels oder anderer Verbindungen zur Lunge eignet.
Das Band rückt so vor, dass eine unter dem durchstoßenen Oberteilbereich 14 liegende Fläche 18 des Bodenabschnitts in Kontakt mit dem Piezoelement 20 gelangt oder diesem benachbart ist. Dann wird das Piezoelement 20 eingeschaltet und an die Fläche 18 angekoppelt, was die Blisterpackung in Vibration versetzt, wodurch das pulverförmige oder flüssige Arznei- oder Heilmittel desaggregiert und durch die Löcher 16 aus der Blisterpackung ausgetrieben wird.
Andere, gemäß der Erfindung erzeugte Blisterpackungen sind in den 3 bis 5 gezeigt; diese können kuppelförmige Blisterpackungen umfassen, wie in 3 gezeigt ist, Kombinationen aus Kuppelform/Kegelform, wie in 4 gezeigt ist, und Kombinationen aus Kegelform/Pillendosenform, wie in 5 gezeigt ist. In allen Fällen sollte das untere Element flach oder annähernd flach sein, oder zumindest eine allgemein abgeflachte oder leicht gerundete Fläche zum Angrenzen an und Koppeln mit der Piezoeinheit haben.
Ein besonderes Merkmal und ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung bestehen darin, dass die Blisterpackung, wenn sie an die Piezoeinheit angekoppelt ist, im Wesentlichen wie eine Miniaturpumpe wirkt, die das Pulver oder die Flüssigkeit in den Luftstrom austreibt.
Die vorliegende Erfindung bietet gegenüber dem Stand der Technik mehrere weitere Vorteile. Zum einen sind die pulverförmigen oder flüssigen Arznei- oder Heilmittel durch die Blisterpackung im Neuzustand versiegelt und werden bis kurz vor Gebrauch auch trocken gehalten. Die Blisterpackung verhindert auch, dass die pulverförmigen oder flüssigen Arznei- oder Heilmittel ausfließen oder verloren gehen, und gestattet, dass der Inhalator in beliebiger Lage verwendet werden kann. Zusätzlich können die Größe und Form des Oberteils und Bodenelements der Blisterpackung für eine Optimierung der Zufuhr des Arznei- oder Heilmittels auf bestimmte Kombinationen bezüglich Heilmittel/Piezoeinheit abgestimmt werden. Es lässt sich auch das Dosierungsmaß einstellen, indem einfach die Anzahl der im Luftkanal geöffneten Blisterpackungen verändert wird. In so einem Fall können die mehreren Blisterlumina gleichzeitig geöffnet und von einer gemeinsamen oder von mehreren Piezoeinheiten 20a, 20b ... (siehe 6A und 6B) in Bewegung versetzt werden, oder auch nacheinander geöffnet werden. Ggf. können auch zwei oder mehr Piezoeinheiten verwendet werden, z.B. angrenzend an den Boden und die Seiten der Blisterlumina, und sie können gleichzeitig oder nacheinander aktiviert werden. Ein weiterer, wie oben angegebener Vorteil besteht darin, dass die Löcher in der Blisterpackung als Filter oder Sieb dienen, um so ein Austreiben von aggregierten oder übergroßen Partikeln aus der Blisterpackung zu verhindern. Somit ist eine Überdosierung und/oder Verschwendung aus der Welt geschafft.
An dem Vorgenannten können verschiedene Änderungen vorgenommen werden, ohne von dem Umfang der Erfindung abzuweichen, wie er in den Ansprüchen definiert ist.

Claims

Blisterpackung zur Verwendung in einem Inhalator, umfassend eine Durchstoßvorrichtung und einen Vibrationsdesaggregator (20) zur Zufuhr nassen oder trockenen Materials aus der Blisterpackung zum Inhalieren, wobei die Blisterpackung ein Bodenelement (10) in Form eines länglichen Bands aus flexiblem Material umfaßt, welches Bodenelement wenigstens eine Fläche (18) aufweist, die zum Angrenzen an und Koppeln mit dem Vibrationsdesaggregator (20) des Inhalators ausgelegt ist, sowie ein darüber befindliches Deckelelement (12), welches wenigstens eine Deckelkronenfläche (14) trägt, die eine kontrollierte Probe oder Dosis des nassen oder trockenen Materials enthält, wobei die Fläche (18), die zum Angrenzen an und Koppeln mit dem Vibrationsdesaggregator des Inhalators ausgelegt ist, unter der Deckelkronenfläche (14) liegt, und wobei die Deckelkronenfläche (14) dazu ausgelegt ist, mittels der Durchstoßvorrichtung des Inhalators durchstoßbar zu sein, um eine oder mehr Perforationen zu bilden, durch die das nasse oder trockene Material mittels des Vibratorelements zwangsausgestoßen werden kann, das in Kontakt mit oder benachbart der Fläche (18) ist, die zum Angrenzen an und Koppeln mit dem Vibrationsdesaggregator für eine Inhalation ausgelegt ist.
Blisterpackung nach Anspruch 1, wobei die Blisterpackung als eine Wicklung oder eine kreisförmige Kartusche oder Einheitsdosispackung vorgesehen ist, die eine Mehrzahl von Flächen (18) enthält, die zum Angrenzen an und Koppeln mit dem Vibrationsdesaggregator (20) und entsprechenden Deckelkronenflächen (14) ausgelegt sind.
Blisterpackung nach Anspruch 1, wobei die Deckelkronenfläche (14) konisch oder abgerundet ist.
Blisterpackung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Fläche (18), die zum Angrenzen an und Koppeln mit dem Vibrationsdesaggregator (20) ausgelegt ist, als den Deckelkronenflächen (14) entgegengesetzte invertierte Kegel oder Halbkugeln geformt ist.
Blisterpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Höhe und Form der Blisterpackung für eine Desaggregation und Aerosolisierung des nassen oder trockenen Materials in der Blisterpackung optimiert sind.
Blisterpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das nasse oder trockene Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Arzneimittel oder Heilmittel, einem bioaktiven Material, einem Vitamin, einem Hormon, einem Steroid, einem Peptid oder einem Protein.
Blisterpackung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das nasse oder trockene Material ein Arzneimittel oder Heilmittel ist.
Vorrichtung, umfassend: Eine Blisterpackung nach Anspruch 1; einen Vibrationsdesaggregator (20) zur Zufuhr nassen oder trockenen Materials aus der Blisterpackung; und eine Durchstoßvorrichtung zum Durchstoßen der Kronenfläche (14) der Blisterpackung.
Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die Durchstoßvorrichtung eine spitze Nadel ist.
Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei der Vibrationsdesaggregator ein Piezoelement ist.