JP2001514940A - エアロゾル押出し機構 - Google Patents

エアロゾル押出し機構

Info

Publication number
JP2001514940A
JP2001514940A JP2000509473A JP2000509473A JP2001514940A JP 2001514940 A JP2001514940 A JP 2001514940A JP 2000509473 A JP2000509473 A JP 2000509473A JP 2000509473 A JP2000509473 A JP 2000509473A JP 2001514940 A JP2001514940 A JP 2001514940A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
container
cam
drug
formulation
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000509473A
Other languages
English (en)
Inventor
ステファン ジェイ. ラスクワイツ
Original Assignee
アラダイム コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アラダイム コーポレーション filed Critical アラダイム コーポレーション
Publication of JP2001514940A publication Critical patent/JP2001514940A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00Inhalators
    • A61M15/0028Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/0045Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/001Particle size control
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00Inhalators
    • A61M15/0028Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/0045Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
    • A61M15/0046Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier
    • A61M15/0051Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier the dosages being arranged on a tape, e.g. strips
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00Inhalators
    • A61M15/0028Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/0045Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
    • A61M15/0053Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type or way of disposal
    • A61M15/0055Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type or way of disposal the used dosages being coiled
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00Inhalators
    • A61M15/0065Inhalators with dosage or measuring devices
    • A61M15/0068Indicating or counting the number of dispensed doses or of remaining doses
    • A61M15/008Electronic counters
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00Inhalators
    • A61M15/0065Inhalators with dosage or measuring devices
    • A61M15/0068Indicating or counting the number of dispensed doses or of remaining doses
    • A61M15/0081Locking means
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00Inhalators
    • A61M15/0065Inhalators with dosage or measuring devices
    • A61M15/0068Indicating or counting the number of dispensed doses or of remaining doses
    • A61M15/0083Timers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/0003Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure
    • A61M2016/0015Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors
    • A61M2016/0018Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical
    • A61M2016/0021Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical with a proportional output signal, e.g. from a thermistor
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/60General characteristics of the apparatus with identification means
    • A61M2205/6054Magnetic identification systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)

Abstract

(57)【要約】 モータ駆動カム・アセンブリによる多孔性膜を介した押出しによって吸入可能なエアロゾルを生成する装置を開示する。本装置は、製剤容器(1)を薬物放出位置に保持する。パッケージは、開口部を有する押しつぶし可能な壁(2)と、孔径が0.5ミクロンから6.0ミクロンの範囲の複数の孔を有する多孔性膜(302)を含む開口部用のカバーとで構成される。装置の電気モータ(28)は、3つのカムを有するカム(22)アセンブリを回転させるように電池から電力を供給される。第1のカム(44)は、(容器の外周に対応するように構成された)クランピング部材を容器(1)の押しつぶし可能な壁(2)の周囲に押し付け、押しつぶし可能な壁の継ぎ目の小さな非密閉部分を除いて、押しつぶし可能な壁の継ぎ目を外周全体にわたって容器のカバーに密閉する。第2のカム(22)は、押しつぶし可能な壁(2)を押しつぶし、容器の内容物を継ぎ目の非密閉部分を通して押し出す。第3のカム(53)は、空の容器を薬物放出位置から取り出し、同時に、新しい容器(2)をこの位置に移動させるように動作する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 発明の分野 本発明は、全般的にはエアロゾル化薬物輸送の分野に関し、詳細には、患者が
吸入するエアロゾル化製剤を輸送するために使用される機械的装置に関する。
【0002】 発明の背景 薬物のエアロゾル化製剤を肺を通じて吸入し吸収できることがかなり前から知
られている。この製剤は、肺組織を局所的に治療することができ、かつ/または
循環系に吸収され全身的な効果を与えることができる。一般に、エアロゾル化粒
子の粒径は12ミクロン以下である。局所肺治療は、粒径が8.0ミクロンから12.0 ミクロンの範囲の粒子を使用して行うことができる。しかし、これらの粒子は一
般に、効果的な全身治療を行うには大きすぎ、このような治療では一般に、粒径
が0.5ミクロンから6.0ミクロンの粒子が使用される。
【0003】 十分に小さな吸入物である粒子、すなわち、粒径が12ミクロンよりも小さな粒
子を製造するのは困難である。このような小さな粒子の製造を可能にするいくつ
かの異なる種類の装置がある。「乾燥粉末吸入器」またはDPIと呼ばれる1つの方
法では、ダスト・クラウドを形成するために少量の微粒子を飛沫同伴させるか、
あるいは微細な滴の噴霧を形成するためにいくらかの流体を霧状にする、大量の
圧縮空気の放出によって粒子が配量される。しかし、この方法では、医薬品が失
われ、ユーザは、利用可能な大量の圧縮空気の供給源を有する必要がある。より
一般に使用されている装置は「計量吸入器」またはMDIであり、この吸入器は加 圧キャニスタ内で低沸点推進剤を使用する。キャニスタ上の弁を解放することに
よって、計量された量の製剤および推進剤が放出される。推進剤は「フラッシュ
」するか、あるいは急速に蒸発し、吸入される少量の薬物を残す。MDIは自給式 で容易に携帯可能な装置を構築することが可能であるが、液化推進剤の使用は、
環境面およびその他の理由で受入れられなくなりつつある。
【0004】 発明の概要 多孔性膜を介した押出しによって吸入可能なエアロゾルを生成する装置および
方法を開示する。この装置は、薬物製剤パッケージを薬物放出位置に保持する。
パッケージは、容器を形成する押しつぶし可能な壁部で構成され、容器は開口部
およびカバー部を含み、カバー部は孔径が約0.25ミクロンから約6.0ミクロンの 範囲の複数の孔を有する多孔性膜を含む。この装置の電気モータは、モータに機
械的に取り付けられたカム・アセンブリを回転させるように電源、好ましくは電
池に接続される。カム・アセンブリは、1つまたは複数のカム軸上に取り付けら れた最大で3つのカムを含むが、好ましくはカム・アセンブリは、単一のカム軸 上に取り付けられた3つのカムを備え、これらのカムは、単一の機能を形成する ように位置決めされる。
【0005】 カム軸が移動すると、好ましくは50バール以下、たとえば、35バールから50バ
ール未満の圧力が容器に加わるように第1の押出しカムが回転し、それによって 押しつぶし可能な壁が押しつぶされ、薬物製剤がパッケージから多孔性膜を通し
て押し出される。好ましくは、押出しカムが回転すると、往復ピストンが作動し
、パッケージに圧力が加わり、容器の押しつぶし可能な壁部が押しつぶされる。
【0006】 カム軸が移動することによって任意選択のクランピング・カムが回転すると、
装置の平面部に(ほぼ容器の外周に対応するように構成された)クランピング部
材が押し付けられ、容器の周囲の小さな部分を除くすべての平面部がカバーで密
閉され、同時に、押出しカムがクランピング部材を介して押しつぶし可能な容器
壁に圧力を加え、容器の内容物が容器の周囲の非密閉部分を通り、かつそこから
多孔性膜を通って押し出される。
【0007】 任意選択の第3の前進カムは、押出し動作によって空になったパッケージを薬 物放出位置から取り出し、新しいパッケージをこの位置に移動させる。各押出し
ごとに新しい多孔性膜を使用することが好ましい。しかし、同じ膜を介して複数
回の押出しを行うことが可能である。前進カムは、二軸空間フレームで動作する
偏心カムであり、空になったパッケージに係合し新しいパッケージを薬物放出位
置へ前進させるツメを備える。好ましい態様では、押出しカム、クランピング・
カム、および前進カムは単一のカム軸上に取り付けられ、それによって機械的構
成要素の数が削減され、各カムの、他のカムに対する回転および動作の調和が取
られる。
【0008】 モータは好ましくは、マイクロプロセッサから受け取られる信号によって自動
的に作動され、マイクロプロセッサは、吸気流速および吸気量に関する情報をセ
ンサから受け取る。
【0009】 本発明の目的は、吸入可能なエアロゾルを生成する呼吸作動式モータ駆動装置
を提供することである。
【0010】 本発明の利点は、好ましくは、押出しカムによって実現されるような常に50バ
ール未満の圧力を使用して容器から製剤を押し出すことができることである。
【0011】 他の利点は、カム・アセンブリが自動的に、空になったパッケージを取り外し
、製剤を含む新しいパッケージをこの位置へ移動させ、測定された次の用量を投
与できるようにすることである。
【0012】 本発明の特徴は、装置が小形で軽量(0.5kg未満)であることである。
【0013】 他の利点は、エアロゾルが乾燥粉末や推進剤の必要なしに生成されることであ
る。
【0014】 本発明の他の利点は、手持ちの携帯装置に配置された電池から生成できるよう
な少量でエネルギーでエアロゾルが生成されることである。
【0015】 当業者には、後述の図面を参照して本開示を読むことにより、上記およびその
他の目的、利点、および特徴が明らかになると思われる。
【0016】 好ましい態様の詳細な説明 本明細書および添付の特許請求の範囲では、明確に指摘のないかぎり、単数形
(「a」、「an」、および「the」)は複数形を含む。したがって、たとえば、「
製剤」という語には様々な製剤の混合物が含まれ、「喘息の発作」という語句に
は、1回または複数回のそのような事象が含まれ、「治療法」という語には、当 業者に知られている同等な工程および方法の参照が含まれる。
【0017】 特に指定のないかぎり、本明細書で使用されるすべての技術的用語および科学
的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている意味
と同じ意味を有する。本明細書で説明する方法および材料と同様な、またはそれ
らに相当する方法および材料を本発明の実施または試験で使用できるが、以下で
は好ましい方法および材料について説明する。本明細書で言及するすべての文献
は、参照された特定の情報を説明し開示するために引用によって本明細書に組み
入れられる。
【0018】 前述の文献は、本出願の提出日よりも前にそれらが開示されたことのみのため
に提示されている。本発明が、先行する発明のためにこのような開示に先行する
資格を有さないということの承認として解釈すべき内容は、本明細書に含まれて
いない。本明細書に示す公開日は正確な日付であるが、開示が公的に利用可能に
なる実際の日付は、異なる日付になる可能性がある。
【0019】 定義 「パッケージ」および「使い捨てパッケージ」という用語は、本明細書では相
互交換可能に使用され、容器、または相互接続手段によって互いにリンクされた
2つ以上の容器を意味する。この場合、容器は、容器から、好ましくは容器のす ぐ上には位置決めされない多孔性膜への流体接続を可能にする1つまたは複数の チャネルを含むことが好ましく、各容器は、容器の内容物を、エアロゾル化され
るようにチャネルおよび低抵抗フィルタを通して(容器を破壊せずに)多孔性膜
から外側へ強制的に変位させるように押しつぶすことのできる、少なくとも1つ の表面を含む。使い捨てパッケージは好ましくは、多孔性膜の近傍に1つまたは 複数の開口部を含み、この開口部を通じて、後述のカセットまたは薬物配量装置
に空気を送り込むことができる。薬物が液体形態で保存されているときに安定す
るか、または薬物を乾燥させた状態で保存してエアロゾル化の直前に液体と組み
合わせなければならないかなどの要因に応じて、パッケージは異なる。
【0020】 各容器の内容物は、製剤、好ましくは、薬学的に活性の薬物と、(薬物が液体
ではなく、薬物のエアロゾル化を可能にするほど低い粘度を有さない場合に)佐
薬担体とを含み、すなわち、好ましくは患者に悪影響を与える保存剤など追加の
材料を含まない液体流動製剤を含むことが好ましい。したがって、製剤は、容易
にエアロゾル化できる比較的低い粘度を有する液体であり、好ましくは、佐薬担
体に溶解または分散された薬学的に活性の薬物を含む。内容物を乾燥状態で保存
しなければならないとき、パッケージはさらに、液体を保持し、投与の直前に乾
燥した薬物と組み合わせることのできる他の容器を含む。
【0021】 「容器」という用語は、薬物製剤を保持しかつ/または保存するレセプタクル
を意味する。容器は、単一用量容器でも、もしくは多用量容器でもよく、かつ/
または使い捨て容器でも、もしくは再補充可能容器でもよい。好ましい容器は、
少なくとも押しつぶし可能な壁と、多孔性膜カバーと流体接続された少なくとも
1つの開口部とで構成される。可動壁または押しつぶし可能な壁は好ましくは、5
0バール未満の大きさのを加えることによってパッケージを押しつぶすことがで きるように設計される。多孔性膜は好ましくは、複数の孔(10個以上)を含み、
これらの孔は、製剤が孔を通過する際に粒子状にエアロゾル化され、この粒子を
肺に吸入できるように設計される。したがって、孔径は一般に、約0.25ミクロン
から約6ミクロンの範囲である。
【0022】 「カセット」という用語は、1つの容器、またはカセット内に組織的に、たと えば、折り合わせたり、巻いたりすることによって保持された、相互接続された
複数の容器を、保護カバー内に保持する容器を意味する。カセットは、配量装置
に接続することができ、好ましくは電源、たとえば、配量装置に電流を供給する
1つまたは複数の電池を含む。
【0023】 「多孔性膜」という用語は、任意の所与の形状を有するが、好ましくは凸形状
を有するか、または力を加えることによって凸形状に撓ませることのできる材料
の膜を意味する。この場合、膜は、規則的または不規則なパターンに配置された
開口部を含む複数の孔を有し、孔径は0.25ミクロンから6ミクロンの範囲であり 、孔密度は1平方センチメートル当たり1x104個から約1x108個、すなわち、1sq.m
m当たり10個から10000個である。孔は、多孔性膜材料の表面に対して平面状でよ
く、または円錐構成もしくは砂時計構成を有することができる。膜は好ましくは
、密度が0.25mg/cm2から3.0mg/cm2、より好ましくは1.7mg/cm2であり、厚さ が約2ミクロンから約20ミクロン、より好ましくは8ミクロンから12ミクロンであ
る材料で構成される。膜材料は好ましくは、疎水性であり、ポリカーボネートや
ポリエステルなどの材料を含み、これらの材料は、金属の薄膜またはその他の適
切な材料による異方性エッチングを含め、任意の適切な方法によって形成された
孔を有することができる。膜は好ましくは、製剤を孔を通して約1秒以下で押し 出すのに十分な大きさの力、たとえば約50バール以下の力を受けたときに影響を
受けない(破壊されない)程度の構造的完全性を有する。
【0024】 「低抵抗フィルタ」という用語は、任意の所与の形状を有し、かつ規則的また
は不規則なパターンに配置された複数の孔を有する材料のフィルタを意味し、こ
れらの孔径は、膜の孔径以下であり、フィルタは膜よりも大きな多孔度を有する
。好ましくは、多孔性膜の多孔度と低抵抗フィルタの多孔度との比は約1:15か ら約1:100以上の範囲であり、多孔性膜の孔径と低抵抗フィルタの孔径との比は
約1:0.95から1:0.25の範囲である。フィルタの流体抵抗は、フィルタと共に使
用される多孔性膜の流体抵抗と同じであるが、好ましくはそれよりもかなり低い
。フィルタは好ましくは、密度が2.5mg/cm2から3.0mg/cm2の範囲であり、より
好ましくは1.7mg/cm2であり、厚さが約2ミクロンから約20ミクロンであり、よ り好ましくは約8ミクロンから12ミクロンである材料で構成される。フィルタ材 料は好ましくは、疎水性であり、ポリカーボネートやポリエステルなどの材料を
含み、これらの材料は、異方性エッチングを含む任意の適切な方法、もしくは金
属の薄膜またはその他の適切な材料によるエッチングによって形成された孔を有
することができる。フィルタは好ましくは、製剤を孔を通して押し出す間に最大
約50バール以下の力を受けたときに影響を受けない(すなわち、破壊されない)
ような十分な構造的完全性を有する。
【0025】 「流体抵抗」という用語は、液体またはエアロゾルが多孔性材料、たとえば、
本明細書で説明する多孔性膜や低抵抗フィルタを通過することに関連する抵抗を
意味する。流体抵抗は、多孔性材料の孔の孔径および密度、材料を通過する液体
の粘度、および当技術分野でよく知られているその他の因子の影響を受ける。「
低抵抗」と「低流体抵抗」という用語は、多孔性膜の流体抵抗2分の1以下、好ま
しくはフィルタが多孔性膜の10倍の多孔度を有することによる、多孔性膜の流体
抵抗の10分の1以下の流体抵抗を意味するために相互交換可能に使用される。
【0026】 「呼吸器薬物」という用語は、呼吸器疾患、特に喘息、気管支炎、肺気腫、膵
嚢胞線維症などの疾患の治療で使用される薬学的に有効な化合物を意味する。有
用な「呼吸器薬物」には、「Physician's Desk Reference(最新版)」内に列挙
されている薬物が含まれる。このような薬物には、アルブテロール、イソプロテ
レノール硫酸、メタプロテレノール硫酸、テルブタリン硫酸、ピルブテロール酢
酸、サルメテロールキシノトエート、ホルモトロールを含む気管支拡張剤を含有
するβアドレナリン作用薬と、ベクロメタソン、ジプロピオネート、フルニソリ
ド、フルチカソン、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニドなどβ作動性気管
支拡張剤の添加物として使用されるコルチコテロイドを含むステロイドとが含ま
れ、また、ププチド非アドレナリン作動性非コリン作動性神経伝達物質および抗
コリン作用薬が含まれる。呼吸器疾患の治療に関連して使用される抗炎症薬物に
は、ベクロメタソンジプロピオエネート、トリアムシノロンアセトニド、フルニ
ソリド、フルチカソンなどのステロイドが含まれる。他の抗炎症薬物および抗喘
息剤には、クロモリンソジウムなどのクロモグリケートが含まれる。気管支拡張
剤として作用する他の呼吸器薬物にはイプラトロピウムブロミドなどの非コリン
作用薬が含まれる。他の有用な呼吸器薬物には、ロイコトリエン(LT)阻害剤、
VIP、タキキニン拮抗剤、ブラジキニン拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、ヘパリン フロセミド、抗付着分子、サイトカイン・モジュレータ、生物学的に活性のエン
ドヌクレアーゼ、組換えヒト(rh)DNase化合物、α抗トリプシン、ジソジウム クロモグリケート(DSCG)が含まれる。本発明は、このような呼吸器薬物の遊離
酸、遊離基、塩、アミン、および様々な水化形態および半水化形態を包含するこ
とを所期するものであり、特に、好ましくは保存剤など他の添加物なしに、当業
者に一般に知られている薬学的に許容される佐薬と組み合わせて配合された、こ
のような薬物の薬学的に許容される製剤を対象とする。好ましい製剤は、製剤全
体に顕著な影響を与える保存剤などの追加の成分を含まない。したがって、好ま
しい製剤は本質的に、薬学的に活性の薬物と薬学的に許容される担体(たとえば
、水および/またはエタノール)とからなる。しかし、薬物が、本発明のディス
ペンサを使用してエアロゾル化できるほど低い粘度を有する液体である場合、製
剤は本質的に、佐薬を含まない薬物からなる。
【0027】 「エアロゾル」、「ボーラス」、「エアロゾル化量の空気」などは、本明細書
では相互交換可能に使用され、粒径が0.5ミクロンから12ミクロンの範囲であり 、製剤の総体積が100μlから10000μlである、薬物を含む製剤の粒子を懸濁させ
た50mlよりも多く4lよりも少ない体積の空気を表す。約100mlから2lの体積、好 ましくは200mlから1lの体積中に、粒径が約0.5ミクロンから12ミクロンの約10μ
lの粒子が存在する。
【0028】 「粒子を含まない」、「ボーラス」などの用語は、本明細書では相互交換可能
に使用され、他の材料をほとんど含まず、特に薬物の粒子をほとんど含まない、
ある体積の空気を表す。ボーラスは好ましくは、体積が0.05リットルから4リッ トルの範囲であり、好ましくは純粋な空気である。
【0029】 本明細書で用いられる「投与事象」という用語は、肺内投与経路によって(す
なわち、エアロゾル化粒子を肺に吸入する)薬物をそれを必要とする患者へ投与
することを意味し、投与事象は、患者が複数回の吸入を行うことができ、かつ複
数の投与量の薬物を放出し吸入することができる、15分以下、好ましくは10分以
下、より好ましくは5分以下の期間にわたって、薬物吐出装置から薬物製剤を1回
又は複数回にわたって放出することを包含することができる。投与事象では、約
100μlから約10,000μlの薬物製剤を装置から放出することができる単一の投与
事象において約10μlから約1,000μlの量の薬物製剤が患者に投与されるものと
する。薬物を担体に溶解して製剤が形成されるので、輸送される薬物の量を非常
に少なくすることができ、この量は担体中の薬物の濃度と共に変動する。したが
って、投与事象は、カセット内に保持されたパッケージの多数の容器からの投与
がある期間にわたり、たとえば、互いに5分から10分以内、好ましくは互いに1分
から2分以内に行われる場合の、このような容器のうちの1つに含まれる薬物、ま
たはこのような複数の容器に含まれる薬物の放出を含むことができる。
【0030】 「薬物の速度」又は「粒子の速度」という用語は、患者の口に当たる有孔膜又
は弁などの放出点から移動する薬物の粒子の平均速度を意味するものとする。好
ましい態様において、患者が吸入することにより生じる流速がない場合、粒子の
速度は、ゼロであるか又は実質的にゼロである。
【0031】 本明細書で用いられる「バルク流量」という用語は、流量が流路の中央で最大
であり、流路の内側表面で最小になると考える場合に、空気が流路内を流れる際
の平均速度を意味する。
【0032】 「流量境界層」という用語は、空気が流れる流路の内側表面の上方の層を画定
する1組の点を意味する。境界層の下方の空気の流量は、バルク流量よりも実質 的に小さく、たとえばバルク流量の50%以下である。
【0033】 「担体」という用語は、薬物を懸濁させ、又はより好ましくは溶解させた薬学
的に許容される流動可能な液体賦形剤を意味する。有用な担体は、薬物との不利
益な相互作用を行わず、担体及び薬物を含む製剤が、直径0.25ミクロンから6.
0ミクロンの孔を通過する際に、エアロゾル化粒子、好ましくは直径0.5ミクロ ンから12.0ミクロンの粒子を形成できるようにするという特性を有する。好ま しい担体には、水、エタノール、塩溶液、及びそれらの混合物が、好ましくは純
水と共に含まれる。適当なエアロゾルを生成するように製剤化することができ、
薬物又は人間の肺組織に悪影響を与えない担体であれば、他の担体も使用するこ
とができる。
【0034】 「測定」という用語は、患者の(1)総肺気量、(2)吸気流速、または(3) 吸気量が単に設定または制御されるのではなく、それらが測定されかつ/または
算出される事象を表す。本発明の装置では、測定が行われ、エアロゾルおよび/
または粒子を含まないある体積の空気を放出すべき吸気サイクル中の最適な点を
判定するためにこの情報が使用される。流量と体積の両方を実際に測定してもよ
いし、又は流量を直接測定し、測定された流量に基づいて体積を算出してもよい
。患者の身長、性別および年齢に基づいて肺の総容積を測定または算出すること
もできる。薬物輸送中及び薬物輸送後に吸気流量を測定し続けること、並びに薬
物の放出前、放出中、及び放出後の吸気流量及び体積を記録することも好ましい
。そのような記録によって、薬物が患者に適切に輸送されたかどうかを判定する
ことができる。
【0035】 本明細書で用いられる「モニター」という用語は、本明細書で定義した患者の
肺機能を薬物輸送の前及び/又は後に評価できるように吸気流、吸気流量及び/
又は吸気体積などの肺機能を測定し、それによって患者の肺機能に関する薬物輸
送の効果を評価できるようにすることを意味する。
【0036】 「吸気流量」という用語は、大気圧が±5%であり、温度が約10℃から40℃の 範囲であると仮定した場合に、測定装置内のある特定の点を通過する空気の速度
に基づいて求められ、算出され、又は測定された空気流量の値を意味する。
【0037】 本明細書において「吸気流」という用語は、ある特定の点を通過する空気の速
度に基づいて大気圧±5%、そして約10℃から約40℃の範囲の温度で算出された 空気流の値を意味し、流量データの積分に基づいて算出されるその点を通過した
空気の体積を意味する。
【0038】 「吸気体積」の用語は、大気圧が±5%であり、温度が約10℃から40℃の範囲 であると仮定した場合に、患者の肺内のある特定の点を通過する空気の、求めら
れ、測定され、又は算出された体積を意味するものとする。
【0039】 本明細書において「吸気流プロフィール」という用語は、患者に輸送すべき
薬物の放出に最適な患者の吸気周期内の点を判定するために使用できる、吸気流
及び累積体積を測定する1つ又は複数の事象で算出されたデータを意味する。エ アロゾル化量の空気を放出すべき吸気サイクル内の最適な点は、1つには(1)患
者の肺の特定の領域にエアロゾル化空気が輸送される可能性が最も高い点、1つ には(2)薬物の最大輸送量が得られる可能性が最も高い吸気サイクル内の点、1
つには(3)薬物の各放出時に再現可能な量の薬物が患者に輸送される可能性が 最も高いこのサイクル内の点に基づく点である。基準1から3は、好ましい重要な
順に列挙されている。しかし、この順序は状況に基づいて変化しうる。治療すべ
き肺の領域は、エアロゾルおよび粒子を含まない空気の体積を調節し、かつ/ま
たはエアロゾルの粒径を調節することによって決定される。反復性は、薬物が放
出されるたびに呼吸サイクル内の同じ点で放出することによって決定される。輸
送効率を高めるために、薬物輸送点は所与のパラメータ内で選択される。
【0040】 「治療指数」という用語は、LD50/ED50として定義された薬物の治療指数を指 す。LD50(致死量、50%)は、試験中の動物の50%を屠殺する薬物の量として定
義され、ED50は、治療中の個体の50%に有効な薬物量として定義される。治療指
数が1に近い(すなわち、LD50/ED50がほぼ1に等しい)薬物は、毒性レベルに非 常に近い量で治療効果を発揮し、そのため治療窓(therapeutic window)、すな
わち投与することができる投与量範囲が狭い。
【0041】 「製剤」および「液体製剤」などの用語は、本明細書において、直径0.5ミク
ロンから12.0ミクロンの粒子にエアロゾル化できるような特性を有する、流動 可能な液体形の薬学的に許容される担体と共に存在する薬学的に活性な呼吸器薬
物をさすために互換可能に使用される。そのような製剤は、好ましくは、溶液、
たとえば水溶液、エタノール溶液、水/エタノール溶液、生理食塩水、コロイド
懸濁液、及び微晶質懸濁液である。製剤は、低沸点推進剤中に薬物を溶解させた
ものでも懸濁させたものでもよい。好ましい製剤は、水中に溶解した薬物である
【0042】 「肺機能(lung function)」、「肺の機能(pulmonary function)」という 用語は、(1)吸気流量、(2)呼気流量、及び(3)肺体積すなわち肺の総容積 を含むが、これらに限定されない、肺の物理的に測定可能な動作を意味すると解
釈されるものとする。肺の機能を定量的に判定する方法を使用して肺機能が測定
される。エアロゾル化空気が肺の特定の領域に送達され効率を測定するために呼
吸器薬物を含む薬物輸送する場合、肺の機能の定量的判定が重要である。臨床慣
習で最も一般に使用されている肺の機能の測定方法には、特定のパラメータを測
定するための吸気動作及び呼気動作の時間測定が含まれる。たとえば、努力肺活
量(FVC)では、患者が深い初期吸気から最大努力で呼出したリットル単位の総 体積が測定される。このパラメータを1秒率(FEV1)と共に評価すると、気管収 縮を定量的に評価することができる。努力肺活量の判定に関する問題は、努力肺
活量動作(すなわち、最大吸気から最大呼気までの努力呼出)が技術に大きく依
存することである。言い換えれば、ある特定の患者は、連続FVC動作シーケンス 中にそれぞれの異なるFVC値を示すことがある。努力呼出動作の中間部で判定さ れるFEF25−75又は努力呼気流量は、FVCほど技術に依存しない傾向がある。同様
に、FEV1は、FVCほど技術に依存しない傾向がある。肺の機能の指数として呼気 の体積の測定だけでなく、呼気周期のそれぞれの異なる部分での、毎分リットル
単位の流量の測定も、患者の肺の機能の状況を判定するうえで有用である。特に
、ピーク呼気流量は、努力最大呼出中の毎分リットル単位の最高空気流量として
得られ、喘息及びその他の呼吸器疾患の患者の全体的な肺の機能に強く相関する
。本発明においては、薬物輸送事象において薬物を投与し、モニター事象におい
て肺機能をモニターすることによって、治療を実施する。一連のそのような事象
を実施し、肺機能が向上しているかどうかを判定できるような時間、繰り返すこ
とができる。
【0043】 前述の各パラメータは、定量的肺活量測定において測定される。患者の個人の
成績をその個人の最良のデータと比較することも、又は個人の患者に関して個別
の指数を互いに比較することも(たとえば、FEV1をFVCで除すと、急性喘息徴候 の重度を評価する際に有用な無次元の指数が与えられる)、又はこれらの指数の
それぞれを予想値と比較することもできる。定量的肺活量測定から導かれる指数
の予想値は、患者の性別、身長、体重、及び年齢の関数として算出される。たと
えば、予想指数の算出には標準が存在し、この標準はしばしば、定量的肺活量測
定試験などのモニター事象中に個別の患者に関して導かれる実際のパラメータと
共に報告される。
【0044】 本明細書において「実質的に乾燥した」という用語は、製剤の粒子が粒子中の
薬物の量(重量単位)以下の量の担体(たとえば、水又はエタノール)を含むこ
とを意味し、より好ましくは自由水(free water)が存在しないことを意味する
【0045】 「呼吸器疾患」という用語は、任意の肺病又は肺機能の障害を意味する。その
ような病気には、拘束性の病気及び閉塞性の病気、並びに頻繁に心臓発作障害を
伴う肺の異常膨張を伴う肺気腫などの病気が含まれる。拘束性の病気は、患者が
吸気及び呼気を通じて交換できる空気の総量を制限する傾向がある。したがって
、ある種の繊維症の過程に存在するような拘束性の病気は、FVC指数の低減によ って検出することができる。喘息の患者に存在するような閉塞性の病気は、吸気
及び呼気を通じて交換可能な空気の総体積には影響を及ぼさずに、空気の努力呼
出に必要な時間に影響を与える傾向がある。特に、FEV1は、急性喘息徴候を有す
る患者では著しく低減する。具体的には、FEV1は、FVCの比(すなわち、FEV1をF
VCで除した値)として得られ、急性喘息の患者では著しく低減する。急性気管支
収縮病が存在すると、最大努力呼気に必要な時間が延長されるだけでなく、通常
の努力呼出において測定されるピーク呼気流量が低減する傾向がある。呼吸器疾
患は、肺機能が向上した場合、その向上が一時的なものであっても「治療された
」ものと理解される。
【0046】 本明細書で用いられる「エアロゾル粒子」、「粒子」及び「製剤のエアロゾル
化粒子」などの用語は、薬学的に活性な呼吸器薬物と担体とを含む製剤を、好ま
しくは可とう性の多孔膜の形のノズルを通過させたときに形成される、製剤の粒
子を意味するものとする。粒子は、形成されたときに、患者がその粒子を肺に吸
入するのに十分な時間にわたって空気中に懸濁したままになるように十分に小さ
な寸法を有する。肺内輸送の場合、粒径は0.5ミクロンから約12ミクロン、より 好ましくは1ミクロンから4ミクロンの範囲である。鼻腔輸送または点眼輸送の場
合、粒径はこれよりも大きく、たとえば、最大で40ミクロンである。
【0047】 本発明の方法の一般的概説 本発明は、好ましくは、所望のエアロゾル粒径を有し、かつエアロゾル内に輸
送される薬物の用量の精度にかなり影響を与える望ましくない非懸濁薬物粒子を
ほとんど有さないエアロゾルの形態で、肺内経路(ただし、鼻腔輸送および点眼
輸送を含む)によって患者に任意の種類の薬物を輸送する手段を提供する。本発
明に係るエアロゾル生成方法は、治療施用例および診断施用例について再現可能
に望ましい用量のエアロゾルを生成する手段を実現する。さらに、使用される装
置および方法の一つの態様は、低沸点推進剤の放出を必要とせずに、薬物がエア
ロゾル化される。このような推進剤は従来、手持ち式計量吸入器と共に使用され
ている。しかし、従来型の手持ち計量吸入器と同様に、本発明と共に使用される
装置は、極めて携帯が容易な手持ちの自給式装置であり、肺内経路を介して患者
に薬物を輸送する好都合な手段を実現する。一般に、肺内輸送用のエアロゾルは
、薬物製剤、好ましくは流動製剤、より好ましくは(温度が10℃から30℃のとき
に)液体の流動製剤から生成される。薬物製剤は多用量容器内に含めるか、ある
いは使い捨てパッケージの容器部分内に含めることができ、この場合、使い捨て
パッケージの容器は、押しつぶすことのできる少なくとも1つの表面を有する。 エアロゾルは、押しつぶし可能な容器表面に圧力(好ましくは50バール未満)を
加え、それによって、容器の内容物を低抵抗フィルタを通し、次いで多孔性膜を
通して押し出すことによって生成される。多孔性膜は剛性でも可撓性でもよい。
好ましくは、多孔性膜は可撓性であり、したがって、薬物製剤をエアロゾル化す
るために必要な圧力(すなわち、好ましくは50バール以下、より好ましくは35バ
ール以下)を加えたときに、多孔性膜の形状は凸状になり、したがって、薬物輸
送装置の流路内の流量境界層を越えた領域にエアロゾル化薬物が輸送される。低
抵抗フィルタは、多孔性膜の孔密度および孔径以上の孔密度および孔径を有する
。したがって、低抵抗フィルタは、望ましくない孔径の薬物粒子が多孔性膜に到
達するのを防止し、エアロゾルが輸送のために生成される前にこのような望まし
くない粒子を除去する。孔径および孔密度は、容器または膜を破壊するように大
きな圧力の必要なしに(たとえば、50バール未満)容器内の製剤が短期間でエア
ロゾル化されるように調節される。
【0048】 患者がエアロゾル化製剤を引き込めるように第1の端部で開口し、エアロゾル 化製剤を受け取る開口部を有するチャネルと、電気モータと、モータに機械的に
接続された第1のカム軸と、容器をエアロゾル放出位置に保持する容器保持手段 と、第1のカム軸に接続され、回転時に表面がエアロゾル放出位置の方へ移動す るように構成された押出しカムとで構成された薬物輸送装置を開示する。
【0049】 薬物輸送装置は好ましくはさらに、表面が、押出しカムの回転によって薬物放
出位置の方へ機械的に移動されるピストンと、回転時に表面が容器保持手段の方
へ移動するように構成された、第1のカム軸上のクランピング・カムと、パッケ ージ前進手段と、回転時に表面がパッケージ前進手段の方へ移動するように構成
された、第1のカム軸上の偏心前進カムとを備える。
【0050】 本発明で使用される製剤は、保存剤または静菌型化合物を含むことができる。
しかし、この製剤は好ましくはほぼ、薬学的に活性の薬物と薬学的に許容される
担体のみからなり、すなわち、意図的に添加される他の成分を含まない。この製
剤は、薬物が自由に流動でき、かつエアロゾル化できる場合には、主としてある
いはほぼこの薬物で(すなわち、担体なしで)構成される。有用な製剤には、現
在ネブライザと共に使用することが承認されている製剤と、鼻腔スプレーおよび
点眼剤用の製剤を含めることができる。しかし、ネブライザ製剤は一般に、投与
の前に希釈しなければならない。これらの製剤は、滅菌され、無菌環境で個々の
容器内に配置される。
【0051】 さらに、本発明の薬物配量装置は好ましくは、ユーザによる薬物放出の直接作
動を不要にする電子構成要素および/または機械的構成要素を含む。具体的には
、この装置は好ましくは、(薬物を毎回同じ点で放出できるように)吸気流速お
よび吸気量を測定し、この両方を同時に測定した結果として電気信号を送る手段
を含み、また好ましくは、流量を測定する手段の電気信号を受け取り、処理し、
分析し、記憶するようにプログラムされたマイクロプロセッサを含む。マイクロ
プロセッサは、適切な限界内の信号値を受け取ると、機械的手段に作動信号を送
り、それによって多孔性膜の孔から薬物を押し出させる。したがって、本発明と
共に使用される装置の好ましい態様は、呼吸流量を分析する手段と、吸入プロフ
ァイルに基づいて計算を行うことのできるマイクロプロセッサとを含むので、本
発明は、投与事象のたびに患者に同じ量の薬物を反復的に(1)配量し(2)輸送
する手段を実現することができる。
【0052】 本発明は、(1)使い捨てパッケージと、(2)複数のパッケージを含むカセッ
トと、(3)カセットを装填することのできる薬物配量装置と、(4)低抵抗フィ
ルタのリボンおよび/または多孔性膜のリボンを装填することができ、使い捨て
パッケージまたは多用量容器と共に使用することのできる薬物輸送装置と、(5 )製剤を自動的に使い捨てパッケージから所定の圧力で押し出すカム・アセンブ
リ、およびカセット内の空になった装置を新しい充填済み薬物パッケージを交換
する任意選択の手段を含む薬物配量装置と、(7)エアロゾルを生成する方法と 、(6)薬物輸送方法とを含む少なくとも6つの異なる形態を含む。
【0053】 次に、本発明について詳しく説明する。
【0054】 本発明の容器 一般に、本発明に係る低抵抗フィルタおよび多孔性膜と共に任意の容器を使用
することができる。容器はたとえば、単一用量容器でも、あるいは多用量容器で
もよい。薬物容器は再補充可能容器でも、あるいは再使用可能容器でもよいが、
好ましくは使い捨て容器である。容器は、乾燥しているか、あるいはほぼ乾燥し
ているか、あるいは液体であるか、あるいは懸濁液の形態である薬物を保存し輸
送するように設計することができる。薬物容器は所望の寸法でよい。多くの場合
、容器の寸法は、製剤が比較的大量の佐薬材料、たとえば、水や生理食塩水を含
むことができるという点で、輸送される薬物の量には直接関係していない。した
がって、所与の寸法の容器は、薬物濃度を変化させることによって広範囲の様々
な用量を含むことができる。
【0055】 薬物容器はインデックスを含むことができ、このインデックスはたとえば、電
子インデックスであり、電池などの電源に接続することができる。このインデッ
クスは、視覚的に知覚できる数、文字、または患者に情報を伝達することのでき
る任意の種類の記号の形態でよい。あるいは、インデックスが、薬物配量装置に
よって読み取ることができ、ユーザに視覚情報または聴覚情報を与える、磁気的
、光学的、または電子的に記録された情報の形態であるときには、インデックス
を電池などの電源に接続することができる。インデックスは、任意の所望の目的
向けに設計することができるが、一般に、容器内の薬物を患者に投与すべき日時
に関する特定の情報を与える。このようなインデックスは、容器に残存している
用量の数に関する情報を記録し、記憶し、薬物配量装置に転送することができる
。容器はラベリングを含むことができ、このラベリングは任意のフォーマットで
よく、任意の種類または言語の月日あるいはその他の記号または数を含むことが
できる。
【0056】 インデックスは、薬物輸送の日時に関する特定の情報を示すだけでなく、各容
器から配量される薬物の量などより詳細な情報を与えることができる。この情報
は、容器が様々な量の薬物を含む場合に特に有用である可能性がある。さらに、
磁気インデックス、光学インデックス、および/または電子インデックスに新し
い情報を記録することができ、この情報は、薬物配量装置によってインデックス
に記録することができる。たとえば、磁気記録手段は、実際に薬物が患者に投与
された厳密な時間を示す情報を薬物配量装置から受け取ることができる。薬物配
量装置は、輸送時間を記録するだけでなく、最初の薬物放出の後の吸気流速など
の因子に基づいて、予想される輸送効果をモニターすることができる。次いで、
記録された情報を、独立の装置によって読み取り、付添い者によって解釈し、現
在の治療法の有用性を判定するために使用することができる。たとえば、患者が
うまく応答しなかったようであり、記録された情報が、患者が誤った時間に薬物
を摂取したか、あるいは最初の放出の後で吸気流速を変更することによって薬物
を誤って輸送したことを示している場合、患者に装置の使用法をさらに教育する
必要があるが、現在の投与方法はおそらく有用であると判定することができる。
しかし、患者が適切な技法を使用して薬物を輸送し、しかも正しい結果が得られ
ていないことを記録が示している場合は、異なる薬物または投与方法を推奨する
ことができる。
【0057】 容器は、薬物を投与の時間まで乾燥した形態またはほぼ乾燥した形態で保存し
、投与時に、必要に応じて水またはその他の液体と混合することができるように
する容器でよい。乾燥した薬物と液体を投与の前にこのように混合する二重コン
パートメント容器が、1996年9月24日に発行され、このような容器に関する引用 によって本明細書に組み入れられた米国特許第5558085号に記載されている。
【0058】 一態様では、薬物容器は多用量容器であり、好ましくは使い捨て多用量容器で
ある。本明細書と共に使用できる多用量容器は、輸送すべき医薬品とこの医薬品
に適した推進剤または担体を含み、弁が押され、したがって弁が開いたときに医
薬品の放出を制御する弁を有する、従来型のキャニスタでよい。このようなキャ
ニスタは、様々な供給源から市販されており、当技術分野でよく知られている。
そのようなキャニスタには、Prespart Co.から市販されているモデルNo.C−128
−Sがあり、このキャニスタに適した弁には、英国のKing's LynnのBESPAK社から
市販されているストレート・バルブ・モデルNo.BK−295がある。本発明で有用な
薬物輸送装置の薬物容器として多用量キャニスタを使用することは、1995年4月1
1日に発行された米国特許第5404871号、1995年3月7日に発行された米国特許第53
94866号、1995年3月4日に発行された米国特許第5608647号、1997年3月4日に発行
された米国特許第5608647号に記載されている。これらの特許は、このような多 用量容器の構成および薬物輸送装置での使用法に関する引用によって本明細書に
組み入れられる。
【0059】 好ましい態様では、本発明に有用な容器は、患者に輸送される製剤を保持する
単一用量使い捨て容器を備える。好ましい容器は押しつぶし可能な壁を有する。
また、容器は、多孔性膜および低抵抗フィルタと共に同じパッケージ内に構成す
ることができ、その場合、低抵抗フィルタは、多孔性膜と、容器に含まれる製剤
との間に位置決めされる。容器は好ましくは、内部に含まれる製剤を輸送する際
に1回使用した後で処分される。
【0060】 薬物容器は任意の所望の寸法の容器でよい。多くの場合、容器の寸法は、大部
分の製剤が比較的大量の佐薬材料、たとえば、アルコール(たとえば、水を含む
エタノールや水を含まないエタノール)や、水や、生理食塩水を含むという点で
、輸送される薬物の量には直接関係していない。したがって、所与の寸法の容器
は、薬物濃度を変化させることによって広範囲の様々な用量を含むことができる
【0061】 薬物容器はインデックスを含むことができ、このインデックスはたとえば、電
子インデックスであり、電池などの電源に接続することができる。このインデッ
クスは、視覚的に知覚できる数、文字、または患者に情報を伝達することのでき
る任意の種類の記号の形態でよい。あるいは、インデックスが、薬物配量装置に
よって読み取ることができ、ユーザに視覚情報または聴覚情報を与える、磁気的
、光学的、または電子的に記録された情報の形態であるときには、インデックス
を電池などの電源に接続することができる。インデックスは、任意の所望の目的
向けに設計することができるが、一般に、容器内の薬物を患者に投与すべき日時
に関する特定の情報を与える。このようなインデックスは、容器に残存している
用量の数に関する情報を記録し、記憶し、薬物配量装置に転送することができる
。容器はラベリングを含むことができ、このラベリングは任意のフォーマットで
よく、任意の種類または言語の月日あるいはその他の記号または数を含むことが
できる。
【0062】 インデックスは、薬物輸送の日時に関する特定の情報を示すだけでなく、各容
器から配量される薬物の量などより詳細な情報を与えることができる。この情報
は、容器が様々な量の薬物を含む場合に特に有用である可能性がある。さらに、
磁気インデックス、光学インデックス、および/または電子インデックスに薬物
配量装置によって新しい情報を記録することができる。たとえば、磁気記録手段
は、実際に薬物が患者に投与された厳密な時間を示す情報を薬物配量装置から受
け取ることができる。薬物配量装置は、輸送時間を記録するだけでなく、最初の
薬物放出の後の吸気流速などの因子に基づいて、予想される輸送効果をモニター
することができる。放出されたエアロゾル化空気および非エアロゾル化空気の体
積も記録される。次いで、記録された情報を、独立の装置によって読み取り、付
添い者によって解釈し、現在の治療法の有用性を判定するために使用することが
できる。たとえば、患者がうまく応答しなかったようであるが、記録された情報
が、患者が誤った時間に薬物を摂取したか、あるいは最初の放出の後で吸気流速
を変更することによって薬物を誤って輸送したことを示している場合、患者に装
置の使用法をさらに教育する必要があるが、現在の投与方法はおそらく有用であ
ると判定することができる。しかし、患者が適切な技法を使用して薬物を輸送し
、しかも正しい結果が得られていないことを記録が示している場合は、異なる薬
物または投与方法(たとえば、放出されるエアロゾル化空気および非エアロゾル
化空気の体積を変更する)を推奨することができる。
【0063】 図1は、押しつぶし可能な壁2で形成された本発明の使い捨て容器1の断面図で ある。容器1は、可撓性の多孔性膜302によって覆われた開口部を有し、多孔性膜
302は除去可能な層4によって覆われる。膜302は剛性でよく、製剤5から上向きに
凸状構成に突き出る。低抵抗フィルタ301は、製剤5と多孔性膜302との間に位置 決めされる。フィルタ301は、フィルタ301が存在しても、製剤を多孔性膜を通し
て押し出すときにエアロゾルを生成するのに必要な圧力がそれほど増大しないよ
うな粒径を有し、かつそのような孔密度で存在する孔を有する。層4を除去する と、壁2を押しつぶし、それによって、呼吸器薬物製剤5を低抵抗フィルタ301を 通し可撓性の多孔性膜302を通して押し出すことができ、その場合、可撓性多孔 性膜302は外側に凸状形状に突き出る。
【0064】 図2は、本発明の使い捨て容器1のより好ましい態様の断面図である。容器は、
押しつぶし可能な壁2で形成される。容器1は、開放チャネル6に至る開口部を含 み、チャネル6は当接部(またはバースト可能なシール)7を含み、当接部7は、 製剤5が押出しカム9によって容器から押し出されることによって力を加えられた
ときに破壊される。低抵抗フィルタ301は、製剤5とバースト可能なシール7との 間に位置決めされる。当接部7を破壊すると、製剤5は、開口部を通って可撓性の
多孔性膜302に隣接する領域に流れ、破壊不能な当接部8によってチャネル6内を さらに流れることを防止される。
【0065】 図3は、本発明の使い捨て容器1の他の好ましい態様の断面図である。容器は押
しつぶし可能な壁2で形成される。容器1?は、開放チャネル6に至る開口部54を 含み、チャネル6は当接部(またはバースト可能なシール)7を含み、当接部7は 、製剤5が容器から押し出されることによって力を加えられたときに破壊される 。低抵抗フィルタ301は、バースト可能なシール7と多孔性膜302との間に位置決 めされる。バースト可能なシール7を破壊すると、製剤5は、低抵抗フィルタ301 に隣接する領域に流れ、低抵抗フィルタ301を通過し、多孔性膜302から流出しエ
アロゾルを形成する。製剤5は、破壊不能な当接部8によってチャネル6内をさら に流れることを防止される。
【0066】 図4に示すように、いくつかの容器を互いに接続してパッケージ46を形成する ことができる。パッケージ46は縦長テープ状に示されているが、任意の構成(た
とえば、円形、方形、矩形など)でよい。図5に示す個々の容器は、凸状膜302で
覆われた開口部80を含む。
【0067】 図6は、使用中の図2の使い捨て容器の断面図である。壁2は、カム・アセンブ リ24のカム軸25に取り付けられた押出しカム9などの機械的構成要素によって押 しつぶされる。カム軸25はモータ(図示せず)によって駆動され、モータは歯車
(図示せず)に接続することができる。歯車は、押出しカム9を旋回させるよう にカム軸25を移動させ、カム9を押しつぶし可能な壁2に接触させ、容器1の押し つぶし可能な壁2を押しつぶすように壁2に力を加える。壁2が押しつぶされたた め、製剤5は、低抵抗フィルタ301を通って開放チャネル6に押し出され(図2に示
す当接部7を破壊し)、膜302に当たりこれを通過し、それによって、膜302は、 図3に示すように外側に凸状構成に突き出る。カム9は、患者が矢印「I」の方向 に吸入を開始した後、容器壁に押し付けられる。患者10は、管状流路11から口を
通じて吸入する。チャネル11の流路29を通過する空気の速度を流路の直径全体に
わたって測定し、流量プロファイル12を判定することができ、すなわち、チャネ
ル11を通過する空気は、流路の内面から遠ざかるにつれて速度が高くなる。チャ
ネル11の内面のすぐ隣の(すなわち、この表面に無限に近い)位置での空気速度
は非常に低い(すなわち、ゼロに近い)。流量境界層13は1組の点を画定し、こ れらの点の下方では(チャネルの中央から内面へ向かう方向で)、空気の流量が
バルク流速よりかなり低く、すなわち、バルク流速の50%以下である。
【0068】 図6に示すように、可撓性の多孔性膜302が使用時にとる凸形状は重要な役割を
果たす。膜302は、剛性で凸状であり、剛性の凸状膜80が図5に示されている。好
ましくは、空気が自由に流れるように、可撓性の多孔性膜302の上面は、チャネ ル11の内面とほぼ同一平面をなす。したがって、製剤5が孔を通過したときに膜3
02が所定の位置に残っている場合、製剤は、境界層13の下方の低速で移動する空
気または実質的な「デッド・エア」に放出される。しかし、モータ駆動カム9な どの動力源から力が加えられることによって容器1から製剤5が押し出されると、
製剤5は可撓性の多孔性膜302に押し付けられ、それによって、多孔性膜302は膜3
02の静止表面の平面を越えチャネル11の内面の平面を越えて外側に湾曲する。膜
302の孔が、(図6に示す)境界層13を越えて、チャネル29のより高速に移動する
空気内に位置決めされるので、膜302が上向きに凸状に歪曲することは重要であ る。
【0069】 膜302の孔が、境界層13を越えて、チャネルのより高速に移動する空気内に位 置決めされると、利点が得られる。具体的には、(1)孔から出た製剤が空気流 に移動され、それによって、製剤を容易に患者に運ぶことができ、(2)形成さ れた粒子が、低速に移動する空気または「デッド」エアに入らず、したがって、
後方の粒子が追いつき、衝突して合体するほど急速に減速することはない。この
ような衝突は、それによって、(a)(たとえば、粒子の集塊によって)大きす ぎて肺に効率的に吸入できない粒子が得られ、(2)様々な予想できない粒径を 有するエアロゾルが得られるので、望ましくない。
【0070】 具体的には、製剤は孔から出ると自然に球状構成を形成する。このような粒子
は、粒子が移動しなければならない空気によって生じる摩擦抵抗のために減速す
る。先行する粒子が空気をわきに寄せながら移動するので、後方の粒子は、低減
された空気摩擦を受ける可能性がある。したがって、後から放出された粒子は、
前に放出された粒子に追いつきそれと合体する。このため、大きすぎて容易に肺
に吸入できない粒子を形成し、たとえば、粒径が約12.0ミクロンよりも大きな粒
子を形成する連鎖反応が起こることがある。したがって、(a)または(b)、あ
るいはその両方の現象によって、不規則な投与が行われる恐れがある。
【0071】 単回用量および複数回用量容器を有する低抵抗性フィルターおよび多孔性膜の使
用 本発明の他の態様については、本発明で有用な多孔性膜を介した押出しによっ
て吸入可能なエアロゾルを生成する薬物輸送装置および方法が、1997年2月24日 に出願された「Anti−Clogging Nozzle for Generating Inhalable Aerosol」(
米国特許出願第08/804041号)と題する関連米国出願に記載されている。この出
願は、引用によって全体的に本明細書に組み入れられており、本発明で発明され
た権利を割り当てる義務がある実体と同じ実体に権利を割り当てる義務の下で発
明された発明を開示している。簡単に言うと、この出願に記載された薬物輸送装
置および方法では、通過する未溶解の粒子または薬物あるいは望ましくない他の
粒子が患者に輸送されるのを妨げるために低抵抗フィルタおよび多孔性膜を使用
する薬物輸送装置が使用される。一般に、薬物製剤は、容器から放出され、少な
くとも1つの低抵抗フィルタを通過し、次いで多孔性膜を通過する。製剤が多孔 性膜の孔から出るときに薬物製剤でエアロゾルが形成され、このエアロゾルが患
者に輸送される。したがって、薬物製剤が多孔性膜を通過し、かつ製剤でエアロ
ゾルが形成される前に、製剤が低抵抗フィルタを通過することに留意されたい。
【0072】 低抵抗フィルタおよび多孔性膜は、薬物製剤用の保存リセプタクルとして働く
容器と、多孔性膜と、薬物製剤と多孔性膜の間に位置決めされた低抵抗フィルタ
とで構成された使い捨てパッケージの構成要素として含めることができる。この
ようなパッケージおよび薬物容器について以下に詳しく説明する。
【0073】 低抵抗フィルタおよび多孔性膜を薬物容器および/または使い捨てパッケージ
とは別に設けることもできる。たとえば、容器内の製剤と多孔性膜との間の位置
に挿入できる単一の使い捨てフィルタとして低抵抗フィルタを設けることができ
、多孔性膜を単一の使い捨て膜として設けることもできる。使い捨てフィルタお
よび使い捨て膜を使用前に挿入し、次いで使用するたびに、あるいは推奨された
使用回数の後で処分することができる。あるいは、図7および図8に示すように、
低抵抗フィルタおよび多孔性膜を独立のリボンとして設けることができる。
【0074】 図7は、多用量容器1を有する薬物輸送装置の断面図を示す。この装置は、円筒
形側壁および着脱可能なキャップ205を有するホルダ100と共に示されている。ホ
ルダ100は、多用量容器1(たとえば、加圧用量キャニスタ)を含むという点で「
充填」されている。容器1は、弁、好ましくは非計量弁95を含み、この弁は、キ ャップ205が閉じられる(たとえば、ねじ込まれる)と開放位置に保持され、し たがって、流路29と接続しているシート65内にセットされる。装置はリボン600 を備え、リボン600は複数の低抵抗フィルタ301を備え、これらのフィルタは、互
いに相互接続され、好ましくは組織的に、たとえば折り合わせたり巻いたりする
ことによってリボン600内に保持され、したがって、装置内で薬物を輸送する間 に薬物製剤をフィルタリングする位置に個々のフィルタ301を移動することが可 能である。同様に、第2のリボン700は複数の多孔性膜302を備え、これらの膜は 、互いに相互接続され、好ましくは組織的に、たとえば折り合わせたり巻いたり
することによってリボン700内に保持され、したがって、装置を使用して薬物を 輸送する間に薬物製剤からエアロゾルを生成する位置に個々のフィルタ302を移 動することが可能である。フィルタ・リボンの使用済み部分および/または膜リ
ボンをそれぞれ、スプロケット70、71および80、81上に巻き戻すか、あるいはリ
ボンを無作為にコンパートメントとして折り畳むことが可能であるが、使用済み
部分を装置40の外側に分散させ、ただちに処分することも可能である。あるいは
、低抵抗フィルタ301が図7に示すようにリボン600内に設けられ、多孔性膜302が
装置の単一の永久部分または使い捨て部分として設けられるように、装置を構成
することもできる。
【0075】 あるいは、図8に示すように、低抵抗フィルタ301および多孔性膜302を単一の リボン800内に設けることもできる。低抵抗フィルタ301と多孔性膜302は、キャ ニスタ1から薬物を輸送する間に薬物製剤容器1と多孔性膜302との間に低抵抗フ ィルタ301を設けるように装置内にリボン800が位置決めされるように相互接続さ
れる。リボン800は好ましくは、装置内に組織的に、たとえば折り合わせたり( たとえば、スプロケット98上に)巻いたりすることによって装置内に構成され、
したがって、装置内で薬物を輸送する間に薬物製剤をフィルタしエアロゾル化す
る位置に個々のフィルタ301および多孔性膜302を移動することが可能である。図
7および図8に示す本発明の態様は多用量容器を使用するが、たとえば、図1から 図6に示すように、低抵抗フィルタまたは多孔性膜、あるいはその両方を有する リボンを使い捨てキャニスタと共に使用することもできる。
【0076】 薬物および診断的製剤 患者に放出される薬物または診断化合物は様々な異なる形態のものでよい。好
ましくは、製剤は流動製剤、より好ましくは液体流動製剤の形態である。たとえ
ば、薬物または診断化合物は、薬物の水溶液、すなわち、水に溶かされ、装置に
よって患者に輸送されるエアロゾルを生成するように小さな粒子に形成された、
薬物または診断化合物でよい。あるいは、この化合物は、低沸点推進剤が溶剤と
して使用される溶液でもよい。他の態様では、この化合物は、化合物を粒子とし
て患者に輸送するために空気流と混合される乾燥した粉末の形態でもよい。
【0077】 化合物の種類または製剤の形態にかかわらず、粒径が約0.5ミクロンから12ミ クロンの範囲のエアロゾル粒子を生成することが好ましい。粒子を1つの粒径で 放出し、その後、加熱による蒸発を介して粒径を小さくすることができる。比較
的狭い範囲の粒径を有するエアロゾル粒子を生成することによって、輸送システ
ムの効率をさらに高め、投与の反復性を向上させることが可能である。したがっ
て、粒径が0.5ミクロンから12ミクロンの範囲であるだけでなく、平均粒径が狭 い範囲内であり、したがって、患者に輸送される80%以上の粒子は、平均粒径の
±20%以内、好ましくは±10%以内、より好ましくは±5%以内の粒径を有する 。
【0078】 製剤は低粘度液体製剤でよい。薬物または診断化合物自体の粘度、あるいはそ
れらと担体との組合せの粘度は、特に重要ではない。ただし、製剤は、エアロゾ
ルを形成するように開口部から押し出すことができるような特性、たとえば、製
剤が可撓性の多孔性膜を通して押し出されるときに、粒径が約1ミクロンから12 ミクロン、より好ましくは3.0ミクロンから6.0ミクロンの範囲のエアロゾルを形
成するような特性を有さなければならないことに留意されたい。
【0079】 エアロゾル輸送装置 本発明の薬物輸送装置40を図9に示す。装置40は、第1の端部で開口するチャネ
ル29、またはチャネルがエアロゾル化製剤を受け取った後で患者がエアロゾル化
製剤を引き込むためのマウスピース30を含む。装置は、電気モータ28と、モータ
に機械的に接続されたカム軸25とを含む。装置は容器保持手段も含み、容器保持
手段は、図9に示すように、容器をエアロゾル放出位置に保持する振動装置45を 含む。最後に、装置は、カム軸25上に位置決めされた押出しカム22を含む。カム
22は、カム軸が回転したときに、カムの表面が薬物放出位置の方へ移動するよう
に構成される。カムが完全に薬物放出位置に移動すると、容器2の内容物が多孔 性膜301からチャネル29に押し出される。
【0080】 本発明の例示的な装置40を図9に示す。装置40は手持ちで自給式の携帯可能呼 吸作動式吸入装置40であり、円筒形側壁およびハンド・グリップ21を含むホルダ
20を有する。ホルダ20は「充填」され、すなわち、薬学的に活性の薬物の液体流
動製剤を有する薬物用量ユニットを含む容器に接続されている。好ましくは、複
数の容器1(2つ以上)を互いにリンクしてパッケージ46を形成する。
【0081】 図10は、薬物輸送装置40に装填されたカセット500の断面図である。使い捨て パッケージ46は、個々の容器1を装置40内のエアロゾル放出位置に移動すること が可能になるようにカセット500として折り畳まれるか、あるいは巻かれる。パ ッケージの使用済み部分をスプロケット70上に巻き戻し、使用済みカバーをスプ
ロケット80上にまき戻すか、あるいはそれらを無作為にコンパートメントとして
折り畳むことが可能であるが、使用済み部分をカセット500の外側に分散させ、 ただちに処分することも可能である。
【0082】 図10に示す装置40は、この場合は装置40に回転可能に取り付けられるよ
うに示されたマウスピース90を含むが、 マウスピース90がカセット500 の一部を構成しカセット500と一体化されるように各構成要素を再構成するこ
とが可能である。各構成要素をこのような構成することによって、パッケージ4
6上のすべての容器1が空になったときにマウスピースをカセット500と共に
処分することが可能になる。装置40全体は自給式であり、軽量(充填状態で1
kg未満、好ましくは0.5kg未満)で、携帯可能である。装置40は手動で
作動させかつ充填することも、あるいは自動的に作動させかつ充填することもで
きる。
【0083】 一般に、使い捨てパッケージを保持し、製剤を低抵抗フィルタおよび多孔性膜
を通過させてエアロゾルを生成するのに必要な力を容器の押しつぶし可能な壁に
加える任意の機械的手段を本発明と共に使用することができる。使い捨てパッケ
ージを保持する装置は、外側に延びる2本の棒42および82(図9)の間に形成され
たエアロゾル放出位置17を備える単なる幅の狭い開口部でよく、あるいは多容器
パッケージ内の充填された新しい容器を放出位置17に移動させる追加の構成要素
を含むことができる。
【0084】 空の容器を放出位置から取り出し新しい容器を放出位置に移動させる手段の特
定の例は、図11内に係合ツメ52の形態で示されている。図11に示すように、ツメ
52はパッケージ46上の開口部に移動することができる。軸25が回転すると、ツメ
は、図12に示すように前方に移動し、それによってパッケージ46を移動させる。
パッケージを移動させる手段は、このような棒の端部上に取り付けられた1つま たは複数のホィール、スプロケット、ローラなど他の構成要素でよい。ローラは
、パッケージの表面に一定の圧力を加えるようにばね取り付けすることができる
。この装置は、ローラが、回転されたときに、パッケージの空の容器を薬物放出
位置17から取り外し、パッケージ内の充填された容器を薬物放出位置に前進させ
るように、ローラに駆動力を与えることのできる輸送機構を含むこともできる。
ローラを駆動する電源43は、パッケージ39の空の容器を薬物放出位置から取り出
し、充填された別の容器をこの位置に移動させるのに十分なだけローラを回転さ
せるようにマイクロプロセッサを介してプログラムされる。電源43は、電力を供
給することのできる任意の従来型の電源でよいが、好ましくは1つまたは複数の 標準アルカリ電池などの軽量電池である。
【0085】 好ましくは、押しつぶし可能な壁に必要な力(たとえば、50バール未満)、好
ましくは35バールから50バール(50バールを含まない)を加える機械的手段は、
カム、たとえば、図9に示すモータ駆動カム22である。図9に示す態様は、ユーザ
が吸入によって装置40を作動させ、それによってモータ28に信号が送られ、モー
タ駆動カム22が回転し、カム22が容器1の押しつぶし可能な壁2に押し付けられる
本発明のバージョンである。容器1が圧縮されると、その内容物が低抵抗フィル タ301を通し膜302を通して押し出され、エアロゾル化される。左側に示す2つの 追加の容器1は未使用である。エアロゾルを生成するのに十分な力の大きさは、 好ましくは35バールから50バール(50バールを含まない)である。図9の装置で は、低沸点過フッ化炭化水素などの低沸点推進剤を使用する必要はない。
【0086】 カム軸アセンブリ 一つの好ましい態様において、上記で図9に関して説明した本発明の装置は、 薬物製剤を容器から開放チャネル29に押し出す手段も実現し、この場合、薬物製
剤は、チャネルに吸入された空気と混合し、対向する開放端から患者によって引
き込むことができる。好ましくは、薬物容器1はパッケージ46内の複数の使い捨 て薬物容器のうちの1つである。
【0087】 図11、図12、図13、図14は、押出しカム22を含むモータ駆動カム・アセンブリ
24の形態の押出し機構を示す。押出しカム22は、薬物放出位置に保持された(パ
ッケージ46上の)容器1の内容物を、押出しカムから加えられる圧力の作用によ って形成される容器1の壁2の周囲の開口部を通して押し出す、往復ピストン38な
どの機構を作動させる。たとえば、容器の押しつぶし可能な壁2は、(図1に示す
)カバー部4との継ぎ目を形成することができ、この場合、多孔性膜302は、図5 に示すように継ぎ目の一部に沿って位置する。エアロゾル放出位置で、容器1は 、容器1の押しつぶし可能な壁2が押出し機構と接触し、多孔性膜を有する継ぎ目
の部分が、チャネル29に至る壁11の第3の開口部と流体連通するように位置する ように押出し機構に対して配置される。押出し機構から圧力を加えると、容器の
内容物が膜を通して容器から押し出され、チャネル29内でエアロゾル化される。
【0088】 図9を参照するとわかるように、容器の内容物は低抵抗フィルタ301および多孔
性膜302を通過し、そこから第3の開口部18を通ってチャネル29に入る。
【0089】 動作時に、カム・アセンブリは、各容器の押しつぶし可能な壁2に同じ圧力付 与サイクルで力を繰返し加えることによって、製剤を一様な速度で容器から確実
に押し出す。押出しカムから加えられる圧力の最大量は好ましくは50バール未満
である。したがって、この押出し機構は、経時的に弾性エネルギーを失い、した
がって、連続する容器に加える力が減少する、ばねなどの機構とは異なる。
【0090】 図11から図14のカム・アセンブリは好ましくはさらに、カム軸25に取り付けら
れたクランピング・カム44を含み、クランピング・カム44は(容器の外周の小さ
な部分を除いて容器の外周に対応するように構成された)クランピング部材47を
容器1のカバー部3に押し付ける。容器のカバー3は、容器の周囲の上記の非クラ ンプ部分を除くすべての部分を、破壊されないように密閉するようにパッケージ
46の上方に位置決めされた装置(図示せず)の平面部分に押し付けられる。多孔
性膜は、薬物容器の押し出された内容物が多孔性膜と容器の周囲の非クランプ部
分との両方を通過するように周囲の非クランプ部分上あるいは非クランプ部分の
隣に位置する。これは図5に最もよく見ることができる。これにより、容器の押 しつぶし可能な壁に対する押出しカム22の機械的作用によって、製剤は、クラン
ピング部材45によってカバーにクランプ止めされることのない容器の周囲の部分
のみを通して押し出される。
【0091】 軸25が回転することによって、押出しカムの回転とクランピング・カムの回転
の調和がとられ、それにより、押出しカム22が接近し、保持し、容器の押しつぶ
し可能な壁に対する最大圧力の低下を開始するカム軸25の回転サイクルの部分の
間、クランピング機構部材47は容器カバー部3に対する所定の位置に保持される 。
【0092】 図11、図12、図13、図14は、軸25が旋回する際にカム・アセンブリがどのよう
に動作するかに従って、順序どおりに並べられている。図11では、ツメ52がパッ
ケージ46の開口部に係合していると共に、クランピング部材47と往復ピストン38
が下降位置にある。軸25が旋回すると、図12に示すように、ツメ52がパッケージ
46を前方に取り外す。軸25が引き続き旋回すると、図13に示すように、ツメ52が
下降し、クランピング部材47が所定の位置に配置される。クランピング部材47が
パッケージをエアロゾル位置に固定保持すると、図14に示すように、ピストン47
が上向きに移動され、製剤がエアロゾル化されるように容器1の内容物を多孔性 膜から押し出す。
【0093】 クランピング・カム44およびクランピング部材47の目的は、押しつぶし可能な
壁に圧力が加えられる期間の前、期間中、および期間後に、容器が非密閉部分を
除くその周囲の任意の点で破壊されるのを防止することである。したがって、押
しつぶし可能な壁の周囲にクランピング部材によって加えられる圧力は、ピスト
ン38によって生じる容器内の水圧に耐えるのに十分な圧力でなければならない。
【0094】 非クランプ部分を除く任意の点での容器の破壊を防止する目的を達成するため
に、クランピング圧力が、最大押出し圧力が加えられている間最大になり、押出
しカムの最大圧力よりも長いカム軸公転期間にわたって最大圧力のままでいるよ
うに、押出しカムおよびクランピング・カムの相対形状が選択される。たとえば
、クランピング・カム44は、クランピング部材47を作動させ所定の位置に保持す
る比較的平坦な部分をその周囲に有し、この平坦な部分は、製剤を押し出させる
押出しカム22の周囲のより明確に丸い部分に対応する。
【0095】 やはり図11から図14に示すように、好ましい態様で、パッケージ46は、相互接
続部材によって、たとえば、リボンやテープ3などの線形アレイ状に接続された 、複数の使い捨て薬物容器からなる。あるいは、パッケージは、ホィールのリム
など、パッケージの周囲に配設された容器の円形アレイからなる。製剤を押し出
せるように、薬物容器を自動的にかつ順次、薬物放出位置に移動するために、カ
ム・アセンブリ24は好ましくはさらに、ツメ52などの間欠前進機構を含む。図12
のツメ52の移動は、カム・アセンブリのカム軸25に取り付けられた偏心前進カム
53によって行われる。前進カムは、方形2軸空間フレーム56内で動作する。
【0096】 偏心カム53は、ほぼ方形のフレーム56内に配置され、カムの形状によって規定
される方形経路への並進を制限する。ツメ機構52は、フレーム56の側面にパッケ
ージに隣接して取り付けられ、2次元の並進を含むストロークを介して偏心カム5
3によって駆動される。ツメ機構52は、テープ3の一連の穿孔または切欠きなど、
パッケージ上の一連のキャッチまたはツメレセプタクルによってパッケージに係
合する。ツメ52の動作はそれぞれ、(1)パッケージ46のテープ3上のキャッチま
たはくぼみに係合し、(2)空の容器1を薬物放出位置から取り外し、同時に、充
填された容器をこの位置に前進させ、(3)ツメ52をキャッチから係合解除し、 (4)ほぼ方形の動きによる並進によってツメ52を開始位置に戻すことである。 ツメ先端の移動は、駆動スピンドル、すなわちカム軸25に垂直な平面で行われる
【0097】 図11から図14に順次示すように、パッケージ46内の容器1の線形アレイに関し て、前進カム53の回転と、押出しカム22および任意選択のクランピング・カム44
の回転とのタイミングがとられ、したがって、前進カム53によって作動される方
形空間フレーム56に取り付けられたツメ52がパッケージ46上の穿孔に係合し(図
11)、クランピング・カム44がクランピング部材47を作動させる直前に、充填さ
れた容器1を薬物放出位置に前進させる(図12)。クランピング機構が移動して 容器と接触すると、ツメがパッケージから係合解除され(図12)、次いで押出し
機構が容器の押しつぶし可能な壁に接触し、同時に、ツメがそのホーム(係合解
除)位置に戻る(図14)。ピストン38およびクランピング部材47から加えられる
圧力を解放したときに空の容器が薬物放出位置から取り外され、かつクランピン
グ・カム22および押出しカム44が新しい圧力サイクルを開始する前に容器1がエ アロゾル放出位置に前進するように、前進カム53の回転と押出しカム22およびク
ランピング・カム44の回転との調和が図られる。図11では、すべての3つのカム が単一のカム軸上に取り付けられるように示されているが、個別のカム軸を使用
して前述のカム駆動動作を実行することも可能である。
【0098】 (図11から図14に示す)最も好ましい態様においては、線形アレイ状のいくつ
かの使い捨て薬物容器を含むパッケージと、単一のカム軸上に取り付けられたす
べての3つのカムを含むカム・アセンブリとの組合せを使用するように構成され る。カム軸上のカムの回転の好ましいタイミングを図15および図16に示す。カム
軸の回転サイクル中に、押出しカムは、容器の押しつぶし可能な壁に対する圧力
を、0度から170度までのカム軸の回転位相の間は、ピストン38を介してゼロから
最大量まで漸次増大させ、170度から230度までのカム軸の回転位相の間は、容器
の押しつぶし可能な壁に対する圧力を、最大圧力からゼロまで漸次低下させる。
同時に、往復クランピング・カムは、クランピング部材を、295度から355度まで
のカム軸の回転位相の間は、容器のカバーに押し付け、後続の回転サイクルの約
0度から170度までの回転位相の間は、押しつぶし可能な壁の周囲に対して保持し
、回転の約170度から230度までの回転位相の間は、圧力を漸次解放する。
【0099】 当業者によく知られているように、偏心カムを表す円弧の半径は、前述の移動
を行うのに好都合な相対長さの半径でよく、偏心カムは一般に、半径r1+r2を有
する他の2つの円弧によって連結された半径r1およびr2を有する2つの偏心円弧か
らなる。ツメのストロークは2つの半径の差(r1−r2)の差によって支配される 。ツメの方形運動の前進位相は好ましくは、カム軸、したがって前進カムの完全
な位相サイクルの約4分の1である。したがって、当業者には、カム・サイクルの
様々な位相の変動および個々のカムの移動の変動は、本発明の範囲内で上記の一
般的なパラメータ内で企図されることが理解されよう。
【0100】 または、この装置は、バルク薬物を含む剛性の多用量容器を使用し、図7また は図8に示すように、多孔性膜および低抵抗フィルタはテープまたはリボンに含 まれる。本発明のこの態様では、カム・アセンブリは、空の容器を取り外し、充
填された容器を所定の位置に前進させる前述の偏心前進カムおよびツメを含むが
、押出しカムおよびクランピング・カムは使用しない。前進カムの回転のタイミ
ングは、前進機構が、薬物投与装置の動作によって多用量容器から薬物が放出さ
れるたびに、使用済みの多孔性膜または低抵抗フィルタ、あるいはその両方を取
り外し、新しい多孔性膜た低抵抗フィルタを次の動作のために所定の位置へ前進
させるようなタイミングである。
【0101】 モータ、したがってカム・アセンブリは、手動で作動させることも、あるいは
吸気流速および吸気量に関する情報をセンサから受け取るマイクロプロセッサか
ら受け取られる信号によって自動的に作動させることもできる。
【0102】 また、この装置は好ましくは、モニター電子構成要素を含む。たとえば、装置
は好ましくは、患者が読取り/書込みメモリ手段および流量測定トランスデュー
サと組み合わされたマイクロプロセッサ26(図9)を含めることによって可能に なる、吸気流速プロファイルと総肺気量の特徴付けを記録する手段を含む。この
ような装置を使用することによって、ファイヤリングしきい値と、患者の吸気流
速プロファイル、総肺気量、および治療すべき肺の領域の分析に応答して任意の
時間に放出されるエアロゾル化空気および/または非エアロゾル化空気の体積と
を変更することが可能になる。薬物投与を経時的に記録することも可能である。
特に好ましい態様では、吸気流速の特徴を使い捨てパッケージ上の記録手段上に
記録することができる。
【0103】 本発明の薬物輸送装置は好ましくは、好ましい流速で吸入するよう患者に促す
視覚信号を含めるように設計される。たとえば、この装置は、吸気流速を検知し
、検知した情報を、光ダイオードまたは一連のダイオードに接続されたマイクロ
プロセッサに送るセンサを含むように設計される。患者の吸入が遅すぎると、ダ
イオードは点灯しない。患者の吸入が速すぎると、ダイオードは点滅赤信号を放
出し、吸入流速を下げるべきであることを患者に示す。患者が所望の吸気流速で
吸入している場合、装置上のライトが一定の緑信号を放出する。所望の流速は、
毎秒約0.10リットルから約2.0リットル、好ましくは毎秒0.2リットルから1.8リ ットル、より好ましくは毎秒0.15リットルから1.7リットルである。
【0104】 (呼吸器疾患治療法を含む)本発明の方法を実施するために様々な装置を使用
できることに留意することが重要である。しかし、この装置は、容器内の薬物製
剤をエアロゾル化できなければならず、このエアロゾル化は好ましくは、事前に
プログラムされた基準に基づく放出点を用いて低抵抗フィルタおよび多孔性膜を
通して製剤を押し出すことによって行われる。上記の基準は、マイクロプロセッ
サ26によって読み取れる基準を介して機械的または電子的に設定することができ
る。さらに、この装置は、総肺気量および治療すべき肺の領域に基づいて特定の
体積のエアロゾル化空気および非エアロゾル化空気を放出できなければならない
。マイクロプロセッサ26の詳細と、本発明と共に使用される種類のマイクロプロ
セッサおよび圧力変換器を含む薬物輸送装置の詳細は、「Delivery of Aerosol
Medications for Inspiration」と題する、1995年4月11日に発行された米国特許
第5404871号内に記載され開示されている。この特許は、引用によって全体的に 本明細書に組み入れられ、特に、この特許と共に使用されるマイクロプロセッサ
およびプログラム技法を説明し開示するために組み入れられる。
【0105】 事前にプログラムされた情報は、外部装置を介して修正することのできる非揮
発性メモリ内に含められる。このメモリは、肺の標的領域に基づいて放出される
空気の体積を決定する、総肺気量など、患者に特有の情報を用いてプログラムさ
れる。他の態様では、事前にプログラムされたこの情報が「読取り専用」メモリ
に含められ、このメモリを装置から取り外し、異なるプログラミング情報を含む
他のメモリ・ユニットと交換することができる。他の態様では、マイクロプロセ
ッサ26は、事前にプログラムされた情報を含む「読取り専用」メモリを含み、装
置に挿入される。この3つの態様のそれぞれでは、マイクロプロセッサ26によっ て読み取ることのできるメモリ装置をプログラムする際、マイクロプロセッサ26
を異なるように、たとえば、肺の様々な領域を治療するようにそれぞれの異なる
量を放出するようにプログラムさせることによって、本発明の装置の動作が大幅
に変更される。このプログラミングは、様々な薬物および様々な種類の治療に対
処することもできる。
【0106】 図9に示すように、マイクロプロセッサ26は電気接続部27を介してモータ28な どの電気作動装置に信号を送り、モータ28は、カム22を作動させるカム軸25を作
動させる。カム22は、押しつぶし可能な壁2に接触し、この壁に圧力を加え、し たがって容器内の薬物製剤を押して低抵抗フィルタ301および多孔性膜302を通過
させ、薬物製剤をエアロゾル化させ、したがって、可撓性膜302が流量境界層を 通って外側へ突き出るときに、ある量のエアロゾル化薬物が吸気流路29内に輸送
される。ヒータ14に信号を送り、流路29内の空気に熱エネルギーを加えることも
できる。装置28は、ソレノイド、モータ、または電気エネルギーを機械的エネル
ギーに変換する任意の装置でよい。さらに、マイクロプロセッサ26は、読取り/
書込み非揮発性メモリを使用してすべての薬物投与時間および薬物投与量の記録
を維持し、このメモリは外部装置によって読み取ることができる。あるいは、本
発明の装置はパッケージ上の電子ストリップまたは磁気ストリップ上に情報を記
録する。記録された情報を後で付添い者によって読み取り、治療の効果を判定す
ることができる。使いやすくするには、吸気流路29をマウスピース30で囲むこと
ができる。
【0107】 電気作動手段28は流量センサ31と電気的に接続され、流量センサ31は毎分約0 リットルから約800リットルの流速を測定することができる。吸入流速が呼気流 速よりも少ないことに留意されたい。たとえば、最大吸入流速は約200lpmであり
、最大呼気流速は約800lpmである。1995年3月7日に発行された米国特許第539486
6号、1995年4月11日に発行された米国特許第5404871号、1995年9月12日に発行さ
れた米国特許第5450336号によれば、様々な異なる種類の流量センサを使用する ことができる。これらの特許は引用によって本明細書に組み入れられる。図9に 示すように、流量センサ31はスクリーン32、33、および34を含み、これらのスク
リーンは、互いに約4分の1インチ(約6.35mm)の間隔を置いて位置決めされるが
、単一のスクリーンで構成するか、あるいは非線形流路を含むことができる。測
定において水蒸気をなくすことが配慮されるように、流路内のスクリーン32、33
、および34よりも前の点に乾燥器を含めることが好ましい。
【0108】 チューブ35および36は、スクリーン32とスクリーン33とスクリーン34との間の
領域に開放し、従来型の差分圧力変換器37に接続される。好ましくは、開口部38
を通る流出を測定するように設計された他のトランスデューサも含められ、ある
いは流量センサ31が、同じ構成要素が流入および流出を測定できるように設計さ
れる。ユーザが吸気流路29を通して空気を引き込むと、空気がスクリーン32、33
、および34を通過し、差分空気圧力変換器37によって空気流量を測定することが
できる。あるいは、気道内の従来型の測定装置など、空気流量に関する圧力差分
を測定する他の手段を使用することもできる。流量センサ31は、(プロセッサ26
とのコネクタ39を介して)電気作動手段またはモータ28と接続されており、空気
流量のしきい値に達する(そのことがプロセッサ26によって判定される)と、電
気作動手段またはモータ28が機械的手段(レバー、歯車など)23を作動させ、カ
ム22を回転させる。カム22は、押しつぶし可能な壁2に接触し、この壁に力を加 え、製剤を容器1から放出させ、したがって、制御された量の製剤が特定の体積 の空気に輸送され、それによって空気がエアロゾル化され、患者に輸送される。
マイクロプロセッサ26は、活動化することのできる任意選択で存在する振動装置
45に任意選択で接続される。
【0109】 肺のある領域を標的とするには、エアロゾルを生成するために製剤が通過する
多孔性膜の孔径を調節することによって、粒径を調節することができる。必要に
応じて、形成されたエアロゾル化粒子から液体担体を蒸発させるために(たとえ
ば、前述のように空気加熱機構14を使用して)加熱することができる。粒径の調
節は、肺の特定の領域を標的として放出されるエアロゾル化空気および非エアロ
ゾル化空気の体積の調節と組み合わされる。したがって、本発明の装置は好まし
くは、患者の吸入を完全に遮断するある種の機構を含む。この機構はオール・オ
ア・ナシング機構でよく、このことは、流れを完全に自由にするか、あるいは完
全に遮断できることを意味する。しかし、一態様では、この機構は、流量が無限
に小さくなるように流れを完全に自由にできるように可変流量制限を行う。この
装置は、ボール・バルブ、ニードル弁、あるいはより好ましくは、モータまたは
電磁アクチュエータを使用することによって閉じられるゲート弁でよい。好まし
くは、この機構は、完全に開いた位置から完全に閉じた位置に100ミリ秒未満、 好ましくは10ミリ秒未満で移動できるように設計される。
【0110】 装置40を使用するとき、患者(図9参照)はマウスピース30から空気を吸入す る。開口部38(および任意選択で乾燥器41)を通して引き込まれた空気は、チャ
ネル11の流路29を通って流れる。使い捨てパッケージ46は複数の使い捨て容器1 で構成される。各容器1は、薬物製剤5を含み、多孔性膜302で覆われる。必要に 応じて、空気加熱機構14を流路29に配置することができ、空気加熱機構14は好ま
しくは、流路29を通って流れる空気のすべてまたは一部のみがヒータを通過する
ように位置決めされ、たとえば、フロー・ベント・フラップによって空気の所望
の部分にヒータ14を通過させることができる。
【0111】 エアロゾル化後の蒸発 別の態様において、流路29内の周囲空気を加熱する任意選択の空気加熱機構14
を使用して製剤が加熱される(図9)。製剤は、低抵抗フィルタ301および多孔性
膜302の孔を通して押出されエアロゾル化された後で加熱され、すなわち、好ま しくは、多孔性膜の後方に位置決めされたヒータを含む流路29内の任意の位置に
位置決めされた空気加熱機構14によって周囲空気を加熱することによってエネル
ギーが加えられる(図9)。必要に応じて、患者に到達する材料のみがほぼ乾燥 した粉末薬物になるように十分な熱を加えることができる。
【0112】 様々な種類の加熱機構を使用することができる。たとえば、引用によって本明
細書に組み入れられた仏特許第2673142号のプラスチック結腸切開術バッグ用の 自給式携帯可能シーラ内の加熱機構を参照されたい。携帯可能ヒータは、「Flav
or develivering article」に関する欧州特許出願第0430566A2号および「Smokin
g articles utilizing electric energy」に関する欧州特許出願第0358002号で も教示されている。これらの出願は共に、電池から電力を供給される加熱構成要
素を開示し説明するために引用によって本明細書に組み入れられる。
【0113】 製剤加熱機構45または空気加熱機構14によって加えられるエネルギーの量は、
容器1内の製剤の量、および薬物の濃度や周囲湿度などその他の因子に基づいて 、マイクロプロセッサ26によって制御される。湿度計50および温度計51はマイク
ロプロセッサ26に電気的に接続され、周囲湿度および周囲温度に基づいて加える
べき熱の量を調節することを可能にする。
【0114】 水、エタノール、および/またはそれらの混合物によく溶ける有効な薬物およ
び/または診断化合物は、このような化合物を少量で高濃度で使用することがで
き、したがって、担体を蒸発させるのに必要なエネルギーが少ないという点で特
に有用である。粒径が6.3ミクロンの粒子を形成し蒸発させ、粒径が1ミクロンの
粒子を得ることができる。気道内では、この1ミクロンの粒子が、気道の高湿度 環境から加えられる水分のために3ミクロンの粒子に成長することが予想される 。
【0115】 エアロゾル化粒子内のすべての担体またはほぼすべての担体を蒸発させるのに
必要な余熱量を算出するために、米国特許出願第95/12744号の情報を使用する ことができる。一例として、初期周囲条件が25℃および相対湿度50%であると仮
定する。さらに、薬物水溶液から10μl(10mgs)の水を蒸発させる必要があると
仮定する。最後に、最終相対湿度が75%であると仮定する。これらの条件の下で
、水性担体は完全には蒸発しない。具体的には、最終粒子は、ほぼ等しい量の薬
物と水を含む。この輸送方式で加えるべきエネルギーの量を算出するには、米国
特許出願第95/12744号のグラフを参照されたい。25℃および相対湿度50%に対 応する点を見つける。10ミリグラム、すなわち、蒸発させる水の量だけ上に移動
する。次に、75%RH曲線と交差するまで左に移動する。約29℃でこの曲線と交差
する。これらの条件(75%RHおよび29℃)は、患者に輸送される空気の条件を表
す。しかし、水が蒸発する際の空気の冷却を補償するためにこれよりも多くのエ
ネルギーを加えなければならない。この熱量を算出するには、約47℃で初期周囲
水蒸気密度に達するまで、エア・マス軌道曲線に平行に(右下)移動する。した
がって、ほぼ完全な蒸発を実現するには、空気を22℃だけ加熱するのに十分な熱
を加えなければならない。米国特許出願第95/12744号のグラフは、同様に使用 することのできるエタノールに関する同様な情報を含む。加熱装置14に必要なエ
ネルギーの量は、装置に乾燥器41を含めることによって低減することができる。
乾燥器41は好ましくは、初期開口部38に位置するが、製剤が流路内に放出される
流路29内の点よりも前の流路内の他の点に位置することができる。乾燥器材料は
、空気から水蒸気を吸収する任意の化合物でよい。たとえば、この材料は、P2O5 、Mg(ClO4)、KOH、H25O4、NaOH、CaO、CaCl2、ZnCl2、およびCaSO4からなる群
より選択される化合物でよい。
【0116】 水性粒子の蒸発速度および成長速度は、この粒子の初期粒径、粒子に溶解させ
た薬物の量(濃度)、および周囲相対湿度の関数である。決定因子は、粒子の表
面での水蒸気濃度が周囲空気の水蒸気濃度よりも高いか、それとも低いかである
。粒子(すなわち、エアロゾル化製剤の粒子)の表面での相対湿度がすべての高
濃度製剤について100%に近いので、5ミクロンの粒子は20ms未満で蒸発し、湿度
0%の乾燥した1ミクロンの粒子になる。しかし、粒径1ミクロンの薬物粒子を肺 (湿度99.5%)に吸入した場合、高湿度の肺環境からの水を蓄積することによっ
て、この粒子の粒径は約1秒で約3ミクロンに成長する。吸気サイクルの適切な点
で、マイクロプロセッサは、電源43からの電力を、湿度計50および温度計51から
の情報と粒径や製剤の量などの情報とを使用する空気加熱機構14に送ることを求
める信号を送ることができる。
【0117】 好ましい流量/流速 1996年4月23日に発行された米国特許第5509404号は、吸気流速が吸気量に対し
てプロットされた2次元グラフを示している。患者の吸気流速と吸気量は同時に かつ別々に測定される。測定値が得られ、得られた情報はマイクロプロセッサに
供給される。マイクロプロセッサは、(1)薬物を放出するたびに吸気流速およ び吸気量に対して同じ点で薬物を放出し、かつ(2)吸気流速および吸気量の規 定のパラメータ内でこの点を選択するようにプログラムされる。米国特許第5509
404号のグラフ内のデータは、吸気流速パラメータおよび吸気量パラメータに関 する4つの一般的な領域(A、B、C、およびDとして示されている)で、放射線同 位元素で標識した薬物をヒトに放出するようにマイクロプロセッサをプログラム
することによって得られたデータである。(実線の三角形を示す)領域Aでは、 患者の吸気流速が「低から中」(毎秒0.10リットルから2.0リットル)であり、 「早期」吸気量が0.15リットルから0.8リットルであるときに薬物が放出された 。(開いた三角形を示す)領域Bでは、「低」吸気流速/0.10リットル/秒から1
.0リットル/秒および「後期」吸気量(1.6リットルから2.8リットル)で薬物が
放出された。(実線のダイヤモンドを示す)領域Cでは、「高」吸気流速/3.5リ
ットル/秒から4.5リットル/秒および「後期」吸気量で薬物が放出された。( 実線の円を示す)領域Dでは、「高」吸気流速および「早期」吸気量で薬物が放 出された。
【0118】 データは、肺内薬物輸送に関する薬物放出点を決定する際には吸気流速と吸気
量の両方を同時にかつ別々に(リアルタイムで)検討することが重要であること
を示した。両方の測定値を別々に検討した場合、横座標スケールおよび縦座標ス
ケールに沿った任意の点で薬物を放出することができる。ある点を選択した後、
選択した点は、反復可能な投与を得るために所与の患者によって繰り返し使用さ
れる。毎回、各規準に対する±10%の誤差マージンで、できるだけ近い点を選択
すべきである。誤差マージンを増加し、しかも受入れられるレベルの反復可能な
投与を維持することができるが、誤差は、薬物放出点を所定の領域の内側に維持
する値であるべきである。したがって、患者を治療する際、毎回ほとんど(±10
%、好ましくは±5%、最も好ましくは第1の放出点にできるだけ近い点)同じ吸
気流速および吸気量で薬物を放出すべきである。すなわち、同じ患者に対して毎
回同じ点に戻ると、反復可能な投与が確保される。実際、点の定義を厳密にすれ
ばするほど、投与の反復性が高くなる。しかし、点を過度に正確に定義した場合
、患者がこの流速/量を再び得ることが困難になる可能性がある。したがって、
一般にある程度の公差が適用される。
【0119】 また、吸気流速および吸気量に関する特定の範囲内では、一貫して高率の量の
薬物を肺に付着させることが可能であることが判明した。いくつかの領域は、放
出された薬物の量に基づいて最も高率の薬物が患者に輸送されたことを明確に示
した。この情報を使用して、高度の投与反復性を得るだけでなく、放出された薬
物の率に基づいてより高率の薬物を輸送することが可能な吸気流速および吸気量
に関する特定の領域を算出することができた。具体的には、毎秒0.10リットルか
ら2.0リットルの範囲の吸気流速および約0.15リットルから0.80リットルの範囲 の吸気量で薬物を放出すべきであると判定された。
【0120】 プロットされたデータ点に関連する薬物の輸送を調べることによって、好まし
い範囲、および特に好ましい範囲、ならびに最も好ましい範囲を判定することが
可能である。好ましい範囲は、吸気量0.15リットルから0.8リットルおよび吸気 流速0.10リットル/秒から2.0リットル/秒で薬物を放出することを示す。プロ ットされた特に好ましい範囲は、吸気流速が0.2リットル/秒から1.8リットル/
秒の範囲内で、吸気量が0.15リットルから0.4リットルの範囲内であるべきであ ることを示す。最も好ましい範囲は、吸気流速については約0.15リットル/秒か
ら1.8リットル/秒であり、吸気量については0.15リットルから0.25リットルで ある。したがって、好ましい輸送は、(1)同時にかつ別々に測定された同じ吸 気流速および吸気量で患者にエアロゾル化製剤を繰り返し輸送し、(2)治療上 有効な指定された範囲内で患者にエアロゾルを放出することによって得ることが
できる。本発明では、この範囲内で(測定後に)エアロゾルが放出される。した
がって、放出を範囲内で開始することも、あるいは範囲外で開始することもでき
る。好ましくは、エアロゾル放出を範囲内で開始し、より好ましくは範囲内で開
始しかつ終了する。
【0121】 速度 エアロゾルを患者に放出する速度も、高度の投与反復性を得て、高率のエアロ
ゾル粒子を患者の肺に輸送するうえで重要である。最も好ましくは、エアロゾル
を容器から、患者の空気流に垂直な方向に放出する。したがって、エアロゾルの
流れが、水平方向の患者の吸気流に対して90度になるように、エアロゾルを真上
に放出することができる。エアロゾルが放出された後、エアロゾル速度は低下し
、エアロゾル粒子は、患者の吸気によってエアロゾルを患者の肺に引き込ませる
のに十分な期間にわたって浮遊したままになる。エアロゾル放出点から患者に向
かう方向へ放出されたエアロゾルの速度は、患者の吸気流速と一致するが、好ま
しくは患者の吸気流速よりも遅く、最も好ましくはほぼゼロである。この速度は
わずかに負であってよく、すなわち患者から離れる方向の速度でよい。この速度
は、2.0リットル/秒から2.0リットル/秒の範囲でよく、好ましくはゼロである
。粒子が患者の喉の裏側に付着するような、患者の呼吸速度よりも高い速度で患
者の方へエアロゾルを放出することは望ましくない。実際の放出速度は、粒径、
粒子組成、放出点と患者との間の距離などの因子に応じて異なる。この速度は好
ましくは、粒子が約2cm以下の距離だけ移動した後に減速し、ゼロ速度になるよ うな速度である。一般に、粒子を減速させてゼロ速度にするのに必要な距離が短
ければ短いほどよい。
【0122】 粒径の調整 本発明の一局面において、肺の特定の領域を治療するために粒径が調節される
。たとえば、肺の最外周領域を治療することが望ましいとき、本発明の方法では
、粒径を0.5ミクロンから3ミクロンの範囲に縮小する。肺のより中央に近い領域
を治療することが望ましいとき、より大きな粒径が使用され、粒径は5ミクロン から9ミクロンの範囲に調節される。いくつかの例では、両方の領域を同時に治 療し、粒径を2つの異なる範囲に分布させたエアロゾル化薬物を輸送することが 望ましい。たとえば、粒径は、1つの粒径群について約2ミクロンの近く(0.5ミ クロンから3ミクロンの範囲内)に分布させると共に、約7ミクロンの近く(5ミ クロンから9ミクロンの範囲内)にも分布させることができる。より小さな粒子 は主として、肺の周囲領域に到達して治療し、それに対して、より大きな粒子は
主として、肺の中央領域に到達して治療する。いくつかの例では、粒径分布が0.
5ミクロンから9ミクロンの比較的広い範囲にわたって維持される。
【0123】 エアロゾル粒径は、膜の孔の孔径を調節することによって調節される。一般に
、エアロゾルは、孔径が約0.25ミクロンから6.0ミクロン、好ましくは1.0ミクロ
ンから5.0ミクロン、より好ましくは1.5ミクロンから3.0ミクロンの範囲の多孔 性膜を通して製剤を押し出すことによって生成される。孔がこの孔径有するとき
、孔を通って逃げエアロゾルを生成する粒子の粒径は、孔径の約2倍になる。低 抵抗フィルタの流体抵抗が多孔性膜の流体抵抗以下になるようにするには、必要
に応じてフィルタの孔径および孔密度を調節すると共に、多孔性膜の孔径および
孔密度を調節すべきである。
【0124】 加熱して担体を蒸発させることによって粒径を調節することもできる。エアロ
ゾル化粒子が形成されてから、粒子が実際に肺表面と接触するまでの期間から、
粒径は、周囲大気内の相対湿度による製剤中の水の量の増減によって変化する。
具体的には、周囲大気に存在する水蒸気が粒子に接触し、粒子が水を吸収し粒径
が大きくなる。あるいは、特に乾燥した大気中で、粒子から水が引き離され、粒
径が小さくなる。周囲大気にかかわらず患者に輸送される粒径に関する一貫性を
得るには、周囲大気にエネルギーを加え、それによって高湿度条件の影響を最小
限に抑え、粒径を一貫した最小粒径に縮小する構成要素を薬物輸送装置内に含め
ることが望ましい。あるいは、粒子が常に、一貫した最大粒径に拡大するように
、エアロゾルの周囲大気に水蒸気を加えることができる。動的粒径調節に関する
詳細は、1996年6月6日に発行された「Dynamic Particle Size Reduction for Ae
rosolized Drug Delivery」(米国特許第5522385号)と題する米国特許出願内に
含まれている。この特許は、引用によって本明細書に組み入れられ、特に、粒子
の周囲の空気を加熱することによる粒径調節で使用される構成要素を開示し説明
するために組み入れられる。
【0125】 粒径は、約800キロヘルツから約4000キロヘルツの範囲の振動周波数を与える 振動装置を使用することによって調節することもできる。
【0126】 振動装置 振動装置45は、好ましくは膜302の平面に垂直な超音波振動を生成する。装置4
5は、圧電セラミック結晶または他の適切な振動機構の形態でよい。圧電結晶の 形態の振動装置45は、アテニュエータ・ホーンまたは音響伝導機構によって多孔
性膜に接続することができる。アテニュエータ・ホーンまたは音響伝導機構は、
圧電結晶周波数と正しく一致すると、圧電結晶の超音波振動を共鳴キャビティお
よび多孔性ポリカーボネート膜に効率的に伝達し、正しい寸法にされた場合に、
超音波エネルギーをポリカーボネート膜302に合焦させ、エネルギーを液体製剤5
のエアロゾル化に最大限に使用することを可能にする。アテニュエータ・ホーン
の寸法および形状は特に重要ではない。構成要素は、多孔性膜として使用される
特定の材料、および使用される特定の製剤に基づき、使用される周波数で高調波
関係を実現するための膜を貫通する超音波の速度の考慮して選択される。
【0127】 高周波数信号発生器は圧電結晶を駆動する。この発生器は、周波数が約575キ ロヘルツ(Khz)から約32000キロヘルツの信号を生成することができる。必要な
電力出力は、単位時間当たりに噴霧される液体の量、薬物用量を生成するために
使用される(一般に高分子プラスチック状材料で構成された)膜の面積および多
孔度、ならびに/または接続の効率に依存する。
【0128】 製剤5がポリカーボネート膜302の孔から押し出される間に振動が加えられる。
製剤は、振動のみで、すなわち圧力を加えずにエアロゾル化することができる。
あるいは、ある条件で振動を加えるとき、液体を押し出すのに必要な圧力は、液
体、孔径、および孔の形状に応じて変更することができるが、一般に50バール未
満、好ましくは35バール未満の範囲であり、ローラ、ベロー、強制圧縮ガスのブ
ラスト、またはその他の適切な装置によって実現することができ使用される。振
動周波数および加えられる圧力は、押し出される液体の粘度と、開口部または孔
の孔径および長さに応じて変更することができる。
【0129】 圧力が低いと、製剤が放出される間に膜が破壊される可能性が低減され、膜を
より薄くすることが可能になるので、低抵抗フィルタおよび多孔性膜を通して製
剤を比較的低い圧力、たとえば、50バール未満の圧力、好ましくは35バール未満
の圧力で押し出すことが望ましい。合焦させたレーザを使用して膜の穴または孔
を形成するので、膜が薄ければ薄いほど小さな穴を形成することが容易になる。
穴の断面を円錐状にすることによって圧力をさらに低下することが可能になる。
円錐状焦点を有するレーザは、膜に穴を形成するために使用される。円錐形のよ
り大きな直径は製剤の隣に位置決めされ、より小さな直径の開口部は、製剤が最
終的に通過する開口部になる。より小さな開口部とより大きな開口部の直径の比
は約1:2から約1:20の範囲であり、すなわち、より大きな開口部の直径はより 小さな開口部の直径の2倍から20倍である。円錐のより小さな端部の直径が6ミク
ロン未満である円錐状開口部を形成することによって、粒径が12ミクロン未満の
粒子を生成することが可能になり、500psi未満の圧力を使用して製剤を孔を通し
て押し出すことも可能になる。円錐状開口部の小さな端部の直径は好ましくは、
全身輸送の場合には3ミクロン未満であり、肺輸送の場合には5ミクロン未満であ
り、製剤を孔を通して押し出すために使用される圧力は好ましくは350psi未満で
ある。
【0130】 小さなエアロゾル化粒子を空気に押し込むと、粒子はかなりの摩擦抵抗を受け
る。これによって、粒子は必要以上に高速に減速し、互いに衝突して結合する可
能性がある。このことは、エアロゾル内で好ましい粒径分布を維持することに関
して望ましくない。粒子衝突問題を回避するのを助けるには、空気流および可撓
性膜302が衝突を防止する手段を含めることが可能である。具体的には、患者が 吸入を行い、それにより、突き出ている膜302を越えて患者の方へ向かう空気流 を形成する。容器開口部の形状、この開口部を覆う膜の形状、ならびに膜302の 孔から出た製剤の方向に対するチャネル11を通る空気流の位置および角度を、粒
子衝突を防止する助けとなるように設計することができる。開口部およびそれに
一致する膜の形状を、開口部の縁部と開口部の中心との間の距離を最小限に抑え
るようにを形状にすることが望ましい。したがって、円の外縁部と円の中心との
間の距離を最大にする円形開口部を形成することは望ましくなく、それに対して
、図5に示すように、剛性の凸状膜80で覆われた縦長で幅の狭い矩形開口部を形 成することが望ましい。このような構成を使用すると、膜302の孔から押し出さ れる製剤のすべての粒子に対して空気流をよりうまく使用することが可能になる
。円形開口部を使用すると、円の中心へ向かう粒子は、膜302を越えて引き込ま れる空気によって運ばれず、互いに衝突する恐れがある。円内に縦長の矩形を形
成し、それによって環状開口部を設けることができ、形成された円の外縁部およ
び内縁部から外側に空気を押し出すことができる。
【0131】 当業者には、目的が所望の孔径を有するエアロゾル化粒子を輸送することであ
ることを念頭に置いて、薬物が放出される孔の孔径、振動周波数、圧力、ならび
に製剤の密度および粘度に基づくその他のパラメータなどのパラメータをいくら
か調節できることが認識されよう。
【0132】 ファイヤリング点 装置のファイヤリングしきい値が好ましくは、装置を通る空気流の速度や患者
が吸入を開始する特定の時間など単一の基準に基づくしきい値ではないことに留
意されたい。ファイヤリングしきい値は、患者の総肺気量および吸気流量プロフ
ァイルの分析に基づくしきい値である。このことは、装置を制御するマイクロプ
ロセッサが(1)空気流速、(2)累積吸気流量、ならびに(3)放出されるエア ロゾル化空気および/または非エアロゾル化空気の体積を考慮することを意味す
る。すべての3つの因子は、(1)医薬品を肺の標的領域の方へ送ること、(2) 薬物を放出するたびに同じ量の薬物を反復的に患者に輸送すること、および(3 )肺に薬物を効率的に輸送することに関して最も好ましい患者の吸入サイクル内
の最適な点を決定するために同時に考慮される。
【0133】 投与方法および装置40の作動方法 本発明の方法および装置は、治療を必要とする肺の標的領域への制御された反
復可能な投与を実現することを可能にするいくつかの機能を実現する。第1に、 総肺気量が求められ、この情報を使用して、放出すべきエアロゾル化空気および
非エアロゾル化空気の体積が決定される。第2に、低抵抗フィルタは、未溶解薬 物粒子が多孔性膜に到達し患者に輸送されるのを防止する。第3に、膜は永久的 に凸状であるか、あるいは可撓性であり、移動する空気中に突き出て粒子の衝突
をなくすのを助ける。第4に、エアロゾル化粒子から担体をなくし、乾燥した薬 物粒子を患者に輸送することが可能になり、このような粒子は、一様な粒径を有
するように製造することができる。所望の一様な粒径の粒子を輸送することによ
って、周囲環境、たとえば様々な湿度条件にかかわらず、投与のターゲティング
および反復性が向上する。第5に、この装置は、各輸送点において吸気流速およ び吸気量に関して同じ点でエアロゾルを投与することを可能にし、それによって
投与の反復性を向上させる。
【0134】 本発明の方法では、エアロゾルと粒子を含まない空気とが放出される。エアロ
ゾル化空気中の薬物および診断化合物は好ましくは、個々の使い捨て容器内の液
体流動製剤から輸送され、容器はパッケージ内で相互接続することができる。こ
のことは、液体流動製剤が無菌環境の下でパッケージ化され、したがって、製剤
を開放し、空気にさらし、閉鎖し、後で再び使用する場合に液体製剤中で通常必
要とされる抗真菌薬、静菌材、保存剤など追加の材料を必要とせず、好ましくは
そのような材料を含まないという点で望ましい。好ましい態様では、エアロゾル
を放出するたびに新しい容器および膜が使用される(図9参照)。したがって、 膜および容器は使い捨てであり、それによって、再使用に伴って起こる孔の詰ま
りが防止される。他の態様(図7参照)では、製剤の容器は複数の用量を含むが 、エアロゾルを放出するたびに新しい膜が使用される。
【0135】 また、本発明は、分散したエアロゾルが患者に輸送される速度が比較的遅いの
で有利である。従来型の計量吸入装置はエアロゾルを外側に比較的高速に放出し
、したがって、大量のエアロゾル粒子が患者の口の内側および患者の喉の裏側と
接触する。このため、実際に患者の肺に投与される製剤の量が本発明のシステム
と比べて少ない。本発明のシステムでは、エアロゾルが比較的低速に輸送され、
患者によってゆっくり吸入することができる。
【0136】 一般に、この方法は好ましくは、患者が物理的な力を加えることによってボタ
ンを押すことも、あるいは弁を解放することもないという点で患者によって直接
作動されることのない輸送装置を使用する。これに対して、本発明の装置は、空
気流速モニター装置などのモニター装置から受け取ったデータに基づく信号を送
るようにプログラムされたマイクロプロセッサからの信号を受け取ったときに製
剤を自動的に容器から押し出させる作動機構を実現する。この装置を使用する患
者は、マウスピースから空気を引き込み、患者の吸気流速と計算吸気量は、ある
用量の任意の所望の薬物を放出すべき吸入サイクル内の最適な点を決定するモニ
ター事象において1回または複数回にわたって同時に測定される。患者の吸気流 量プロファイルを作成するために、吸気流量および総肺気量は好ましくは、所与
の患者について1つまたは複数のモニター事象で測定され記録される。記録され た情報は好ましくは、エアロゾル化量の空気を放出すべき患者の吸気サイクル内
の好ましい点を推定するためにマイクロプロセッサによって分析され、この好ま
しい点は、肺の標的領域に輸送される可能性が最も高い点に基づいて算出される
【0137】 モニター装置は、マイクロプロセッサに連続的に情報を送り、マイクロプロセ
ッサは、呼吸サイクル内の最適な点に達したと判定すると、製剤を容器から押し
出させエアロゾル化させる機械的手段をファイヤリングする(かつ振動装置を作
動させる)構成要素を作動させる。信号はまた、好ましくは弁を開き(まだ開い
ていない場合)、特定の量のエアロゾル化空気の放出を可能にする。したがって
、特に肺の所与の領域を標的とするように選択された特定の患者の吸気流量プロ
ファイル内のプログラムされた位置にエアロゾル化量の空気が輸送される。本発
明の装置を使用して輸送の効率および反復性を向上させることができ、かつ実際
にそうなることに留意されたい。
【0138】 他の特徴は、個々の各患者の肺の特定の標的領域へ確実に送達されるように、
厳密に制御された量の(狭い範囲の粒径を有する)エアロゾル化空気が放出され
ることである。低抵抗フィルタ、多孔性膜、ならびに任意選択で、水蒸気を除去
するための加熱構成要素および/または乾燥器は、患者に到達する粒子が同じ組
成(すなわち、未溶解の薬物や診断粒子を含まない)および(肺の標的領域向け
に構成された)同じ粒径を有するという点で投与のターゲティングおよび反復性
を向上させる助けとなる。粒子の組成および粒径を各投与事象で同じにすること
によって、粒子は、各事象で肺のほぼ同じ領域に付着する。エアロゾル放出機構
は、手動ではなく自動的にファイヤリングされるので、吸気サイクル内の同じ点
で予想可能にかつ反復的にファイヤリングすることができる。投与事象は好まし
くは、モニター事象の前に行われるので、放出されるエアロゾル化空気および非
エアロゾル化空気の体積と、吸気サイクル内の放出点を患者の特定の条件に基づ
いて再調整することができる。
【0139】 図9の装置は、特定の量のエアロゾル化空気および非エアロゾル化空気の電子 呼吸作動式放出を行うために使用される単一の手持ち型携帯可能呼吸作動式装置
内に存在するすべての構成要素、たとえばマイクロプロセッサ26や流量センサ31
を示す。図9の装置は、保持手段および機械的手段を含み、好ましくは電子的に 動作し、すなわち、作動手段はユーザによって直接解放されないことが好ましい
。患者は、吸気流路29を通じて吸入を行い、吸気流路29はマウスピース30を形成
することができる。空気は、開口部38を介して装置に進入する。この吸入は、差
分圧力変換器37を使用して計量事象を得るために行われる。さらに、吸気流量が
、事前にプログラムされた基準を満たすと、マイクロプロセッサ26がアクチュエ
ータ解放電気機構28に信号を送り、アクチュエータ解放電気機構28は機械的手段
23、カム22、またはそれらの同等物を作動させ、それによって、エアロゾル化製
剤をチャネル11内に押し込み、膜302から流路29内に押し込む。流路29で、粒子 の周りの空気が、任意選択でエア・ヒータ14によって加熱される。図9のマイク ロプロセッサ26に関する詳細は、「An Automatic Aerosol Medication Delivery
System and Methods」と題する1995年3月7日に発行された米国特許第5394866号
と、1999年3月4日に発行された米国特許第5608647号に記載されている。これら の特許は、引用によって全体的に本明細書に組み入れられ、特に流量測定と、こ
れらの特許と共に使用されるマイクロプロセッサおよびプログラム技法とを説明
し開示するために組み入れられる。エアロゾル化空気および非エアロゾル化空気
の体積は、遮断弁を開閉することによって決定される。
【0140】 図9のマイクロプロセッサ26は、外部非揮発性読取り/書込みメモリ・サブシ ステム、このメモリ・システムをサポートする周囲装置、リセット回路、クロッ
ク発振器、データ収集サブシステム、および視覚的報知器サブシステムを含む。
これらの離散構成要素は、従来型の部品であり、従来どおりに構成された入力ピ
ンおよび出力ピンを有し、接続は、装置製造業者から与えられる指示に従って確
立される。装置と共に使用されるマイクロプロセッサは、特に、制御された反復
可能な量のエアロゾルが患者へ作動時に送達されるように設計されプログラムさ
れる。マイクロプロセッサは計量をリアルタイムに行うのに十分な容量を有さな
ければならない。患者の吸気流量プロファイルが変化したときにそれが考慮され
るようにプログラムを調節することができる。この調節を行うには、患者に試験
(モニター事象)として装置を介した吸入を行わせて空気流を測定し、特定の各
患者による数回の吸入の結果に基づいて好ましい輸送点を決定することができる
。何らかの理由で吸気流量プロファイルが変化したときでも、このプロセスを容
易に反復することができる。患者の肺機能が低下すると、プログラムは、エアロ
ゾルの放出に必要なしきい値レベルに関して自動的に調節を行う。この「バック
ダウン」機能によって、必要に応じた患者への輸送が確保され、肺機能が損なわ
れることはない。吸気流内の最適な輸送点の決定は、投与事象のたびに行うこと
も、あるいは毎日または毎週行うことも、あるいは装置内の新しいセルラ・アレ
イを交換するときに行うこともできる。
【0141】 本発明のマイクロプロセッサ26は、それに関連する周囲装置と共に、所与の期
間内に所与の回数よりも多い回数にわたって作動機構28がトリガされるのを防止
するようにプログラムすることもできる。この機能によって患者の過量投与が防
止される。この過量投与防止機構は特に、個々の各患者を考慮して設計するか、
あるいは特定の患者群を考慮して設計することができる。たとえば、患者が通常
、1日当たり約100μgの薬物を投与するときに1日当たり約200μgよりも多くの所
与の呼吸器薬物の放出を防止するようにマイクロプロセッサをプログラムするこ
とができる。本発明の装置は、緊急時に薬物を輸送できるように上記のロックア
ウト機能をオフに切り換えるように設計することができる。
【0142】 呼吸器薬物など所与の量の特定の製剤のみが所与の投与事象で輸送されるよう
にシステムを設計することもできる。たとえば、各吸入ごとに1μgの薬物が輸送
される約10回の吸入を患者が行う所与の15分の期間に約10μgの呼吸器薬物のみ が与えられるようにシステムを設計することができる。この機能を実現すること
によって、呼吸器薬物を時間をかけて徐々に輸送し、それによって患者に過量投
与することなく呼吸器疾患の兆候を緩和することがより確実に行われる。
【0143】 本発明のマイクロプロセッサ26を外部装置に接続することができ、それによっ
て、外部情報を本発明のマイクロプロセッサ内に転送し、マイクロプロセッサが
利用できる非揮発性読取り/書込みメモリ内に記憶することができる。この場合
、本発明のマイクロプロセッサは、外部装置から転送されるこの情報に基づいて
薬物輸送動作を変更することができる。本発明のすべての機能は、既存の計量吸
入装置に対応する寸法を有する患者用の携帯可能でプログラム可能な電池駆動手
持ち装置で実現される。
【0144】 本発明のマイクロプロセッサ26は、薬物を輸送せずに吸気流量モニタからのデ
ータをモニターし記録することができるようにプログラムされる。これは、所与
の数のモニター事象で患者の吸気流量プロファイルを特徴付けるために行われる
。これらのモニター事象は好ましくは、投与事象の前に行われる。モニター事象
を実施した後、エアロゾル輸送に関する吸気サイクル内の好ましい点を算出する
ことができる。算出されたこの点は、測定された吸気流速と算出された累積吸気
流量との関数である。この情報は記憶され、投与事象中に吸入サイクルが繰り返
されるときに電子作動手段の活動化を可能にするために使用される。
【0145】 患者に輸送されるエアロゾルの量は、輸送される特定の化合物に応じてかなり
異なる。本発明によれば、広範囲の様々な全身効果薬物および局所効果薬物を輸
送することが可能である。局所効果については、好ましい薬物には、アルブテロ
ール、ベクロメタソンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、フルニ
ソリド、クロモリン、およびイプラトロピウムブロミドがあり、それらの遊離酸
、塩基、塩、および約100μgから10000μgの範囲で患者に全身投与される様々な
水化形態が含まれる。これらの用量は、肺内投与法を使用すると、輸送効率が約
10%になり、装置の効率を考慮するために放出量を調節しなければならないとい
う仮定に基づく用量である。実際に装置から放出されるエアロゾルの量と、実際
に患者に輸送される呼吸器薬物の量との間の差は、いくつかの因子によって異な
る。輸送効率は、患者ごとにいくらか異なり、装置をプログラムする際に考慮し
なければならない。
【0146】 本発明の吸入装置を使用して薬物を投与する際、投与事象全体で、10μlから1
000μlまでの任意の量を投与することができるが、より好ましくは約100μlから
10000μlの製剤が投与される。薬学的に受け入れられる液体佐薬材料内に非常の
少量の薬物(たとえば、ナノグラム量)を溶解または分散させ、容易にエアロゾ
ル化できる液体流動製剤を生成することができる。容器は、約10μgから300μg 、より好ましくは50μgの薬物を有する製剤を含む。輸送できる量の幅が広いの は、薬物の効果がそれぞれ異なり、かつそれぞれの装置の輸送効率がそれぞれ異
なるからである。投与事象全体では、患者によって数回の吸入を行うことができ
、各吸入ごとに装置から薬物を輸送することができる。たとえば、装置は、単一
の容器の内容物を放出するようにプログラムすることも、あるいは相互接続され
た容器のパッケージ上で容器同士の間を移動するようにプログラムすることもで
きる。いくつかの容器から少量の薬物を輸送することには利点がある。各吸入ご
とに各容器から少量の薬物しか輸送されないので、所与の吸入による薬物の輸送
が完全に失敗した場合でも、大きな影響はなく、投与事象の再現性が著しく損な
われることはない。さらに、各吸入ごとに少量の薬物が輸送されるので、患者は
、過量投与の心配なしに追加の数マイクログラムの薬物を安全に投与することが
できる。
【0147】 (1)肺の標的領域だけでなく、(2)薬物の効果、(3)輸送効率、および(4
)薬物の感受性を考慮しなければならない。本発明は、感受性が変化する場合、
かつ/またはユーザのコンプライアンスおよび/または肺効率が経時的に変化す
る場合に、経時的に投与を変化させることを可能にする。
【0148】 上記のことに基づいて、装置から実際に放出される薬物の投与法または量(お
よび特に、エアロゾル化呼吸器薬物の体積)を、患者の吸入の吸気流量が測定さ
れた直前のモニター事象に基づいて変更できることが理解されよう。
【0149】 用量の変化は、各容器から放出され患者に輸送される呼吸器薬物の既知の量に
応答して1つまたは複数の肺機能パラメータの効果をモニターすることによって 算出される。変化する測定肺機能パラメータの応答が前の読取り値よりも大きい
場合、用量(薬物を放出する容器の数)が減少されるか、あるいは最小投与間隔
が延長される。変化する測定肺機能パラメータの応答が前の読取り値よりも小さ
い場合、投与量が増加されるか、あるいは最小投与間隔が短縮される。この増減
は徐々に行われ、好ましくは、単一の投与事象およびモニター事象ではなく(10
回以上の投与事象の後の、肺機能パラメータの10個以上の読取り値の)平均に基
づいて行われる。本発明の好ましい薬物輸送装置は、投与事象および肺機能パラ
メータを経時的に記録し、平均を算出し、呼吸器薬物の投与の好ましい変更を推
定することができる。
【0150】 本発明の重要な特徴および利点の一つはは、投与時間に関して2つの異なる基 準を考慮するようにマイクロプロセッサをプログラムできることである。具体的
には、各投与間に最小時間間隔を含むように、すなわち、所与の輸送の後、所与
の期間が経過するまで他の用量を輸送できないようにマイクロプロセッサをプロ
グラムすることができる。第2に、設定された最大薬物投与量を所与の時間内に 超えることがないように装置のタイミングをプログラムすることができる。たと
えば、200mgよりも多くの特定の呼吸器薬物が1時間以内に分散されるのを防止す
るように装置をプログラムすることができる。より重要な点として、この両方の
基準を考慮するように装置をプログラムすることができる。したがって、各用量
間の最小時間間隔と、所与の期間内に放出すべき薬物の最大量とを含むように装
置をプログラムすることができる。たとえば、25μgだけ放出できる1時間の間に
最大で200μgの所与の呼吸器薬物を放出し、各放出を最小で5分間分離できるよ うにマイクロプロセッサを分離することができる。
【0151】 投与プログラムはいくらかの融通性をもつように設計することができる。たと
えば、患者が通常、1日当たり250μgの呼吸器薬物を必要とする場合、所与の1日
内に250μgが投与された後で警告を与え、その後警告を継続しユーザに過量投与
の可能性を知らせるように吸入装置のマイクロプロセッサをプログラムすること
ができる。装置は、ロックアウトではなく警告を与えることによって、患者が、
肺機能が低下したために必要に応じて追加の薬物を投与し、かつ/または輸送を
試みる間に咳やくしゃみなどによる薬物の誤った輸送に配慮することを可能にす
る。
【0152】 装置は、放出された薬物の量をモニターし、様々な肺機能パラメータのモニタ
ーに基づいて患者に輸送される薬物の近似量を算出することができるので、過量
投与を防止する能力は装置の一特徴である。過量投与を防止する本発明の装置の
能力は、ボタンがさらに作動されるのを防止するモニターシステムだけではない
。上記で指摘したように、本発明と共に使用される装置は、手動では作動されず
、(吸気流量をモニターし、吸気サイクル内の最適な点が達成されたときに装置
を作動させる装置などのモニター装置からデータを受け取った)マイクロプロセ
ッサから受け取られる電気信号に応答してファイヤリングされる。本発明を使用
する際、弁の各解放は、患者の吸入に応答して弁が解放されるという点で患者に
薬物を投与する解放である。具体的には、装置は、呼吸器薬物のバーストを空気
または容器内にファイヤリングするときに、単にボタンの手動作動によって呼吸
器薬物を放出させることを許容しない。
【0153】 本発明のマイクロプロセッサ26は好ましくはタイミング装置を含む。タイミン
グ装置は、視覚表示信号と聴覚警報信号に電気的に接続することができる。患者
が通常、薬物を投与することが予想されるときに、視覚信号または聴覚信号を送
ることを可能にするように、タイミング装置を使用してマイクロプロセッサをプ
ログラムすることができる。装置は、(好ましくは聴覚信号によって)投与時間
を示すだけでなく、視覚表示を与えることによって、投与すべき呼吸器薬物の量
を示すことができる。たとえば、聴覚信号は、薬物を投与すべきであることを患
者に音声によって知らせることができる。同時に、視覚表示は、投与すべき薬物
の量(容器の数)として「1用量単位」を示すことができる。この時点で、モニ ター事象を行うことができる。モニター事象が完了した後、投与が行われ、視覚
表示は引き続き、投与すべき薬物の残りの量を示す。所定の用量(たとえば、指
示された容器の数)を投与した後、視覚表示は、投与事象が終了したことを示す
。患者が、指示された量の薬物を投与することによる投与事象を完了していない
場合、他の聴覚信号を開始することによってこのことを患者に思い出させ、その
後、視覚表示によって患者に投与を継続するよう指示する。
【0154】 薬物の投与に関する他の情報は、共にニューヨークのMcGraw Hill Book Compa
nyから発行されているHarrison's著「Principles of Internal Medicine(最新 版)」およびDrug Evaluation Manual,1993(AMA Division of Drugs and Toxi
cology)と、Physicians Desk Referenceの1997年版とに記載されており、Physi
cians Desk Referenceの1997年版は、薬物全般に関する従来の情報と、薬物、特
に呼吸器薬物、ならびに本発明によってエアロゾル化し輸送することのできる他
の有用な薬物および診断製剤の投与法とを開示するために引用によって本明細書
に組み入れられる。
【0155】 薬物が輸送された後、吸気流速および/または吸気量に関する読取りを停止す
ることが可能である。しかし、薬物が放出された後、両方の基準に関する読取り
を継続することが好ましい。読取りを継続することによって、この患者の特定の
薬物輸送方式が適切であるかどうかを判定することができる。すべての事象はマ
イクロプロセッサによって記録される。記録された情報は、分析のために付添い
者に輸送することができる。たとえば、付添い者は、患者が吸入方式を正しく実
施して薬物を正しく輸送したかどうかを判定することができ、かつ患者の吸入プ
ロファイルが薬物(たとえば、呼吸器薬物)によってもたらされたかどうかを判
定し、患者の特定の状態を治療する際の薬物の効果を判定することができる。必
要に応じて、薬物の種類や粒径など様々な調節を加え、特定の所望の結果を得る
ことができる。
【0156】 本明細書では、本発明を最も実際的で好ましい態様で示し説明している。しか
し、当然のことながら、当業者には、本開示を読むことにより、本発明の範囲内
の、好ましい態様からの逸脱および自明の修飾が想起されよう。したがって、本
発明が前述の特定の方法、装置、容器、および製剤に限らず、もちろん異なるも
のでよいことが理解されると思われる。本明細書で使用する用語は、特定の態様
を説明するためのみの用語であり、本発明の範囲を制限することを所期したもの
ではない。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明を実施する際に使用される容器の断面図である。
【図2】 本発明を実施する際に使用される容器の好ましい態様の断面図である。
【図3】 本発明を実施する際に使用される容器の好ましい態様の容器の断面図である。
【図4】 本発明の使い捨てパッケージの斜視図である。
【図5】 本発明の容器の好ましい態様の上から見た斜視図である。
【図6】 薬物輸送装置のチャネルで使用されている図2の容器の断面図である。
【図7】 多用量容器と、低抵抗フィルタのリボンと、多孔性膜のリボンとを有する本発
明の薬物輸送装置の断面図である。
【図8】 多用量容器と、相互接続された低抵抗フィルタと多孔性膜の両方を有する単一
のリボンとを有する本発明の薬物輸送装置の断面図である。
【図9】 図4に示すパッケージが装填された本発明の薬物輸送装置の断面図である。
【図10】 カセットが装填された本発明の薬物輸送装置の断面図である。
【図11】 パッケージに係合するツメを有する単一のカム軸上に前進カム、クランピング
・カム、および押出しカムが取り付けられたカム・アセンブリの概略図である。
【図12】 パッケージを前進させるツメを示す図11のアセンブリの概略図である。
【図13】 パッケージに係合するクランプ・アセンブリと、係合解除されたツメとを示す
図11のカム・アセンブリの概略図である。
【図14】 クランプが係合されツメが係合解除されたパッケージの容器に係合するピスト
ンを示す図11のカム・アセンブリの概略図である。
【図15】 縦座標がゼロから最大圧力まで加えられる圧力の無次元表現であり、横軸が円
の角度で表された、図11のカム・アセンブリ内のカム軸の1回の回転のうちの180
度の回転に関する圧力位相図である。
【図16】 図11のアセンブリのカム軸の1回の回転の360度圧力位相図を示すように図15と
図16が組み合わされるように、図15に示す180度の回転に追従する180度の回転に
関する圧力図を示す図である。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 エアロゾル化製剤を受け取る開口部を有する、患者がエアロ ゾル化製剤を引き込めるように第1の端部で開口したチャネルと、 電気モータと、 モータに機械的に接続された第1のカム軸と、 容器をエアロゾル放出位置に保持する容器保持手段と、 回転時に表面がエアロゾル放出位置に移動するように構成された、第1のカム 軸に接続された押出しカムとを備える薬物輸送装置。
  2. 【請求項2】 表面が押出しカムの回転によって薬物放出位置の方へ機械的 に移動されるピストンと、 回転時に表面が容器保持手段の方へ移動するように構成された、第1のカム軸 上のクランピング・カムと、 パッケージ前進手段と、 回転時に表面がパッケージ前進手段の方へ移動するように構成された、第1の カム軸上の偏心前進カムとをさらに備える請求項1記載の薬物輸送装置。
  3. 【請求項3】 エアロゾル化製剤を受け取る開口部を有する、患者がエアロ ゾル化製剤を引き込めるように第1の端部で開口したチャネルと、 電気モータと、 モータに機械的に接続された第1のカム軸と、 容器をエアロゾル放出位置に保持する容器保持手段と、 回転時に表面が薬物放出位置に移動するように構成された、第1のカム軸に接 続された押出しカムと、 回転時に表面が容器保持手段の方へ移動するように構成された、第1のカム軸 上のクランピング・カムと、 パッケージ前進手段と、 回転時に表面がパッケージ前進手段の方へ移動するように構成された、第1の カム軸上の偏心前進カムとを備える薬物輸送装置。
  4. 【請求項4】 押出しカム、クランピング・カム、および前進カムが単一の カム軸上に位置し、押出しカムが、0度から170度までの回転位相の間、圧力をゼ
    ロから最大圧力まで漸次増大させ、約170度から230度までの回転位相の間、圧力
    をゼロまで漸次低下させ、 クランピング・カムが、約295度から355度までの回転位相の間、クランピング
    部材に漸次圧力を加え、後続の回転サイクルの約0度から170度までの回転位相の
    間、クランピング部材を保持し、約170度から230度までの回転位相の間、クラン
    プ止め圧力を漸次解放し、且つ 偏心前進カムが、前進カムの約205度から290度までの回転位相の間、ツメに方
    形運動の前進位相を通過させ、前進カムの約30度から115度までの回転位相の間 、方形運動の反対側に沿って移動させることによってツメを開始位置へと戻す請
    求項3記載の装置。
  5. 【請求項5】 患者がエアロゾル化空気を引き込めるように適合された第2の
    端部で流入空気を受け取るように適合された第1の端部で開口しており、エアロ ゾル化製剤を受け取る開口部を有するチャネルと、 電気モータと、 モータに機械的に接続された第1のカム軸と、 押しつぶし可能な壁、および孔径が0.5〜6.0ミクロンの範囲の複数の孔を有す
    る膜で覆われた開口部を備える、薬物製剤を保持する容器と、 エアロゾル製剤を受け取る開口部におけるエアロゾル放出位置に容器を保持す
    る容器保持手段と、 回転時に、容器が容器保持手段に保持されている間に容器の押しつぶし可能な
    壁に圧力を加え、それによって、製剤を容器から多孔性膜および製剤を受け取る
    開口部を介してチャネル内に押し込む、カム軸上の押出しカムとを備えるロード
    された薬物輸送装置。
  6. 【請求項6】 容器の周囲部をクランプ止めし、同時に容器の内容物を多孔 性膜を通して押し出すことを可能にするように、回転時に、容器がエアロゾル放
    出位置にある間に容器を容器保持手段へと押しやる、カム軸上のクランピング・
    カムと、 使用済みの容器を薬物放出位置から取り外し、新しい容器を薬物放出位置に前
    進させる前進手段と、 回転時に前進手段を作動させるカム軸上の偏心前進カムとをさらに備え、 前進手段が、作動時に、容器の表面に対して移動し、容器を薬物放出位置から
    取り外すツメであり、 押出しカムが、往復ピストンの手段によって圧力を加え、圧力が約50バール以
    下の量で加えられる請求項5記載の装置。
  7. 【請求項7】 押出しカム、クランピング・カム、および前進カムが単一の カム軸上に位置し、押出しカムが、0度から170度までの回転位相の間、押しつぶ
    し可能な壁に対する圧力をゼロから最大圧力まで漸次増大させ、約170度から230
    度までの回転位相の間、圧力をゼロまで漸次低下させ、 クランピング・カムが、約295度から355度までの回転位相の間、クランピング
    部材を、押しつぶし可能な壁に徐々に押し付け、後続の回転サイクルの約0度か ら170度までの回転位相の間、クランピング部材を押しつぶし可能な壁に押し付 けた状態に保持し、約170度から230度までの回転位相の間、クランプ止め圧力を
    漸次解放し、 偏心前進カムが、前進カムの約205度から290度までの回転位相の間、ツメに方
    形運動の前進位相を通過させ、前進カムの約30度から115度までの回転位相の間 、方形運動の反対側に沿って移動させることによってツメを開始位置へと戻す請
    求項5記載の装置。
  8. 【請求項8】 多孔性膜と製剤との間に位置決めされた低抵抗フィルタをさ らに備え、フィルタが、多孔性膜の孔の孔径と実質的に同じかまたはそれよりも
    小さな孔径を有する孔を有し、多孔性膜の孔密度が、面積約1平方ミリメートル から約1平方センチメートルに対して10〜10000個の範囲内であり、フィルタの孔
    密度が、面積約1平方ミリメートルから約1平方センチメートルに対して20〜1000
    0個の範囲内である請求項5記載の装置。
  9. 【請求項9】 多孔性膜の孔密度とフィルタの孔密度との比が、約1:1.5か ら1:100の範囲であり、より好ましくは約1:0.95から1:0.25の範囲である請求
    項8記載の装置。
  10. 【請求項10】 押しつぶし可能な壁に加えられる最大圧力が35バールから20
    バールであり、電気モータが電池から電力を供給され、さらに、孔が、1平方セ ンチメートル当たり約1x104個から約1x108個の孔密度で膜上に存在する請求項5 記載の装置。
JP2000509473A 1997-08-20 1998-08-17 エアロゾル押出し機構 Pending JP2001514940A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/914,962 US5855564A (en) 1997-08-20 1997-08-20 Aerosol extrusion mechanism
US08/914,962 1997-08-20
PCT/US1998/016981 WO1999008737A1 (en) 1997-08-20 1998-08-17 Aerosol extrusion mechanism

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001514940A true JP2001514940A (ja) 2001-09-18

Family

ID=25435009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000509473A Pending JP2001514940A (ja) 1997-08-20 1998-08-17 エアロゾル押出し機構

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5855564A (ja)
EP (1) EP1003582B1 (ja)
JP (1) JP2001514940A (ja)
AU (1) AU737296B2 (ja)
CA (1) CA2301122A1 (ja)
DE (1) DE69811237T2 (ja)
ES (1) ES2191958T3 (ja)
WO (1) WO1999008737A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008534209A (ja) * 2005-04-08 2008-08-28 アベンティス・フアーマ・リミテッド 吸入器の改良または吸入器に関する改良
KR20160086988A (ko) * 2008-06-13 2016-07-20 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
US9648905B2 (en) 2011-10-06 2017-05-16 Sis Resources Ltd. Smoking system
JP2019509140A (ja) * 2016-03-24 2019-04-04 トゥルーデル メディカル インターナショナル 電子インジケータを備えた呼吸治療システム

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6237590B1 (en) * 1997-09-18 2001-05-29 Delsys Pharmaceutical Corporation Dry powder delivery system apparatus
US6598603B1 (en) * 1997-12-31 2003-07-29 Astra Aktiebolag Method for treating respiratory diseases
US6158431A (en) * 1998-02-13 2000-12-12 Tsi Incorporated Portable systems and methods for delivery of therapeutic material to the pulmonary system
US6354516B1 (en) * 1999-11-02 2002-03-12 Aradigm Corporation Pore structures for reduced pressure aerosolization
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ATE345875T1 (de) 1999-09-15 2006-12-15 Aradigm Corp Porenstrukturen zur niederdruckaerosolisierung
US20010035184A1 (en) * 1999-12-17 2001-11-01 Carlos Schuler Systems and methods for treating packaged powders
DE60026618T2 (de) * 1999-12-30 2007-01-18 Intermune, Inc., Brisbane Gamma-ifn flüssigtropfenaerosol und verfahren
ATE435033T1 (de) 2000-01-10 2009-07-15 Maxygen Holdings Ltd G-csf konjugate
DE10011120A1 (de) 2000-03-09 2001-09-13 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Spender für Medien
PE20020163A1 (es) 2000-06-23 2002-03-04 Norton Healthcare Ltd Sistema presurizado de receptaculo para inhalador de medicamento
GB0026647D0 (en) 2000-10-31 2000-12-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
BR0207576A (pt) 2001-02-27 2004-04-27 Maxygen Aps Variante glicosilada de um polipeptìdeo de interferon beta precursor (ifnb), processos de aumentar a glicosilação in vivo de uma molécula de ifnb precursora, de produzir uma molécula de ifnb glicosilada, para preparar uma variante conjugada e de tratar um mamìfero com esclerose múltiplam composição farmacêutica, molécula de ifnb variante, sequência de nucleotìdeo, vetor de expressão, célula hospedeira de glicosilação conjugado, e, uso de um conjugado
US7458374B2 (en) * 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7090830B2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US20030051728A1 (en) * 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7458373B2 (en) * 2002-01-15 2008-12-02 Philip Morris Usa Inc. Aerosol generator for drug formulation
DE60318938T2 (de) 2002-03-20 2009-01-22 Mannkind Corp., Valencia Inhalationsgerät
US6985798B2 (en) 2002-05-10 2006-01-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder dose filling systems and related methods
US7118010B2 (en) 2002-05-10 2006-10-10 Oriel Therapeutics, Inc. Apparatus, systems and related methods for dispensing and /or evaluating dry powders
US7677411B2 (en) * 2002-05-10 2010-03-16 Oriel Therapeutics, Inc. Apparatus, systems and related methods for processing, dispensing and/or evaluatingl dry powders
US6889690B2 (en) * 2002-05-10 2005-05-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages
SI1535349T1 (sl) * 2002-06-27 2014-10-30 Oriel Therapeutics, Inc. Naprave, sistemi in ustrezni postopki za predelavo, izdajo in/ali vrednotenje nefarmacevtskih suhih praškov
US20040055595A1 (en) * 2002-09-19 2004-03-25 Noymer Peter D. Aerosol drug delivery system employing formulation pre-heating
US20040105818A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) * 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
GB2400565B (en) * 2003-04-17 2005-03-02 Bespak Plc Nasal drug delivery
ATE510174T1 (de) 2003-05-21 2011-06-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Schlag gezündete unabhängige heizeinheit
US7451761B2 (en) * 2003-10-27 2008-11-18 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister package indexing and opening mechanisms, and associated methods of dispensing dry powder substances
US7377277B2 (en) * 2003-10-27 2008-05-27 Oriel Therapeutics, Inc. Blister packages with frames and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems
US7607435B2 (en) * 2004-01-21 2009-10-27 Battelle Memorial Institute Gas or liquid flow sensor
US7540286B2 (en) * 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
US20100006092A1 (en) * 2004-08-12 2010-01-14 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol Drug Delivery Device Incorporating Percussively Activated Heat Packages
AU2004322756B2 (en) * 2004-08-12 2011-04-14 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
EP1786784B1 (en) 2004-08-20 2010-10-27 MannKind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
CA2578175C (en) 2004-08-23 2014-10-14 Mannkind Corporation Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery
GB0418738D0 (en) * 2004-08-23 2004-09-22 3M Innovative Properties Co Medicinal aerosol formulation receptacle and production thereof
ES2645340T3 (es) 2004-11-16 2017-12-05 Uptake Medical Technology Inc. Dispositivo de tratamiento pulmonar
GB0428169D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 3M Innovative Properties Co Pressurized inhalation devices
FR2881119B1 (fr) * 2005-01-25 2010-07-30 Valois Sas Dispositif de distribution de produit fluide.
CA2598990A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Battelle Memorial Institute Spray indication
UA95446C2 (ru) 2005-05-04 2011-08-10 Іллюміджен Байосайєнсіз, Інк. Мутаци в генах oas1
US8524735B2 (en) 2005-05-18 2013-09-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
PT1901749T (pt) 2005-05-18 2016-11-04 Raptor Pharmaceuticals Inc Fluoroquinolonas aerossolizadas e suas utilizações
US7803404B2 (en) 2005-09-14 2010-09-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
BRPI0707991B8 (pt) 2006-02-22 2021-05-25 Mannkind Corp métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco
WO2007118881A1 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 N.V. Organon Drug delivery device
US7946453B2 (en) * 2006-11-09 2011-05-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical band fluid media dispenser
US7993323B2 (en) 2006-11-13 2011-08-09 Uptake Medical Corp. High pressure and high temperature vapor catheters and systems
US7726223B2 (en) * 2006-11-14 2010-06-01 Cb Products, Inc. Apparatus and methods for accessing packaged medicaments
ES2594867T3 (es) 2007-03-09 2016-12-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco
US8322335B2 (en) 2007-10-22 2012-12-04 Uptake Medical Corp. Determining patient-specific vapor treatment and delivery parameters
NZ602498A (en) 2007-11-30 2014-08-29 Abbvie Inc Protein formulations and methods of making same
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
US9364619B2 (en) 2008-06-20 2016-06-14 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
JP2012505222A (ja) 2008-10-07 2012-03-01 エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 肺炎症を低減するためのレボフロキサシンの吸入
PL2344129T3 (pl) 2008-10-07 2018-07-31 Horizon Orphan Llc Formulacje fluorochinolonu w aerozolu dla poprawy właściwości farmakokinetycznych
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
PL2405963T3 (pl) 2009-03-11 2014-04-30 Mannkind Corp Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora
CA2764759A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Defyrus, Inc. Administration of interferon for prophylaxis against or treatment of pathogenic infection
KR20180079458A (ko) 2009-06-12 2018-07-10 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
ES2739979T3 (es) 2009-09-04 2020-02-05 Horizon Orphan Llc Uso de levofloxacino en aerosol para el tratamiento de la fibrosis quística
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
US10857311B2 (en) 2010-01-12 2020-12-08 Omega Life Science Ltd. Method and apparatus for producing fine concentrated aerosol
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
AU2011278693B2 (en) * 2010-07-12 2015-02-19 Xellia Pharmaceuticals Aps Treatment of lung infections by administration of Tobramycin by aerolisation
US10154923B2 (en) 2010-07-15 2018-12-18 Eyenovia, Inc. Drop generating device
US9775379B2 (en) 2010-12-22 2017-10-03 Syqe Medical Ltd. Method and system for drug delivery
DK2670242T3 (da) 2011-01-31 2022-05-02 Avalyn Pharma Inc Aerosolpirfenidon- og pyridonanalogforbindelser og anvendelser deraf
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
AU2012328885B2 (en) 2011-10-24 2017-08-31 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
EP2809780B1 (en) 2012-02-01 2018-05-02 Protalix Ltd. Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
JP6501264B2 (ja) 2012-07-24 2019-04-17 アヴァリン ファーマ インク. エアロゾルのピルフェニドン及びピリドンのアナログの化合物、及び、その使用
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
US10034988B2 (en) 2012-11-28 2018-07-31 Fontem Holdings I B.V. Methods and devices for compound delivery
CA2906817C (en) 2013-03-15 2022-01-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
US9925144B2 (en) 2013-07-18 2018-03-27 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
CA3172586A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Avalyn Pharma Inc. Aerosol imatininb compounds and uses thereof
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
WO2015042412A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 E-Nicotine Technology. Inc. Devices and methods for modifying delivery devices
AU2014240225A1 (en) 2013-10-01 2015-04-16 Uptake Medical Technology Inc. Preferential volume reduction of diseased segments of a heterogeneous lobe
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
KR102482733B1 (ko) * 2014-06-30 2022-12-29 사이키 메디컬 엘티디. 유동 조절 흡입기 디바이스
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
IL292671B2 (en) 2014-10-13 2023-05-01 Omega Life Science Ltd Mist sprayer
FR3028765B1 (fr) * 2014-11-21 2016-12-23 Aptar France Sas Dispositif de distribution de produit fluide declenche par l'inhalation.
US10485604B2 (en) 2014-12-02 2019-11-26 Uptake Medical Technology Inc. Vapor treatment of lung nodules and tumors
AU2016204793B2 (en) 2015-01-04 2021-12-16 Protalix Ltd. Modified DNase and uses thereof
US10531906B2 (en) 2015-02-02 2020-01-14 Uptake Medical Technology Inc. Medical vapor generator
RU2738578C2 (ru) 2015-07-20 2020-12-14 Перл Терапьютикс, Инк. Системы доставки аэрозоля и соответствующие способы
ES2874087T3 (es) 2016-01-06 2021-11-04 Syqe Medical Ltd Tratamiento terapéutico con dosis bajas
ES2883624T3 (es) 2016-05-19 2021-12-09 Trudell Medical Int Cámara de retención con válvula inteligente
CN106038290B (zh) * 2016-07-01 2019-04-30 成都杰仕德科技有限公司 用于西林瓶配药的输液袋挤压机构及配药方法
CA3028604C (en) 2016-07-08 2023-12-05 Trudell Medical International Smart oscillating positive expiratory pressure device
US11129673B2 (en) 2017-05-05 2021-09-28 Uptake Medical Technology Inc. Extra-airway vapor ablation for treating airway constriction in patients with asthma and COPD
JP7227163B2 (ja) 2017-06-10 2023-02-21 アイノビア,インコーポレイティド 流体を取扱い、目に流体を送出するための方法および装置
US11344364B2 (en) 2017-09-07 2022-05-31 Uptake Medical Technology Inc. Screening method for a target nerve to ablate for the treatment of inflammatory lung disease
US11350988B2 (en) 2017-09-11 2022-06-07 Uptake Medical Technology Inc. Bronchoscopic multimodality lung tumor treatment
USD845467S1 (en) 2017-09-17 2019-04-09 Uptake Medical Technology Inc. Hand-piece for medical ablation catheter
US11419658B2 (en) 2017-11-06 2022-08-23 Uptake Medical Technology Inc. Method for treating emphysema with condensable thermal vapor
WO2019110099A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Qrumpharma Inc. Inhalable clofazimine formulation
US11490946B2 (en) 2017-12-13 2022-11-08 Uptake Medical Technology Inc. Vapor ablation handpiece
WO2020003305A1 (en) * 2018-06-26 2020-01-02 Omega Life Science Ltd. Aerosol generation devices
AU2019324330A1 (en) 2018-08-23 2021-03-04 Mannkind Corporation Compositions of clofazimine, combinations comprising them, processes for their preparation, uses and methods comprising them
WO2020123336A1 (en) 2018-12-13 2020-06-18 Qrumpharma Inc. Compositions of bedaquiline, combinations comprising them, processes for their preparation, uses and methods of treatment comprising them
US11653927B2 (en) 2019-02-18 2023-05-23 Uptake Medical Technology Inc. Vapor ablation treatment of obstructive lung disease
CN114126629A (zh) 2019-06-04 2022-03-01 三十呼吸有限公司 用于生成一氧化氮的方法和组合物及其用于经由呼吸道输送一氧化氮的用途
CA3142101A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Thirty Holdings Limited Methods and compositions for generating nitric oxide and uses thereof
EP4138794A1 (en) 2020-04-23 2023-03-01 Thirty Respiratory Limited Methods and compositions for treating and combatting tuberculosis
BR112022021454A2 (pt) 2020-04-23 2023-01-31 Thirty Respiratory Ltd Óxido nítrico ou composições liberadoras de óxido nítrico para uso no tratamento de sars-cov e sars-cov-2
US20230270691A1 (en) 2020-06-01 2023-08-31 Advent Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising insoluble active ingredients
WO2022240897A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Sepelo Therapeutics, Llc Pharmaceutical composition comprising delafloxacin for administration into the lung
WO2023028364A1 (en) 2021-08-27 2023-03-02 Sepelo Therapeutics, Llc Targeted compositions and uses therof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2632444A (en) * 1951-06-14 1953-03-24 Kas John Leo Pellet injector
US3259077A (en) * 1964-10-26 1966-07-05 Dow Chemical Co Multi-syringe-type pump
US3669104A (en) * 1970-06-15 1972-06-13 Pfizer Implant gun
US4400170A (en) * 1981-09-29 1983-08-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Implanting device and implant magazine
US4687465A (en) * 1986-04-25 1987-08-18 Ideal Instruments, Inc. Automatic clip or pellet carrier fed pellet implanter apparatus
US4857056A (en) * 1988-07-06 1989-08-15 Sherwood Medical Company Auto-flush syringe pump
US4947874A (en) * 1988-09-08 1990-08-14 R. J. Reynolds Tobacco Company Smoking articles utilizing electrical energy
DE68914932T2 (de) * 1988-10-04 1994-08-11 Univ Johns Hopkins Inhalationsgerät für Aerosolen.
US5037396A (en) * 1989-03-02 1991-08-06 Becton, Dickinson And Company Thermoelectric chiller and automatic syringe
US5060671A (en) * 1989-12-01 1991-10-29 Philip Morris Incorporated Flavor generating article
GB9016789D0 (en) * 1990-07-31 1990-09-12 Lilly Industries Ltd Medicament administering devices
FR2673142A1 (fr) * 1991-02-21 1992-08-28 Ribal Annick Dispositif de soudure autonome, portatif pour poches plastiques.
US5450336A (en) * 1991-03-05 1995-09-12 Aradigm Corporation Method for correcting the drift offset of a transducer
US5469750A (en) * 1991-03-05 1995-11-28 Aradigm Corporation Method and apparatus for sensing flow in two directions and automatic calibration thereof
US5404871A (en) * 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
US5469843A (en) * 1991-11-12 1995-11-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Inhalation device
GB9209779D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Caswell Simon J Intermittent external pulse pump
US5558085A (en) * 1993-01-29 1996-09-24 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of peptide drugs
US5743250A (en) * 1993-01-29 1998-04-28 Aradigm Corporation Insulin delivery enhanced by coached breathing
US5497763A (en) * 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
US5792057A (en) * 1993-05-21 1998-08-11 Aradigm Corporation Ventilation imaging using a fine particle aerosol generator
GB9314614D0 (en) * 1993-07-14 1993-08-25 Minnesota Mining & Mfg Dry powder inhalers
US5509404A (en) * 1994-07-11 1996-04-23 Aradigm Corporation Intrapulmonary drug delivery within therapeutically relevant inspiratory flow/volume values
US5522385A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
JP3320261B2 (ja) * 1995-06-01 2002-09-03 株式会社ユニシアジェックス 吸入式投薬器
IT1276916B1 (it) * 1995-10-12 1997-11-03 Istoria Farmaceutici S P A Dispositivo per il trattamento di pazienti asmatici, atto a misurare il picco di flusso espiratorio e ad erogare farmaci per il
US5694920A (en) * 1996-01-25 1997-12-09 Abrams; Andrew L. Inhalation device
US5829436A (en) * 1996-02-05 1998-11-03 Aradigm Corporation Ventilation imaging using a fine particle aerosol generator
US5829435A (en) * 1997-02-24 1998-11-03 Aradigm Corporation Prefilter for prevention of clogging of a nozzle in the generation of an aerosol and prevention of administration of undesirable particles

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008534209A (ja) * 2005-04-08 2008-08-28 アベンティス・フアーマ・リミテッド 吸入器の改良または吸入器に関する改良
KR20160086988A (ko) * 2008-06-13 2016-07-20 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
KR101672684B1 (ko) 2008-06-13 2016-11-03 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
US9648905B2 (en) 2011-10-06 2017-05-16 Sis Resources Ltd. Smoking system
JP2019509140A (ja) * 2016-03-24 2019-04-04 トゥルーデル メディカル インターナショナル 電子インジケータを備えた呼吸治療システム
JP7155010B2 (ja) 2016-03-24 2022-10-18 トゥルーデル メディカル インターナショナル 電子インジケータを備えた呼吸治療システム

Also Published As

Publication number Publication date
CA2301122A1 (en) 1999-02-25
AU737296B2 (en) 2001-08-16
ES2191958T3 (es) 2003-09-16
US5971951A (en) 1999-10-26
US5855564A (en) 1999-01-05
DE69811237D1 (en) 2003-03-13
EP1003582A1 (en) 2000-05-31
EP1003582B1 (en) 2003-02-05
DE69811237T2 (de) 2003-09-11
AU8909098A (en) 1999-03-08
EP1003582A4 (en) 2001-03-14
WO1999008737A1 (en) 1999-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5971951A (en) Aerosol extrusion mechanism
JP3596619B2 (ja) エアロゾル化薬物を輸送するための動的粒径制御
US5934272A (en) Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug
US5497763A (en) Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
US5829435A (en) Prefilter for prevention of clogging of a nozzle in the generation of an aerosol and prevention of administration of undesirable particles
JP3748890B2 (ja) 呼吸器薬物のエアロゾル化噴霧に使用するための使い捨て容器、使い捨てパッケージ、薬物輸送装置、及びエアロゾルを生成する方法
EP0769973B1 (en) Device for intrapulmonary drug delivery within therapeutically relevant inspiratory flow/volume values
CA2162399C (en) Systems for the intrapulmonary delivery of aerosolized aqueous formulations
AU708140B2 (en) Systems and method for drug delivery

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20050407