DE69811237T2

DE69811237T2 - Extrusionsmechanismus für aerosole

Info

Publication number: DE69811237T2
Application number: DE69811237T
Authority: DE
Inventors: J. Ruskewicz
Original assignee: Aradigm Corp
Current assignee: Aradigm Corp
Priority date: 1997-08-20
Filing date: 1998-08-17
Publication date: 2003-09-11
Anticipated expiration: 2018-08-18
Also published as: WO1999008737A1; AU737296B2; ES2191958T3; US5855564A; CA2301122A1; US5971951A; DE69811237D1; EP1003582A4; EP1003582B1; JP2001514940A; AU8909098A; EP1003582A1

Description

Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen das Gebiet der Abgabe vernebelter Arzneistoffe und insbesondere mechanische Vorrichtungen, die zur Abgabe vernebelter Formulierungen zum Einatmen durch den Patienten verwendet werden.
Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass vernebelte Formulierungen von Arzneistoffen durch die Lungen eingeatmet und absorbiert werden können. Mit der Formulierung kann Lungengewebe lokal behandelt werden und/oder sie kann im Kreislaufsystem absorbiert werden, um eine systemische Wirkung auszuüben. Im Allgemeinen müssen vernebelte Teilchen einen Durchmesser von 12 um oder weniger aufweisen. Die lokale Lungenbehandlung kann unter Verwendung von Teilchen mit einem Durchmesser im Bereich von 8,0 bis 12,0 um durchgeführt werden. Diese Teilchen sind jedoch im Allgemeinen zu groß, um eine wirksame systemische Behandlung durchzuführen, bei der im Allgemeinen Teilchen mit einem Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 6,0 um verwendet werden.
Es ist schwierig, Teilchen zu erzeugen, die eine zum Einatmen ausreichend geringe Größe aufweisen, d. h. Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 12 um. Es gibt mehrere verschiedene Arten von Vorrichtungen, welche die Erzeugung dieser kleinen Teilchen ermöglichen. In einem Verfahren, das als "Trockenpulvereinatmung" oder DPI bezeichnet wird, werden die Teilchen durch Stöße großer Volumina komprimierter Luft abgegeben, die geringe Mengen der Teilchen einschließen, um eine Staubwolke zu bilden oder um einen Teil eines Fluids unter Bildung eines Sprühnebels aus feinen Tröpfchen zu zerstäuben. Dieses Verfahren führt jedoch zu Verlusten an Medikament und erfordert, dass dem Anwender eine Quelle für große Volumina an komprimierter Luft zu Verfügung steht. Eine häufiger verwendete Vorrichtung ist ein "Dosierinhalator" oder MDI, bei dem ein Treibmittel mit einem niedrigen Siedepunkt in einem mit Druck beaufschlagten Behälter verwendet wird. Durch Freigeben eines Ventils an dem Behälter wird eine dosierte Menge an Formulierung und Treibmittel freigesetzt. Das Treibmittel unterliegt einer "Flash-Verdampfung" oder verdampft schnell, wobei kleine Arzneistoffteilchen zum Einatmen zurückbleiben. Obwohl ein MDI eine in sich geschlossene und tragbare Vorrichtung bereitgestellt, ist die Verwendung verflüssigter Treibmittel aus Umweltgesichtspunkten und anderen Gründen zunehmend inakzeptabel.
Erfindungsgemäß wird eine Arzneistoffabgabevorrichtung bereitgestellt, die
einen Kanal, der an einem ersten Ende für einen Patienten zum Herausziehen von vernebelter Formulierung offen ist, wobei der Kanal eine Öffnung zum Empfangen einer vernebelten Formulierung aufweist;
einen Elektromotor;
eine Nockenwelle, die mechanisch mit dem Motor verbunden ist;
ein Behälterhaltemittel zum Halten eines Behälters in einer Aerosolfreisetzungsposition; und
eine Extrusionsnocke umfasst, die mit der Nockenwelle verbunden ist, wobei die Extrusionsnocke derart konfiguriert ist, dass bei der Drehung eine Fläche in Richtung der Aerosolfreisetzungsposition bewegt wird.
Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung ferner eine Klemmnocke auf der Nockenwelle, wobei die Klemmnocke derart konfiguriert ist, dass bei der Drehung eine Fläche in Richtung des Behälterhaltemittels bewegt wird.
Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung ferner ein Verpackungsvorschubmittel und eine exzentrische Vorschubnocke auf der Nockenwelle, wobei die Vorschubnocke derart konfiguriert ist, dass bei der Drehung eine Fläche in Richtung des Verpackungsvorschubmittels bewegt wird.
In der nachstehend beschriebenen und veranschaulichten bevorzugten Ausführungsform befinden sich die Extrusions-, die Klemm- und die Vorschubnocke auf einer einzelnen Nockenwelle und die Extrusionsnocke erhöht während der Phase der Drehung von 0º bis 170º fortlaufend den Druck von Null auf den Maximaldruck und vermindert während der Phase der Drehung von etwa 170º bis 230º fortlaufend den Druck auf Null; und
die Klemmnocke erhöht den Klemmdruck fortlaufend während der Phase der Drehung von etwa 295º bis 355º, hält den Klemmdruck während der Phase der Drehung von etwa 0º bis 170º des folgenden Drehzyklus und vermindert den Klemmdruck fortlaufend während der Phase der Drehung von etwa 170º bis 230º, und
die exzentrische Vorschubnocke bewegt einen Greifer durch die Vorschubphase der rechteckigen Bewegung während der Phase der Drehung der Vorschubnocke von etwa 205º bis 290º und führt den Greifer durch Bewegen entlang der gegenüberliegenden Seite der rechteckigen Bewegung während der Phase der Drehung der Vorschubnocke von etwa 300 bis 115º in die Ausgangsposition zurück.
Die Arzneistoffabgabevorrichtung kann ferner einen Behälter umfassen, der eine Arzneistoffformulierung enthält und der eine zusammendrückbare Wand und eine Öffnung umfasst, die von einer Membran mit einer Mehrzahl von Poren mit einem Porendurchmesser im Bereich von 0,5 bis 6 um bedeckt ist.
Der Motor kann automatisch durch ein Signal betätigt werden, das von einem Mikroprozessor empfangen worden ist, der von Sensoren Informationen bezüglich der Einatemströmung und des Volumens empfängt.
Die Vorrichtung kann so angeordnet sein, dass die Formulierung unter Anwendung eines Drucks von weniger als 50 bar aus dem Behälter gedrückt wird, wie er z. B. von der Extrusionsnocke bereitgestellt wird.
In der bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung entfernt die Nockenanordnung automatisch eine leere Verpackung und bewegt eine neue Verpackung (die Formulierung enthält) in eine Position zur Verabreichung einer weiteren abgemessenen Dosierung.
Die Vorrichtung kann klein und mit geringem Gewicht (weniger als 0,5 kg) hergestellt werden und weist einen relativ niedrigen Energieverbrauch auf, z. B. einen Energieverbrauch, der von Batterien geliefert werden kann, die in der Vorrichtung aufgenommen sind.
Die Merkmale der erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabevorrichtung werden dem Fachmann beim Lesen dieser Beschreibung unter Bezugnahme auf die nachstehend beschriebenen Zeichnungen klar.
Fig. 1 ist eine Querschnittsansicht eines Behälters, der zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabevorrichtung geeignet ist;
Fig. 2 ist eine Querschnittsansicht einer bevorzugten Ausführungsform eines Behälters, der zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabevorrichtung geeignet ist;
Fig. 3 ist eine Querschnittsansicht einer weiteren bevorzugten Ausführungsform eines Behälters, der zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabevorrichtung geeignet ist;
Fig. 4 ist eine perspektivische Ansicht einer Einmalverpackung, die zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabevorrichtung geeignet ist;
Fig. 5 ist eine perspektivische Ansicht der Unterseite einer bevorzugten Ausführungsform eines Behälters, der zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabevorrichtung geeignet ist;
Fig. 6 ist eine Querschnittsansicht des Behälters von Fig. 2 im Gebrauch in einem Kanal einer Arzneistoffabgabevorrichtung;
Fig. 7 ist eine Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabevorrichtung, die mit einer in Fig. 4 gezeigten Verpackung bestückt ist;
Fig. 8 ist eine Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabevorrichtung, die mit einer Kassette bestückt ist;
Fig. 9 ist eine schematische Darstellung der Nockenanordnung, bei der die Vorschubnocke, die Klemmnocke und die Extrusionsnocke auf einer einzelnen Nockenwelle montiert sind, wobei ein Greifer eine Verpackung in Eingriff nimmt;
Fig. 10 ist eine schematische Darstellung der Anordnung von Fig. 9, welche den Greifer zeigt, der die Verpackung vorschiebt;
Fig. 11 ist eine schematische Darstellung der Nockenanordnung von Fig. 9, welche die Klemmanordnung zeigt, wie sie eine Verpackung in Eingriff nimmt, und mit aus dem Eingriff gebrachtem Greifer;
Fig. 12 ist eine schematische Darstellung der Nockenanordnung von Fig. 9, die den Kolben zeigt, wie er einen Behälter der Verpackung in Eingriff nimmt, wobei sich die Klemme im Eingriff befindet und der Greifer aus dem Eingriff gebracht ist;
Fig. 13 zeigt ein Druckphasendiagramm für 180º einer einzelnen Drehung der Nockenwelle in der Nockenanordnung von Fig. 9, bei dem die Ordinate eine dimensionslose Darstellung des Drucks ist, der von Null bis zum Maximaldruck ausgeübt wird, und die Abszisse die Gradzahl eines Kreises darstellt; und
Fig. 14 zeigt ein Druckphasendiagramm für die 180º-Drehung nach der in Fig. 13 gezeigten 180º-Drehung, und zwar derart, dass die Fig. 13 und 14 zusammen ein 360º- Druckphasendiagramm einer einzelnen Drehung der Nockenwelle der Anordnung von Fig. 9 zeigen.
Falls nichts anderes definiert ist, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie vom einschlägigen Fachmann gewöhnlich verstanden werden. Obwohl zur Durchführung oder dem Testen der Erfindung beliebige Verfahren oder Materialien eingesetzt werden können, die den hier beschriebenen Verfahren und Materialien ähnlich oder äquivalent sind, werden nachstehend die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben. Alle in dieser Beschreibung genannten Dokumente werden bezüglich ihrer Beschreibung der spezifischen Information, aufgrund derer das Dokument zitiert worden ist, in diese Beschreibung einbezogen.

Definitionen

Die Begriffe "Verpackung" und "Einmalverpackung" werden hier austauschbar verwendet und stehen für einen Behälter oder zwei oder mehr durch ein Verbindungsmittel miteinander verbundene Behälter, wobei jeder Behälter vorzugsweise einen oder mehrere Kanäle umfasst, die eine Fluidverbindung von dem Behälter zu einer porösen Membran bereitstellen, die vorzugsweise nicht direkt über dem Behälter positioniert ist, und wobei jeder Behälter mindestens eine Fläche umfasst, die in einer Weise zusammendrückbar ist, dass sie die erzwungene Verdrängung des Behälterinhalts durch einen Kanal, durch ein Filter mit niedrigem Widerstand und aus der porösen Membran heraus (ohne Zerreißen des Behälter) in einer Weise ermöglicht, dass der Inhalt vernebelt wird. Die Einmalverpackung umfasst vorzugsweise eine oder mehrere Öffnungen in der Nähe der porösen Membran, durch die Luft in eine nachstehend beschriebene Kassette oder in eine nachstehend beschriebene Arzneistoffabgabevorrichtung gedrückt werden kann. Abhängig von Faktoren, wie z. B. ob der Arzneistoff stabil ist, wenn er in flüssiger Form gelagert wird, oder ob er trocken gelagert und unmittelbar vor der Vernebelung mit Flüssigkeit kombiniert werden muss, sind Variationen der Verpackung möglich.
Der Inhalt jedes Behälters umfasst vorzugsweise eine Formulierung, vorzugsweise eine flüssige, fließfähige Formulierung, die einen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff und (falls der Arzneistoff nicht flüssig ist und keine ausreichend niedrige Viskosität aufweist, so dass der Arzneistoff vernebelt werden kann) einen Vehikelträger, d. h. vorzugsweise ohne jegliches zusätzliches Material, wie z. B. Konservierungsstoffe, die den Patienten beeinflussen könnten. Folglich ist die Formulierung eine Flüssigkeit mit einer relativ niedrigen Viskosität, die leicht vernebelt werden kann, und sie umfasst vorzugsweise einen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff, der in einem Vehikelträger gelöst oder dispergiert ist. Wenn der Inhalt in einem trockenen Zustand gelagert werden muss, umfasst die Verpackung ferner einen weite ren Behälter, der die Flüssigkeit enthält und der unmittelbar vor der Verabreichung mit dem trockenen Arzneistoff kombiniert werden kann.
Der Begriff "Behälter", wie er hier verwendet wird, steht für einen Behälter zur Aufnahme und/oder Lagerung einer Arzneistoffformulierung. Der Behälter kann ein Einzeldosis- oder ein Mehrfachdosisbehälter sein und/oder es kann sich um einen Einmalbehälter oder einen wiederbefüllbaren Behälter handeln. Bevorzugte Behälter umfassen mindestens eine zusammendrückbare Wand und mindestens eine Öffnung, die in Fluidverbindung mit einer porösen Membranabdeckung steht. Die bewegbare oder zusammendrückbare Wand ist vorzugsweise so gestaltet, dass die Verpackung durch die Anwendung einer Kraft mit einem Betrag von weniger als 50 bar zusammengedrückt werden kann. Die poröse Membran umfasst vorzugsweise eine Mehrzahl von Poren (10 oder mehr), die so gestaltet sind, dass dann, wenn die Formulierung durch die Poren gedrückt wird, die Formulierung zu Teilchen vernebelt wird, die in die Lungen eingeatmet werden können. Demgemäß haben die Poren im Allgemeinen eine Porengröße im Bereich von etwa 0,25 bis etwa 6 um.
Der Begriff "Kassette", wie er hier verwendet wird, steht für einen Behälter, der in einer Schutzabdeckung einen Behälter oder eine Mehrzahl von miteinander verbundenen Behältern umfasst, die in der Kassette in einer geordneten Weise gehalten sind, z. B. zusammengefaltet oder aufgewickelt. Die Kassette kann mit einer Abgabevorrichtung verbunden werden und umfasst vorzugsweise eine Energiequelle, z. B. eine oder mehrere Batterien in der Kassette, welche die Abgabevorrichtung mit Energie versorgen.
Der Begriff "poröse Membran", wie er hier verwendet wird, steht für eine Membran aus einem Material mit einer beliebigen Gestalt. Vorzugsweise weist die Membran jedoch eine konvexe Gestalt auf oder kann durch die Anwendung einer Kraft flexibel in eine konvexe Gestalt gebracht werden, wobei die Membran eine Mehrzahl von Poren mit Öffnungen aufweist, die in einem regelmäßigen oder unregelmäßigen Muster platziert sind, und wobei die Poren einen Durchmesser im Bereich von 0,25 um bis 6 um und eine Porendichte im Bereich von 1 · 10&sup4; bis etwa 1 · 10&sup8; Poren pro cm² - 10 bis 10000 Poren/mm² aufweisen. Die Poren können bezüglich der Oberfläche des porösen Membranmaterials planar sein oder sie können eine konische Konfiguration oder Uhrglaskonfiguration aufweisen. Die Membran umfasst vorzugsweise ein Material mit einer Dichte im Bereich von 0,25 bis 3,0 mg/cm², mehr bevorzugt von 1,7 mg/cm² und einer Dicke von etwa 2 bis etwa 20 um, mehr bevorzugt 8 bis 12 um. Das Membranmaterial ist vorzugsweise hydrophob und umfasst Materialien wie z. B. Polycarbonate und Polyester, in denen die Poren mit einem beliebigen geeigneten Verfahren ausgebildet werden können, einschließlich einem anisotropen Ätzen mittels einer Dünnschicht aus Metall oder einem anderen geeigneten Material. Die Membran weist vorzugsweise eine ausreichende strukturelle Integrität auf, so dass sie intakt bleibt (ohne Reißen), wenn sie einer Kraft in einem Ausmaß ausgesetzt wird, das ausreichend ist, so dass die Formulierung in etwa 1 Sekunde oder weniger durch die Poren gedrückt wird, z. B. mit etwa 50 bar oder weniger.
Der Begriff "Filter mit niedrigem Widerstand" steht für ein Filter aus einem Material mit einer beliebigen gegebenen Gestalt und das eine Mehrzahl von Poren aufweist, die in einem regelmäßigen oder unregelmäßigen Muster platziert sind, und wobei die Poren einen Durchmesser aufweisen, der gleich dem Durchmesser der Poren der Membran ist oder kleiner als dieser ist, und wobei das Filter eine Porosität aufweist, die größer ist als die Porosität der Membran. Vorzugsweise liegt das Verhältnis der Porosität der porösen Membran zu der Porosität des Filters mit niedrigem Widerstand im Bereich von etwa 1 : 15 bis etwa 1 : 100 oder mehr und das Verhältnis des Durchmessers der Poren der porösen Membran zu dem Durchmesser der Poren des Filters mit niedrigem Widerstand liegt im Bereich von etwa 1 : 0,95 bis 1 : 0,25. Der Strömungswiderstand des Filters kann mit dem Strömungswiderstand der porösen Membran, die zusammen mit dem Filter verwendet wird, identisch, vorzugsweise jedoch wesentlich kleiner sein. Das Filter ist vorzugsweise aus einem Material zusammengesetzt, das eine Dichte im Bereich von 0,25 bis 3,0 mg/cm², mehr bevorzugt von 1,7 mg/cm², und eine Dicke von etwa 2 um bis etwa 20 um, mehr bevorzugt etwa 8 bis 12 um aufweist. Das Filtermaterial ist vorzugsweise hydrophob und umfasst Materialien wie z. B. Polycarbonate und Polyester, in denen die Poren mit einem beliebigen Verfahren ausgebildet werden können, einschließlich einem anisotropen Ätzen oder durch Ätzen mittels einer Dünnschicht aus Metall oder einem anderen geeigneten Material. Die Membran weist vorzugsweise eine ausreichende strukturelle Integrität auf, so dass sie intakt bleibt (d. h. sie wird nicht reißen), wenn sie während der Extrusion der Formulierung durch die Poren einer Kraft bis etwa 50 bar oder weniger ausgesetzt wird.
Der Begriff "Strömungswiderstand", wie er hier verwendet wird, steht für den Widerstand, der mit dem Durchgang einer Flüssigkeit oder eines Aerosols durch ein poröses Material verbunden ist, z. B. durch die hier beschriebene poröse Membran oder durch das hier beschriebene Filter mit niedrigem Widerstand. Der Strömungswiderstand wird durch die Größe und die Porendichte in dem porösen Material, die Viskosität einer Flüssigkeit, die durch das Material hindurchtritt, und andere bekannte Faktoren beeinflusst. Die Begriffe "niedriger Widerstand" und "niedriger Strömungswiderstand" werden austauschbar verwendet und stehen für einen Strömungswiderstand, der die Hälfte oder weniger und vorzugsweise ein Zehntel oder weniger des Strömungswiderstands der porösen Membran beträgt, und zwar dadurch, dass die Porosität des Filters zehnmal so groß ist, wie die Porosität der porösen Membran.
Der Begriff "Atemwegsarzneistoff", wie er hier verwendet wird, steht für eine beliebige, pharmazeutisch wirksame Verbindung, die bei der Behandlung einer beliebigen Erkrankung der Atemwege verwendet wird, insbesondere bei Erkrankungen wie z. B. Asthma, Bronchitis, Emphysem und zystischer Fibrose. Geeignete "Atemwegsarzneistoffe" umfassen diejenigen, die im Physician's Desk Reference (neueste Auflage) angegeben sind. Solche Arzneistoffe umfassen beta-adrenerge Agonisten, die Bronchodilatatoren umfassen, einschließlich Albuterol, Isoproterenolsulfat, Metaproterenolsulfat, Terbutalinsulfat, Pirbuterolacetat, Salmeterolxinotoat, Formotorol; und Steroide, einschließlich Corticosteroide, die als Zusatz zu beta- Agonisten-Bronchodilatatoren wie z. B. Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Fluticason, Budesonid und Triamcinolonacetonid verwendet werden. Sie umfassen auch nichtadrenerge, nicht-cholinerge Peptid-Neurotransmitter und Anticholinergika. Entzündungshemmende Arzneistoffe, die in Verbindung mit der Behandlung von Atemwegserkrankungen verwendet werden, umfassen Steroide, wie z. B. Beclomethasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Flunisolid und Fluticason. Andere entzündungshemmende Arzneistoffe und Antiasthmatika umfassen Cromoglycate, wie z. B. Cromolyn-Natrium. Andere Atemwegsarzneistoffe, die als Bronchodilatoren gelten können, umfassen Anticholinergika, wie z. B. Ipratropiumbromid. Andere geeignete Atemwegsarzneistoffe umfassen Leukotrien-Inhibitoren (LT- Inhibitoren), vasoaktives inestinales Peptid (VIP), Tachykinin-Antagonisten, Bradykinin- Antagonisten, Endothelin-Antagonisten, Heparinfurosemid, Anti-Adhäsionsmoleküle, Cytokin-Modulatoren, biologisch aktive Endonucleasen, rekombinante menschliche DNase- Verbindungen (rh-DNase-Verbindungen), α-Antitrypsin und Dinatriumcromoglycat (DSCG). Die vorliegende Erfindung soll die freien Säuren, freien Basen, Salze, Amine und verschiedene hydratisierte und halbhydratisierte Formen solcher Atemwegsarzneistoffe umfassen und sie ist insbesondere auf pharmazeutisch verträgliche Formulierungen solcher Arzneistoffe gerichtet, die in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Vehikelmaterialien formuliert werden, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, vorzugsweise ohne andere Zusatzstoffe, wie z. B. Konservierungsmitteln. Bevorzugte Arzneistoffformulierungen umfassen keine zusätzlichen Komponenten, wie z. B. Konservierungsstoffe, die einen signifikanten Effekt auf die Gesamtformulierung haben. Folglich bestehen bevorzugte Formulierungen im Wesentlichen aus pharmazeutisch wirksamem Arzneistoff und einem pharmazeutisch verträglichen Träger (z. B. Wasser und/oder Ethanol). Wenn ein Arzneistoff jedoch eine Flüssigkeit mit einer ausreichend niedrigen Viskosität ist, so dass der Arzneistoff unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung vernebelt werden kann, dann kann die Formulierung im Wesentlichen aus dem Arzneistoff ohne ein Vehikel bestehen.
Die Begriffe "Aerosol", "Bolus", "vernebeltes Luftvolumen" und dergleichen, werden hier austauschbar verwendet, um ein Luftvolumen von mehr als 50 ml und weniger als 4 Liter zu be zeichnen, in dem Teilchen einer Formulierung suspendiert sind, die einen Arzneistoff umfasst, wobei die Teilchen einen Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 12 um aufweisen, und wobei das Gesamtvolumen der Formulierung 100 ul bis 10000 ul beträgt. Etwa 10 ul der Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 0,5 bis 12 um liegen in einem Volumen von etwa 100 ml bis 2 Liter, vorzugsweise in einem Volumen von 200 ml bis 1 Liter vor.
Die Begriffe "frei von Teilchen", "Bolus" und dergleichen, werden hier austauschbar verwendet, um ein Luftvolumen zu bezeichnen, das im Wesentlichen frei von anderen Materialien und insbesondere frei von Arzneistoffteilchen ist. Der Bolus hat vorzugsweise ein Volumen im Bereich von 0,05 bis 4 Liter und ist vorzugsweise reine Luft.
Der Begriff "Dosierereignis", wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Verabreichung eines Arzneistoffs an einen Patienten, der dessen Bedarf, und zwar über den intrapulmonalen Verabreichungsweg (d. h. durch Einatmen vernebelter Teilchen in die Lunge), wobei das Ereignis eine oder mehrere Freisetzungen der Arzneistoffformulierung aus einer Arzneistoffabgabevorrichtung über einen Zeitraum von 15 min oder weniger, vorzugsweise 10 min oder weniger und insbesondere 5 min oder weniger umfasst, wobei während dieses Zeitraums durch den Patienten mehrere Einatmungsvorgänge durchgeführt werden und mehrere Dosen des Arzneistoffs freigesetzt und eingeatmet werden können. Ein Dosierereignis soll die Verabreichung der Arzneistoffformulierung an den Patienten in einer Menge von etwa 10 ul bis etwa 1000 ul in einem einzelnen Dosierereignis umfassen, das die Freisetzung von etwa 100 ul bis etwa 10000 ul der Arzneistoffformulierung aus der Vorrichtung umfasst. Da der Arzneistoff in einem Träger zur Bildung der Formulierung gelöst ist, kann die Menge des abgegebenen Arzneistoffs sehr klein sein und wird mit der Konzentration des Arzneistoffs in dem Träger schwanken. Demgemäß kann ein Dosierereignis die Freisetzung von Arzneistoff umfassen, der innerhalb eines von vielen Behältern einer in einer Kassette gehaltenen Verpackung enthalten ist, oder der Arzneistoff ist innerhalb einer Mehrzahl solcher Behälter enthalten, wenn die Behälter über einen Zeitraum verabreicht werden, z. B. innerhalb eines Abstands von 5 bis 10 min. vorzugsweise innerhalb von 1 bis 2 min.
Der Begriff "Geschwindigkeit des Arzneistoffs" oder "Geschwindigkeit der Teilchen" steht für die Durchschnittsgeschwindigkeit der Teilchen der Arzneistoffformulierung, die sich von einem Freisetzungspunkt wie z. B. einer porösen Membran oder einem Ventil zu dem Mund eines Patienten bewegt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Geschwindigkeit der Teilchen ohne die Strömung, die durch das Einatmen des Patienten erzeugt wird, Null oder im Wesentlichen Null.
Der Begriff "Massenströmungsgeschwindigkeit" steht hier für die durchschnittliche Geschwindigkeit, mit der sich Luft durch einen Kanal bewegt, wobei berücksichtigt wird, dass die Strömungsgeschwindigkeit im Zentrum des Kanals maximal und an der Innenfläche des Kanals minimal ist.
Der Begriff "Strömungsgrenzschicht" steht für einen Satz von Punkten, die eine Schicht über der Innenfläche eines Kanals bilden, durch die Luft strömt, wobei die Luftströmungsgeschwindigkeit unterhalb der Grenzschicht wesentlich unter der Massenströmungsgeschwindigkeit liegt und z. B. 50% oder weniger als die Massenströmungsgeschwindigkeit beträgt.
Der Begriff "Träger" steht für ein flüssiges, fließfähiges pharmazeutisch verträgliches Vehikelmaterial, in dem ein Arzneistoff suspendiert oder mehr bevorzugt gelöst ist. Geeignete Träger treten mit dem Arzneistoff nicht nachteilig in Wechselwirkung und weisen Eigenschaften auf, welche die Bildung von vernebelten Teilchen ermöglichen, vorzugsweise von Teilchen mit einem Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 12,0 um, wenn eine Formulierung, die den Träger und den Arzneistoff umfasst, durch Poren mit einem Durchmesser von 0,25 bis 6,0 um gedrückt wird. Bevorzugte Träger umfassen Wasser, Ethanol, Kochsalzlösungen und Gemische davon, wobei reines Wasser bevorzugt ist. Es können auch andere Träger verwendet werden, mit der Maßgabe, dass diese so formuliert werden können, dass sie ein geeignetes Aerosol erzeugen und den Arzneistoff oder das menschliche Lungengewebe nicht nachteilig beeinflussen.
Der Begriff "Messung" beschreibt ein Ereignis, wodurch (1) die Totalkapazität, (2) die Einatemströmungsgeschwindigkeit oder (3) das Einatemvolumen des Patienten gemessen und/oder berechnet und nicht einfach eingestellt oder gesteuert wird. Durch die erfindungsgemäße Vorrichtung wird die Messung durchgeführt und die Information wird verwendet, um einen optimalen Punkt in dem Einatemzyklus zu bestimmen, bei dem ein Aerosol und/oder ein Volumen teilchenfreier Luft freigesetzt werden soll. Es kann eine tatsächliche Messung sowohl der Geschwindigkeit als auch des Volumens durchgeführt werden oder die Geschwindigkeit kann direkt gemessen werden und das Volumen kann auf der Basis der gemessenen Geschwindigkeit berechnet werden. Die Totalkapazität kann auf der Basis der Größe, des Geschlechts und des Alters des Patienten gemessen oder berechnet werden. Es ist auch bevorzugt, die Messung der Einatemströmung während und nach einer Arzneistoffabgabe zu messen und die Einatemströmungsgeschwindigkeit und das Volumen vor, während und nach der Arzneistofffreisetzung aufzuzeichnen. Eine solche Aufzeichnung ermöglicht die Bestimmung, ob der Arzneistoff richtig an den Patienten abgegeben worden ist.
Der Begriff "Überwachung" steht hier für die Messung der Lungenfunktionen wie der Einatemströmung, der Einatemströmungsgeschwindigkeit und/oder des Einatemvolumens, so dass die Lungenfunktion eines Patienten, wie sie hier definiert ist, vor und/oder nach der Arzneistoffabgabe bewertet werden kann, wodurch es möglich wird, den Effekt einer Arzneistoffabgabe auf die Lungenfunktion des Patienten zu bewerten.
Der Begriff "Einatemströmungsgeschwindigkeit" steht hier für einen Wert der Luftströmungsgeschwindigkeit, der auf der Basis der Geschwindigkeit der Luft, die einen gegebenen Punkt in einer Messvorrichtung passiert, unter der Annahme von Atmosphärendruck ± 5% und einer Temperatur im Bereich von etwa 10ºC bis etwa 40ºC bestimmt, berechnet oder gemessen worden ist.
Der Begriff "Einatemströmung" steht hier für einen Wert eines Luftstroms, der auf der Basis der Geschwindigkeit von Luft, die einen gegebenen Punkt passiert, zusammen mit dem Volumen der Luft, die diesen Punkt passiert hat, berechnet wird, wobei die Volumenberechnung auf der Integration der Strömungsgeschwindigkeitsdaten und der Annahme von Atmosphärendruck ±5% und einer Temperatur im Bereich von etwa 10ºC bis 40ºC beruht.
Der Begriff "Einatemvolumen" steht für ein bestimmtes, gemessenes oder berechnetes Luftvolumen, das einen gegebenen Punkt in den Lungen eines Patienten unter der Annahme von Atmosphärendruck ±5% und einer Temperatur im Bereich von etwa 10ºC bis 40ºC passiert.
Der Begriff "Einatemströmungsprofil" steht hier für Daten, die in einem oder mehreren Messereignissen der Einatemströmung und des kumulierten Volumens berechnet worden sind, wobei das Profil zur Bestimmung eines Punkts innerhalb des Einatemzyklus des Patienten verwendet werden kann, der für die Freisetzung des Arzneistoffs, der an einen Patienten abgegeben werden soll, optimal ist. Ein optimaler Punkt innerhalb des Einatemzyklus zur Freisetzung eines vernebelten Luftvolumens beruht zum Teil (1) auf einem Punkt, von dem am wahrscheinlichsten ist, dass er vernebelte Luft an einen bestimmten Bereich der Lunge eines Patienten abgibt, und zum Teil (2) auf einem Punkt innerhalb des Einatemzyklus, der wahrscheinlich zu einer maximalen Abgabe des Arzneistoffs führt, und zum Teil (3) auf einem Punkt in dem Zyklus, der am wahrscheinlichsten zu der Abgabe einer reproduzierbaren Menge an Arzneistoff an den Patienten bei jeder Arzneistofffreisetzung führt. Die Kriterien 1 bis 3 sind in einer bevorzugten Abfolge der Wichtigkeit angeordnet. Die Reihenfolge der Wichtigkeit kann jedoch je nach den Umständen verändert werden. Der behandelte Bereich der Lunge wird durch Einstellen des Aerosolvolumens und der telichenfreien Luft und/oder durch Einstellen der Teilchengröße des Aerosols eingestellt. Die Wiederholbarkeit wird durch Freisetzung an dem gleichen Punkt im Atmungszyklus bei jeder Freisetzung des Arzneistoffs bestimmt. Um eine größere Abgabeeffizienz sicherzustellen, wird der Arzneistoffabgabepunkt innerhalb gegebener Parameter ausgewählt.
Der Begriff "therapeutischer Index" bezieht sich auf den therapeutischen Index eines Arzneistoffs, der als LD&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0; definiert ist. Der LD&sub5;&sub0;-Wert (lethale Dosis, 50%) ist als diejenige Dosis eines Arzneistoffs definiert, bei der 50% der getesteten Tiere getötet werden und der ED&sub5;&sub0;-Wert ist als die effektive Dosis des Arzneistoffs für 50% der behandelten Lebewesen definiert. Arzneimittel mit einem therapeutischen Index nahe 1 (d. h. LD&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0; beträgt ungefähr 1) erreichen ihren therapeutischen Effekt bei Dosierungen, die sehr nahe an der toxischen Konzentration liegen und haben daher ein sehr schmales therapeutisches Fenster, d. h. einen schmalen Dosierungsbereich, bei dem sie verabreicht werden können.
Die Begriffe "Formulierung" und "flüssige Formulierung" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um einen beliebigen pharmazeutisch wirksamen Atemwegsarzneistoff mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in fließfähiger flüssiger Form zu bezeichnen, der derartige Eigenschaften aufweist, dass die Formulierung zu Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 12,0 um vernebelt werden kann. Solche Formulierungen sind vorzugsweise Lösungen, z. B. wässrige Lösungen, ethanolische Lösungen, wässrig/ethanolische Lösungen, Kochsalzlösungen, kolloidale Suspensionen und mikrokristalline Suspensionen. Formulierungen können Lösungen oder Suspensionen des Arzneistoffs in einem Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt sein. Bevorzugte Formulierungen sind ein oder mehrere Arzneistoff(e), die in Wasser gelöst sind.
Die Begriffe "Lungenfunktion" und "Pulmonalfunktion" werden austauschbar verwendet und sollen so interpretiert werden, dass sie für physikalisch messbare Vorgänge in eine Lunge stehen, einschließlich unter anderem (1) Einatem- und (2) Ausatemströmungsgeschwindigkeiten sowie (3) das Lungenvolumen, d. h. die Totalkapazität. Zur Messung der Lungenfunktion werden Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Pulmonalfunktion eingesetzt. Die quantitative Bestimmung der Lungenfunktion kann dann, wenn Arzneistoffe, einschließlich Atemwegsarzneistoffe, abgegeben werden, um die vernebelte Luft in einen bestimmten Bereich der Lunge zu leiten, und bei der Bestimmung der Wirksamkeit wichtig sein. Verfahren zur Bestimmung der Pulmonalfunktion, die in der klinischen Praxis am häufigsten verwendet werden, umfassen die zeitgesteuerte Messung der Einatem- und Ausatemvorgänge zur Messung spezifischer Parameter. Beispielsweise wird mit der forcierten Vitalkapazität (FVC) das von einem Patienten kräftig von einer tiefen anfänglichen Einatmung ausgeatmete Gesamtvolumen in Litern gemessen. Dieser Parameter, wenn er im Zusammenhang mit der Sekundenkapazität (FEV&sub1;) bewertet wird, ermöglicht die quantitative Bewertung der Bronchokonstriktion. Ein Problem bei der Bestimmung der forcierten Vitalkapazität besteht darin, dass der Vorgang der forcierten Vital kapazität (d. h. das kräftige Ausatmen ausgehend von einer maximalen Einatmung zu einer maximalen Ausatmung) in hohem Maß von der Technik abhängig ist. Mit anderen Worten kann ein gegebener Patient während einer Abfolge von FVC-Vorgängen verschiedene FVC-Werte erzeugen. Die FEF 25-75 oder die Sekundenkapazitätsströmung, die über dem Mittelabschnitt eines forcierten Ausatemvorgangs bestimmt worden ist, tendiert dazu, weniger von der Technik abhängig zu sein, als der FVC. Entsprechend neigt der FEV&sub1; dazu, weniger von der Technik abhängig zu sein als der FVC. Zusätzlich zur Messung von Volumina der ausgeatmeten Luft als Indizes der Pulmonalfunktion kann die Strömung in Liter/min. die über unterschiedliche Abschnitte des Ausatemzyklus gemessen wird, bei der Bestimmung des Zustands der Pulmonalfunktion eines Patienten sein. Insbesondere korreliert die Peak-Ausatemströmung, welche die höchste Luftströmungsgeschwindigkeit in Liter/min während einer forcierten maximalen Ausatmung ist, gut mit der gesamten Pulmonalfunktion in einem Patienten mit Asthma und anderen Atemwegserkrankungen. Mit der vorliegenden Erfindung wird die Behandlung durch die Verabreichung eines Arzneistoffs in einem Arzneistoffabgabeereignis und Überwachen der Lungenfunktion in einem Überwachungsereignis durchgeführt. Eine Reihe solcher Ereignisse kann durchgeführt und mit der Zeit wiederholt werden, um zu bestimmen, ob die Lungenfunktion verbessert worden ist.
Jeder der vorstehend diskutierten Parameter wird während der quantitativen Spirometrie gemessen. Die Leistung eines einzelnen Patienten kann mit seiner persönlichen Bestleistung verglichen werden, einzelne Indizes können für einen einzelnen Patienten miteinander verglichen werden (z. B. FEV&sub1;, dividiert durch FVC, wobei ein dimensionsloser Index erhalten wird, der bei der Bewertung der Schwere von akuten Asthma-Symptomen nützlich ist) oder jeder dieser Indizes kann mit einem erwarteten Wert verglichen werden. Erwartete Werte für Indizes, die von der quantitativen Spirometrie abgeleitet sind, werden als Funktion des Geschlechts, der Größe, des Gewichts und des Alters des Patienten berechnet. Beispielsweise gibt es Standards für die Berechnung von erwarteten Indizes und diese werden regelmäßig zusammen mit den tatsächlichen Parametern wiedergegeben, die für einen einzelnen Patienten während eines Überwachungsereignisses wie z. B. dem quantitativen Spirometrietest abgeleitet werden.
Der Begriff "im Wesentlichen trocken" bedeutet hier, dass Formulierungsteilchen eine Menge eines Trägers (z. B. Wasser oder Ethanol) umfassen, die gleich (gewichtsbezogen) oder ge ringer ist als die Menge des Arzneistoffs in dem Teilchen. Vorzugsweise bedeutet der Begriff, dass kein freies Wasser vorliegt.
Der Begriff "Atemwegserkrankung" steht für eine beliebige Lungenerkrankung oder Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Solche Erkrankungen umfassen restriktive und obstruktive Erkrankungen, und Erkrankungen wie z. B. ein Emphysem, das eine abnorme Dehnung der Lunge umfasst, die häufig durch eine Beeinträchtigung der Herzfunktion begleitet ist. Restriktive Erkrankungen neigen zur Begrenzung des Luft-Gesamtvolumens, das ein Patient durch Einatmen und Ausatmen austauschen kann. Restriktive Erkrankungen, wie sie z. B. in bestimmten Typen fibrotischer Prozesse vorliegen können, können daher durch verringerte FVC-Indices nachgewiesen werden. Obstruktive Erkrankungen, wie sie z. B. in Patienten mit Asthma vorliegen, neigen nicht zur Beeinflussung des Gesamtvolumens der Luft, das durch Einatmen und Ausatmen austauschbar ist, sondern vielmehr zur Beeinflussung der Zeit, die für ein verstärktes Ausatmen von Luft erforderlich ist. Insbesondere ist der FEV&sub1;-Wert in Patienten mit akuten Asthma-Symptomen beträchtlich verringert. Insbesondere ist der FEV&sub1;- Wert, wenn er als Verhältnis des FVC-Werts (d. h. FEV&sub1; dividiert durch FVC) genommen wird, in Patienten mit akutem Asthma beträchtlich verringert. Zusätzlich zur Verlängerung der Zeit, die für eine volle, stärkere Ausatmung erforderlich ist, neigt das Vorliegen einer akuten bronchokonstriktiven Erkrankung zu einer Verminderung der maximalen Ausatemströmung, die über eine typische stärkere Ausatmung gemessen wird. Eine Atemwegserkrankung sollte als "behandelt" betrachtet werden, wenn die Lungenfunktion verbessert worden ist, selbst wenn die Verbesserung nur vorübergehend ist.
Die Begriffe "Aerosolteilchen", "Teilchen", "vernebelte Formulierungsteilchen" und dergleichen, wie sie hier verwendet werden, sollen für Formulierungsteilchen stehen, die aus pharmazeutisch wirksamem Atemwegsarzneistoff und Träger bestehen und die ausgebildet werden, wenn die Formulierung durch eine Düse gedrückt wird, wobei die Düse vorzugsweise in Form einer flexiblen porösen Membran vorliegt. Die Teilchen haben eine Größe, die ausreichend gering ist, so dass sie dann, wenn die Teilchen gebildet werden, in der Luft für einen Zeitraum suspendiert bleiben, der ausreichend ist, dass der Patient die Teilchen in seine Lungen einatmen kann. Für die intrapulmonale Abgabe haben die Teilchen eine Größe im Bereich von 0,5 um bis etwa 12 um, mehr bevorzugt 1 bis 4 um. Für eine nasale Abgabe oder eine Abgabe in die Augen können die Teilchen größer sein und z. B. einen Durchmesser von bis zu 40 um aufweisen.

Allgemeiner Überblick über die erfindungsgemäße Methodik

Die Erfindung stellt eine Einrichtung zur Abgabe eines beliebigen Arzneistofftyps an einen Patienten vorzugsweise durch den intrapulmonalen Weg (jedoch einschließlich einer nasalen Abgabe und einer Abgabe in die Augen) in Form eines Aerosols mit einer gewünschten Aerosolteilchengröße und im Wesentlichen keinen unerwünschten, nicht-suspendierten Arzneistoffteilchen innerhalb des Aerosols bereit, welche die Genauigkeit der Dosis des Arzneistoffs beeinflussen würde, der in dem Aerosol abgegeben wird. Das Verfahren zur Erzeugung eines Aerosols stellt eine Einrichtung zur Erzeugung einer reproduzierbaren gewünschten Dosis eines Aerosols für therapeutische und diagnostische Anwendungen bereit. Darüber hinaus erfordern bestimmte Ausführungsformen der Vorrichtungen und Verfahren keine Freisetzung von niedrigsiedenden Treibmitteln zur Vernebelung des Arzneistoffs, wobei die Treibmittel herkömmlich in Verbindung mit handgehaltenen Dosierinhalatoren verwendet werden. Wie die herkömmlichen handgehaltenen Dosierinhalatoren sind die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Vorrichtungen handgehaltene, in sich geschlossene und einfach tragbare Vorrichtungen, die eine bequeme Einrichtung zur Abgabe von Arzneistoffen an einen Patienten über den intrapulmonalen Weg bereitstellen. Im Allgemeinen wird ein Aerosol zur intrapulmonalen Abgabe aus einer Arzneistoffformulierung, vorzugsweise aus einer fließfähigen Formulierung, mehr bevorzugt aus einer fließfähigen Flüssigkeitsformulierung (bei einer Temperatur von 10ºC bis 30ºC) erzeugt. Die Arzneistoffformulierung kann innerhalb eines Mehrfachdosisbehälters oder innerhalb eines Behälterabschnitts einer Einmalverpackung enthalten sein, wobei der Behälter der Einmalverpackung mindestens eine Fläche aufweist, die zusammengedrückt werden kann. Das Aerosol wird durch Ausüben von Druck (vorzugsweise weniger als 50 bar) auf eine zusammendrückbare Behälterfläche ausgeübt, wodurch der Inhalt des Behälters durch ein Filter mit niedrigem Widerstand und dann durch eine poröse Membran gedrückt wird. Die poröse Membran kann starr oder flexibel sein. Vorzugsweise ist die poröse Membran flexibel, so dass bei der Anwendung des Drucks, der für die Vernebelung der Arzneistoffformulierung erforderlich ist (d. h. vorzugsweise 50 bar oder weniger, mehr bevorzugt 35 bar oder weniger), die poröse Membran eine konvexe Form annimmt, wodurch der vernebelte Arzneistoff in den Strömungsweg der Arzneistoffabgabevorrichtung in einem Bereich jenseits der Strömungsgrenzschicht abgegeben wird. Das Filter mit niedrigem Widerstand weist eine Porendichte und eine Porengröße auf, die gleich oder größer ist als die Porendichte und die Porengröße der porösen Membran. Das Filter mit niedrigem Widerstand verhindert somit, dass Arzneistoffteilchen mit einer unerwünschten Größe die poröse Membran erreichen und filtert solche unerwünschten Teilchen heraus, bevor das Aerosol zur Abgabe erzeugt wird. Die Porengröße und die Porendichte werden so eingestellt, dass die Formulierung in dem Behälter in einem kurzen Zeit raum (z. B. in einer Sekunde oder weniger) vernebelt wird, ohne dass ein großer Druck erforderlich wäre, wie z. B. ein Druck, der den Behälter oder die Membran zerreißen würde (z. B. weniger als 50 bar).
Es ist eine Arzneistoffabgabevorrichtung beschrieben, die einen Kanal, der an einem ersten Ende für einen Patienten zum herausziehen von vernebelter Formulierung offen ist, wobei der Kanal eine Öffnung zum Empfangen einer vernebelten Formulierung aufweist; einen Elektromotor; eine erste Nockenwelle, die mechanisch mit dem Motor verbunden ist; ein Behälterhaltemittel zum Halten eines Behälters in einer Aerosolfreisetzungsposition; und eine Extrusionsnocke umfasst, die mit der Nockenwelle verbunden ist, wobei die Extrusionsnocke derart konfiguriert ist, dass bei der Drehung eine Fläche in Richtung der Aerosolfreisetzungsposition bewegt wird.
Die Arzneistoffabgabevorrichtung umfasst vorzugsweise ferner einen Kolben, wobei die Fläche eine Fläche des Kolbens ist, der mechanisch durch die Drehung der Extrusionsnocke in Richtung der Arzneistoffabgabeposition bewegt wird; eine Klemmnocke auf der ersten Nockenwelle, wobei die Klemmnocke derart konfiguriert ist, dass bei der Drehung eine Fläche in Richtung des Behälterhaltemittels bewegt wird; ein Verpackungsvorschubmittel; und eine exzentrische Vorschubnocke auf der ersten Nockenwelle, wobei die Vorschubnocke derart konfiguriert ist, dass bei der Drehung eine Fläche in Richtung des Verpackungsvorschubmittels bewegt wird.
Die Formulierungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können Konservierungsmittel oder Verbindungen des bakteriostatischen Typs umfassen. Die Formulierung besteht jedoch vorzugsweise im Wesentlichen nur aus einem pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff und einem pharmazeutisch verträglichen Träger, d. h. die Formulierung umfasst keine anderen Komponenten, die absichtlich zugegeben werden. Die Formulierung kann in erster Linie oder im Wesentlichen aus dem Arzneistoff (d. h. ohne Träger) zusammengesetzt sein, wenn der Arzneistoff frei fließen kann und vernebelt werden kann. Geeignete Formulierungen können Formulierungen umfassen, die gegenwärtig für die Verwendung mit Vernebelungseinrichtungen zugelassen sind, sowie diejenigen für Nasensprays und Augentropfen. Vernebelungsformulierungen müssen jedoch im Allgemeinen vor der Verabreichung verdünnt werden. Die Formulierungen werden sterilisiert und in einer sterilen Umgebung in einzelnen Behältern platziert.
Ferner umfasst die erfindungsgemäße Arzneistoffabgabevorrichtung vorzugsweise elektronische und/oder mechanische Komponenten, die eine direkte Auslösung einer Arzneistofffrei- setzung durch den Anwender ausschließen. Insbesondere umfasst die Vorrichtung vorzugsweise eine Einrichtung zur Messung der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens, die ein elektrisches Signal als Ergebnis einer gleichzeitigen Messung der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens sendet (so dass der Arzneistoff jedesmal an dem gleichen Punkt freigesetzt werden kann) und die Vorrichtung umfasst vorzugsweise auch einen Mikroprozessor, der so programmiert ist, dass er das elektrische Signal der Einrichtung zur Messung der Strömung empfängt, verarbeitet, analysiert und speichert. Nach dem Empfangen der Signalwerte innerhalb geeigneter Grenzen sendet der Mikroprozessor ein Betätigungssignal an die mechanische Einrichtung, wodurch der Arzneistoff von den Poren der porösen Membran extrudiert wird. Da folglich bevorzugte Ausführungsformen der im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Vorrichtungen eine Einrichtung zur Analyse der Atemströmung und einen Mikroprozessor umfassen, der Berechnungen auf der Basis des Einatemprofils durchführen kann, kann die vorliegende Erfindung eine Einrichtung zum wiederholten (1) Spenden und (2) Abgeben der gleichen Menge des Arzneistoffs an einen Patienten bei jedem Dosierereignis bereitstellen.
Die vorliegende Erfindung umfasst mindestens sechs verschiedene Aspekte, die (1) eine Einmalverpackung, (2) eine Kassette, die eine Mehrzahl von Verpackungen umfasst, (3) eine Arzneistoffabgabevorrichtung, die mit einer Kassette bestückt werden kann, (4) eine Arzneistoffabgabevorrichtung, die mit einem Band aus Filtern mit niedrigem Widerstand und/oder einem Band aus porösen Membranen bestückt und in Verbindung mit einer Einmalverpackung oder einem Mehrfachdosisbehälter verwendet werden kann, (5) eine Arzneistoffabgabevorrichtung mit einer Nockenanordnung zur automatischen Extrusion der Formulierung von der Einmalverpackung bei einem vorbestimmten Druck, und gegebenenfalls eine Einrichtung zum Ersatz einer geleerten Verpackung in einer Kassette durch eine frisch bestückte Arzneistoffverpackung, (6) ein Verfahren zur Erzeugung eines Aerosols und (7) ein Verfahren zur Arzneistoffabgabe umfasst.
Die Erfindung wird nachstehend detaillierter beschrieben.
Im Allgemeinen kann ein beliebiger Behälter verwendet werden. Der Behälter kann z. B. ein Filter mit niedrigem Widerstand und eine poröse Membran und einen Einzeldosis-Behälter oder einen Mehrfachdosis-Behälter umfassen. Die Arzneistoffbehälter können wiederbefüllbar oder wiederverwendbar sein. Vorzugsweise handelt es sich dabei jedoch um Einmalbehälter zur einmaligen Verwendung. Der Behälter kann zur Lagerung und Abgabe eines Arzneistoffs gestaltet sein, der trocken, im Wesentlichen trocken, flüssig oder in Form einer Suspension vorliegt. Der Arzneistoffbehälter kann eine beliebige gewünschte Größe aufweisen.
In den meisten Fällen hängt die Größe des Behälters nicht direkt mit der Menge des abgegebenen Arzneistoffs zusammen, da Formulierungen relativ große Mengen an Vehikelmaterial umfassen können, z. B. Wasser oder eine Kochsalzlösung. Demgemäß könnte ein Behälter mit einer gegebenen Größe durch Variieren der Arzneistoffkonzentration einen weiten Bereich verschiedener Dosierungen enthalten.
Arzneistoffbehälter können Indizes umfassen, die elektronisch sein können und mit einer Energiequelle wie z. B. einer Batterie verbunden sein können. Die Indizes können in Form von visuell wahrnehmbaren Zahlen, Buchstaben oder beliebigen Symbolen vorliegen, die dem Patienten Informationen vermitteln können. Alternativ können die Indizes mit einer Energiequelle wie z. B. einer Batterie verbunden sein, wenn die Indizes in Form von magnetisch, optisch oder elektronisch aufgezeichneten Informationen vorliegen, die von einer Arzneistoffabgabevorrichtung gelesen werden können, die wiederum dem Anwender visuelle oder hörbare Informationen liefert. Die Indizes können für einen beliebigen Zweck gestaltet werden. Im Allgemeinen liefern sie jedoch spezifische Informationen, die den Tag und/oder die Zeit betreffen, an dem/der der Arzneistoff in einem Behälter an den Patienten abgegeben werden soll. Solche Indizes können Informationen bezüglich der Anzahl von Dosen, die in dem Behälter verbleiben, aufzeichnen, speichern und an eine Arzneistoffabgabevorrichtung übertragen. Die Behälter können eine Markierung umfassen, die in einem beliebigen Format vorliegen kann und welche die Tage des Monats oder andere Symbole oder Zahlen in einer beliebigen Variation oder Sprache umfassen können.
Zusätzlich zu der Beschreibung spezifischer Informationen bezüglich des Tages und der Zeit der Arzneistoffabgabe könnten die Indizes detailliertere Informationen liefern, wie z. B. die Menge des Arzneistoffs, die von jedem Behälter abgegeben wird. Diese Informationen könnten besonders nützlich sein, wenn die Behälter verschiedene Arzneistoffmengen enthalten. Ferner könnten auf magnetischen, optischen und/oder elektronischen Indizes neue Informationen aufgezeichnet werden, wobei diese Informationen durch die Arzneistoffabgabevorrichtung darauf abgelegt werden könnte. Beispielsweise könnte eine magnetische Aufzeichnungseinrichtung Informationen von der Arzneistoffabgabevorrichtung empfangen, welche die genaue Zeit anzeigen, zu der der Arzneistoff tatsächlich an den Patienten verabreicht worden ist. Zusätzlich zur Aufzeichnung der Abgabezeit könnte die Vorrichtung die erwartete Effizienz der Abgabe auf der Basis von Faktoren wie der Einatemströmungsgeschwindigkeit überwachen, die nach der anfänglichen Arzneistofffreisetzung aufgetreten ist. Die aufgezeichnete Information könnte dann von einer separaten Vorrichtung gelesen, durch den Betreuer interpretiert und dazu verwendet werden, die Eignung des vorliegenden Behandlungsverfahrens zu bestimmen. Wenn es z. B. den Anschein hat, dass der Patient nicht gut an spricht und die aufgezeichnete Information zeigt, dass der Patient den Arzneistoff zur falschen Zeit genommen hat oder dass der Patient den Arzneistoff durch Ändern der Einatemströmungsgeschwindigkeit nach der anfänglichen Freisetzung nicht richtig abgegeben hat, könnte festgelegt werden, dass der Patient im Gebrauch der Vorrichtung weiter geschult werden muss, dass jedoch das vorliegende Dosierungsverfahren durchaus geeignet ist. Wenn jedoch die Aufzeichnungen zeigen, dass der Patient den Arzneistoff unter Verwendung der geeigneten Techniken abgegeben hat und dennoch nicht die richtigen Ergebnisse erhalten worden sind, könnte ein anderer Arzneistoff oder ein anderes Dosierungsverfahren empfohlen werden.
Der Behälter kann auch ein Behälter sein, der die Lagerung eines Arzneistoffs in einer trockenen oder im Wesentlichen trockenen Form bis zur Zeit der Verabreichung bereitstellt, wobei der Arzneistoff an diesem Punkt mit Wasser oder einer anderen Flüssigkeit gemischt werden kann. Ein Zweikammer-Behälter zur Durchführung eines solchen Mischens eines trockenen Arzneistoffs mit Flüssigkeit unmittelbar vor der Verabreichung ist in der US-PS 5,558,085 beschrieben.
In einer Ausführungsform ist der Arzneistoffbehälter ein Mehrfachdosis-Behälter, vorzugsweise ein Mehrfachdosis-Einmal-Behälter. Mehrfachdosis-Behälter, die mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können herkömmliche Behälter sein, welche die zu verabreichende Medikation und ein geeignetes Treibmittel oder einen geeigneten Träger für die Medikation enthalten und die ein Ventil zur Steuerung der Freisetzung der Medikation aufweisen, wenn das Ventil gedrückt und somit geöffnet wird. Solche Behälter sind von einer mehreren Quellen kommerziell erhältlich und sind bekannt. Ein solcher Behälter ist das Modell Nr. C-128-S, das von Prespart-Co. erhältlich ist, und ein geeignetes Ventil für diesen Behälter ist ein gerades Ventil mit der Modell Nr. BK-295, das von BESPAK, Kings Lynn, England, erhältlich ist. Die Verwendung eines Mehrfachdosis-Behälters als Arzneistoffbehälter in einer Arzneistoffabgabevorrichtung, die in der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist in den US-PSen 5,404,871, 5,394,866 und 5,608,647 beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die mit der vorliegenden Erfindung geeigneten Behälter einen Einzeldosis-Einmalbehälter zur einmaligen Verwendung, der eine Formulierung enthält, die an einen Patienten abgegeben werden soll. Der bevorzugte Behälter weist eine zusammendrückbare Wand auf. Darüber hinaus kann der Behälter in der gleichen Verpackung mit einer porösen Membran und einem Filter mit niedrigem Widerstand konfiguriert werden, wobei das Filter mit niedrigem Widerstand zwischen der porösen Membran und einer Formulierung, die in dem Behälter enthalten ist, positioniert ist. Der Behälter ist vor zugsweise nach einem einmaligen Gebrauch bei der Abgabe der darin enthaltenen Formulierung zu entsorgen.
Der Arzneistoffbehälter kann eine beliebige Größe aufweisen. In den meisten Fällen hängt die Größe des Behälters nicht direkt mit der Menge an Arzneistoff zusammen, die abgegeben wird, da die meisten Formulierungen relativ große Mengen an Vehikelmaterial enthalten, z. B. Alkohol (z. B. Ethanol mit oder ohne Wasser), Wasser oder eine Kochsalzlösung. Demgemäß könnte eine gegebene Behältergröße durch Variieren der Arzneistoffkonzentration einen weiten Bereich verschiedener Dosierungen enthalten.
Arzneistoffbehälter können Indizes umfassen, die elektronisch sein können und mit einer Energiequelle wie z. B. einer Batterie verbunden sein können. Die Indizes können in Form von visuell wahrnehmbaren Zahlen, Buchstaben oder beliebigen Symbolen vorliegen, die dem Patienten Informationen vermitteln können. Alternativ können die Indizes mit einer Energiequelle wie z. B. einer Batterie verbunden sein, wenn die Indizes in Form von magnetisch, optisch oder elektronisch aufgezeichneten Informationen vorliegen, die von einer Arzneistoffabgabevorrichtung gelesen werden können, die wiederum dem Anwender visuelle oder hörbare Informationen liefert. Die Indizes können für einen beliebigen Zweck gestaltet werden. Im Allgemeinen liefern sie jedoch spezifische Informationen, die den Tag und/oder die Zeit betreffen, an dem/der der Arzneistoff in einem Behälter an den Patienten abgegeben werden soll. Solche Indizes können Informationen bezüglich der Anzahl von Dosen, die in dem Behälter verbleiben, aufzeichnen, speichern und an eine Arzneistoffabgabevorrichtung übertragen. Die Behälter können eine Markierung umfassen, die in einem beliebigen Format vorliegen kann und welche die Tage des Monats oder andere Symbole oder Zahlen in einer beliebigen Variation oder Sprache umfassen können.
Zusätzlich zu der Beschreibung spezifischer Informationen bezüglich des Tages und der Zeit der Arzneistoffabgabe könnten die Indizes detailliertere Informationen liefern, wie z. B. die Menge des Arzneistoffs, die von jedem Behälter abgegeben wird. Diese Informationen könnten besonders nützlich sein, wenn die Behälter verschiedene Arzneistoffmengen enthalten. Ferner könnten auf magnetischen, optischen und/oder elektronischen Indizes neue Informationen aufgezeichnet werden, wobei diese Informationen durch die Arzneistoffabgabevorrichtung darauf abgelegt werden könnte. Beispielsweise könnte eine magnetische Aufzeichnungseinrichtung Informationen von der Arzneistoffabgabevorrichtung empfangen, welche die genaue Zeit anzeigen, zu der der Arzneistoff tatsächlich an den Patienten verabreicht worden ist. Zusätzlich zur Aufzeichnung der Abgabezeit könnte die Vorrichtung die erwartete Effizienz der Abgabe auf der Basis von Faktoren wie der Einatemströmungsgeschwindigkeit überwachen, die nach der anfänglichen Arzneistofffreisetzung aufgetreten ist. Es wird auch das Volumen der freigesetzten vernebelten und der unvernebelten Luft aufgezeichnet. Die aufgezeichnete Information könnte dann von einer separaten Vorrichtung gelesen, durch den Betreuer interpretiert und dazu verwendet werden, die Eignung des vorliegenden Behandlungsverfahrens zu bestimmen. Wenn es z. B. den Anschein hat, dass der Patient nicht gut anspricht und die aufgezeichnete Information jedoch zeigt, dass der Patient den Arzneistoff zur falschen Zeit genommen hat oder dass der Patient den Arzneistoff durch Ändern der Einatemströmungsgeschwindigkeit nach der anfänglichen Freisetzung nicht richtig abgegeben hat, könnte festgelegt werden, dass der Patient im Gebrauch der Vorrichtung weiter geschult werden muss, dass jedoch das vorliegende Dosierungsverfahren durchaus geeignet ist. Wenn jedoch die Aufzeichnungen zeigen, dass der Patient den Arzneistoff unter Verwendung der geeigneten Techniken abgegeben hat und dennoch nicht die richtigen Ergebnisse erhalten worden sind, könnte ein anderer Arzneistoff oder ein anderes Dosierungsverfahren (z. B. durch Ändern des Volumens der freigesetzten vernebelten oder unvernebelten Luft) empfohlen werden.
Fig. 1 ist eine Querschnittsansicht eines Einmal-Behälters 1 der Erfindung, der mit einer zusammendrückbaren Wand 2 gestaltet ist. Der Behälter 1 weist eine Öffnung auf, die von einer flexiblen porösen Membran 302 bedeckt ist, wobei die Membran von einer entfernbaren Schicht 4 bedeckt ist. Die Membran 302 kann starr sein und nach oben in einer konvexen Konfiguration von der Formulierung 5 weg nach oben ragen. Ein Filter mit niedrigem Widerstand 301 ist zwischen der Formulierung 5 und der porösen Membran 302 positioniert. Das Filter 301 weist Poren mit einem Durchmesser auf und die Poren liegen in einer Porendichte vor, die derart ist, dass die Gegenwart des Filters 301 den Druck, der erforderlich ist, ein Aerosol zu erzeugen, wenn die Formulierung durch die poröse Membran gedrückt wird, nicht wesentlich erhöht. Wenn die Schicht 4 entfernt wird, kann die Wand 2 zusammengedrückt werden, wodurch die Atemwegsarzneistoffformulierung 5 durch das Filter mit niedrigem Widerstand 301 und durch die flexible poröse Membran 302 gedrückt wird, die dann in einer konvexen Form nach außen vorstehend wird.
Fig. 2 ist eine Querschnittsansicht einer mehr bevorzugten Ausführungsform eines Einmal- Behälters 1 der Erfindung. Der Behälter ist mit einer zusammendrückbaren Wand 2 gestaltet. Der Behälter 1 umfasst eine Öffnung, die in einen offenen Kanal 6 führt, wobei der Kanal 6 eine Barriere (oder eine zerbrechbare Abdichtung) 7 aufweist, das bei der Anwendung von Druck zerbrochen wird, der durch die Formulierung 5 erzeugt wird, die durch die Extrusionsnocke 9 aus dem Behälter gedrückt wird. Das Filter mit niedrigem Widerstand 301 ist zwischen der Formulierung 5 und der zerbrechbaren Abdichtung 7 positioniert. Wenn die Barrie re 7 zerbrochen wird, dann fließt die Formulierung 5 durch die Öffnung zu einem Bereich, der an die flexible poröse Membran 302 angrenzt und wird am Weiterfließen in dem Kanal 6 durch eine nicht-zerbrechbare Barriere 8 gehindert.
Fig. 3 ist eine Querschnittsansicht einer weiteren bevorzugten Ausführungsform eines Einmai-Behälters 1 der Erfindung. Der Behälter ist mit einer zusammendrückbaren Wand 2 gestaltet. Der Behälter 1 weist eine Öffnung auf, die in einen offenen Kanal 6 führt, wobei der Kanal 6 eine Barriere (oder eine zerbrechbare Abdichtung) 7 aufweist, die bei der Anwendung einer Kraft zerbrochen wird, die durch die Formulierung 5 erzeugt wird, die aus dem Behälter gedrückt wird. Das Filter mit niedrigem Widerstand 301 ist zwischen der zerbrechbaren Abdichtung 7 und der porösen Membran 302 positioniert. Wenn die zerbrechbare Abdichtung 7 zerbrochen wird, dann fließt die Formulierung 5 zu einem Bereich, der an das Filter mit niedrigem Widerstand 301 angrenzt, durch das Filter mit niedrigem Widerstand 301 und unter Bildung eines Aerosols aus der porösen Membran 302 heraus. Die Formulierung 5 wird am Weiterfließen in dem Kanal 6 durch eine nicht-zerbrechbare Barriere 8 gehindert.
Eine Anzahl von Behältern kann unter Bildung einer Verpackung 46, wie sie in Fig. 4 gezeigt ist, miteinander verbunden werden. Die Verpackung 46 ist in der Form eines länglichen Bands gezeigt. Sie kann jedoch in einer beliebigen Konfiguration vorliegen (z. B. rund, quadratisch, rechteckig, usw.). Ein in der Fig. 5 gezeigter einzelner Behälter 5 umfasst eine Öffnung 80, die von einer konvex geformten Membran 302 bedeckt ist.
Fig. 6 ist eine Querschnittsansicht des Einmal-Behälters 1 von Fig. 2 im Gebrauch. Die Wand 2 wird durch eine mechanische Komponente wie z. B. eine Extrusionsnocke 9 zusammengedrückt, die an der Nockenwelle 25 einer Nockenanordnung 24 befestigt ist. Die Nockenwelle 25 wird durch einen Motor (nicht gezeigt) angetrieben, der mit Zahnrädern (nicht gezeigt) verbunden sein kann, welche die Nockenwelle 25 so bewegen, dass die Extrusionsnocke gedreht wird, wodurch die Nocke 9 in Kontakt mit der zusammendrückbaren Wand 2 gebracht wird und eine Kraft darauf ausübt (vorzugsweise eine Kraft bis zu 50 bar, jedoch auschließlich 50 bar), so dass die Wand 2 des Behälters 1 zusammengedrückt wird. Aufgrund des Zusammendrückens der Wand 2, wird die Formulierung 5 durch das Filter mit niedrigem Widerstand 301, in den offenen Kanal 6 (wobei die in Fig. 2 gezeigte Barriere 7 zerbrochen wird) und gegen und durch die Membran 302 gedrückt, was dazu führt, dass die Membran 302 nach außen in einer konvexen Konfiguration vorsteht, wie es in Fig. 6 gezeigt ist. Die Nocke 9 wurde gegen die Behälterwand 2 gedrückt, nachdem ein Patient 10 mit dem Einatmen in Richtung des Pfeils "I" begonnen hat. Der Patient 10 atmet durch den Mund von einem röhrenförmigen Kanal 11 ein. Die Geschwindigkeit der Luft, die sich durch den Strö mungsweg 29 des Kanals 11 bewegt, kann über den Durchmesser des Kanals gemessen werden, um ein Strömungsprofil 12 zu bestimmen, d. h. die Luft, die durch den Kanal 11 strömt, weist weiter weg von der Innenfläche des Kanals eine höhere Geschwindigkeit auf. Die Luftgeschwindigkeit unmittelbar an der Innenfläche des Kanals 11 (d. h. infinitesimal nahe an der Oberfläche) ist sehr niedrig (d. h. nähert sich dem Wert 0). Eine Strömungsgrenzschicht 13 definiert einen Satz von Punkten, unterhalb derer (in einer Richtung von der Mitte des Kanals in Richtung der Innenfläche des Kanals) die Luftströmung wesentlich unter der Massenströmungsgeschwindigkeit liegt, d. h. einen Wert von 50% oder weniger der Massenströmungsgeschwindigkeit aufweist.
Wie es in Fig. 6 gezeigt ist, spielt die konvexe Gestalt, welche die flexible poröse Membran 302 während des Gebrauchs einnimmt, eine wichtige Rolle. Die Membran 302 kann starr und konvex sein und eine starre konvexe Membran 80 ist in Fig. 5 gezeigt. Vorzugsweise ist die obere Fläche der flexiblen porösen Membran 302 im Wesentlichen bündig (d. h. im Wesentlichen in derselben Ebene) mit der Innenfläche des Kanals 11, so dass die Luft frei strömen kann. Wenn folglich die Membran 302 in Position bleiben würde, wenn sich die Formulierung 5 durch die Poren bewegt, würde die Formulierung in die sich langsam bewegende oder im Wesentlichen "tote Luft" unterhalb der Grenzschicht 13 freigesetzt werden. Wenn jedoch die Formulierung 5 aus dem Behälter 1 durch eine Kraft herausgedrückt wird, die von einer Quelle wie z. B. einer motorbetriebene Nocke 9 ausgeübt wird, drückt die Formulierung 5 gegen eine flexible poröse Membran 302, wodurch sie sich konvex nach außen über die Ebene der unbewegten Fläche der Membran 302 hinaus und über die Ebene der Innenfläche des Kanals 11 hinaus bewegt. Die konvexe Verzerrung der Membran 302 nach oben ist wichtig, da sie die Poren der Membran über die Grenzschicht 13 (in Fig. 6 gezeigt) hinaus in sich schneller bewegende Luft des Kanals 29 positioniert.
Wenn die Poren der Membran 302 über die Grenzschicht 13 hinaus in die sich schneller bewegende Luft des Kanals positioniert werden, dann werden Vorteile erhalten. Insbesondere wird (1) die Formulierung, die aus den Poren heraustritt, in einen Luftstrom bewegt, wo sie leicht zu dem Patienten transportiert werden kann, und (2) treten die gebildeten Teilchen nicht in die sich langsam bewegende oder "tote" Luft ein und verlangsamen folglich nicht schnell in einem Maß, bei dem die Teilchen dahinter zu diesen aufschließen, zusammenstoßen und sich vereinigen. Solche Zusammenstöße sind nicht erwünscht, da sie (a) zu Teilchen führen, die zu groß sind und nicht effizient in die Lunge eingeatmet werden können (z. B. durch Agglomeration von Teilchen), und (b) zu einem Aerosol mit verschiedenen und unvorhersehbaren Teilchengrößen führen.
Insbesondere bildet die Formulierung dann, wenn sie aus den Poren austritt, natürlicherweise kugelförmige Teilchen. Diese Teilchen verlangsamen sich aufgrund des Reibungswiderstands, der durch die Luft erzeugt wird, durch die sich die Teilchen bewegen müssen. Die Teilchen, die hinter diesen vorliegen, erfahren eine geringere Luftreibung, da die vorhergehenden Teilchen die Luft zur Seite gedrängt haben. Folglich schließen die später freigesetzten Teilchen zu den früher freigesetzten Teilchen auf und vermischen sich mit diesen. Dies kann zu einer Kettenreaktion führen, die zur Bildung von Teilchen führt, die zu groß sind, um einfach in die Lunge eingeatmet werden zu können, z. B. zur Bildung von Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als etwa 12,0 um. Folglich kann (a) oder (b) oder beide Phänomene zu einer unregelmäßigen Dosierung führen.

Verwendung des Filters mit niedrigem Widerstand und der porösen Membran mit Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Behältern

In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform sind die Arzneistoffabgabevorrichtung und ein Verfahren zur Erzeugung einatembarer Aerosole durch Extrusion durch eine poröse Membran, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, in der WO-A-98/36651 beschrieben. Die darin beschriebenen Arzneistoffabgabevorrichtungen und Verfahren umfassen die Verwendung einer Arzneistoffabgabevorrichtung, bei der ein Filter mit niedrigem Widerstand und eine poröse Membran verwendet werden, um das Hindurchtreten ungelöster Arzneistoffteilchen und/oder anderer unerwünschter Teilchen und deren Abgabe an den Patienten zu verhindern. Im Allgemeinen wird die Arzneistoffformulierung aus einem Behälter freigesetzt, durch mindestens ein Filter mit niedrigem Widerstand und anschließend durch eine poröse Membran hindurchgeschickt. Aus der Arzneistoffformulierung wird ein Aerosol gebildet, wenn sie die Poren der porösen Membran verlässt und das Aerosol wird an den Patienten abgegeben. Folglich ist es wichtig, dass die Arzneistoffformulierung durch das Filter mit niedrigem Widerstand hindurchtritt, bevor die Formulierung durch die poröse Membran hindurchtritt und bevor ein Aerosol aus der Formulierung ausgebildet wird.
Das Filter mit niedrigem Widerstand und die poröse Membran können als Komponenten in eine Einmalverpackung aufgenommen werden, die aus einem Behälter, der als Lagerbehälter für die Arzneistoffformulierung dient, einer porösen Membran und einem Filter mit niedrigem Widerstand, der zwischen der Arzneistoffformulierung und der porösen Membran positioniert ist, zusammengesetzt ist. Solche Verpackungen und Arzneistoffbehälter sind nachstehend detailliert beschrieben.
Das Filter mit niedrigem Widerstand und die poröse Membran können auch getrennt von dem Arzneistoffbehälter und/oder der Einmalverpackung bereitgestellt werden. Beispielsweise kann das Filter mit niedrigem Widerstand als einzelnes Einmalfilter bereitgestellt werden, das in die Vorrichtung in einer Position zwischen der Formulierung in dem Behälter und eine porösen Membran eingesetzt werden kann, die auch als einzelne Einmalmembran bereitgestellt werden kann. Das Einmalfilter und die Einmalmembran können vor dem Gebrauch eingesetzt und dann nach jedem Gebrauch oder nach einer empfohlenen Anzahl von Verwendungen entsorgt werden.

Arzneistoffformulierungen und diagnostische Formulierungen

Der Arzneistoff oder die diagnostische Verbindung, der/die an den Patienten abgegeben wird, kann in vielen verschiedenen Formen vorliegen. Vorzugsweise liegt die Formulierung in Form einer fließfähigen Formulierung, mehr bevorzugt als flüssige fließfähige Formulierung vor. Beispielsweise kann der Arzneistoff oder die diagnostische Verbindung eine wässrige Lösung des Arzneistoffs sein, d. h. der Arzneistoff oder die diagnostische Verbindung ist in Wasser gelöst und in Form kleiner Teilchen ausgebildet, um ein Aerosol zu erzeugen, das durch die Vorrichtung an den Patienten abgegeben wird. Alternativ kann die Verbindung in einer Lösung vorliegen, bei der ein niedrigsiedendes Treibmittel als Lösungsmittel verwendet wird. In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung in Form eines trockenen Pulvers vorliegen, das mit einem Luftstrom gemischt wird, um eine teilchenförmige Abgabe der Verbindung an den Patienten bereitzustellen.
Ungeachtet der Art der Verbindung oder der Form der Formulierung ist es bevorzugt, Aerosolteilchen mit einer Größe im Bereich von etwa 0,5 bis 12 um zu erzeugen. Die Teilchen können in einer Größe freigesetzt werden und danach kann die Größe der Teilchen mittels Verdampfen durch Erwärmen verringert werden. Die Verbindung kann durch Einstellen der Aerosolteilchengröße zu einem bestimmten Bereich der Lunge geführt werden, die einer Behandlung bedarf. Durch Erzeugen von Aerosolteilchen, die einen relativ engen Größenbereich aufweisen, ist es möglich, die Effizienz des Arzneistoffabgabesystems weiter zu verbessern und die Wiederholbarkeit der Dosierung zu verbessern. Folglich ist es bevorzugt, dass die Teilchen nicht nur eine Größe im Bereich von 0,5 bis 12 um aufweisen, sondern dass die mittlere Teilchengröße derart innerhalb eines engen Bereichs liegt, dass 80% oder mehr der Teilchen, die an einen Patienten abgegeben werden, einen Teilchendurchmesser aufweisen, der innerhalb von ±20% der durchschnittlichen Telichengröße, vorzugsweise innerhalb von ±10% und mehr bevorzugt innerhalb von ±5% der durchschnittlichen Telichengröße liegt.
Die Formulierung kann eine flüssige Formulierung mit niedriger Viskosität sein. Die Viskosität des Arzneistoffs oder der diagnostischen Verbindung selbst oder in Kombination mit einem Träger ist nicht von besonderer Bedeutung, mit der Ausnahme, dass die Formulierung Eigenschaften aufweisen muss, die derart sind, dass die Formulierung unter Bildung eines Aerosols aus Öffnungen herausgedrückt werden kann. Wenn die Formulierung z. B. durch die flexible poröse Membran gedrückt wird, wird sie ein Aerosol bilden, das vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von etwa 1 bis 12 um, mehr bevorzugt etwa 3,0 bis 6,0 um aufweisen.

Aerosolabgabevorrichtungen

Eine erfindungsgemäße Arzneistoffabgabevorrichtung 40 ist in Fig. 7 gezeigt. Die Vorrichtung 40 umfasst einen Kanal 29, der an einem ersten Ende offen ist, oder ein Mundstück 30 für einen Patienten zum Herausziehen von vernebelter Formulierung, nachdem der Kanal vernebelte Formulierung empfangen hat. Die Vorrichtung umfasst einen Elektromotor 28 und eine Nockenwelle 25, die mechanisch mit dem Motor verbunden ist. Die Vorrichtung umfasst auch ein Behälterhaltemittel das, wie es in Fig. 9 gezeigt ist, die Schwingungsvorrichtungen 45 umfasst, die den Behälter in eine Aerosolfreisetzungsposition halten. Schließlich umfasst die Vorrichtung eine Extrusionsnocke 22, die auf der Nockenwelle 25 positioniert ist. Die Nocke 22 ist so konfiguriert, dass bei der Drehung der Nockenwelle die Fläche der Nocke in Richtung der Arzneistofffreisetzungsposition bewegt wird. Wenn sich die Nocke vollständig in die Arzneistofffreisetzungsposition bewegt hat, wird der Inhalt des Behälters 2 aus der porösen Membran 301 und in den Kanal 29 gedrückt.
Eine beispielhafte erfindungsgemäße Vorrichtung 40 ist in Fig. 7 gezeigt. Die Vorrichtung 40 ist eine handgehaltene, in sich geschlossene, tragbare, durch die Atmung betätigte Einatemvorrichtung 40 mit einem Halter 20 mit zylindrischen Seitenwänden und einem Handgriff 21. Der Halter 20 wird "bestückt", d. h. mit einem Behälter 1 verbunden, der Arzneistoffdosierungseinheiten mit flüssigen, fließfähigen Formulierungen eines pharmazeutisch wirksamen Arzneistoffs enthält. Vorzugsweise ist eine Mehrzahl von Behältern 1 (2 oder mehr) unter Bildung einer Verpackung 46 miteinander verbunden.
Fig. 8 ist eine Querschnittsansicht einer Kassette 500, die in eine Arzneistoffabgabevorrichtung 40 eingebracht worden ist. Die Einmalverpackung 46 ist in der Kassette 500 in einer Weise gefaltet oder aufgewickelt, die es ermöglicht, die einzelnen Behälter 1 innerhalb der Vorrichtung 40 in eine Aerosolfreisetzungsposition zu bewegen. Obwohl es möglich ist, jeglichen gebrauchten Abschnitt der Verpackung auf einer Transportrolle 70 aufzuwickeln und die gebrauchte Abdeckung 400 auf einer Transportrolle 80 aufzuwickeln oder sie zufällig in eine Kammer zu falten, ist es auch möglich, den gebrauchten Abschnitt aus der Kassette 500 und der Vorrichtung 40 herauszubringen und diesen sofort zu entsorgen.
Obwohl die in Fig. 8 gezeigte Vorrichtung 40 ein Mundstück 90 umfasst, das hier so gezeigt ist, dass es drehbar auf der Vorrichtung befestigt ist, ist es möglich, die Komponenten so umzukonfigurieren, dass das Mundstück 90 ein Teil der Kassette 500 und damit einstückig ausgebildet ist. Diese Anordnung der Komponenten macht es möglich, das Mundstück zusammen mit der Kassette 500 zu entsorgen, wenn alle Behälter 1 auf der Verpackung 46 geleert worden sind. Die gesamte Vorrichtung 40 ist in sich geschlossen, sie weist ein geringes Gewicht auf (bestückt weniger als 1 kg, vorzugsweise weniger als 0,5 kg) und sie ist tragbar. Die Vorrichtung 40 kann manuell oder automatisch betätigt und bestückt werden.
Die Vorrichtung zum Halten der Einmalverpackung kann lediglich eine enge Öffnung sein, die eine Aerosolfreisetzungsposition 17 umfasst, die zwischen zwei sich nach außen erstreckenden Stangen 42 und 82 (Fig. 7) erzeugt worden sind, oder sie kann zusätzliche Komponenten zum Bewegen der neu bestückten Behälter in einer Mehrfachbehälterverpackung in die Freisetzungsposition 17 umfassen.
Ein spezielles Beispiel für ein Mittel zum Bewegen eines leeren Behälters aus der Freisetzungsposition und eines neuen Behälters in die Freisetzungsposition ist in Fig. 9 in Form eines Eingriffsgreifers 52 gezeigt. Wie es in Fig. 9 gezeigt ist, kann sich der Greifer 52 in eine Öffnung auf der Verpackung 46 bewegen. Wenn die Welle 25 gedreht wird, dann wird eine Vorwärtsbewegung des Greifers verursacht, wie es in Fig. 10 gezeigt ist, wodurch die Verpackung 46 bewegt wird. Das Mittel zum Bewegen der Verpackung kann auch eine andere Komponente sein, wie z. B. wie ein oder mehrere Räder, Transportrollen oder Rollen, die an dem Ende (den Enden) solcher Stangen montiert sind. Die Rollen können mit Federn montiert sein, so dass sie einen konstanten Druck gegen die Oberfläche(n) der Verpackung ausüben. Die Vorrichtung kann auch einen Transportmechanismus umfassen, der die Bereitstellung einer Antriebskraft auf die Rolle(n) umfassen kann, so dass sie dann, wenn sie gedreht werden, einen geleerten Behälter der Verpackung von der Arzneistofffreisetzungsposition 17 wegbewegen und einen befüllten Behälter in der Verpackung in die Arzneistofffreisetzungsposition vorschieben. Die Energiequelle 43, welche die Rolle(n) antreibt, ist über den Mikroprozessor 26 so programmiert, dass sie die Rollen nur soweit dreht, dass die Verpackung 39 von der Arzneistofffreisetzungsposition weg und zu einem anderen, bestückten Behälter in Position bewegt wird. Die Energiequelle 43 kann eine beliebige herkömmliche Quelle von elektrischer Energie sein, die elektrische Leistung bereitstellen kann. Vorzugsweise handelt es sich jedoch um eine Batterie mit geringem Gewicht, wie z. B. um eine oder um mehrere Standard-Alkalibatterien.
Das mechanische Mittel, das die notwendige Kraft (z. B. weniger als 50 bar, vorzugsweise 35 bis zu, jedoch ausschließlich, 50 bar) auf die zusammendrückbare Behälterwand ausübt, ist eine Nocke, z. B. eine durch einen Motor angetriebene Nocke 22, wie sie in Fig. 7 gezeigt ist. Die in Fig. 7 gezeigte Ausführungsform ist eine Version der Erfindung, bei welcher der Anwender die Vorrichtung 40 durch Einatmen des Patienten betätigt, was zu einem Signal führt, das zu einem Motor 28 gesendet wird, der eine durch einen Motor angetriebene Nocke 22 dreht, und die Nocke 22 wird gegen eine zusammendrückbare Wand 2 eines Behälters 1 gedrückt. Wenn der Behälter 1 zusammengedrückt wird, wird dessen Inhalt durch das Filter mit niedrigem Widerstand 301 durch die Membran 302 gedrückt und vernebelt. Zwei zusätzliche Behälter 1, die rechts gezeigt sind, sind nicht gebraucht. Das Ausmaß der Kraft, die zur Erzeugung des Aerosols ausreichend ist, beträgt vorzugsweise 35 bis zu, jedoch ausschließlich, 50 bar. Die Vorrichtung von Fig. 7 würde nicht die Verwendung von Treibmitteln mit niedrigem Siedepunkt, wie z. B. Fluorkohlenwasserstoffen mit niedrigem Siedepunkt erfordern.

Die Nockenwellenanordnung

In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die erfindungsgemäße Vorrichtung, wie sie bezüglich der vorstehenden Fig. 7 beschrieben worden ist, eine Einrichtung zur Extrusion der Arzneistoffformulierung von dem Behälter in den offenen Kanal 29 bereit, wo sie sich mit Luft mischt, die in den Kanal hereingezogen wird und die von dem Patienten von dem gegenüberliegenden offenen Ende abgezogen werden kann. Vorzugsweise ist der Arzneistoffbehälter 1 ein Behälter einer Mehrzahl von Einmal-Arzneistoffbehältern in einer Verpackung 46.
Die Fig. 9, 10, 11 und 12 zeigen den Extrusionsmechanismus in Form einer durch einen Motor angetriebenen Nockenanordnung mit einer Extrusionsnocke 22, die einen Mechanismus, wie z. B. einen sich hin- und herbewegenden Kolben 38, zum Drücken des Inhalts eines Behälters 1 (auf der Verpackung 46), der an der Arzneistofffreisetzungsposition gehalten ist, durch eine Öffnung in dem Umfang der Wand 2 des Behälters 1, wobei die Öffnung durch die Einwirkung des Drucks ausgebildet worden ist, der durch die Extrusionsnocke ausgeübt worden ist. Beispielsweise kann die zusammendrückbare Wand 2 des Behälters eine Verbindung mit dem Abdeckabschnitt 4 (in Fig. 1 gezeigt) ausbilden, wobei sich die poröse Membran 302, entlang eines Abschnitts der Verbindung befindet, wie es in Fig. 5 gezeigt ist. In der Aerosolfreisetzungsposition ist der Behälter 1 bezüglich des Extrusionsmechanismus so an geordnet, dass die zusammendrückbare Wand 2 des Behälters 1 durch den Extrusionsmechanismus kontaktiert wird, und dass sich der Abschnitt der Verbindung, der die poröse Membran aufweist, in Fluidverbindung mit der dritten Öffnung in der Wand 11 befindet, die zu dem Kanal 29 führt. Bei der Ausübung von Druck durch den Extrusionsmechanismus wird der Inhalt des Behälters aus dem Behälter durch die Membran gedrückt und in dem Kanal 29 vernebelt.
Unter Bezugnahme auf Fig. 7 wird der Inhalt des Behälters durch ein Filter mit niedrigem Widerstand 301 und eine poröse Membran 302 geschickt und von da aus in den dritten Kanal 29 durch die dritte Öffnung 18.
Im Betrieb stößt die Nockenanordnung die Formulierung zuverlässig aus dem Behälter mit gleichförmiger Geschwindigkeit aus, und zwar dadurch, dass auf die zusammendrückbare Wand 2 jedes Behälters wiederholt Kraft in dem gleichen Druckausübungszyklus ausgeübt wird. Der Maximalbetrag der Kraft, die durch die Extrusionsnocke ausgeübt wird, ist vorzugsweise weniger als 50 bar. Folglich unterscheidet sich der Extrusionsmechanismus von einem Mechanismus, wie z. B. einer Feder, die mit der Zeit ihre Elastizität verliert und somit auf nachfolgende Behälter einen sich verringernden Kraftbetrag ausübt.
Die Nockenanordnung der Fig. 9 bis 12 umfasst vorzugsweise ferner eine Klemmnocke 44, die an einer Nockenwelle 25 befestigt ist, wobei die Klemmnocke 44 ein Klemmelement 47 (das so konfiguriert ist, dass es dem äußeren Umfang des Behälters entspricht, mit Ausnahme eines kleinen Abschnitts des Umfangs) gegen den Abdeckabschnitt 3 des Behälters 1 drückt. Die Abdeckung 3 des Behälters wird wiederum gegen einen ebenen Abschnitt der Vorrichtung (nicht gezeigt) gedrückt, der über der Verpackung 46 positioniert ist, um den gesamten Umfang des Behälters mit Ausnahme des nicht geklemmten Abschnitts des Behälters gegen ein Reißen abzuschließen. Die poröse Membran befindet sich über dem nicht geklemmten Abschnitt oder neben dem nicht geklemmten Abschnitt des Umfangs, so dass der extrudierte Inhalt des Arzneistoffbehälters sowohl durch die poröse Membran als auch durch den nicht geklemmten Abschnitt des Umfangs hindurchtritt. Dies ist am besten in der Fig. 5 ersichtlich. Dadurch stößt die mechanische Einwirkung der Extrusionsnocke 22 auf die zusammendrückbare Wand des Behälters die Formulierung lediglich durch den Abschnitt des Umfangs des Behälters aus, der nicht durch das Klemmelement 45 gegen die Abdeckung gedrückt wird.
Die Drehung der Welle 25 führt zu einer Koordination der Drehung der Extrusionsnocke und der Klemmnocke, so dass das Klemmmechanismuselement 47 während des Abschnitts des Drehzyklus der Nockenwelle 25, bei dem die Extrusionsnocke 22 angenähert wird, gegen den Behälterabdeckungsabschnitt 3 an Ort und Stelle gehalten wird und ihren maximalen Druck gegen die zusammendrückbare Wand des Behälters zu vermindern beginnt.
Die Fig. 9 bis 12 werden in einer aufeinanderfolgenden Reihenfolge platziert, und zwar gemäß dem Betrieb der Nockenanordnung, wenn die Welle 25 gedreht wird. In Fig. 9 nimmt der Greifer 52 eine Öffnung in der Verpackung 46 in Eingriff und das Klemmelement 47 sowie der sich hin- und herbewegende Kolben 38 befinden sich in einer abgesenkten Position. Wenn die Welle 25 gedreht wird, dann bewegt der Greifer 52 die Verpackung 46 vorwärts, wie es in Fig. 10 gezeigt ist. Mit der weiteren Drehung der Welle 25 wird der Greifer 52 abgesenkt und das Klemmelement 47 wird in Position gebracht, wie es in Fig. 11 gezeigt ist. Wenn das Klemmelement 47 die Verpackung sicher in einer Aerosol position hält, dann wird der Kolben 47 zum Herausdrücken des Inhalts eines Behälters 1 aus einer porösen Membran nach oben bewegt, so dass die Formulierung vernebelt wird, wie es in Fig. 12 gezeigt ist.
Der Zweck der Klemmnocke 44 und des Klemmelements 47 liegt darin, ein Reißen des Behälters an einem beliebigen Punkt um dessen Umfang zu verhindern, der von dem nichtverschlossenen Abschnitt verschieden ist, und zwar vor, während und nach dem Zeitraum, in dem ein Druck gegen die zusammendrückbare Wand ausgeübt wird. Daher muss der Druck, der von dem Klemmelement um den Umfang der zusammendrückbaren Wand ausgeübt wird, ausreichend sein, dass er dem hydraulischen Druck innerhalb des Behälters widersteht, der von dem Kolben 38 verursacht wird.
Um den Zweck des Verhinderns des Reißens des Behälters an einem beliebigen Punkt mit Ausnahme des nicht geklemmten Abschnitts zu erreichen, werden die relativen Formen der Extrusionsnocke und der Klemmnocke so ausgewählt, dass der Klemmdruck maximiert wird, während der maximale Extrusionsdruck ausgeübt wird, und dass der Klemmdruck für einen längeren Zeitraum der Drehung der Nockenwelle verbleibt, als der Maximaldruck der Extrusionsnocke. Beispielsweise weist die Klemmnocke 44 zum Betätigen und Halten des Klemmelements 47 an Ort und Stelle einen relativ flachen Abschnitt auf deren Umfang auf, und der flache Abschnitt entspricht einem stärker abgerundeten Abschnitt des Umfangs der Extrusionsnocke 22, der die Extrusion der Formulierung auslöst.
Wie es ebenfalls in den Fig. 9 bis 12 gezeigt ist, besteht die Verpackung 46 in der bevorzugten Ausführungsform aus einer Mehrzahl von Einmal-Arzneistoffbehältern 1, die mit einem Verbindungselement verbunden sind, z. B. in einer linearen Gruppierung, wie z. B. ein Band 3. Alternativ besteht die Verpackung aus einer kreisförmigen Anordnung von Behältern, die an dem Umfang der Verpackung angeordnet sind, wie z. B. an der Felge eines Rads. Zum automatischen und aufeinanderfolgenden Bewegen der Arzneistoffbehälter in die Arzneistofffreisetzungsposition zum Ausstoßen der Formulierung, umfasst die Nockenanordnung 24 vorzugsweise ferner einen diskontinuierlichen Vorschubmechanismus, wie z. B. den Greifer 52. Die Bewegung des Greifers 52 gemäß Fig. 10 wird durch eine exzentrische Vorschubnocke 53 ausgelöst, die an der Nockenwelle 25 der Nockenanordnung befestigt ist. Die Vorschubnocke arbeitet in einem rechteckigen zweiachsigen Rahmen 56.
Die exzentrische Nocke 53 ist innerhalb des im Wesentlichen rechteckigen Rahmens 56 angeordnet, um dessen Translation auf einen rechteckigen Weg zu beschränken, der von der Gestalt der Nocke bestimmt wird. Der Greifermechanismus 52, der an der Seite des Rahmens 56 angrenzend an die Verpackung montiert ist, wird durch die exzentrische Nocke 53 über einen Hub mit zwei Translationsdimensionen angetrieben, der aufeinanderfolgend die Verpackung mittels einer Reihe von darauf befindlichen Eingriffselementen oder Greiferöffnungen in Eingriff nimmt, wie z. B. einer Reihe von Perforationen oder Kerben in dem Band 3. Die Einwirkung der Greifer 52 (1) nimmt ein Eingriffselement oder Vertiefung auf dem Band 3 der Verpackung 46 in Eingriff, (2) entfernt den geleerten Behälter 1 von der Arzneistofffreisetzungsposition, während ein befüllter Behälter in Position vorgeschoben wird, (3) löst den Greifer 52 von dem Eingriffselement und (4) führt den Greifer 52 durch Translation über eine im Wesentlichen rechteckige Bewegung in die Ausgangsposition zurück. Die Bewegung der Greiferspitze findet in einer Ebene in einem rechten Winkel zu der Antriebsspindel, der Nockenwelle 25, statt.
Wie es unter Bezugnahme auf eine lineare Gruppierung von Behältern 1 in der Verpackung 46 aufeinanderfolgend in den Fig. 9 bis 12 gezeigt ist, ist die Drehung der Vorschubnocke 53 bezüglich der Drehung der Extrusionsnocke 22 und der optionalen Klemmnocke 44 zeitlich abgestimmt, so dass der Greifer 52, der an dem rechteckigen Rahmen 56 befestigt ist, betätigt durch die Vorschubnocke 53 eine Perforation auf der Verpackung 46 in Eingriff nimmt (Fig. 9) und einen befüllten Behälter 1 in die Arzneistofffreisetzungsposition vorschiebt (Fig. 10), und zwar unmittelbar vor der Betätigung des Klemmelements 47 durch die Klemmnocke 44. Bei der Bewegung des Klemmmechanismus, so dass er mit dem Behälter in Kontakt kommt, löst sich der Greifer von der Verpackung (Fig. 11) und anschließend kommt der Extrusionsmechanismus mit der zusammendrückbaren Wand des Behälters in Kontakt, während der Greifer in seine Ausgangsposition (nicht im Eingriff) zurückkehrt (Fig. 12). Die Drehung der Vorschubnocke 53 ist mit derjenigen der Extrusionsnocke 22 und der Klemmnocke 44 so koordiniert, dass der geleerte Behälter beim Lösen des Drucks, der darauf durch den Kolben 38 und das Klemmelement 47 ausgeübt wird, von der Arzneistofffreisetzungsposition entfernt und ein Behälter 1 in die Aerosolfreisetzungsposition vorgeschoben wird, bevor die Klemmnocke 44 und die Extrusionsnocke 22 einen neuen Druckzyklus initiieren. Obwohl in Fig. 9 alle drei Nocken so gezeigt sind, dass sie auf einer einzelnen Nockenwelle montiert sind, ist es auch möglich, zur Ausführung der vorstehend beschriebenen Nocken-betriebenen Vorgänge einzelne Nockenwellen zu verwenden.
Die am meisten bevorzugten Ausführungsform (wie es in den Fig. 9 bis 12 gezeigt ist) ist zur Verwendung der Kombination aus einer Verpackung, die eine Anzahl von Einmal- Arzneistoffbehältern in einer linearen Gruppierung enthält, und einer Nockenanordnung angepasst, die alle drei Nocken auf einer einzelnen Nockenwelle montiert umfasst. Die bevorzugte zeitliche Abstimmung der Drehung der Nocken auf der Nockenwelle ist in den Fig. 13 und 14 gezeigt. Während eines beliebigen Drehzyklus der Nockenwelle erhöht die Extrusionsnocke fortlaufend den Druck gegen die zusammendrückbare Wand des Behälters über den Kolben 38 während jeglicher Phase der Drehung der Nockenwelle von 0º bis 170º von Null bis zu dem Maximaldruck und vermindert während der Phase der Drehung von 170º bis 230º fortlaufend den Druck von dem Maximaldruck auf Null. Gleichzeitig drückt die sich hin- und herbewegende Klemmnocke fortlaufend das Klemmelement während der Phase der Drehung der Nockenwelle von etwa 295º bis 355º gegen die Abdeckung des Behälters, hält das Klemmelement während der Phase der Drehung von etwa 0º bis 170º des folgenden Drehzyklus gegen den Umfang der zusammendrückbaren Wand und vermindert fortlaufend ihren Druck während der Phase der Drehung von etwa 170º bis 230º.
Wie es dem Fachmann bekannt ist, können die Radien der Kreisbögen, welche die exzentrische Nocke beschreibt, eine beliebige zweckmäßige relative Länge aufweisen, um die vorstehend beschriebene Bewegung zu erreichen, wobei exzentrische Nocken im Allgemeinen aus zwei konzentrischen Kreisbögen mit den Radien r&sub1; und r&sub2; bestehen, die durch zwei andere Kreisbögen mit den Radien r&sub1; + r&sub2; verbunden sind. Der Hub des Greifers wird von der Differenz der beiden Radien (r&sub1; - r&sub2;) bestimmt. Die Vorschubphase der rechteckigen Bewegung der Greifer beträgt vorzugsweise etwa 1/4 des vollständigen Phasenzyklus der Nockenwelle und somit der Vorschubnocke. Folglich ist dem Fachmann klar, dass Variationen der verschiedenen Phasen des Nockenzyklus und die Bewegungen der einzelnen Nocken innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung und innerhalb der vorstehend genannten allgemeinen Parameter vorgesehen sind.
Der Motor und folglich die Nockenanordnung können manuell betätigt werden oder automatisch durch ein Signal, das von einem Mikroprozessor empfangen wird, der Informationen von Sensoren bezüglich der Einatemströmung und des Einatemvolumens empfängt.
Darüber hinaus umfasst die Vorrichtung vorzugsweise Überwachungskomponenten und elektronische Komponenten. Beispielsweise umfasst die Vorrichtung vorzugsweise eine Einrichtung zur Aufzeichnung einer Charakterisierung des Einatemströmungsprofils sowie der für einen Patienten möglichen Totalkapazität, und zwar durch Einbeziehen eines Mikroprozessors 26 (Fig. 7). Durch die Verwendung solcher Vorrichtungen ist es möglich, die Auslöseschwelte sowie das Volumen der vernebelten und/oder unvernebelten Luft zu verändern, die zu einer beliebigen Zeit als Antwort auf eine Analyse des Einatemströmungsprofils, des Gesamtlungenvolumens und des Bereichs der Lunge des Patienten, der behandelt werden soll, freigesetzt wird. Es ist auch möglich, Arzneistoffdosierereignisse über die Zeit aufzuzeichnen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann die Charakterisierung der Einatemströmung auf einem Aufzeichnungsmittel auf der Einmalverpackung aufgezeichnet werden.
Die erfindungsgemäße Arzneistoffabgabevorrichtung ist vorzugsweise so gestaltet, dass sie visuelle Signale umfasst, die den Patienten zum Einatmen mit einer bevorzugten Geschwindigkeit veranlassen. Beispielsweise ist die Vorrichtung mit einem Sensor ausgestattet, der die Einatemströmungsgeschwindigkeit erfasst und die erfasste Information an einen Mikroprozessor sendet, der mit einer Leuchtdiode oder einer Reihe von Dioden verbunden ist. Wenn ein Patient zu langsam einatmet, leuchten die Dioden nicht. Wenn ein Patient zu schnell einatmet, werden die Dioden ein blinkendes rotes Signal aussenden, das dem Patienten anzeigt, dass die Einatemgeschwindigkeit verringert werden sollte. Wenn der Patient bei der gewünschten Einatemströmungsgeschwindigkeit einatmet, wird eine Leuchte an der Vorrichtung ein konstantes grünes Signal aussenden. Die gewünschte Strömungsgeschwindigkeit liegt im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 2,0 Liter/Sekunde, vorzugsweise bei 0,2 bis etwa 1,8 Liter/Sekunde und insbesondere bei 0,15 bis 1,7 Liter/Sekunde.
Es ist wichtig, zu beachten, dass zur Durchführung der erfindungsgemäßen Methodik (einschließlich der Methodik zur Behandlung von Atemwegserkrankungen) eine Vielzahl von Vorrichtungen verwendet werden kann. Die Vorrichtung muss jedoch dazu in der Lage sein, eine Arzneistoffformulierung, die sich in einem Behälter befindet, zu vernebeln, und zwar vorzugsweise durch Drücken der Formulierung durch ein Filter mit niedrigem Widerstand und eine poröse Membran, wobei der Freisetzungspunkt auf vorprogrammierten Kriterien beruht, die mechanisch oder elektronisch mittels Kriterien eingestellt werden können, die von dem Mikroprozessor lesbar sind. Ferner muss die Vorrichtung spezifische Volumina vernebelter und unvernebelter Luft auf der Basis des Gesamtlungenvolumens und des Bereichs der Lunge, der behandelt werden soll, freisetzen können. Die Details des Mikroprozessors 26 und die Details anderer Arzneistoffabgabevorrichtungen, die einen Mikroprozessor und einen Druckwandler des Typs enthalten, wie er im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sind in der US-PS 5,404,871 beschrieben und offenbart, wobei diese Patentschrift Mikroprozessoren und Programmtechnologie beschreibt.
Die vorprogrammierte Information ist innerhalb eines nicht-flüchtigen Speichers enthalten, der über eine externe Vorrichtung modifiziert werden kann. Der Speicher ist mit Informationen programmiert, die für den Patienten spezifisch sind, wie z. B. die Totalkapazität, wobei die Information die Luftvolumina bestimmt, die basierend auf dem Zielbereich der Lunge freigesetzt werden. In einer anderen Ausführungsform ist diese vorprogrammierte Information in einem "read-only"-Speicher enthalten, der von der Vorrichtung getrennt und durch eine andere Speichereinheit ersetzt werden kann, die eine andere Programminformation enthält. In einer anderen Ausführungsform wird der Mikroprozessor 26, der den "read-only"-Speicher enthält, der wiederum die vorprogrammierte Information enthält, in die Vorrichtung eingesteckt. Bei jeder dieser drei Ausführungsformen wird dann, wenn die Programmierung der Speichervorrichtung, die von dem Mikroprozessor 26 lesbar ist, das Verhalten der Vorrichtung radikal verändert, und zwar dadurch, dass der Mikroprozessor 26 in einer anderen Weise programmiert wird, z. B. zur Freisetzung verschiedener Volumina zur Behandlung verschiedener Bereiche der Lunge. Die Programmierung kann auch an verschiedene Arzneistoffe und verschiedene Behandlungsarten angepasst werden.
Wie es in Fig. 7 gezeigt ist, sendet der Mikroprozessor 26 Signale über eine elektrische Verbindung 27 zu der elektrischen Betätigungsvorrichtung, wie z. B. einem Motor 28, der die Kurbelwelle 25 zur Betätigung der Nocke 22 betätigt. Die Nocke 22 kontaktiert die zusammendrückbare Wand 2 und übt Druck auf diese aus, wodurch Arzneistoffformulierung in einem Behälter 1 dazu gezwungen wird, durch ein Filter mit niedrigem Widerstand 301 und eine poröse Membran 302 zu treten und dabei vernebelt wird, so dass eine Menge des vernebelten Arzneistoffs in den Einatemströmungsweg 29 abgegeben wird, wenn die flexible Membran 302 nach außen durch die Strömungsgrenzschicht vorsteht. Es kann auch ein Signal an eine Heizeinrichtung 14 gesendet werden, um der Luft in dem Strömungsweg 29 Wärmeenergie zuzuführen. Die Vorrichtung 28 kann ein Elektromagnet, ein Motor oder eine beliebige Vorrichtung zur Umwandlung von elektrischer Energie in mechanische Energie sein. Ferner behält ein Mikroprozessor 26 eine Aufzeichnung aller Arzneistoffdosierzeiten und -mengen unter Verwendung eines nicht-flüchtigen Lese/Schreib-Speichers, der wiederum von einer externen Vorrichtung gelesen werden kann. Alternativ zeichnet die Vorrichtung die Information auf einem elektronischen oder magnetischen Streifen auf der Verpackung 46 auf. Die aufgezeichnete Information kann später von dem Betreuer gelesen werden, um die Effektivität der Behandlung zu bestimmen. Um eine einfache Verwendung zu ermöglichen, kann der Einatemströmungsweg 29 mit einem Mundstück 30 umgeben werden.
Die elektrische Betätigungseinrichtung 28 steht in elektrischer Verbindung mit dem Strömungssensor 31, der eine Strömungsgeschwindigkeit von etwa 0 bis etwa 800 Liter/min messen kann. Es sollte beachtet werden, dass die Einatemströmungsgeschwindigkeiten geringer sind als die Ausatmungsgeschwindigkeiten. Beispielsweise beträgt die maximale Einatmungsgeschwindigkeit etwa 200 Liter/min und die maximale Ausatmungsgeschwindigkeit beträgt etwa 800 Liter/min. Es kann eine Vielzahl verschiedener Arten von Strömungssensoren verwendet werden, wie es z. B. in den US-PSen 5,394,866, 5,404,871 und 5,450,336 beschrieben ist. Wie es in Fig. 7 gezeigt ist, umfasst der Strömungssensor 31 die Siebe 32, 33 und 34, die etwa 6,4 mm (1/4") voneinander entfernt sind. Er kann jedoch ein einzelnes Sieb oder einen nicht-linearen Strömungsweg umfassen. Es ist bevorzugt, die Trocknungseinrichtung 41 an einem Punkt vor den Sieben 32, 33 und 34 in dem Strömungsweg einzubauen, so dass der Ausschluss von Wasserdampf bei jeder Messung berücksichtigt wird.
Die Rohre 35 und 36 öffnen sich zu dem Bereich zwischen den Sieben 32, 33 und 34, wobei die Rohre 35 und 36 mit einem herkömmlichen Druckdifferenzwandler 37 verbunden sind. Ein anderer Wandler, der so gestaltet ist, dass er den Abfluss durch die Öffnung 38 misst, ist auch vorzugsweise eingebaut oder der Strömungssensor 31 ist so gestaltet, dass die gleichen Komponenten den Zufluss und den Abfluss messen kann. Wenn der Anwender Luft durch den Einatemströmungsweg 29 zieht, wird Luft durch die Siebe 32, 33 und 34 geschickt und die Luftströmung kann durch den Luftdruckdifferenz-Wandler 37 gemessen werden. Alternativ kann eine andere Einrichtung zur Messung der Druckdifferenz bezogen auf eine Luftströmung verwendet werden, wie z. B. eine herkömmliche Messvorrichtung im Luftweg. Der Strömungssensor 31 steht in Verbindung mit der elektrischen Betätigungseinrichtung oder dem Motor 28 (über die Verbindung 39 mit dem Prozessor 26) und wenn ein Schwellenwert des Luftstroms erreicht wird (der durch den Prozessor 26 bestimmt wird), betätigt die elektrische Betätigungseinrichtung oder der Motor 28 die Freigabe der mechanischen Einrichtung 23 (Hebel, Zahnräder, usw.) zur Drehung der Nocke 22, welche die zusammendrückbare Wand 2 kontaktiert und eine Kraft auf diese ausübt, um die Freisetzung einer Formulierung von einem Behälter 1 zu bewirken, so dass eine gesteuerte Menge einer Formulierung an ein spezifisches Luftvolumen abgegeben wird, das dadurch vernebelt und an den Patienten abgegeben wird. Der Mikroprozessor 26 ist gegebenenfalls mit einer gegebenenfalls vorhandenen Schwingungsvorrichtung 45 verbunden, die aktiviert werden kann.
Um einen Bereich der Lunge gezielt anzusteuern, kann die Teilchengröße durch Einstellen der Größe der Poren in der porösen Membran eingestellt werden, durch welche die Formulierung zur Erzeugung eines Aerosols bewegt wird. Gegebenenfalls kann Wärme zugeführt werden (z. B. unter Verwendung des Luftheizmechanismus 14, wie es vorstehend beschrieben worden ist) zur Verdampfung von flüssigem Träger von den ausgebildeten vernebelten Teilchen. Die Einstellung der Teilchengröße wird mit Einstellungen des Volumens der vernebelten und nicht vernebelten Luft kombiniert, die freigesetzt worden ist, um einen bestimmten Bereich der Lunge gezielt anzusteuern. Folglich umfasst die Vorrichtung vorzugsweise einen Mechanismus zum vollständigen Ausschluss einer Einatmung durch den Patienten. Dieser Mechanismus kann ein Alles-oder-Nichts-Mechanismus sein, was bedeutet, dass die Strömung vollständig frei oder vollständig verhindert sein kann. In einer Ausführungsform stellt der Mechanismus jedoch eine variable Strömungsbeschränkung bereit, so dass die Strömung vollständig frei bis infinitesimal klein sein kann. Die Vorrichtung kann ein Kugelventil, ein Nadelventil oder mehr bevorzugt ein Absperrventil sein, das unter Verwendung eines Motors oder einer elektromagnetischen Betätigungseinrichtung geschlossen wird. Vorzugsweise ist der Mechanismus so gestaltet, dass er in weniger als 100 ms und vorzugsweise in weniger als 10 ms von einer vollständig offenen zu einer vollständig geschlossenen Position bewegt werden kann.
Zur Verwendung der Vorrichtung 40 atmet ein Patient (vgl. Fig. 7) Luft von dem Mundstück 30 ein. Die durch die Öffnung 38 (und gegebenenfalls durch die Trocknungseinrichtung 41) gezogene Luft strömt durch den Strömungsweg 29 des Kanals 11. Die Einmalverpackung 46 umfasst eine Mehrzahl von Einmalbehältern 1. Jeder Behälter 1 umfasst eine Arzneistoffformulierung 5 und ist von der porösen Membran 302 bedeckt. Gegebenenfalls kann ein Luftheizmechanismus 14 in dem Strömungsweg 29 angeordnet sein und dieser ist vorzugsweise so positioniert, dass die gesamte oder nur ein Teil der Luft, die durch den Weg 29 strömt, an dem Heizmechanismus vorbeiströmt, z. B. können Strömungsentlüftungsklappen jeglichen gewünschten Teil der Luft durch den Heizmechanismus 14 leiten. Die Wärme wird vorzugsweise für 30 s oder weniger vor dem Einatmen angestellt und zur Einsparung von Energie nach der Arzneistoffabgabe abgestellt.

Verdampfung nach der Vernebelung

In einer anderen Ausführungsform wird die Formulierung unter Verwendung eines optionalen Luftheizmechanismus 14 erwärmt, der die umgebende Luft innerhalb des Strömungswegs 29 erwärmt (Fig. 7). Die Formulierung wird erwärmt, nachdem sie durch die Poren des Filters mit niedrigem Widerstand 301 und die poröse Membran 302 gedrückt und vernebelt worden ist, d. h. Energie wird vorzugsweise durch Erwärmen der umgebenden Luft durch den Luftheizmechanismus 14 zugeführt, der an einer beliebigen Stelle innerhalb des Strömungswegs 29 angeordnet ist, wobei der Heizmechanismus nach der porösen Membran positioniert ist (Fig. 7). Falls dies gewünscht ist, kann ausreichend Wärme derart zugeführt werden, dass das einzige Material, das den Patienten erreicht, der im Wesentlichen trockene pulverförmige Arzneistoff ist.
Es können Heizmechanismen verschiedener Art verwendet werden. Vgl. z. B. den Heizmechanismus in der in sich geschlossenen, tragbaren Versiegelungseinrichtung für Kunststoff- Kolostomabeuteln in der FR-PS 2,673,142. Eine tragbare Heizeinrichtung ist auch in den europäischen Patentanmeldungen 0 430 566 A2 für einen "Geschmacksstoff-abgebenden Gegenstand" und 0 358 002 für "Rauchgegenstände, bei denen elektrische Energie eingesetzt wird" beschrieben, die beide batteriebetriebene Heizkomponenten beschreiben.
Die Energiemenge, die durch den Formulierungs-Heizmechanismus 45 oder den Luftheizmechanismus 14 zugeführt wird, wird durch den Mikroprozessor 26 auf der Basis der Menge der Formulierung in dem Behälter 1 und anderer Faktoren gesteuert, wie z. B. der Konzentration des Arzneistoffs und der Umgebungsfeuchtigkeit. Ein Hygrometer 50 und ein Thermometer 51 sind elektrisch mit dem Mikroprozessor 26 verbunden, wodurch die zuzuführende Wärmemenge auf der Basis der Umgebungsfeuchtigkeit und der Temperatur eingestellt werden kann.
Stark wirksame Arzneistoffe und/oder Diagnostika, die in Wasser, Ethanol und/oder deren Gemischen sehr gut löslich sind, sind dahingehend besonders nützlich, dass solche Verbindungen in kleinen Mengen in hoher Konzentration verwendet werden können und somit weniger Energie für eine Verdampfung des Trägers erfordern. Teilchen mit einem Durchmesser von 6,3 um können ausgebildet und verdampft werden, um Teilchen mit einem Durchmesser von 1 um zu erhalten. Es wird erwartet, dass dieses 1 um-Teilchen im Atmungstrakt aufgrund der Feuchtigkeit, die von der sehr feuchten Umgebung des Atmungstrakts zugeführt wird, auf ein 3 um-Teilchen anwächst.
Die Information in der US 95/12744 kann verwendet werden, um das Ausmaß des Vorheizens zu berechnen, das erforderlich ist, um den gesamten oder im Wesentlichen den gesamten Träger in den vernebelten Teilchen zu verdampfen. Als Beispiel wird angenommen, dass die anfänglichen Umgebungsbedingungen 25ºC und 50% relative Feuchtigkeit betragen. Ferner wird angenommen, dass 10 ul (10 mg) Wasser von einer wässrigen Arzneistofflösung verdampfen gelassen werden soll. Schließlich wird angenommen, dass die relative End feuchtigkeit 75% beträgt. Unter diesen Bedingungen würde der wässrige Träger nicht vollständig verdampfen. Insbesondere würden die schließlich erhaltenen Teilchen etwa gleiche Mengen an Arzneistoff und Wasser enthalten. Um die zuzuführende Energiemenge für diesen Abgabevorgang zu berechnen, wird auf den Graphen der US 95/12744 Bezug genommen. Zunächst wird der Punkt ermittelt, der 25ºC und 50% relativer Feuchtigkeit entspricht. Dann wird um 10 mg nach oben gegangen, nämlich um die Wassermenge, die verdampft werden soll. Dann wird nach links gegangen, bis die Kurve mit 75% R. F. gekreuzt wird. Dies findet bei etwa 29ºC statt. Diese Bedingungen (75% R. F. und 29ºC) repräsentieren den Zustand der Luft, wie sie an den Patienten abgegeben wird. Es muss jedoch mehr Energie zugeführt werden, um die Abkühlung der Luft beim Verdampfen des Wassers auszugleichen. Um diese Wärmemenge zu berechnen, wird parallel zu den Luftmassentrajektorien (nach unten und nach rechts) vorgegangen, bis die ursprüngliche Umgebungswasserdampfdichte bei etwa 47ºC erreicht ist. Um eine nahezu vollständige Verdampfung zu erreichen, muss folglich ausreichend Wärme zugeführt werden, um die Luft um 22ºC zu erwärmen. Ein Graph der US 95/12744 enthält entsprechende Informationen bezüglich Ethanol, die in entsprechender Weise verwendet werden können. Die Energiemenge, die für die Heizvorrichtungen 14 erforderlich ist, kann durch Einbringen einer Trocknungseinrichtung 41 in die Vorrichtung verringert werden. Die Trocknungseinrichtung befindet sich vorzugsweise an der Anfangsöffnung 38. Sie kann sich jedoch an einer anderen Stelle in dem Strömungsweg 29 vor einem Punkt in dem Strömungsweg befinden, wenn die Formulierung in den Strömungsweg ausgestoßen wird. Das Material der Trocknungseinrichtung kann eine beliebige Verbindung sein, die Wasserdampf aus der Luft absorbiert. Beispielsweise kann es eine Verbindung sein, die aus der Gruppe bestehend aus P&sub2;O&sub5;, Mg(ClO&sub4;), KOH, H&sub2;SO&sub4;, NaOH, CaO, CaCl&sub2;, ZnCl&sub2; und CaSO&sub4; ausgewählt ist.
Die Verdampfungs- und Wachstumsgeschwindigkeiten wässriger Teilchen sind eine Funktion ihres ursprünglichen Durchmessers, der Menge des darin gelösten Arzneistoffs (Konzentration) und der relativen Feuchtigkeit der Umgebung. Der bestimmende Faktor ist, ob die Wasserdampfkonzentration an der Oberfläche des Teilchens höher oder niedriger ist als die der Umgebungsluft. Da die relative Feuchtigkeit an der Oberfläche eines Teilchens (d. h. eines Teilchens der vernebelten Formulierung) für alle hochkonzentrierten Formulierungen nahe bei 100% liegt, wird ein 5 um-Teilchen bei 0% Feuchtigkeit in weniger als 20 ms zu einem trockenem Teilchen mit 1 um verdampfen. Wenn jedoch ein Arzneistoffteilchen mit einem Durchmesser von 1 um in die Lungen (99,5% Feuchtigkeit) eingeatmet wird, dann wird es in etwa 1 s durch Ansammeln von Wasser von der feuchten Lungenumgebung auf einen Durchmesser von etwa 3 um anwachsen. An einem geeigneten Punkt in dem Einatemzyklus kann der Mikroprozessor ein Signal senden, um Energie von der Energiequelle 43 an den Luftheizmechanismus 14 zu senden, der die Informationen von dem Hygrometer 50, dem Thermometer 51 und der Teilchengröße und der Menge der Formulierung verwendet.

Bevorzugte Strömungsgeschwindigkeiten/Volumina

Die US-PS 5,509,404 zeigt zweidimensionale Graphen, bei denen die Einatemströmungsgeschwindigkeit gegen das Einatemvolumen aufgetragen ist. Die Einatemströmungsgeschwindigkeit und das Einatemvolumen des Patienten werden gleichzeitig und getrennt gemessen. Die Messung wird verwendet und die aus der Messung erhaltenen Informationen werden einem Mikroprozessor zugeführt, wobei der Mikroprozessor programmiert ist, Arzneistoff (1) an dem gleichen Punkt relativ zu der Einatemströmung und dem Einatemvolumen bei jeder Freisetzung des Arzneistoffs freizusetzen und (2) diesen Punkt innerhalb vorgeschriebener Parameter der Einatemströmungsgeschwindigkeiten und der Einatemvolumina auszuwählen, Die Daten in den Graphen der US-PS 5,509,404 wurden dadurch erhalten, dass der Mikroprozessor so programmiert wurde, einen radioaktiv markierten Arzneistoff in vier allgemeinen Bereichen bezogen auf die Parameter der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens (mit A, B, C und D bezeichnet) an einen Menschen abzugeben. Im Bereich A (ausgefüllte Dreiecke) wurde der Arzneistoff freigesetzt, wenn die Einatemströmungsgeschwindigkeit des Patienten "gering bis mittel" war (0,10 bis 2,0 Liter/s), bei einem "frühen" Einatemvolumen von 0,15 bis 0,8 Liter. Im Bereich B (nicht-ausgefüllte Dreiecke) wurde der Arzneistoff bei einer "geringen" Einatemgeschwindigkeit (0,10 bis 1,0 Liter/s) und einem "späten" Volumen (1,6 bis 2,8 Liter) freigesetzt. Im Bereich C (ausgefüllte Rauten) wurde der Arzneistoff mit einer "hohen" Einatemströmungsgeschwindigkeit (3,5 bis 4,5 Liter/s) und einem "späten" Volumen freigesetzt. Im Bereich D (ausgefüllte Kreise) wurde der Arzneistoff mit einer "hohen" Einatemströmungsgeschwindigkeit und einem "frühen" Einatemvolumen freigesetzt.
Die Daten zeigten, dass es wichtig ist, gleichzeitig und getrennt (in Echtzeit) sowohl die Einatemströmungsgeschwindigkeit als auch das Einatemvolumen zu bestimmen, wenn der Punkt für die Arzneistofffreisetzung für die intrapulmonale Arzneistoffabgabe bestimmt wird. Wenn beide Messungen getrennt berücksichtigt werden, kann der Arzneistoff irgendwo entlang der Abszisse und der Ordinate freigesetzt werden. Sobald ein Punkt ausgewählt ist, wird der ausgewählte Punkt von einem gegebenen Patienten erneut immer wieder verwendet, um eine wiederholbare Dosierung zu erreichen. Der gleiche Punkt sollte jedes Mal so nahe wie möglich und mit einem Fehlerbereich von ± 10% bezogen auf jedes Kriterium ausgewählt werden. Der Fehlerbereich kann erhöht werden und es können nach wie vor akzeptable Werte einer wiederholbaren Dosierung erreicht werden. Der Fehler sollte jedoch den Arzneistoff freisetzungspunkt innerhalb eines vorbestimmten Bereichs halten. Bei der Behandlung eines Patienten sollte der Arzneistoff folglich zu jeder Zeit mit etwa (±10%, vorzugsweise ±5% und insbesondere möglichst nahe an dem ersten Freisetzungspunkt) der gleichen Einatemströmungsgeschwindigkeit und dem gleichen Einatemvolumen freigesetzt werden, wobei das Zurückkehren bei dem gleichen Patienten zu jeder Zeit zu dem gleichen Punkt eine wiederholbare Dosierung sicherstellt. In der Praxis ist die Wiederholbarkeit der Dosierung umso größer, je genauer der Punkt definiert ist. Wenn jedoch der Punkt zu genau definiert ist, kann es für den Patienten schwierig sein, diesen Geschwindigkeits/Volumenpunkt erneut zu erreichen. Folglich wird im Allgemeinen ein gewisses Toleranzmaß eingesetzt.
Darüber hinaus wurde gefunden, dass es innerhalb bestimmter Bereiche bezüglich der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens möglich war, einen beständig hohen prozentualen Anteil an Arzneistoff zu erhalten, der in der Lunge abgelagert wird. Einige Bereiche zeigten deutlich den höchsten prozentualen Anteil an Arzneistoff, der an den Patienten abgegeben worden ist, bezogen auf die Menge des freigesetzten Arzneistoffs. Unter Verwendung dieser Information war es möglich, einen spezifischen Bereich bezüglich der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens zu berechnen, bei dem es möglich ist, nicht nur ein hohes Maß an Wiederholbarkeit der Dosierung zu erhalten, sondern auch einen höheren prozentualen Anteil an abgegebenem Arzneistoff bezogen auf den prozentualen Anteil des freigesetzten Arzneistoffs. Insbesondere wurde bestimmt, dass der Arzneistoff innerhalb eines Einatemströmungsgeschwindigkeitsbereichs von 0,10 bis 2,0 Liter/s und eines Einatemvolumens im Bereich von etwa 0,15 bis etwa 0,80 Liter freigesetzt werden sollte.
Durch Untersuchung der Abgabe des Arzneistoffs im Zusammenhang mit den aufgetragenen Datenpunkten ist es möglich, einen bevorzugten, mehr bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Bereich zu ermitteln. Der bevorzugte Bereich zeigt einen Arzneistoff, der bei einem Volumen von 0,15 bis 0,8 Liter und einer Geschwindigkeit von 0,10 bis 2,0 Liter/s freigesetzt worden ist. Der aufgetragene mehr bevorzugte Bereich zeigt, dass die Einatemströmung innerhalb des Bereichs von 0,2 bis etwa 1,8 Liter/s bei einem Einatemvolumen im Bereich von 0,15 bis etwa 0,4 Liter liegen sollte. Der ganz besonders bevorzugte Bereich liegt bei einer Einatemströmungsgeschwindigkeit von etwa 0,15 bis etwa 1,8 Liter/s und einem Einatemvolumen von etwa 0,15 bis etwa 0,25 Liter. Folglich kann die bevorzugte Abgabe erreicht werden durch (1) wiederholte Abgabe einer vernebelten Formulierung an einen Patienten mit der/dem gleichen gleichzeitig und getrennt gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit und Einatemvolumen und (2) Freisetzen von Aerosol an den Patienten innerhalb spezifizierter therapeutisch wirksamer Bereiche. Die Erfindung umfasst die Freisetzung von Aerosol (nach der Messung) innerhalb der Bereiche. Folglich könnte die Freisetzung innerhalb oder außerhalb des Bereichs beginnen. Vorzugsweise beginnt die Aerosolfreisetzung innerhalb des Bereichs und beginnt und endet mehr bevorzugt innerhalb der Bereiche.

Geschwindigkeit

Die Geschwindigkeit, mit welcher das Aerosol an den Patienten freigesetzt wird, ist auch im Hinblick darauf wichtig, einen hohen Grad an Wiederholbarkeit der Dosierung zu erreichen und um einen hohen prozentualen Anteil der Aerosolteilchen bereitzustellen, der an die Lungen des Patienten abgegeben wird. Insbesondere wird das Aerosol von einem Behälter in einer Richtung freigesetzt, die senkrecht zu dem Luftstrom des Patienten ist. Folglich kann das Aerosol direkt nach oben freigesetzt werden, so dass sich dessen Strömung in einem 90º-Winkel bezüglich der Einatemströmung des Patienten befindet, die direkt horizontal ist. Nach der Freisetzung nimmt die Geschwindigkeit des Aerosols ab und die Aerosolteilchen bleiben für einen Zeitraum suspendiert, der ausreichend ist, dass das Einatmen des Patienten das Aerosol in die Lungen des Patienten ziehen kann. Die Geschwindigkeit des Aerosols, das in Richtung von dem Aerosolfreisetzungspunkt zu dem Patienten freigesetzt wird, kann mit der Einatemströmungsgeschwindigkeit des Patienten übereinstimmen. Vorzugsweise ist sie jedoch geringer als die Einatemströmungsgeschwindigkeit des Patienten und ist insbesondere etwa 0. Die Geschwindigkeit kann geringfügig negativ sein, d. h. vom Patienten weggerichtet. Die Geschwindigkeit kann im Bereich von -2,0 Liter/s bis 2,0 Liter/s liegen und ist bei fehlender Patienteneinatmung vorzugsweise 0. Es ist nicht erwünscht, das Aerosol in Richtung des Patienten mit einer Geschwindigkeit vorwärtszutreiben, die höher ist als die Geschwindigkeit der Atmung des Patienten, da dies dazu führen kann, dass Aerosol auf der Rückseite des Pharynx des Patienten abgelagert wird. Folglich sollte die Aerosolfreisetzungsgeschwindigkeit gleich oder geringer sein als die Atmungsgeschwindigkeit. Die tatsächliche Geschwindigkeit der Freisetzung kann abhängig von Faktoren wie der Teilchengröße, der Teilchenzusammensetzung und dem Abstand zwischen dem Freisetzungspunkt und dem Patienten variieren. Die Geschwindigkeit ist vorzugsweise derart, dass die Teilchen (aufgrund des Luftwiderstands) sich auf eine Geschwindigkeit von 0 verlangsamen, nachdem sie eine Strecke von etwa 2 cm oder weniger zurückgelegt haben. Im Allgemeinen ist es umso besser, je kürzer die Strecke ist, die erforderlich ist, um die Teilchen auf eine Geschwindigkeit von 0 zu verlangsamen.

Teilchengrößeneinstellung

Ein Aspekt der Erfindung umfasst die Manipulation der Teilchengrößen, um bestimmte Bereiche der Lunge zu behandeln. Wenn es beispielsweise erwünscht ist, die äußersten peripheren Bereiche der Lunge zu behandeln, umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die Verringerung der Teilchengröße auf eine Teilchengröße im Bereich von 0,5 bis 3 um. Wenn es erwünscht ist, die zentraleren Bereiche der Lunge zu behandeln, dann werden größere Teilchen verwendet und die Teilchengröße wird auf eine Größe in einem Bereich von 5 bis 9 um eingestellt. In manchen Fällen ist es erwünscht, beide Bereiche gleichzeitig zu behandeln und den vernebelten Arzneistoff mit einer Teilchengröße abzugeben, die über zwei verschiedene Bereiche verteilt ist. Beispielsweise könnte die Teilchengröße für eine Gruppe der Teilchen nahe bei einer Größe von etwa 2 um liegen (innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 3 um) und nahe bei einer Teilchengröße von etwa 7 um verteilt sein (innerhalb des Bereichs von 5 bis 9 um). Die kleineren Teilchen würden in erster Linie die äußeren Bereiche der Lunge erreichen und behandeln, wohingegen die größeren Teilchen in erster Linie die zentralen Bereiche der Lungen erreichen und behandeln würden. In manchen Fällen wird die Teilchengrößenverteilung relativ breit über einen Bereich von 0,5 bis 9 um gehalten.
Die Aerosolteilchengröße kann durch Einstellen der Größe der Poren der Membran eingestellt werden. Im Allgemeinen wird das Aerosol durch Drücken der Formulierung durch eine poröse Membran mit Poren mit einer Größe im Bereich von etwa 0,25 bis 6,0 um, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 um und insbesondere 1,5 bis 3,0 um erzeugt. Wenn die Poren diese Größe aufweisen, dann werden die Teilchen, die durch die Poren zur Erzeugung des Aerosols entweichen, einen Durchmesser aufweisen, der etwa dem zweifachen Durchmesser der Poren entspricht. Um sicherzustellen, dass das Filter mit niedrigem Widerstand den gleichen Strömungswiderstand oder einen niedrigeren Strömungswiderstand wie die poröse Membran aufweist, sollte die Porengröße und die Porendichte des Filters je nach Erfordernis eingestellt werden, und zwar durch Einstellungen der Porengröße und der Porendichte der porösen Membran.
Die Teilchengröße kann auch durch Zuführen von Wärme zur Verdampfung des Trägers eingestellt werden. Von dem Zeitraum von der Bildung der vernebelten Teilchen bis zum tatsächlichen Kontaktieren der Lungenoberfläche durch die Teilchen, unterliegt die Größe der Teilchen aufgrund einer Zunahme oder Abnahme der Wassermenge in der Formulierung aufgrund der relativen Feuchtigkeit innerhalb der umgebenden Atmosphäre einer Veränderung. Insbesondere kommt Wasserdampf, der in der umgebenden Atmosphäre vorliegt, mit den Teilchen in Kontakt, die das Wasser absorbieren und wachsen. Alternativ wird in einer besonders trockenen Atmosphäre Wasser von den Teilchen weggezogen und deren Größe wird vermindert. Um ungeachtet der umgebenden Atmosphäre eine Konsistenz hinsichtlich der Größe von Teilchen zu erhalten, die an den Patienten abgegeben werden, kann es erwünscht sein, in die Arzneistoffabgabevorrichtung eine Komponente einzubeziehen, die der umgebenden Atmosphäre Energie zuführt (die Atmosphäre erwärmt) und dadurch den Effekt der hohen Feuchtigkeit minimiert und die Teilchengröße auf eine minimale konsistente Größe verringert. Alternativ kann Wasserdampf der umgebenden Atmosphäre des Aerosols zugesetzt werden, so dass die Teilchen sich immer auf eine maximale konsistente Größe vergrößern. Detaillierte Informationen bezüglich der dynamischen Teilchengrößeneinstellung sind in der US-Patentanmeldung US-PS 5,522,385 mit dem Titel "Dynamic Particle Size Reduction for Aerosolized Drug Delivery" angegeben, die Komponenten beschreibt, die bei der Teilchengrößeneinstellung durch Zuführung von Wärme zu Luft, welche die Teilchen umgibt, verwendet werden.
Die Teilchengröße kann auch durch die Verwendung einer Schwingungsvorrichtung eingestellt werden, die eine Schwingungsfrequenz im Bereich von etwa 800 bis etwa 4000 kHz bereitstellt.

Schwingungsvorrichtung

Die Schwingungsvorrichtung 45 erzeugt Ultraschallschwingungen, die vorzugsweise in einem rechten Winkel zu der Ebene der Membran 302 ausgerichtet sind. Die Vorrichtung 45 kann in Form eines piezoelektrischen keramischen Kristalls oder eines anderen geeigneten Schwingungsmechanismus vorliegen. Eine Schwingungsvorrichtung 45 in Form eines piezoelektrischen Kristalls kann über einen Dämpfungsschalltrichter oder über einen akustischen Leitungsmechanismus mit der porösen Membran verbunden sein, wobei dieser, wenn er mit der Frequenz des piezoelektrischen Kristalls übereinstimmt, die Ultraschallschwingungen des piezoelektrischen Kristalls effizient auf den Resonanzhohlraum und die poröse Polycarbonatmembran überträgt. Wenn die poröse Polycarbonatmembran die richtige Größe aufweist, kann die Ultraschallenergie in einer Polycarbonatmembran 302 fokussiert werden, was die maximale Ausnutzung der Energie für die Vernebelung der flüssigen Formulierung 5 ermöglicht. Die Größe und die Gestalt des Dämpfungsschalltrichters ist nicht von besonderer Bedeutung. Eine relativ geringe Größe ist bevorzugt, da die Vorrichtung handgehalten ist. Die Komponenten werden auf der Basis des jeweiligen Materials, das als poröses Material verwendet wird, der speziellen verwendeten Formulierung und unter Berücksichtigung der Geschwindigkeit der Ultraschallwellen durch die Membran ausgewählt, um eine harmonische Beziehung bei der verwendeten Frequenz zu erreichen.
Ein Hochfrequenzsignalgenerator steuert den piezoelektrischen Kristall an. Dieser Generator kann ein Signal mit einer Frequenz von etwa 575 kHz bis etwa 32000 kHz erzeugen. Die erforderliche Ausgangsleistung hängt von der Flüssigkeitsmenge, die pro Zeiteinheit vernebelt wird, und der Fläche und Porosität der Membran (die im Allgemeinen aus einem polymeren kunststoffartigen Material aufgebaut ist), die für die Erzeugung der Arzneistoffdosierungseinheit verwendet wird, und/oder von der Effizienz der Verbindung ab.
Die Schwingungen werden eingesetzt, während die Formulierung 5 aus den Poren der Polycarbonatmembran 302 gedrückt wird. Die Formulierung kann ausschließlich mit Schwingungen vernebelt werden, d. h. ohne Druck anzuwenden. Alternativ kann dann, wenn Schwingungen unter bestimmten Bedingungen eingesetzt werden, der Druck, der zum Herausdrücken der Flüssigkeit erforderlich ist, abhängig von der Flüssigkeit, der Porengröße und der Gestalt der Poren variiert werden. Der Druck liegt jedoch im Allgemeinen im Bereich weniger als 50 bar, vorzugsweise weniger als 35 bar und kann durch die Verwendung eines Kolbens, von Rollen, eines Balgen, eines Stoßes eines komprimierten Gases oder einer anderen geeigneten Vorrichtung erzeugt werden. Die verwendete Schwingungsfrequenz und der angelegte Druck kann abhängig von der Viskosität der herausgedrückten Flüssigkeit und dem Durchmesser und der Länge der Öffnungen oder Poren variiert werden.
Es ist vorgesehen, die Formulierung mit einem relativ geringen Druck durch die poröse Membran zu drücken, z. B. mit einem Druck von weniger als 50 bar, vorzugsweise einem Druck von weniger als 35 bar, da ein niedrigerer Druck das zufällige Brechen der Membran während der Freisetzung der Formulierung vermindert und die Herstellung einer dünneren Membran ermöglicht. Die dünneren Membranen vereinfachen die Herstellung kleiner Löcher, da die Löcher oder Poren der Membran unter Verwendung eines fokussierten Lasers hergestellt werden. Der Druck kann weiter dadurch vermindert werden, dass die Löcher so hergestellt werden, dass sie einen konischen Querschnitt aufweisen. Ein Laser mit einem konischen Fokus wird zum Brennen von Löchern durch die Membran verwendet. Der größere Durchmesser der konischen Gestalt wird an der Formulierung angeordnet und die Öffnung mit dem kleineren Durchmesser ist die Öffnung, durch welche die Formulierung schließlich strömt. Das Verhältnis der kleineren Öffnung zu dem Durchmesser der größeren Öffnung liegt im Bereich von etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 20, d. h. die größere Öffnung hat den 2- bis 20- fachen Durchmesser der kleineren Öffnung. Durch das Erzeugen konischer Öffnungen, bei welchen das kleinere Ende des Konus einen Durchmesser von weniger als 6 um aufweist, ist es möglich, Teilchen zu erzeugen, die einen Durchmesser von weniger als 12 um aufweisen und es ist auch möglich, die Formulierung mit einem Druck von weniger als 3,5 MPa (500 psi) durch die Poren zu drücken. Das kleine Ende der konischen Öffnung hat vorzugsweise einen Durchmesser von weniger als 3 um für die systemische Abgabe und von weniger als 5 um für die pulmonale Abgabe, und der Druck, der zum Drücken der Formulierung durch die Poren eingesetzt wird, beträgt vorzugsweise weniger als 2,4 MPa (350 psi).
Wenn kleine vernebelte Teilchen in die Luft abgegeben werden, erfahren die Teilchen einen wesentlichen Reibungswiderstand. Dies kann dazu führen, dass sich die Teilchen rascher verlangsamen, als dies erwünscht ist, und es kann zu Teilchen führen, die miteinander zusammenstoßen und sich vereinigen, was bezüglich der Aufrechterhaltung der bevorzugten Teilchengrößenverteilung im Aerosol unerwünscht ist. Um bei der Vermeidung des Problems des Teilchenzusammenstoßes zu unterstützen, ist es möglich, eine Einrichtung vorzusehen, bei welcher die Luftströmung und die flexible Membran 302 Zusammenstöße verhindern. Insbesondere atmet der Patient ein, wodurch eine Luftströmung in Richtung des Patienten über die vorstehende Membran 302 erzeugt wird. Die Luftströmung führt die gebildeten Teilchen mit und unterstützt dabei, deren Zusammenstoß zu verhindern. Die Gestalt der Behälteröffnung, die Gestalt der Membran, welche diese Öffnung abdeckt, sowie das Positionieren und der Winkel der Luftströmung durch den Kanal 11 relativ zu der Richtung der Formulierung, die aus den Poren der Membran 302 austritt, können so ausgeführt werden, dass sie dabei unterstützen, einen Teilchenzusammenstoß zu verhindern. Es ist vorgesehen, die Öffnung und die passende Membran so zu gestalten, dass der Abstand zwischen einer beliebigen Kante der Öffnung und der Mitte der Öffnung minimiert wird. Demgemäß ist es nicht vorgesehen, eine kreisförmige Öffnung auszubilden, die den Abstand zwischen den äußeren Kanten des Kreises und der Mitte des Kreises maximieren würde. Es ist dagegen vorgesehen, eine längliche, schmale rechteckige Öffnung auszubilden, die von einer starren konvexen Membran 80 abgedeckt ist, wie es in Fig. 5 gezeigt ist. Der Einsatz einer solchen Konfiguration macht es möglich, die Luftströmung relativ zu allen Teilchen der Formulierung, die aus den Poren der Membran 302 herausgedrückt werden, besser auszunutzen. Wenn eine kreisförmige Öffnung verwendet wird, können Teilchen, die sich in Richtung der Mitte des Kreises befinden, nicht mit der Luft mitgeführt werden, die über die Membran 302 gezogen wird, und die Teilchen werden zusammenstoßen. Das längliche Rechteck könnte in einem Kreis ausgebildet werden, wodurch eine ringförmige Öffnung bereitgestellt wird und Luft könnte von den Außen- und Innenkanten des gebildeten Kreises herausgedrückt werden.
Dem Fachmann ist klar, dass Parameter wie die Größe der Poren, von denen der Arzneistoff freigesetzt wird, die Schwingungsfrequenz, der Druck und andere Parameter auf der Basis der Dichte und der Viskosität der Formulierung verschieden eingestellt werden können, wobei berücksichtigt werden muss, dass das Ziel die Bereitstellung von vernebelten Teilchen mit einem gewünschten Durchmesser ist.

Auslösepunkt

Es ist wichtig, zu beachten, dass die Auslöseschwelle der Vorrichtung vorzugsweise nicht auf einem einzelnen Kriterium beruht, wie z. B. der Geschwindigkeit der Luftströmung durch die Vorrichtung oder einer spezifischen Zeit nachdem der Patient mit dem Einatmen beginnt. Die Auslöseschwelle basiert auf einer Analyse der Total kapazität und des Einatem strömungsprofils des Patienten. Dies bedeutet, dass der Mikroprozessor, der die Vorrichtung steuert, die momentane (1) Luftströmungsgeschwindigkeit, (2) das kumulative Einatemströmungsvolumen und (3) das Volumen der vernebelten und/oder unvernebelten Luft, die freigesetzt wird, berücksichtigt. Alle drei Faktoren werden gleichzeitig berücksichtigt, um den optimalen Punkt in dem Einatemzyklus des Patienten insbesondere bezüglich (1) Hinführen einer Medikation zu einem Zielbereich der Lunge, (2) reproduzierbare Abgabe der gleichen Arzneistoffmenge an den Patienten bei jeder Arzneistorrfreisetzung und (3) effektive Abgabe von Arzneistoff an die Lunge.

Verabreichungsverfahren und Betrieb der Vorrichtung 40

Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann vorteilhaft so konfiguriert werden, dass sie eine Anzahl von Merkmalen bereitstellt, welche die gesteuerte und wiederholbare Dosierung zu bestimmten Zielbereichen der Lunge bereitstellen, die einer Behandlung bedürfen. Diese Merkmale werden nachstehend beschrieben. Als erstes wird die Total kapazität bestimmt und die Information wird verwendet, um das Volumen der freizusetzenden vernebelten und unvernebelten Luft zu bestimmen. Zweitens verhindert das Filter mit niedrigem Widerstand, dass ungelöste Arzneistoffteilchen die poröse Membran erreichen und an den Patienten abgegeben werden. Drittens ist die Membran dauerhaft konvex oder sie ist flexibel und steht in die sich schnell bewegende Luft vor, wodurch sie den Ausschluss von Teilchenzusammenstößen unterstützt. Viertens ist es möglich, jeglichen Träger von den vernebelten Teilchen auszuschließen und für einen Patienten trockene Arzneistoffteilchen bereitzustellen, die so hergestellt werden können, dass sie eine einheitliche Größe aufweisen. Durch die Abgabe von Teilchen mit der gewünschten einheitlichen Größe wird sowohl die Zielsteuerung als auch die Wiederholbarkeit der Dosierung ungeachtet der Umgebungsbedingungen, wie z. B. verschiedenen Feuchtigkeitsbedingungen, verbessert. Fünftens macht es die Vorrichtung möglich, das Aerosol an dem gleichen Punkt bezüglich der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens an jedem Abgabepunkt zu verabreichen, wodurch die Wiederholbarkeit der Dosierung verbessert wird.
Die Verwendung einer erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabevorrichtung kann die Freisetzung von Aerosol und teilchenfreier Luft umfassen. Der Arzneistoff oder die diagnostische Formulierung in der aerosolisierten Luft stammt vorzugsweise von einer flüssigen, fließfähigen Formulierung aus einzelnen Einmal-Behältern, die in einer Verpackung miteinander verbunden sein können. Dies ist deshalb erwünscht, da die flüssige, fließfähige Formulierung in einer sterilen Umgebung verpackt wird und aus diesem Grund keine zusätzlichen Materialien wie fungizide Mittel, bakteriostatische Mittel und Konservierungsstoffe erfordert und vorzugsweise auch nicht umfasst, die normalerweise in einer flüssigen Formulierung erforderlich sind, wenn die Formulierung geöffnet, der Luft ausgesetzt, verschlossen und später erneut verwendet wird. In einer bevorzugten Ausführungsform werden für jede Aerosolfreisetzung ein neuer Behälter und eine neue Membran verwendet (vgl. Fig. 7). Folglich sind die Membran und der Behälter Einmalartikel, wodurch ein Verstopfen von Poren verhindert wird, das bei wiederholter Verwendung auftritt.
Zusätzlich bietet die vorliegende Erfindung Vorteile aufgrund der relativ geringen Geschwindigkeit, mit der die Aerosoldispersion an den Patienten abgegeben wird. Eine herkömmliche Dosierinhalatorvorrichtung gibt das Aerosol mit einer relativ hohen Geschwindigkeit nach außen ab, was dazu führt, dass eine große Menge der Aerosolteilchen mit dem Inneren des Mundes und anschließend mit dem hinteren Teil des Pharynx des Patienten in Kontakt kommen. Dies vermindert die Menge des tatsächlich an die Lungen des Patienten verabreichten Arzneistoffs im Vergleich zu dem vorliegenden System, bei dem das Aerosol mit einer relativ niedrigen Geschwindigkeit abgegeben wird und von dem Patienten langsam eingeatmet werden kann.
Im Allgemeinen wird bei dem Verfahren vorzugsweise eine Abgabevorrichtung verwendet, die in dem Sinn nicht direkt durch den Patienten betätigt wird, dass durch den physischen Druck des Patienten kein Knopf gedrückt oder Ventil freigegeben wird. Im Gegenteil stellt die erfindungsgemäße Vorrichtung sicher, dass der Betätigungsmechanismus, der den Arzneistoff von einem Behälter herausdrückt, automatisch beim Empfang eines Signals von einem Mikroprozessor freigegeben wird, der so programmiert ist, dass er ein Signal auf der Basis von Daten sendet, die von einer Überwachungsvorrichtung wie z. B. einer Luftströmungsgeschwindigkeitsüberwachungsvorrichtung empfangen worden sind. Ein Patient, der die Vorrichtung verwendet, zieht Luft aus einem Mundstück und die Einatemgeschwindigkeit und das berechnete Einatemvolumen des Patienten werden gleichzeitig einmal oder mehrere Male in einem Überwachungsereignis gemessen, wodurch ein optimaler Punkt in einem Einatemzyklus für die Freisetzung einer Dosis eines gewünschten Arzneistoffs bestimmt wird. Die Einatemströmung wird vorzugsweise in einem oder mehreren Überwachungsereignissen für einen gegebenen Patienten gemessen und aufgezeichnet, um ein Einatemströmungsprofil für den Patienten zu entwickeln. Die aufgezeichnete Information wird vorzugsweise durch den Mikroprozessor analysiert, um einen bevorzugten Punkt innerhalb des Einatemzyklus des Patienten für die Freisetzung eines vernebelten Luftvolumens abzuleiten, wobei der bevorzugte Punkt auf der Basis des Punkts berechnet wird, der am wahrscheinlichsten zu einer Abgabe an den Zielbereich der Lunge führt.
Eine Überwachungsvorrichtung sendet kontinuierlich Informationen zu dem Mikroprozessor und wenn der Mikroprozessor bestimmt, dass der optimale Punkt in dem Atemzyklus erreicht ist, betätigt der Mikroprozessor eine Komponente, die eine mechanische Einrichtung auslöst (und die Schwingungsvorrichtung aktiviert), welche das Herausdrücken des Arzneistoffs aus dem Behälter und dessen Vernebelung bewirkt. Das Signal öffnet vorzugsweise auch ein Ventil (falls dieses nicht schon offen ist), um die Freisetzung eines spezifischen Volumens vernebelter Luft zu ermöglichen. Demgemäß wird ein vernebeltes Luftvolumen an einer vorprogrammierten Stelle in dem Einatemströmungsprofil des jeweiligen Patienten abgegeben, die spezifisch ausgewählt ist, um einen gegebenen Bereich der Lunge anzusteuern. Es wird betont, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Verbesserung der Effizienz und der Wiederholbarkeit der Arzneistoffabgabe verwendet werden kann und dies auch tatsächlich erreicht.
Ein weiteres Merkmal ist die Freisetzung eines genau gesteuerten Volumens vernebelter Luft (mit einem engen Teilchengrößenbereich) um die Abgabe an einen speziellen Zielbereich der Lungen jedes einzelnen Patienten sicherzustellen. Das Filter mit niedrigem Widerstand, die poröse Membran und gegebenenfalls die Heizkomponente(n) und/oder die Trockeneinrichtung zur Entfernung von Wasserdampf unterstützen bei der Bereitstellung einer verbesserten Zielsteuerung und Wiederholbarkeit der Dosierung, und zwar dadurch, dass die Teilchen, die den Patienten erreichen, die gleiche Zusammensetzung (d. h. sie werden keinen ungelösten Arzneistoff oder ungelöste Teilchen der diagnostischen Verbindung enthalten) und Größe (die für einen Zielbereich der Lunge gestaltet ist) aufweisen. Dadurch, dass bei jedem Dosierereignis die Teilchenzusammensetzung und die Teilchengröße gleich gehalten werden, lagern sich die Teilchen bei jedem Ereignis in dem gleichen allgemeinen Bereich der Lunge ab. Da der Aerosolfreisetzungsmechanismus automatisch und nicht manuell ausgelöst wird, kann er vorhersehbar und wiederholt an dem gleichen Punkt in dem Einatemzyklus ausgelöst werden. Da den Dosierereignissen vorzugsweise Überwachungsereignisse vorausgehen, können das Volumen der freigesetzten vernebelten und unvernebelten Luft und der Punkt der Freisetzung in dem Einatemzyklus auf der Basis des jeweiligen Zustands des Patienten erneut eingestellt werden.
Die Vorrichtung von Fig. 7 zeigt alle Komponenten, die innerhalb der einzelnen, handgehaltenen, tragbaren und atmungsbetätigten Vorrichtung vorliegen, z. B. den Mikroprozessor 26 und den Strömungssensor 31, die verwendet werden, um die elektronische, atmungsbetätigte Freisetzung spezifischer Volumina an vernebelter und unvernebelter Luft zu ermöglichen. Die Vorrichtung von Fig. 7 umfasst eine Halteeinrichtung und eine mechanische Einrichtung und wird vorzugsweise elektronisch betrieben, d. h. die Betätigungseinrichtung wird vorzugsweise nicht direkt vom Anwender ausgelöst. Der Patient atmet durch den Einatemströmungsweg 29 ein, der als Mundstück 30 ausgebildet sein kann. Luft tritt über die Öffnung 38 in die Vorrichtung ein. Das Einatmen wird durchgeführt, um ein Messereignis unter Verwendung des Druckdifferenzwandlers 37 zu erhalten. Wenn ferner die Einatemströmung eine Schwelle eines vorprogrammierten Kriteriums erreicht, sendet der Mikroprozessor 26 ein Signal zu einem elektrischen Betätigungsfreigabemechanismus 28, der die mechanische Einrichtung 23, eine Nocke 22 oder ein Äquivalent davon betätigt, wodurch die vernebelte Formulierung in den Kanal 11 und aus der Membran 3 heraus in den Strömungsweg 29 gedrückt wird, wobei die Luft, welche die Teilchen umgibt, gegebenenfalls durch die Luftheizeinrichtung 14 erhitzt wird. Weitere Details bezüglich des Mikroprozessors 26 von Fig. 7 sind in der US-PS 5,394,866 mit dem Titel "An Automatic Aerosol Medication Delivery System and Methods" und in der 5,608,647 beschrieben, die Strömungsmessungen, Mikroprozessoren und die damit verwendete Programmtechnologie beschreiben. Das Volumen der vernebelten und unvernebelten Luft wird durch Öffnen und Schließen des Absperrventils bestimmt.
Der Mikroprozessor 26 von Fig. 7 umfasst ein externes nicht-flüchtiges Lese/Schreib- Speicherteilsystem, periphere Vorrichtungen zur Unterstützung dieses Speichersystems, eine Rücksetzschaltung, einen Taktosziilator, ein Datenerfassungsteilsystem und ein visuelles Meldeteilsystem. Die einzelnen Komponenten sind herkömmliche Teile, die auf übliche Weise konfiguierte Eingangs- und Ausgangsanschlüsse aufweisen, wobei die Verbindungen gemäß den Anweisungen der Gerätehersteller ausgeführt worden sind. Der Mikroprozessor, der im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwendet wird, ist spezifisch so gestaltet und programmiert, dass er bei der Betätigung gesteuerte und wiederholbare Mengen des Aerosols an einen Patienten abgibt. Der Mikroprozessor muss eine Leistung aufweisen, die ausreichend ist, um die Berechnungen in Echtzeit durchführen zu können. Das Programm kann so eingestellt werden, dass dann, wenn sich das Einatem strömungsprofil des Patienten ändert, dies berücksichtigt wird. Dies kann dadurch erreicht werden, dass der Patient als Test durch die Vorrichtung einatmet (Überwachungsereignis), um die Luftströmung zu messen, wobei bevorzugte Abgabepunkte auf der Basis der Ergebnisse verschiedener Einatmungen durch jeden Patienten bestimmt werden. Dieses Verfahren kann einfach wiederholt werden, wenn sich das Einatemströmungsprofil aus welchen Gründen auch immer ändert. Wenn sich die Lungenfunktion des Patienten verschlechtert hat, wird das Programm automatisch die Schwellenwerte absenken, die für eine Freisetzung des Aerosols erforderlich sind. Diese "Absenkungs"-Funktion stellt eine Abgabe an einen Patienten sicher, der dieser Bedarf, der jedoch eine beeinträchtigte Lungenfunktion aufweist. Die Bestimmung der optimalen Abgabepunkte in der Einatemströmung kann bei jedem Dosierereignis, täglich, wöchentlich oder beim Einführen einer neuen Zellenanordnung in die Vorrichtung durchgeführt werden.
Der Mikroprozessor 26 der vorliegenden Erfindung kann zusammen mit dessen peripheren Vorrichtungen so programmiert werden, dass er die Auslösung des Betätigungsmechanismus 28 für mehr als eine gegebene Anzahl innerhalb eines gegebenen Zeitraums verhindert. Mit diesem Merkmal kann eine Überdosierung des Patienten verhindert werden. Das Merkmal zur Verminderung der Überdosierung kann unter Berücksichtigung jedes einzelnen Patienten oder unter Berücksichtigung spezieller Patientengruppen speziell gestaltet werden. Beispielsweise kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er die Freisetzung von mehr als etwa 200 ug eines gegebenen Atemwegsarzneistoffs pro Tag verhindert, wenn der Patient normalerweise mit einer Dosis von etwa 100 ug Arzneistoff pro Tag versorgt wird. Die Vorrichtung kann so gestaltet werden, dass sie diese Ausschlussfunktion abschaltet, so dass der Arzneistoff in einer Notfallsituation abgegeben werden kann.
Die Systeme können auch so gestaltet werden, dass nur eine gegebene Menge einer bestimmten Formulierung, wie z. B. eines Atemwegs-Arzneistoffs, bei einem gegebenen Dosierereignis abgegeben wird. Beispielsweise kann das System so gestaltet werden, dass nur etwa 10 ug des Atemwegsarzneistoffs in einem gegebenen 15-min-Zeitraum abgegeben werden, wobei der Patient während dieses Zeitraums etwa 10 Einatmungen durchführen wird, wobei bei jeder Einatmung 1 ug des Arzneistoffs abgegeben werden. Durch Bereitstellen dieses Merkmals wird eine größere Sicherheit bezüglich der Abgabe des Atemwegsarzneistoffs nach und nach im Laufe der Zeit erreicht, wodurch eine Linderung der Symptome der Atemwegserkrankung ohne eine Überdosierung des Patienten durchgeführt werden kann.
Der Mikroprozessor 26 der Erfindung kann mit externen Vorrichtungen verbunden werden, die es zulassen, das externe Informationen in den Mikroprozessor der Erfindung übertragen werden und innerhalb des nicht-flüchtigen Lese/Schreib-Speichers gespeichert werden, der dem Mikroprozessor zur Verfügung steht. Der Mikroprozessor der Erfindung kann dann auf der Basis dieser Informationen, die von externen Vorrichtungen übertragen worden sind, das Arzneimittelabgabeverhalten ändern. Alle erfindungsgemäßen Merkmale werden in einer tragbaren, programmierbaren, batteriebetriebenen handgehaltenen Vorrichtung für den Patientengebrauch bereitgestellt, die eine Größe aufweist, die im Vergleich zu vorhandenen Dosierinhalatorvorrichtungen günstig ist.
Der Mikroprozessor 26 der vorliegenden Erfindung ist so programmiert, dass er eine Überwachung und Aufzeichnung von Daten von der Einatemströmungs-Überwachungseinrichtung ohne die Abgabe eines Arzneistoffs ermöglicht. Dies wird durchgeführt, um das Einatemströmungsprofil des Patienten bei einer gegebenen Anzahl von Überwachungsereignissen zu charakterisieren, wobei die Überwachungsereignisse vorzugsweise vor den Dosierereignissen stattfinden. Nach der Durchführung eines Überwachungsereignisses kann der bevorzugte Punkt innerhalb des Einatemzyklus für die Aerosolabgabe berechnet werden. Dieser berechnete Punkt ist eine Funktion der gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit sowie des berechneten kumulativen Einatemströmungsvolumens. Diese Informationen werden gespeichert und verwendet, um eine Aktivierung der elektrischen Betätigungseinrichtung zuzulassen, wenn der Einatemzyklus während des Dosierereignisses wiederholt wird.
Die an den Patienten abgegebene Aerosolmenge wird abhängig von der abgegebenen speziellen Verbindung stark variieren. Erfindungsgemäß ist es möglich, viele verschiedene Arzneistoffe mit systemischer Wirkung und lokaler Wirkung abzugeben. Einige Arzneistoffe für eine lokale Wirkung sind Albuterol, Beclomethasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Flunisolid, Cromolyn-Natrium und Ipratropiumbromid und umfassen die freien Säuren, Basen, Salze und verschiedene hydratisierte Formen davon, die im Allgemeinen in einer Menge im Bereich von etwa 100 ug bis 10000 ug an einen Patienten verabreicht werden. Diese Dosierungen beruhen auf der Annahme, dass dann, wenn die intrapulmonale Abgabemethodik eingesetzt wird, die Effizienz der Abgabe etwa 10% beträgt und dass Einstellungen der abgegebenen Menge durchgeführt werden müssen, um die Effizienz der Vorrichtung zu berücksichtigen. Die Differenz zwischen der Menge an Aerosol, die tatsächlich aus der Vorrichtung freigesetzt worden ist, und der Menge an Atemwegsarzneistoff, die tatsächlich an den Patienten abgegeben wird, variiert aufgrund einer Anzahl von Faktoren. Die Effizienz der Abgabe wird von Patient zu Patient etwas variieren und muss bei der Programmierung der Vorrichtung in Betracht gezogen werden.
Bei der Verabreichung eines Arzneistoffs unter Verwendung der erfindungsgemäßen Inhalationsvorrichtung kann das gesamte Dosierereignis die Verabreichung von 10 ul bis 1000 ul, mehr bevorzugt jedoch etwa 100 ul bis 10000 ul der Formulierung umfassen. Sehr kleine Mengen des Arzneistoffs (z. B. Nanogramm-Mengen) können in einem pharmazeutisch ver träglichen, flüssigen Trägermaterial gelöst oder dispergiert werden, um eine flüssige, fließfähige Formulierung bereitzustellen, die einfach vernebelt werden kann. Der Behälter wird die Formulierung enthalten, die den Arzneistoff in einer Menge von etwa 10 ug bis 300 ug, mehr bevorzugt in einer Menge von etwa 50 ug enthält. Die große Variation der Mengen, die abgegeben werden können, ist auf die verschiedenen Wirksamkeiten der Arzneistoffe und auf die unterschiedlichen Abgabeeffizienzen für verschiedene Vorrichtungen, Formulierungen und Patienten zurückzuführen. Der gesamte Dosiervorgang kann mehrere Einatmungen durch den Patienten umfassen, wobei jede der Einatmungen von der Vorrichtung mit Arzneistoff versorgt wird. Beispielsweise kann die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie den Inhalt eines einzelnen Behälters freisetzt oder dass sie sich bei einer Verpackung von miteinander verbundenen Behältern von einem Behälter zum nächsten bewegt. Die Abgabe kleinerer Mengen von verschiedenen Behältern kann Vorteile haben. Da von jedem Behälter bei jedem Einatmen lediglich kleine Mengen abgegeben werden, ist selbst ein vollständiges Versagen bei der Abgabe von Arzneistoff bei einer gegebenen Einatmung von nur geringer Signifikanz und wird die Reproduzierbarkeit des Dosierereignisses nicht ernsthaft stören. Da bei jeder Einatmung relativ kleine Mengen abgegeben werden, kann der Patient, ohne eine Überdosierung befürchten zu müssen, einige wenige zusätzliche Mikrogramm (oder Milligramm bei einigen Arzneistoffen) eines Arzneistoffs sicher verabreichen.
Zusätzlich zu (1) der Zielfläche der Lunge, (2) der Wirksamkeit des Arzneistoffs und (3) der Abgabeeffizienz muss (4) die Arzneistoffempfindlichkeit berücksichtigt werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, die Dosierung im Laufe der Zeit zu variieren, wenn sich die Empfindlichkeit und/oder die Compliance des Anwenders und/oder die Lungeneffizienz im Laufe der Zeit ändert.
Auf der Basis der vorstehenden Erläuterungen ist es verständlich, dass die Dosierung oder die Menge des Arzneistoffs (und insbesondere das Volumen des vernebelten Atemwegsarzneistoffs), die tatsächlich von der Vorrichtung freigesetzt wird, auf der Basis des unmittelbar vorausgehenden Überwachungsereignisses verändert werden kann, bei dem die Einatemströmung einer Einatmung des Patienten gemessen wird.
Variationen bei den Dosierungen werden durch Überwachen des Effekts eines oder mehrerer Lungenfunktionsparameter als Antwort auf bekannte Mengen des von jedem Behälter freigesetzten und an den Patienten abgegebenen Atemwegsarzneistoffs berechnet. Wenn die Antwort auf die Änderung von gemessenen Lungenfunktionsparametern größer ist als bei vorhergehenden Messungen, dann wird die Dosierung (die Anzahl der freigegebenen Behälter) erhöht oder das minimale Dosierungsintervall wird erhöht. Wenn die Antwort auf die Än derung von gemessenen Lungenfunktionsparametern kleiner ist als bei vorhergehenden Messungen, dann wird die Dosierung vermindert oder das minimale Dosierungsintervall wird vermindert. Die Erhöhungen und Absenkungen werden schrittweise vorgenommen und beruhen vorzugsweise auf Durchschnitten (von 10 oder mehr Messungen von Lungenfunktionsparametern nach 10 oder mehr Dosierereignissen) und nicht auf einem einzelnen Dosierereignis und Überwachungsereignis. Die bevorzugte erfindungsgemäße Arzneistoffabgabevorrichtung kann Dosierereignisse und Lungenfunktionsparameter über die Zeit aufzeichnen, Durchschnitte berechnen und bevorzugte Änderungen bei der Verabreichung eines Atemwegsarzneistoffs ableiten.
Eines der wichtigen Merkmale und einer der wichtigen Vorteile der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass der Mikroprozessor so programmiert werden kann, dass er bezüglich der Dosierungszeiten zwei verschiedene Kriterien berücksichtigt. Beispielsweise kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er ein minimales Zeitintervall zwischen den Dosierungen einstellt, d. h. nach einer gegebenen Abgabe kann eine weitere Dosis nicht abgegeben werden, bis ein gegebener Zeitraum verstrichen ist. Zweitens kann die Zeitsteuerung der Vorrichtung so programmiert werden, dass es nicht möglich ist, die Verabreichung einer eingestellten maximalen Menge des Arzneistoffs innerhalb einer gegebenen Zeit zu überschreiten. Beispielsweise könnte die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie die Abgabe von mehr als 200 mg eines bestimmten Atemwegsarzneistoffs innerhalb einer Stunde verhindert. Es ist wichtiger, dass die Vorrichtung so programmiert werden kann, dass sie beide Kriterien berücksichtigt. Demgemäß kann die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie ein minimales Zeitintervall zwischen Dosierungen und eine maximale Arzneimittelmenge einstellt, die innerhalb eines gegebenen Zeitraums freizusetzen sind. Beispielsweise könnte der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er die Freisetzung von maximal 200 mg eines gegebenen Atemwegsarzneistoffs während einer Stunde zulässt, die nur in Mengen von 25 mg freigesetzt werden könnten, wobei jede Freisetzung durch minimal 5 min getrennt ist.
Das Dosierungsprogramm kann mit einer gewissen Flexibilität gestaltet werden. Wenn der Patient beispielsweise normalerweise 250 ug/Tag des Atemwegsarzneistoffs benötigt, kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er eine Warnung ausgibt, nachdem 250 ug innerhalb eines gegebenen Tages verabreicht worden sind, und dass er danach die Warnung fortsetzt, um den Anwender vor möglichen Überdosierungen zu warnen. Durch das Ausgeben einer Warnung und keiner Sperrung ermöglicht es die Vorrichtung dem Patienten, gegebenenfalls aufgrund einer verminderten Lungenfunktion und/oder einer Fehlabgabe des Arzneistoffs, wie z. B. aufgrund von Husten oder Niesen während einer versuchten Abgabe, zusätzlichen Arzneistoff zu verabreichen.
Die Fähigkeit zur Verhinderung einer Überdosierung ist eine Eigenschaft der Vorrichtung, und zwar aufgrund der Fähigkeit der Vorrichtung, die Menge des freigesetzten Arzneistoffs zu überwachen und die ungefähre Menge an Arzneistoff, die an den Patienten abgegeben worden ist, zu überwachen, und zwar auf der Basis der Überwachung verschiedener Lungenfunktionsparameter. Die Fähigkeit der vorliegenden Vorrichtung, eine Überdosierung zu verhindern, ist nicht nur auf ein Überwachungssystem zurückzuführen, das eine weitere manuelle Betätigung eines Knopfs verhindert. Wie vorstehend erläutert, wird die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendete Vorrichtung nicht manuell betätigt, sondern als Antwort auf ein elektrisches Signal, das von einem Mikroprozessor (der Daten von einer Überwachungsvorrichtung wie z. B. einer Vorrichtung empfangen hat, welche die Einatemströmung überwacht) empfangen worden ist. Dies ermöglicht die Betätigung der Vorrichtung nach dem Erreichen eines optimalen Punkts in einem Einatemzyklus. Beim Einsatz der vorliegenden Erfindung wird jede Betätigung des Ventils eine Freigabe bewirken, bei der Arzneistoff an den Patienten verabreicht wird, und zwar dadurch, dass die Vorrichtung als Antwort auf das Einatmen des Patienten ausgelöst wird. Insbesondere ermöglicht die bevorzugte Ausführungsform der Vorrichtung keine Freisetzung von Atemwegsarzneistoffen lediglich durch die manuelle Betätigung eines Knopfs zum Abgeben eines Sprühstoßes von Atemwegsarzneistoffen in die Luft oder einen Behälter.
Der Mikroprozessor 26 der vorliegenden Erfindung umfasst vorzugsweise eine Zeitsteuerungsvorrichtung. Die Zeitsteuerungsvorrichtung kann elektrisch mit visuellen Anzeigesignalen sowie mit Audioalarmsignalen verbunden werden. Unter Verwendung der Zeitsteuerungsvorrichtung kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er es zulässt, dass ein visuelles Signal oder ein Audiosignal gesendet wird, wenn es normalerweise erwartet würde, dass sich der Patient Arzneistoffe verabreicht. Zusätzlich zur Anzeige der Verabreichungszeit (vorzugsweise durch ein Audiosignal) kann die Vorrichtung die Menge des Peptidarzneistoffs, die verabreicht werden sollte, durch eine Sichtanzeige anzeigen. Beispielsweise könnte der Audioalarm den Patienten alarmieren, dass der Arzneistoff verabreicht werden sollte. Gleichzeitig könnte die Sichtanzeige "eine Dosierungseinheit" als die zu verabreichende Menge (Anzahl der Behälter) des Arzneistoffs anzeigen. An diesem Punkt könnte ein Überwachungsereignis stattfinden. Nach dem Abschluss des Überwachungsereignisses würde die Verabreichung fortgesetzt werden und die Sichtanzeige könnte kontinuierlich die verbleibende Menge an Arzneistoff anzeigen, die verabreicht werden sollte. Nachdem die vorbestimmte Dosis (z. B. die angezeigte Anzahl der Behälter) verabreicht worden ist, würde die Sichtanzeige anzeigen, dass das Dosierereignis beendet ist. Wenn der Patient das Dosierereignis durch Verabreichen der angegebenen Menge nicht vollständig abgeschlossen hat, würde der Patient durch die Ausgabe eines anderen Audiosignals daran erinnert werden, gefolgt von einer Sichtanzeige, die den Patienten anweist, die Verabreichung fortzusetzen.
Zusätzliche Informationen bezüglich der Dosierung von Arzneistoffen finden sich in Harrison's Principles of Infernal Medicine (neueste Auflage) und im Drug Evaluation Manual, 1993 (AMA Division of Drugs and Toxicology), die beide bei McGraw Hill Book Company, New York, veröffentlicht worden sind, und in der 1997'er Auflage des Physicians Desk Reference, die herkömmliche Informationen hinsichtlich Arzneistoffen im Allgemeinen, der Dosierung von Arzneistoffen und insbesondere von Atemwegsarzneistoffen sowie anderer geeigneter Arzneistoffe und diagnostischer Formulierungen enthalten, die durch die vorliegende Erfindung vernebelt und abgegeben werden können.
Nachdem der Arzneistoff abgegeben worden ist, ist es möglich, jegliche Messungen bezüglich der Strömung und/oder des Volumens zu unterbrechen. Es ist jedoch bevorzugt, die Messungen beider Kriterien fortzusetzen, nachdem der Arzneistoff freigesetzt worden ist. Durch Fortsetzen der Messungen kann die Angemessenheit des speziellen Arzneistoffabgabevorgangs des Patienten bestimmt werden. Alle Ereignisse werden durch den Mikroprozessor aufgezeichnet. Die aufgezeichnete Information kann dem Betreuer zur Analyse zur Verfügung gestellt werden. Beispielsweise kann der Betreuer bestimmen, ob der Patient den Einatemvorgang zur Abgabe von Arzneistoff richtig ausgeführt hat, und er kann bestimmen, ob das Einatemprofil des Patienten vom Arzneistoff (z. B. von Atemwegsarzneistoffen) beeinflusst wird, um die Wirksamkeit des Arzneistoffs bei der Behandlung des jeweiligen Zustands des Patienten zu bestimmen. Gegebenenfalls können verschiedene Einstellungen durchgeführt werden, wie z. B. bei der Art des Arzneistoffs oder der Teilchengröße, um ein spezielles gewünschtes Ergebnis zu erreichen.
Die vorliegende Erfindung ist hier in Form der praktisch bedeutsamsten und am meisten bevorzugten Ausführungsformen beschrieben. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Abweichungen und offensichtliche Modifikationen dieser Ausführungsformen, die innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung liegen, dem Fachmann beim Lesen dieser Beschreibung klar werden. Daher sollte beachtet werden, dass diese Erfindung nicht auf die beschriebene spezielle Methodik, die beschriebenen speziellen Vorrichtungen, Behälter und Formulierungen, die natürlich variiert werden können, beschränkt ist. Es sollte auch beachtet werden, dass die hier verwendete Terminologie lediglich der Beschreibung spezieller Ausführungsformen dient und den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung nicht beschränken soll, der lediglich durch die beigefügten Patentansprüche beschränkt wird.

Claims

1. Eine Arzneistoffabgabevorrichtung (40), die

einen Kanal (29), der an einem ersten Ende (30) für einen Patienten zum Herausziehen von vernebelter Formulierung offen ist, wobei der Kanal eine Öffnung zum Empfangen einer vernebelten Formulierung aufweist;

einen Elektromotor (28);

eine Nockenwelle (25), die mechanisch mit dem Motor (28) verbunden ist;

ein Behälterhaltemittel zum Halten eines Behälters (2) in einer Aerosolfreisetzungsposition; und

eine Extrusionsnocke (22) umfasst, die mit der Nockenwelle (25) verbunden ist, wobei die Extrusionsnocke derart konfiguriert ist, dass bei der Drehung eine Fläche in Richtung der Aerosolfreisetzungsposition bewegt wird.

2. Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 1, die ferner eine Klemmnocke (44) auf der Nockenwelle (25) umfasst, wobei die Klemmnocke derart konfiguiert ist, dass bei der Drehung eine Fläche in Richtung des Behälterhaltemittels bewegt wird.

3. Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, die ferner ein Verpackungsvorschubmittel (52) umfasst.

4. Arzneistoffabgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die ferner eine exzentrische Vorschubnocke (53) auf der Nockenwelle (25) umfasst, wobei die Vorschubnocke (53) derart konfiguiert ist, dass bei der Drehung eine Fläche in Richtung des Verpackungsvorschubmittels (52) bewegt wird.

5. Arzneistoffabgabevorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die ferner einen Kolben (38) umfasst, wobei die Fläche eine Fläche des Kolbens ist, die mechanisch durch Drehung der Extrusionsnocke (22) in Richtung der Arzneistofffreisetzungsposition bewegt wird.

6. Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 4, wenn dieser von Anspruch 2 abhängig ist, bei der sich die Extrusionsnocke, die Klemmnocke und die Vorschubnocke (22, 44, 53) auf einer einzelnen Nockenwelle (25) befinden, und die Extrusionsnocke (22) während der Phase der Drehung von 0º bis 170º fortlaufend den Druck von Null auf den Maximaldruck erhöht und während der Phase der Drehung von etwa 170º bis 230º fortlaufend den Druck auf Null vermindert; und

bei der die Klemmnocke (44) einen Klemmdruck fortlaufend während der Phase der Drehung von etwa 295º bis 355º erhöht, den Klemmdruck während der Phase der Drehung von etwa 0º bis 170º des folgenden Drehzyklus hält, und den Klemmdruck fortlaufend während der Phase der Drehung von etwa 170º bis 230º vermindert, und

bei der die exzentrische Vorschubnocke einen Greifer (52) durch die Vorschubphase der rechteckigen Bewegung während der Phase der Drehung der Vorschubnocke von etwa 205º bis 290º bewegt und den Greifer durch Bewegen entlang der gegenüberliegenden Seite der rechteckigen Bewegung während der Phase der Drehung der Vorschubnocke von etwa 30º bis 115º in die Ausgangsposition zurückführt.

7. Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 1, bei welcher der Kanal (29) an einem zweiten Ende zum Empfangen eintretender Luft offen ist.

8. Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 7, die ferner einen Behälter (2) umfasst, der eine Arzneistoffformulierung enthält und eine zusammendrückbare Wand und eine Öffnung umfasst, die von einer Membran (302) mit einer Mehrzahl von Poren mit einem Porendurchmesser im Bereich von 0,5 bis 6 um bedeckt ist.

9. Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 8, bei der das Behälterhaltemittel so angeordnet ist, dass es den Behälter (2) in der Aerosolfreisetzungsposition an der Öffnung zum Empfangen der vernebelten Formulierung hält.

10. Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 9, bei der die Extrusionsnocke (22) auf der Nockenwelle (25) so angeordnet ist, dass sie bei einer Drehung Druck auf die zusammendrückbare Wand des Behälters (2) ausübt, während der Behälter in dem Behälterhaltemittel gehalten wird, so dass die Formulierung von dem Behälter durch die poröse Membran und die Öffnung zum Empfangen der Formulierung und in den Kanal (29) gedrückt wird.

11. Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 10, die ferner

eine Klemmnocke (44) auf der Nockenwelle, die bei einer Drehung den Behälter (2) gegen das Behälterhaltemittel drückt, während sich der Behälter in der Aerosolfreisetzungsposition befindet, so dass ein Umfangsabschnitt des Behälters geklemmt wird, während eine Extrusion des Inhalts des Behälters durch die poröse Membran (302) ermöglicht wird;

ein Vorschubmittel (52) zum Entfernen eines gebrauchten Behälters aus der Arzneistofffreisetzungsposition, und zum Vorschieben eines neuen Behälters in die Arzneistofffreisetzungsposition; und

eine exzentrische Vorschubnocke (53) auf der Nockenwelle umfasst, die bei der Drehung das Vorschubmittel (52) betätigt;

wobei das Vorschubmittel (52) ein Greifer ist, der sich bei der Betätigung gegen eine Fläche des Behälters (2) bewegt und den Behälter aus der Arzneistofffreisetzungsposition drückt; und

wobei die Extrusionsnocke (22) den Druck mittels eines sich hin- und herbewegenden Kolbens (38) ausübt und der Druck in einer Höhe von etwa 50 bar oder weniger ausgeübt wird.

12. Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 10, bei der sich die Extrusionsnocke, die Klemmnocke und die Vorschubnocke (22, 44, 53) auf einer einzelnen Nockenwelle befinden und die Extrusionsnocke (22) während der Phase der Drehung von 0º bis 170º fortlaufend den Druck auf die zusammendrückbare Wand von Null auf den Maximaldruck erhöht und während der Phase der Drehung von etwa 170º bis 230º fortlaufend den Druck auf Null vermindert; und

bei der die Klemmnocke (44) fortlaufend während der Phase der Drehung von etwa 295º bis 355º ein Klemmelement gegen die zusammendrückbare Wand drückt, das Klemmelement während der Phase der Drehung von etwa 0º bis 170º des folgenden Drehzyklus gegen die zusammendrückbare Wand hält, und den Klemmdruck fortlaufend während der Phase der Drehung von etwa 170º bis 230º vermindert, und

bei der die exzentrische Vorschubnocke (53) den Greifer durch die Vorschubphase der rechteckigen Bewegung während der Phase der Drehung der Vorschubnocke von etwa 205º bis 290º bewegt und den Greifer durch Bewegen entlang der gegenüberliegenden Seite der rechteckigen Bewegung während der Phase der Drehung der Vorschubnocke von etwa 30º bis 115º in die Ausgangsposition zurückführt.

13. Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 10, die ferner ein Filter mit niedrigem Widerstand (301) umfasst, das zwischen der porösen Membran (302) und der Formulierung positioniert ist, wobei das Filter Poren mit einem Durchmesser aufweist, der im Wesentlichen mit dem Durchmesser der Poren der porösen Membran identisch oder kleiner als dieser ist, wobei die Porendichte der porösen Membran im Bereich von 10 bis 10000 Poren auf einer Fläche von etwa 1 mm² bis etwa 1 cm² liegt und die Porendichte des Filters im Bereich von 20 bis 10000 Poren auf einer Fläche von etwa 1 mm² bis etwa 1 cm² liegt.

14. Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 13, bei der das Verhältnis der Porendichte der porösen Membran zu der Porendichte des Filters im Bereich von etwa 1 : 1,5 bis 1 : 100 oder mehr bevorzugt im Bereich von etwa 1 : 0,95 bis 1 : 0,25 liegt.

15. Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 10, bei welcher der Maximaldruck, der auf die zusammendrückbare Wand ausgeübt wird, 35 bis 20 bar beträgt, der Elektromotor (28) durch eine Batterie mit Energie versorgt wird und ferner die Poren auf der Membran (302) in einer Porendichte von etwa 1 · 10&sup4; bis etwa 1 · 10&sup8; Poren/cm² vorliegen.