DE69534102T2

DE69534102T2 - Dynamische teilchengrössenkontrolle für aerolisierte arzeneiverabreichung

Info

Publication number: DE69534102T2
Application number: DE1995634102
Authority: DE
Inventors: J. Lester LLOYD; M. Peter LLOYD; M. Reid RUBSAMEN; A. Jeffrey SCHUSTER
Original assignee: Aradigm Corp
Current assignee: Aradigm Corp
Priority date: 1994-09-27
Filing date: 1995-09-27
Publication date: 2006-03-23
Anticipated expiration: 2015-09-28
Also published as: EP1181944A2; JPH10506037A; EP0783337A4; WO1996009846A1; CA2201129A1; JP3596619B2; EP0783337A1; EP0783337B1; US5957124A; US5522385A; AU708307B2; AU3859095A; EP1181944A3; DE69534102D1; JP2004290688A

Description

Diese Erfindung betrifft allgemein das Gebiet von Vorrichtungen, Verpackungen und Verfahren zur Abgabe pharmazeutisch aktiver Arzneistoffe. Insbesondere betrifft die Erfindung elektromechanische Vorrichtungen, Einmalverpackungen und Verfahren zur Abgabe vernebelter Arzneistoffformulierungen.
Die intrapulmonale Abgabe pharmazeutisch aktiver Arzneistoffe wird durch eine Anzahl verschiedener Vorgehensweisen erreicht. Gemäß eines Verfahrens wird ein pharmazeutisch aktiver Arzneistoff in einem niedrig siedenden Treibmittel (einem CFC oder HFA) dispergiert und in einem mit Druck beaufschlagten Behälter eingebracht, aus dem die Arzneistoff/Treibmittel-Formulierung unter Verwendung einer Vorrichtung freigesetzt werden kann, die allgemein als Dosierinhalator (MDI) bekannt ist. Nach der Freisetzung verdampft das Treibmittel und Teilchen des Arzneistoffes werden vom Patienten eingeatmet. Ein weiteres Verfahren umfasst die Verwendung einer Vernebelungsvorrichtung, die Schwingungen zur Erzeugung eines Nebels aus feinen Teilchen aus einer Lösung oder Suspension eines Arzneistoffs nutzt, wobei der Nebel vom Patienten durch den Mund oder die Nase eingeatmet wird. In einem weiteren Verfahren wird ein trockener gepulverter Arzneistoff (der in Päckchen enthalten sein kann) eingeatmet. Diese Verfahren werden durch signifikante Probleme behindert, die sich auf die Compliance des Patienten und die Dosierung beziehen, wie es nachstehend beschrieben wird.
Die Verwendung von trockenen Pulvern in Systemen führt manchmal zu spezifischen Schwierigkeiten. Erstens sind die trockenen Pulver manchmal schwierig zu lagern und können leicht durch Wasserdampf kontaminiert werden, der dazu führt, dass die Pulver verklumpen. Systeme, die keine trockenen Pulver umfassen, umfassen den in einem flüssigen Träger gelösten oder suspendierten Arzneistoff. Obwohl es bezüglich dieser Systeme Vorteile gibt (z.B. wird das Verklumpen von Pulverteilchen vermieden), werden diese Systeme ebenfalls durch die Feuchtigkeit in der umgebenden Luft, d.h. durch die Luftfeuchtigkeit, beeinflusst. Insbesondere kann bei solchen Systemen Wasser als Träger verwendet werden, d.h. eine Formulierung, die einen Arzneistoff und Wasser umfasst, wird zur Erzeugung vernebelter Teilchen verwendet. Der Träger (wie z.B. das Wasser), der in den Teilchen vorliegt, verdampft nach der Bildung der Teilchen. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß des Verdampfens können jedoch variieren, wenn die umgebende Luftfeuchtigkeit variiert. Das Ausmaß des Verdampfens beeinflusst die Teilchengröße, welche die Menge an Teilchen beeinflusst, die die Lunge und den speziellen Bereich der Lunge erreichen, den die Teilchen erreichen können. Verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung betreffen die Beseitigung der Variabilität der Teilchengröße aufgrund der umgebenden Luftfeuchtigkeit.
Die US 3,913,631 beschreibt eine Vorrichtung, bei der eine Flüssigkeit in einer vertikalen Säule auf ein Gitter getropft wird. Ein komprimiertes Gas, bei dem es sich um Luft handeln kann, wird durch eine Antriebseinrichtung mit komprimiertem Gas durch ein Abgaberohr und das Gitter in die vertikale Säule geleitet. Die Gasströmung zerlegt die Flüssigkeit zu Tropfen, die auf die untere Oberfläche einer Membran geschleudert werden. Die Flüssigkeit tritt durch die Membran hindurch, benetzt sie und bildet einen Flüssigkeitsfilm auf der Oberfläche der Membran. Der Film ist wenige Zehntel eines Zentimeters dick. Da mit Druck beaufschlagtes Gas weiter durch die Membran strömt, bildet es aus der Flüssigkeit auf der Membran ein Aerosol. Das Aerosol kann Teilchen mit einer Größe von etwa 2,7 μm aufweisen.
Die WO 85/00112 beschreibt das Erhitzen eines Luftstroms, um in erster Linie ein behandeltes Erkältungsvirus abzutöten oder zu schwächen. Die Veröffentlichung betrifft jedoch nicht die Abgabe von Teilchen an tiefe Lungenbereiche und nicht das Erwärmen von Aerosolen, um die Teilchengröße zu vermindern.
Erfindungsgemäß wird eine Arzneistoffabgabevorrichtung bereitgestellt, die
einen Kanal mit einer ersten Öffnung, in die Luft gezogen werden kann, und einer zweiten Öffnung, aus der ein Patient Luft ziehen kann,
eine Formulierung, die einen flüssigen Träger und einen pharmazeutisch aktiven Arzneistoff umfasst,
einen Mechanismus zum Ausüben einer physikalischen Kraft auf die Formulierung bei der Betätigung, und
eine Luftheizvorrichtung, die Energie auf die in den Kanal gezogene Luft überträgt,
umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass
die Luftheizvorrichtung so aufgebaut und angeordnet ist, dass sie eine Energiemenge überträgt, die zum Verdampfen von flüssigem Träger erforderlich ist, und zur Erzeugung von vernebelten Teilchen, die durch die Arzneistoffabgabevorrichtung erzeugt werden, mit einer Größe im Bereich eines Durchmessers von 0,5 bis 12,0 μm führt, und
die Vorrichtung eine handgehaltene, in sich geschlossene Vorrichtung mit einem Gesamtgewicht von 1 kg oder weniger ist.
Die Vorrichtungen, die Verpackung und die Verfahren, die nachstehend im Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen beschrieben sind, erzeugen Aerosole, die eine effiziente und wiederholbare Abgabe von Arzneistoffen an die Lungen eines Patienten ermöglichen.
Die nachstehend beschriebenen und veranschaulichten Ausführungsformen der Arzneistoffabgabevorrichtung sind handgehaltene, in sich geschlossene Einheiten, die an dem gleichen Freisetzungspunkt im Einatemströmungszyklus eines Patienten automatisch aktiviert werden. Der Freisetzungspunkt wird entweder mechanisch bestimmt oder vorzugsweise durch einen Mikroprozessor berechnet, der Daten von einem Sensor empfängt, wodurch es möglich wird, die Einatemströmungsgeschwindigkeit und das Einatemvolumen zu bestimmen.
Die bevorzugten Ausführungsformen der Vorrichtung sind mit einer Kassette bestückt, die ein äußeres Gehäuse umfasst, das eine Verpackung mit einzelnen zusammendrückbaren Behältern eines pharmazeutisch aktiven Arzneistoffs enthält. Die Aktivierung der Vorrichtung drückt den Arzneistoff durch eine poröse Membran des Behälters, wobei die Membran Poren mit einem Durchmesser im Bereich von etwa 0,25 bis 6,0 μm aufweist. Die poröse Membran ist mit einer Oberfläche eines Kanals ausgerichtet angeordnet, durch den ein Patient Luft zieht bzw. einatmet. Das Strömungsprofil der Luft, die sich durch den Kanal bewegt, ist derart, dass die Strömung an der Oberfläche des Kanals geringer ist als die Strömungsgeschwindigkeit in der Mitte des Kanals. Die Membran ist so gestaltet, dass sie immer nach außen vorgewölbt ist, oder dass sie flexibel gemacht ist, so dass sich die flexible Membran dann, wenn die Arzneistoffformulierung gegen und durch die Membran gedrückt wird, nach außen über die Strömungsgrenzschicht des Kanals hinaus in schneller strömende Luft vorwölbt. Da sich die Membran in die schneller strömende Luft des Kanals vorwölbt, ist es weniger wahrscheinlich, dass die gebildeten Aerosolteilchen zusammenstoßen, was die Bildung eines feinen Aerosolnebels mit einer einheitlichen Teilchengröße ermöglicht.
In einer Ausführungsform wird nach der Freisetzung des Nebels in den Kanal den Teilchen aktiv Energie in einer Menge zugeführt, die ausreichend ist, um den Träger zu verdampfen und dadurch die Teilchengröße zu vermindern. Die in die Vorrichtung gezogene Luft wird durch Bewegen der Luft durch ein Heizmaterial aktiv erwärmt, wobei das Heizmaterial vor dem Beginn des Einatmens durch einen Patienten vorgewärmt wird. Die hinzugefügte Energiemenge kann abhängig von Faktoren wie z.B. der gewünschten Teilchengröße, der Menge des zu verdampfenden Trägers, des Wasserdampfgehalts der umgebenden Luft und der Zusammensetzung des Trägers eingestellt werden.
Der Teilchendurchmesser beträgt im Allgemeinen etwa das Zweifache des Durchmessers der Pore, aus der das Teilchen ausgestoßen wird. Da es technisch schwierig ist, Poren mit einem Durchmesser von 2,0 μm oder weniger herzustellen, kann die Nutzung der Verdampfung die Teilchengröße selbst bei Porengrößen von weit über 1,5 μm auf 3,0 μm oder weniger vermindern. Die Energie kann in einer Menge hinzugefügt werden, die ausreichend ist, um den gesamten oder im Wesentlichen den gesamten Träger zu verdampfen und dadurch für einen Patienten Teilchen aus einem trockenen gepulverten Arzneistoff oder einem hochkonzentrierten Arzneistoff bereitzustellen, wobei die Teilchen ungeachtet der umgebenden Luftfeuchtigkeit eine einheitliche Größe aufweisen und aufgrund der Verdampfung des Trägers kleiner sind. Luft, die durch den Patienten in die Vorrichtung gezogen wird, kann durch eine Trocknungseinrichtung, die ein Trockenmittel enthält, gezogen werden, welche die Feuchtigkeit aus der Luft entfernt, wodurch die Verdampfungseffizienz verbessert wird, wenn der Träger Wasser ist. Alternativ kann Wasserdampf oder vernebeltes Wasser in den Kanal eingeführt werden, um die eingeatmete Luft zu sättigen, wodurch ein Verdampfen des Trägers verhindert und die Teilchengröße aufrechterhalten wird. Durch hinzufügen von Energie kann ein Teil des Trägers oder der gesamte Träger verdampft werden. Alternativ kann durch Hinzufügen von Wasser eine Verdampfung verhindert werden. Beide Verfahren stellen ein gewünschtes Ergebnis dahingehend bereit, dass die Teilchengrößen ungeachtet der Umgebungsfeuchtigkeit der Luft, in welcher die Vorrichtung verwendet wird, modifiziert oder aufrechterhalten werden können.
Vorteile und Merkmale der Erfindung werden dem Fachmann beim Lesen der vorliegenden Beschreibung und der Betrachtung der Figuren, die einen Teil der Offenbarung bilden, klar.
1 ist eine Querschnittsansicht eines Behälters, der in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann;
2 ist eine Querschnittsansicht einer bevorzugten Ausführungsform eines Behälters, der in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann;
3 ist eine Querschnittsansicht des Behälters von 2 im Gebrauch in einem Kanal einer Arzneistoffabgabevorrichtung;
4 ist eine Draufsicht auf eine erfindungsgemäße Arzneistoffabgabevorrichtung;
5 ist eine Auftragung, in der die Dichte von Wasserdampf in Luft gegen die Temperatur aufgetragen ist;
6 ist eine Auftragung, in der die Dichte von Ethanoldampf in Luft gegen die Temperatur aufgetragen ist;
7 ist eine Auftragung, in der die Zeit gegen die Plasmakonzentration für Morphin aufgetragen ist, das (a) i.v. (intravenös), (b) erfindungsgemäß und (c) durch eine Vernebelungsvorrichtung verabreicht worden ist;
8 ist eine perspektivische Ansicht der Verpackung, die in der Erfindung verwendet werden kann; und
9 ist eine perspektivische Ansicht eines Behälters, der in der Erfindung verwendet werden kann.
Vor der Beschreibung der erfindungsgemäßen Vorrichtung sollte beachtet werden, dass diese Erfindung nicht auf die jeweiligen Behälter, Vorrichtungen, Systeme, Komponenten, Formulierungen und Verfahren beschränkt ist, die beschrieben sind, sondern dass diese selbstverständlich variiert werden können. Es sollte auch beachtet werden, dass die hier verwendete Terminologie lediglich der Beschreibung spezieller Ausführungsformen dient und den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung nicht beschränken soll, der lediglich von den beigefügten Ansprüchen beschränkt wird.
Es sollte beachtet werden, dass hier und in den beigefügten Ansprüchen die Singularformen „ein, eine" und "der, die, das" sich auch auf den Plural beziehen, falls sich aus dem Zusammenhang nicht deutlich etwas anderes ergibt. Folglich umfasst beispielsweise eine Bezugnahme auf "eine Formulierung" Gemische verschiedener Formulierungen, eine Bezugnahme auf "eine Energieerzeugungskomponente" umfasst eine Bezugnahme auf verschiedene Komponenten und deren Äquivalente, und eine Bezugnahme auf "das Behandlungsverfahren" umfasst eine Bezugnahme auf äquivalente Schritte und Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, usw. Obwohl die Erfindung manchmal im Zusammenhang mit spezifischen Arzneistoffen und Formulierungen beschrieben wird, kann sie zur Abgabe einer Vielzahl von Arzneistoffen und Formulierungen verwendet werden.
Falls sie nicht anderweitig definiert sind, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die Bedeutung, wie sie vom einschlägigen Fachmann des Gebiets der Erfindung verstanden werden. Obwohl bei der Durchführung oder dem Testen der Erfindung beliebige Verfahren und Materialien eingesetzt werden können, die den hier beschriebenen Verfahren und Materialien ähnlich oder dazu äquivalent sind, werden nachstehend die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben. Alle hier genannten Veröffentlichungen werden bezüglich ihrer Beschreibung und Offenbarung spezifischer Informationen, bezüglich derer die Veröffentlichung zitiert worden ist, in diese Beschreibung unter Bezugnahme einbezogen.
Definitionen
Der Ausdruck „Geschwindigkeit des Arzneistoffs" oder "Geschwindigkeit von Teilchen" steht für die Durchschnittsgeschwindigkeit von Teilchen einer Formulierung, die sich von einem Freisetzungspunkt, wie z.B. einer porösen Membran oder einem Ventil, zu dem Mund eines Patienten bewegen.
Der Begriff „Massenströmungsgeschwindigkeit" steht hier für die durchschnittliche Geschwindigkeit, mit der sich Luft durch einen Kanal bewegt, wobei berücksichtigt wird, dass die Strömungsgeschwindigkeit im Zentrum des Kanals maximal und an der Innenfläche des Kanals minimal ist.
Der Begriff „Strömungsgrenzschicht" steht für einen Satz von Punkten, die eine Schicht über der Innenfläche eines Kanals definieren, durch die Luft strömt, wobei die Luftströmungsgeschwindigkeit unterhalb der Grenzschicht wesentlich unter der Massenströmungsgeschwindigkeit liegt und z.B. 50% oder weniger als die Massenströmungsgeschwindigkeit beträgt.
Der Begriff „Dosierereignis" soll so interpretiert werden, dass er für die Verabreichung eines pharmazeutisch aktiven Arzneistoffs an einen Patienten steht, der dessen Bedarf, und zwar über den intrapulmonalen Verabreichungsweg, wobei das Ereignis die Freisetzung des Arzneistoffs in den Einatemströmungsweg eines Patienten umfasst. Demgemäß kann ein Dosierereignis die Freisetzung eines Arzneistoffs umfassen, der innerhalb eines oder mehrerer Behälter(s) enthalten ist. Ein Dosierereignis wird nicht durch ein Überwachungsereignis unterbrochen, das, wenn nach diesem eine weitere Arzneistoffabgabe stattfindet, den Beginn eines neuen Dosierereignisses anzeigen würde.
Der Begriff „Träger" steht für ein flüssiges, fließfähiges pharmazeutisch verträgliches Vehikelmaterial, in dem ein Arzneistoff suspendiert oder mehr bevorzugt gelöst ist. Geeignete Träger treten mit dem Arzneistoff nicht nachteilig in Wechselwirkung und weisen Eigenschaften auf, welche die Bildung von vernebelten Teilchen ermöglichen, vorzugsweise von Teilchen mit einem Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 12,0 μm, wenn eine Formulierung, die den Träger umfasst, durch Poren mit einem Durchmesser von 0,25 bis 6,0 μm gedrückt wird. Bevorzugte Träger umfassen Wasser, Ethanol und Gemische davon. Es können auch andere Träger verwendet werden, mit der Maßgabe, dass diese so formuliert werden können, dass sie ein geeignetes Aerosol erzeugen und den Arzneistoff oder das menschliche Lungengewebe nicht nachteilig beeinflussen.
Der Begriff „Messung" beschreibt ein Ereignis, wodurch entweder die Einatemströmungsgeschwindigkeit oder das Einatemvolumen des Patienten gemessen wird, um einen optimalen Punkt in dem Einatemzyklus zu bestimmen, bei dem ein vernebelter Arzneistoff freigesetzt werden soll. Es kann eine tatsächliche Messung sowohl der Geschwindigkeit als auch des Volumens durchgeführt werden oder die Geschwindigkeit kann direkt gemessen werden und das Volumen kann auf der Basis der gemessenen Geschwindigkeit berechnet werden. Es ist auch bevorzugt, die Messung der Einatemströmung während und nach einer Arzneistoffabgabe fortzusetzen und die Einatemströmungsgeschwindigkeit und das Volumen vor, während und nach jedweder Arzneistofffreisetzung aufzuzeichnen. Eine solche Aufzeichnung ermöglicht die Bestimmung, ob der Arzneistoff richtig an den Patienten abgegeben worden ist.
Der Begriff „Überwachungsereignis" steht für die Messung der Lungenfunktionen wie der Einatemströmungsgeschwindigkeit und/oder des Einatemvolumens, so dass die Lungenfunktion eines Patienten, wie sie hier definiert ist, vor und/oder nach der Arzneistoffabgabe bewertet werden kann, wodurch es möglich wird, die Effizienz jedweder Behandlung zu bewerten.
Der Begriff „Einatemströmungsgeschwindigkeit" steht für einen Wert der Luftströmung, der auf der Basis der Geschwindigkeit der Luft, die einen gegebenen Punkt in einer Messvorrichtung passiert, berechnet wird. Die Messungen werden vorzugsweise bei Atmosphärendruck ±5% und einer Temperatur im Bereich von etwa 10°C bis 40°C durchgeführt.
Der Begriff „Einatemströmung" soll so interpretiert werden, dass er für einen Wert eines Luftstroms, der auf der Basis der Geschwindigkeit von Luft, die einen gegebenen Punkt passiert, zusammen mit dem Volumen der Luft, die diesen Punkt passiert hat, berechnet wird, wobei das Volumen auf der Basis der Strömungsgeschwindigkeitsdaten berechnet wird. Die Messungen werden vorzugsweise bei Atmosphärendruck ±5% und einer Temperatur im Bereich von etwa 10°C bis etwa 40°C durchgeführt.
Der Begriff „Einatemströmungsprofil" soll so interpretiert werden, dass er für Daten steht, die in einem oder mehreren Messereignissen der Einatemströmung und des kumulierten Volumens berechnet worden sind, wobei das Profil zur Bestimmung eines Punkts innerhalb des Einatemzyklus eines Patienten verwendet werden kann, der für die Freisetzung des Arznei stoffs, der an einen Patienten abgegeben werden soll, optimal ist. Ein optimaler Punkt innerhalb des Einatemzyklus zur Freisetzung eines Arzneistoffs beruht zum Teil auf einem Punkt innerhalb des Einatemzyklus, der wahrscheinlich zu einer maximalen Abgabe des Arzneistoffs führt, und zum Teil auf einem Punkt in dem Zyklus, der am wahrscheinlichsten zu der Abgabe einer reproduzierbaren Menge an Arzneistoff an den Patienten bei jeder Arzneistofffreisetzung führt. Die Wiederholbarkeit der abgegebenen Menge ist das primäre Kriterium und die Maximierung der abgegebenen Menge ist ein wichtiges, jedoch sekundäres Kriterium. Folglich kann eine große Anzahl verschiedener Arzneistofffreisetzungspunkte ausgewählt werden und diese stellen eine Wiederholbarkeit der Dosierung bereit, mit der Maßgabe, dass der ausgewählte Punkt für nachfolgende Freisetzungen erneut ausgewählt wird. Um eine maximale Arzneistoffabgabe sicherzustellen, wird der Punkt innerhalb gegebener Parameter ausgewählt.
Der Begriff "Atemwegsarzneistoff" soll so interpretiert werden, dass er für eine beliebige, pharmazeutisch wirksame Verbindung steht, die bei der Behandlung einer beliebigen Erkrankung der Atemwege verwendet wird, insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen wie z.B. Asthma, Bronchitis, Emphysem und zystischer Fibrose. Geeignete "Atemwegsarzneistoffe" umfassen diejenigen, die im Physician's Desk Reference (neueste Auflage) angegeben sind. Solche Arzneistoffe umfassen beta-Adrenergika, die Bronchodilatatoren umfassen, einschließlich Albuterol, Isoproterenolsulfat, Metaproterenolsulfat, Terbutalinsulfat, Pirbuterolacetat, Salmeterolxinotoat, Formotorol; und Steroide, einschließlich Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Fluticason, Budesonid und Triamcinolonacetonid. Entzündungshemmende Arzneistoffe, die in Verbindung mit der Behandlung von Atemwegserkrankungen verwendet werden, umfassen Steroide, wie z.B. Beclomethasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Flunisolid und Fluticason. Andere entzündungshemmende Arzneistoffe umfassen Cromoglycate, wie z.B. Cromolyn-Natrium. Andere Atemwegsarzneistoffe, die als Bronchodilatatoren gelten können, umfassen Anticholinergika, einschließlich Ipratropiumbromid. Die vorliegende Erfindung soll die freien Säuren, freien Basen, Salze, Amine und verschiedene Hydratformen und Halbhydratformen solcher Atemwegsarzneistoffe umfassen und sie ist insbesondere auf pharmazeutisch verträgliche Formulierungen solcher Arzneistoffe gerichtet, die in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Vehikelmaterialien formuliert werden, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, vorzugsweise ohne andere Zusatzstoffe, wie z.B. Konservierungsmitteln. Bevorzugte Arzneistoffformulierungen umfassen keine zusätzlichen Komponenten, wie z.B. Konservierungsstoffe, die einen signifikanten Effekt auf die Gesamtformulierung haben. Folglich bestehen bevorzugte Formulierungen im Wesentlichen aus pharmazeutisch wirksamem Arzneistoff und einem pharmazeutisch verträglichen Träger (z.B. Wasser und/oder Ethanol). Wenn jedoch ein Arzneistoff ohne Vehikel flüssig ist, kann die Formulierung im Wesentlichen aus dem Arzneistoff bestehen, der eine Viskosität aufweist, die ausreichend niedrig ist, so dass er unter Verwendung eine erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung vernebelt werden kann.
Der Begriff „Arzneistoff" soll „Atemwegsarzneistoffe" und auch andere Arten von Arzneistoffen umfassen, wie z.B. systemisch wirksame Arzneistoffe. Der Begriff soll die gegenwärtig verfügbaren pharmazeutisch wirksamen Arzneistoffe umfassen, die therapeutisch verwendet werden, und ferner noch zu entwickelnde therapeutisch wirksame Arzneistoffe, die über den intrapulmonalen Weg verabreicht werden können.
Der Begriff „therapeutischer Index" bezieht sich auf den therapeutischen Index eines Arzneistoffs, der als LD₅₀/ED₅₀ definiert ist. Der LD₅₀-Wert (lethale Dosis, 50%) ist als diejenige Dosis eines Arzneistoffs definiert, bei der 50% der getesteten Tiere getötet werden und der ED₅₀-Wert ist als die effektive Dosis des Arzneistoffs für 50% der behandelten Lebewesen definiert. Arzneimittel mit einem therapeutischen Index nahe 1 (d.h. LD₅₀/ED₅₀ beträgt ungefähr 1) erreichen ihren therapeutischen Effekt bei Dosierungen, die sehr nahe an der toxischen Konzentration liegen und haben daher ein sehr schmales therapeutisches Fenster, d.h. einen schmalen Dosierungsbereich, bei dem sie verabreicht werden können.
Die Begriffe „Formulierung" und „flüssige Formulierung" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um einen beliebigen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in fließfähiger flüssiger Form zu bezeichnen, der derartige Eigenschaften aufweist, dass die Formulierung zu Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 12,0 μm vernebelt werden kann. Solche Formulierungen sind vorzugsweise Lösungen, z.B. wässrige Lösungen, ethanolische Lösungen, wässrig/ethanolische Lösungen, Kochsalzlösungen und kolloidale Suspensionen. Formulierungen können Lösungen oder Suspensionen des Arzneistoffs in einem Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt sein. Bevorzugte Formulierungen sind ein oder mehrere Arzneistoff(e), die in Wasser gelöst sind.
Die Begriffe „Lungenfunktion" und „Pulmonalfunktion" werden austauschbar verwendet und sollen so interpretiert werden, dass sie für physikalisch messbare Vorgänge einer Lunge stehen, einschließlich unter anderem (1) Einatem- und (2) Ausatemströmungsgeschwindigkeiten sowie (3) das Lungenvolumen. Zur Messung der Lungenfunktion werden Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Pulmonalfunktion eingesetzt. Die quantitative Bestimmung der Lungenfunktion ist wichtig, da mit einer Lungenerkrankung typischerweise eine verschlechterte Lungenfunktion einhergeht. Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Pulmonalfunktion, die in der klinischen Praxis am häufigsten verwendet werden, umfassen die zeitgesteu erte Messung der Einatem- und Ausatemvorgänge zur Messung spezifischer Parameter. Beispielsweise wird mit der forcierten Vitalkapazität (FVC) das von einem Patienten kräftig von einer tiefen anfänglichen Einatmung ausgeatmete Gesamtvolumen in Litern gemessen. Dieser Parameter, wenn er im Zusammenhang mit der Sekundenkapazität (FEV₁) bewertet wird, ermöglicht die quantitative Bewertung der Bronchokonstriktion. Ein Problem bei der Bestimmung der forcierten Vitalkapazität besteht darin, dass der Vorgang der forcierten Vitalkapazität (d.h. das kräftige Ausatmen ausgehend von einer maximalen Einatmung zu einer maximalen Ausatmung) in hohem Maß von der Technik abhängig ist. Mit anderen Worten kann ein gegebener Patient während einer Abfolge von aufeinander folgenden FVC-Vorgängen verschiedene FVC-Werte erzeugen. Die FEF 25-75 oder die Sekundenkapazitätsströmung, die über dem Mittelabschnitt eines forcierten Ausatemvorgangs bestimmt worden ist, tendiert dazu, weniger von der Technik abhängig zu sein, als der FVC. Entsprechend neigt der FEV₁ dazu, weniger von der Technik abhängig zu sein als der FVC. Zusätzlich zur Messung von Volumina der ausgeatmeten Luft als Indizes der Pulmonalfunktion kann die Strömung in Liter/min, die über unterschiedliche Abschnitte des Ausatemzyklus gemessen wird, bei der Bestimmung des Zustands der Pulmonalfunktion eines Patienten sein. Insbesondere korreliert die Peak-Ausatemströmung, welche die höchste Luftströmungsgeschwindigkeit in Liter/min während einer forcierten maximalen Ausatmung ist, gut mit der gesamten Pulmonalfunktion in einem Patienten mit Asthma und anderen Atemwegserkrankungen. Mit der vorliegenden Erfindung wird die Behandlung durch die Verabreichung eines Arzneistoffs in einem Arzneistoffabgabeereignis und Überwachen der Lungenfunktion in einem Überwachungsereignis durchgeführt. Eine Reihe solcher Ereignisse kann durchgeführt und mit der Zeit wiederholt werden, um zu bestimmen, ob die Lungenfunktion verbessert worden ist.
Jeder der vorstehend diskutierten Parameter wird während der quantitativen Spirometrie gemessen. Die Leistung eines einzelnen Patienten kann mit seiner persönlichen Bestleistung verglichen werden, einzelne Indizes können für einen einzelnen Patienten miteinander verglichen werden (z.B. FEV₁, dividiert durch FVC, wobei ein dimensionsloser Index erhalten wird, der bei der Bewertung der Schwere von akuten Asthma-Symptomen nützlich ist) oder jeder dieser Indizes kann mit einem erwarteten Wert verglichen werden. Erwartete Werte für Indizes, die von der quantitativen Spirometrie abgeleitet sind, werden als Funktion des Geschlechts, der Größe, des Gewichts und des Alters des Patienten berechnet. Beispielsweise gibt es Standards für die Berechnung von erwarteten Indizes und diese werden regelmäßig zusammen mit den tatsächlichen Parametern wiedergegeben, die für einen einzelnen Patienten während eines Überwachungsereignisses wie z.B. einem quantitativen Spirometrietest abgeleitet werden.
Der Begriff „im Wesentlichen trocken" bedeutet hier, dass Formulierungsteilchen eine Menge eines Trägers (z.B. Wasser oder Ethanol) umfassen, die gleich (gewichtsbezogen) oder geringer ist als die Menge des Arzneistoffs in dem Teilchen.
Der Begriff "Atemwegserkrankung" soll so interpretiert werden, dass er für eine beliebige Lungenerkrankung oder Beeinträchtigung der Lungenfunktion steht. Solche Erkrankungen umfassen restriktive und obstruktive Erkrankungen, und Erkrankungen wie z.B. ein Emphysem, das eine abnorme Dehnung der Lunge umfasst, die häufig von einer Beeinträchtigung der Herzfunktion begleitet ist. Restriktive Erkrankungen neigen zur Begrenzung des Luft-Gesamtvolumens, das ein Patient durch Einatmen und Ausatmen austauschen kann. Restriktive Erkrankungen, wie sie z.B. in bestimmten Typen fibrotischer Prozesse vorliegen können, können daher durch verringerte FVC-Indices nachgewiesen werden. Obstruktive Erkrankungen, wie sie z.B. in Patienten mit Asthma vorliegen, neigen nicht zur Beeinflussung des Gesamtvolumens der Luft, das durch Einatmen und Ausatmen austauschbar ist, sondern vielmehr zur Beeinflussung der Zeit, die für ein verstärktes Ausatmen von Luft erforderlich ist. Insbesondere ist der FEV₁-Wert in Patienten mit akuten Asthma-Symptomen beträchtlich verringert. Insbesondere ist der FEV₁-Wert, wenn er als Verhältnis des FVC-Werts (d.h. FEV₁ dividiert durch FVC) genommen wird, in Patienten mit akutem Asthma beträchtlich verringert. Zusätzlich zur Verlängerung der Zeit, die für eine volle, stärkere Ausatmung erforderlich ist, neigt das Vorliegen einer akuten bronchokonstriktiven Erkrankung zu einer Verminderung der maximalen Ausatemströmung, die über eine typische stärkere Ausatmung gemessen wird. Eine Atemwegserkrankung sollte als "behandelt" betrachtet werden, wenn die Lungenfunktion verbessert worden ist, selbst wenn die Verbesserung nur vorübergehend ist.
Die Begriffe „vernebelte Teilchen" und „vernebelte Formulierungsteilchen" sollen für Formulierungsteilchen stehen, die aus pharmazeutisch wirksamem Arzneistoff und Träger bestehen und die ausgebildet werden, wenn die Formulierung durch eine Düse gedrückt wird, wobei die Düse vorzugsweise in Form einer flexiblen porösen Membran vorliegt. Die Teilchen haben eine Größe, die ausreichend gering ist, so dass sie dann, wenn die Teilchen gebildet werden, in der Luft für einen Zeitraum suspendiert bleiben, der ausreichend ist, dass der Patient die Teilchen in seine Lungen einatmen kann. Vorzugsweise haben die Teilchen eine Größe im Bereich von 0,5 μm bis etwa 12 μm und wurden durch Drücken durch die Poren einer flexiblen porösen Membran erzeugt, die Poren mit einem Durchmesser im Bereich von etwa 0,25 μm bis etwa 6,0 μm aufweist, wobei die Poren auf der Membran in einer Menge von etwa 10 bis 10000 Poren in einem Bereich mit einer Größe von etwa 1 mm² bis etwa 1 cm² vorliegen.
Faktoren, welche die Arzneistoffabgabe beeinflussen
Eine verbesserte Wiederholbarkeit und Effizienz der Abgabe eines vernebelten Arzneistoffs wird durch gleichzeitige Berücksichtigung einer Anzahl von Faktoren erreicht. Es sollten eingestellt werden:

(1) Der Freisetzungspunkt bei einer Einatemströmungsgeschwindigkeit des Patienten im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 2,0 Liter/Sekunde, vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 1,8 Liter/Sekunde und insbesondere 0,15 bis 1,7 Liter/Sekunde;
(2) der Freisetzungspunkt bei einem Einatemvolumen des Patienten von etwa 0,15 bis etwa 2,0 Liter, vorzugsweise von 0,15 bis 0,8 Liter und insbesondere von 0,15 bis etwa 0,4 Liter;
(3) die Teilchengröße für eine systemische Abgabe im Bereich von etwa 0,5 bis 6 μm und mehr bevorzugt von 0,5 bis etwa 3 μm und für eine pulmonale Abgabe im Bereich von 0,5 bis 12 μm, vorzugsweise von 2,0 bis 7,0 μm und mehr bevorzugt von 2,0 bis 5,0 μm;
(4) die Konzentration des Arzneistoffs in dem Träger im Bereich von etwa 0,01% bis etwa 12,5%;
(5) eine der Luft zugeführte Wärmemenge von etwa 20 Joule bis etwa 100 Joule und vorzugsweise 20 Joule bis etwa 50 Joule pro 10 μl der Formulierung;
(6) ein relatives Volumen der Luft, die durch das Einatmen des Patienten pro 10 μl der Formulierung hinzugefügt wird, von etwa 100 ml bis 2 Liter und vorzugsweise von etwa 200 ml bis 1 Liter für die Verdampfung und 50 bis 750 ml, vorzugsweise 200 bis 400 ml ohne Verdampfung;
(7) die Schwingungsfrequenz der porösen Membran von 575 bis 17000 Kilohertz;
(8) die Porengröße in einem Durchmesser im Bereich von etwa 0,25 bis etwa 6,0 μm, vorzugsweise von 0,5 bis 3 μm und insbesondere von 1 bis 2 μm;
(9) die Viskosität der Formulierung in einem Bereich von etwa 25% bis 1000% der Viskosität von Wasser;
(10) der Ausstoßdruck im Bereich von etwa 50 bis 600 psi und vorzugsweise von 100 bis 500 psi;
(11) die Umgebungstemperatur auf 15 bis 30°C und den Umgebungsdruck zwischen 1 Atmosphäre und 75% von 1 Atmosphäre;
(12) das Verhältnis der flüssigen Träger zueinander derart, dass es konsistent ist;
(13) die Löslichkeit des Arzneistoffs in dem Träger derart, dass sehr gut lösliche Arzneistoffe verwendet werden;
(14) die Trocknungseinrichtung derart, dass die Entfernung von Wasserdampf aus der Luft maximiert wird;
(15) die Gestalt der Porenöffnung derart, dass sie einen kreisförmigen Durchmesser und einen konischen Querschnitt aufweist, wobei das Verhältnis des Durchmessers des kleinen Endes des Konus zu dem großen Ende des Konus etwa 1/2 bis 1/10 beträgt, und die Gestalt der porösen Membran zu einem länglichen Oval;
(16) die Dicke der Membran auf 5 bis 200 μm, vorzugsweise auf 10 bis 50 μm;
(17) die Membran derart, dass sie eine konvexe Gestalt aufweist oder so, dass sie flexibel ist, so dass sie nach außen in einer konvexen Gestalt über die Strömungsgrenzschicht hinausragt, wenn die Formulierung durch die Membran gedrückt wird; und
(18) der Auslösepunkt derart, dass er bei jeder Freisetzung im Wesentlichen an dem gleichen Punkt der Parameter (1) bis (17) liegt, d.h. jede Freisetzung des Arzneistoffs findet im Wesentlichen an dem gleichen Punkt statt, so dass eine Wiederholbarkeit der Dosierung erhalten wird.

Arzneistoffabgabe mit Einmalbehälter
Die 1 ist eine Querschnittsansicht eines Behälters 1, der durch eine zusammendrückbare Wand 2 gestaltet ist. Der Behälter 1 weist eine Öffnung auf, die von einer flexiblen porösen Membran 3 bedeckt ist, die von einer entfernbaren Schicht 4 bedeckt ist. Die Membran 3 kann starr sein und von der Formulierung 5 weg nach oben in einer konvexen Konfiguration vorstehen. Wenn die Schicht 4 entfernt wird, kann die Wand 2 zusammengedrückt werden, wodurch die Formulierung 5 gegen die flexible poröse Membran 3 gedrückt wird, die dann in einer konvexen Gestalt nach außen vorsteht.
Die 2 ist eine Querschnittsansicht einer mehr bevorzugten Ausführungsform eines Behälters 1. Der Behälter ist durch eine zusammendrückbare Wand 2 ausgebildet. Der Behälter 1 umfasst eine Öffnung, die zu einem offenen Kanal 6 führt, wobei der Kanal 6 ein Widerlager 7 umfasst, das beim Ausüben einer Kraft zerbrochen wird, die durch die Formulierung 5 erzeugt wird, die aus dem Behälter gedrückt wird. Wenn das Widerlager 7 zerbrochen wird, dann fließt die Formulierung 5 zu einem Bereich, der an die flexible poröse Membran 3 angrenzt, und wird an einem weiteren Fließen in dem Kanal 6 durch ein nicht-zerbrechbares Widerlager 8 gehindert.
Die 3 ist eine Querschnittsansicht des Behälters 1 von 2 im Gebrauch. Die Wand 2 wird durch eine mechanische Komponente wie z.B. den Kolben 9 zerbrochen, der in der 3 gezeigt ist. Der Kolben kann durch eine Feder, ein komprimiertes Gas oder einen mit Zahnrädern verbundenen Motor angetrieben werden, welche die Kreisbewegung des Elektromotors in eine Linearbewegung übertragen. Die Formulierung 5 wird in den offenen Kanal 6 gedrückt (wodurch das in der 2 gezeigte Widerlager 7 zerbricht) und gegen und durch die Membran 3 gedrückt, wodurch die Membran 3 nach außen in einer konvexen Konfiguration vorsteht, wie es in der 3 gezeigt ist.
Der Kolben 9 wurde gegen die Behälterwand 2 gedrückt, nachdem ein Patient 10 mit dem Einatmen in Richtung des Pfeils „I" begonnen hat. Der Patient 10 atmet durch den Mund von einem röhrenförmigen Kanal 11 ein. Die Geschwindigkeit der Luft, die sich durch den Strömungsweg 29 des Kanals 11 bewegt, kann über den Durchmesser des Kanals gemessen werden, um ein Strömungsprofil 12 zu bestimmen, d.h., die Luft, die durch den Kanal 11 strömt, hat in einer größeren Entfernung von der Innenfläche des Kanals eine höhere Geschwindigkeit. Die Geschwindigkeit der Luft unmittelbar an der Innenfläche des Kanals 11 (d.h. infinitesimal nahe an der Oberfläche) ist sehr niedrig (d.h. sie nähert sich dem Wert Null). Eine Strömungsgrenzschicht 13 definiert einen Satz von Punkten, unterhalb derer (in einer Richtung von der Mitte des Kanals in Richtung der Innenfläche des Kanals) die Luftströmung wesentlich unter der Massenströmungsgeschwindigkeit liegt, d.h. einen Wert von 50% oder weniger der Massenströmungsgeschwindigkeit aufweist.
Um ein freies Strömen der Luft durch den Kanal 11 zu ermöglichen, ist die obere Fläche der flexiblen porösen Membran 3 im Wesentlichen bündig (d.h. im Wesentlichen in derselben Ebene) mit der Innenfläche des Kanals 11. Wenn folglich die Membran 3 in Position bleiben würde, wenn sich die Formulierung 5 durch die Poren bewegt, würde die Formulierung in die sich langsam bewegende oder im Wesentlichen „tote Luft" unterhalb der Grenzschicht 13 freigesetzt werden. Die Membran 3 ragt jedoch durch die Grenzschicht 13 in die sich schneller bewegende Luft nach außen vor. Dies ist erwünscht, da es bei der Vermeidung einer Teilchenagglomeration unterstützt. Insbesondere wenn die Formulierung aus den Poren austritt, bildet die Formulierung natürlicherweise kugelförmige Teilchen. Diese Teilchen verlangsamen sich aufgrund des Reibungswiderstands, der durch die Luft erzeugt wird, durch die sich die Teilchen bewegen müssen. Die Teilchen, die hinter diesen vorliegen, erfahren eine geringere Luftreibung, da die vorhergehenden Teilchen die Luft zur Seite bewegt haben. Folglich schließen die später freigesetzten Teilchen zu den früher freigesetzten Teilchen auf und vermischen sich mit diesen. Dies kann zu einer Kettenreaktion führen, die zur Bildung von großen Teilchen führt, die nicht einfach in die Lunge eingeatmet werden können, z.B. zur Bildung von Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als etwa 12,0 μm.
Eine Draufsicht einer einfachen Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Arzneistoffabgabevorrichtung 40 ist in der 4 gezeigt. Die Vorrichtung 40 wird mit einer Mehrzahl miteinander verbundener Einmalbehälter 1 befüllt, die eine Verpackung 46 bilden, und wird mit diesen betrieben. Bevor die Details der einzelnen Komponenten der Vorrichtung 40 beschrieben werden, werden die Vorrichtung allgemein und deren Betrieb in dieser Reihenfolge beschrieben.
Herkömmliche Dosierinhalatoren und Vernebelungsvorrichtungen weisen eine Anzahl von Nachteilen auf. Diese Nachteile führen zu einem Unvermögen, diese Vorrichtungen zur wiederholten Abgabe der gleichen Menge eines Arzneistoffs an einen Patienten zu verwenden. Die Nachteile sind teilweise auf das Unvermögen zurückzuführen, die Teilchengröße zu steuern, und zwar insbesondere dann, wenn die Vorrichtung in verschiedenen Umgebungen mit stark unterschiedlichen Luftfeuchtigkeitsbedingungen verwendet wird, oder wenn unterschiedliche Arzneistoffmengen in eine festgelegte Luftmenge abgegeben werden oder wenn ähnliche Arzneistoffmengen in verschiedene Luftmengen abgegeben werden. Durch Zuführen von ausreichend Energie zu den Teilchen, um jeglichen Träger zu verdampfen, wird die Teilchengröße auf ein einheitliches Minimum vermindert und beliebige Variationen bei der Feuchtigkeit beeinflussen die Teilchenvariabilität nicht. Ferner umfasst die Arzneistoffabgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise elektronische und/oder mechanische Komponenten, die eine direkte Anwenderbetätigung der Arzneistofffreisetzung ausschließen. Insbesondere umfasst die Vorrichtung vorzugsweise eine Einrichtung zur Messung der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens und zum Senden eines elektrischen Signals als Ergebnis der gleichzeitigen Messung der beiden Werte (so dass der Arz neistoff jedes Mal an dem gleichen Punkt freigesetzt werden kann), und die Vorrichtung umfasst auch vorzugsweise einen Mikroprozessor, der so programmiert ist, dass er das elektrische Signal der Einrichtung zur Messung der Strömung empfängt, verarbeitet, analysiert und speichert, und dass er beim Empfang eines Signalwerts innerhalb angemessener Grenzen ein Betätigungssignal zu der mechanischen Einrichtung sendet, die ein Ausstoßen von Arzneistoff aus den Poren der porösen Membran verursacht.
Die in der 4 gezeigte Vorrichtung 40 wird mit einer Einmalverpackung 46 befüllt. Zur Verwendung der Vorrichtung 40 atmet ein Patient (vgl. die 3) Luft von dem Mundstück 30 ein. Die durch die Öffnung 38 (und gegebenenfalls die Trocknungseinrichtung 41) gezogene Luft strömt durch den Strömungsweg 29 des Kanals 11. Die Einmalverpackung 46 umfasst eine Mehrzahl von Einmalbehältern 1. Jeder Behälter 1 umfasst eine Arzneistoffformulierung 5 und ist von der porösen Membran 3 bedeckt. Ein Luftheizmechanismus 14 befindet sich in dem Strömungsweg 29. Der Luftheizmechanismus 14 ist vorzugsweise derart positioniert, dass die gesamte oder nur ein Teil der Luft, die durch den Weg 29 strömt, den Heizmechanismus passiert, z.B. können Strömungsentlüftungsklappen einen beliebigen gewünschten Teil der Luft durch den Heizmechanismus 14 führen. Der Heizmechanismus wird vorzugsweise 30 s oder weniger vor dem Einatmen eingeschaltet und nach der Arzneistoffabgabe abgeschaltet, um Energie zu sparen.
Die Vorrichtung 40 ist eine handgehaltene tragbare Vorrichtung, die (a) eine Vorrichtung zum Halten einer Einmalverpackung mit mindestens einem, jedoch vorzugsweise einer Anzahl von Arzneistoffbehältern und (b) einen mechanischen Mechanismus zum Drücken des Inhalts eines Behälters (auf der Verpackung) durch eine poröse Membran umfasst. Die Vorrichtung umfasst ferner vorzugsweise (c) einen Heizmechanismus zum Zuführen von Energie zu der Luftströmung, in welche die Teilchen freigesetzt werden, (d) eine Überwachungseinrichtung zum Analysieren der Einatemströmung eines Patienten, (e) einen Schalter zum automatischen Freigeben oder Auslösen der mechanischen Einrichtung, nachdem die Einatemströmungsgeschwindigkeit und/oder das Einatemvolumen einen vorbestimmten Punkt erreicht hat bzw. haben, (f) eine Einrichtung zur Messung der Umgebungstemperatur und der Umgebungsluftfeuchtigkeit, und (g) eine Energiequelle, z.B. herkömmliche Batterien.
Die Vorrichtung zum Halten der Einmalverpackung kann lediglich eine enge Öffnung sein, die zwischen zwei sich nach außen erstreckenden Stäben 42 und 82 erzeugt wird, oder sie kann zusätzliche Komponenten umfassen, wie z.B. ein oder mehrere Räder, Transportrollen oder Rollen, die an dem Ende (den Enden) solcher Stäbe montiert sind. Die Rollen können mit Federn montiert sein, so dass sie einen konstanten Druck gegen die Oberfläche(n) der Ver packung ausüben. Die Vorrichtung kann auch einen Transportmechanismus umfassen, der die Bereitstellung einer Antriebskraft auf die Rolle(n) umfassen kann, so dass sie dann, wenn sie gedreht wird bzw. werden, die Verpackung von einem Behälter zum nächsten bewegen. Die Energiequelle 43, welche die Rolle(n) antreibt, wird durch den Mikroprozessor 26 so programmiert, dass sie die Rolle(n) nur so weit dreht, dass die Verpackung 39 von einem Behälter 1 zum nächsten bewegt wird. Um die Vorrichtung 40 zu verwenden, muss die Vorrichtung 40 „befüllt" werden, d.h. mit einer Verpackung 39 verbunden werden, die Arzneistoffdosiereinheiten umfasst, in denen flüssige, fließfähige Formulierungen eines pharmazeutisch wirksame Arzneistoffs enthalten sind. Die gesamte Vorrichtung 40 ist in sich geschlossen, weist ein geringes Gewicht auf (befüllt weniger als 1 kg und vorzugsweise weniger als 0,5 kg) und ist tragbar. Die Energiequelle 43 liegt vorzugsweise in Form von Standardalkalibatterien vor. Zwei 9 V-Batterien könnten die Wärme liefern, die erforderlich ist, um die Luft, die mit den Teilchen in Kontakt kommt, für etwa 100 Dosierungen um etwa 20°C zu heizen (vgl. die 5 und 6 bezüglich der erforderlichen Energie).
Die Formulierung wird erwärmt, nachdem sie durch die Poren der Membran 3 gedrückt und vernebelt worden ist, d.h. Energie wird vorzugsweise durch Erwärmen der umgebenden Luft durch den Luftheizmechanismus 14 zugeführt, der an einer beliebigen Stelle innerhalb des Strömungswegs 29 angeordnet ist. Die Energiemenge, die durch den Formulierungsheizmechanismus 45 oder den Luftheizmechanismus 5 zugeführt wird, wird von dem Mikroprozessor 26 auf der Basis der Menge der Formulierung in dem Behälter 1 und anderen Faktoren wie z.B. der Konzentration des Arzneistoffs in der Formulierung und der umgebenden Luftfeuchtigkeit gesteuert. Ein Hygrometer 50 und ein Thermometer 51 sind elektrisch mit dem Mikroprozessor 26 verbunden, was es ermöglicht, dass die zuzuführende Wärmemenge auf der Basis der Luftfeuchtigkeit und der Temperatur der Umgebung eingestellt wird.
Stark wirksame Arzneistoffe, die in Wasser, Ethanol und/oder Gemischen davon sehr gut löslich sind, sind in der vorliegenden Erfindung dahingehend besonders gut geeignet, dass solche Arzneistoffe in geringen Mengen in einer hohen Konzentration verwendet werden können und somit weniger Energie erfordern, um eine Verdampfung des Trägers zu erreichen. Beispielsweise ist eine vorgeschriebene Dosis von Fentanyl (ein sehr stark wirksames Narkotikum) 100 μg und diese kann in 10 μl Wasser gelöst werden. Teilchen mit einem Durchmesser von 6,3 μm können gebildet und einer Verdampfung unterworfen werden, so dass ein Teilchen mit einem Durchmesser von 1 μm erhalten wird. Es wird erwartet, dass dieses 1 μm-Teilchen in den Atemwegen aufgrund der Feuchtigkeit, die von der Umgebung der Atemwege, die eine sehr hohe Luftfeuchtigkeit aufweist, hinzugefügt wird, auf ein 3 μm-Teilchen anwächst.
Die 5 ist eine Auftragung, die bei der Berechnung der Energiemenge verwendet werden kann, die erforderlich ist, um die Größe der abgegebenen Tröpfchen durch Steuern des Ausmaßes der Verdampfung eines Trägers von den vernebelten Tröpfchen zu steuern. Die Auftragung der Kurve 5 enthält zwei Arten von Informationen, nämlich die Dichte des verdampften Wassers gegen die Temperatur und die relative Luftfeuchtigkeit und die Abkühlung der Luft, wenn das Wasser verdampft. Die vier Linien, die einen starken Anstieg mit der Temperatur zeigen, geben die Dichte von Wasserdampf in Luft bei 25, 50, 75 und 100% relativer Luftfeuchtigkeit wieder. Die Kurve bei 100% relativer Luftfeuchtigkeit repräsentiert die maximale Anzahl von Milligramm Wasser, die pro Liter Luft verdampft werden können. Die diagonalen Linien zeigen die Temperaturänderung der Luft, wenn die Wassertröpfchen verdampfen (nachstehend als Luftmassen-Trajektorienkurven bezeichnet). Mit fortschreitender Verdampfung werden sich die Dichte und die Temperatur durch eine parallele Bewegung zu diesen Kurven ändern. Zur Berechnung dieser Kurven wurde eine Luftdichte von 1,185 g/Liter, eine spezifische Wärme der Luft von 1 kJ/kg (0,2401 Kalorien/g) und eine latente Verdampfungswärme des Wassers von 2,44 MJ/kg (0,583 cal/mg) angenommen. Diese Werte implizieren, dass 1 Liter Luft pro Milligramm verdampftes Wasser um 2°C abkühlt, d.h. das Verdampfen von 10 μl wird einen Liter Luft um 20°C abkühlen.
Die 5 kann verwendet werden, um das Ausmaß des Vorheizens zu berechnen, das erforderlich ist, um den gesamten oder im Wesentlichen den gesamten Träger in den vernebelten Teilchen zu verdampfen. Als Beispiel wird angenommen, dass die anfänglichen Umgebungsbedingungen 25°C und 50% relative Luftfeuchtigkeit betragen. Ferner wird angenommen, dass 10 μl (10 mg) Wasser von einer wässrigen Arzneistofflösung verdampft werden sollen. Schließlich wird angenommen, dass die relative Endluftfeuchtigkeit 75% beträgt. Unter diesen Bedingungen würde der wässrige Träger nicht vollständig verdampfen. Insbesondere würden die schließlich erhaltenen Teilchen etwa gleiche Mengen an Arzneistoff und Wasser enthalten. Zur Berechnung der Energiemenge, die für diesen Abgabevorgang zuzuführen ist, vgl. die 5. Es wird der Punkt lokalisiert, der 25°C und 50% relativer Luftfeuchtigkeit entspricht. Es wird um 10 mg nach oben gegangen, wobei es sich um die Wassermenge handelt, die verdampft werden soll. Anschließend wird nach links gegangen, bis die 75% RL-Kurve (RL = relative Luftfeuchtigkeit) geschnitten wird. Dies findet bei etwa 29°C statt. Diese Bedingungen (75% RL und 29°C) stellen den Zustand der Luft dar, wie sie an den Patienten abgegeben wird. Zum Ausgleich des Abkühlens der Luft, wenn das Wasser verdampft, muss jedoch noch mehr Energie zugeführt werden. Um diese Wärmemenge zu berechnen, wird parallel zu den Luftmassen-Trajektorienkurven vorgegangen (nach unten und nach rechts), bis die anfängliche Dampfdichte des umgebenden Wassers bei etwa 47°C erreicht ist. Folglich muss ausreichend Wärme zugeführt werden, um die Luft um 22°C zu erwärmen und eine nahezu vollständige Verdampfung zu erreichen.
Die 6 enthält entsprechende Informationen bezüglich Ethanol, das in einer entsprechenden Weise verwendet werden kann. Die 5 zeigt die Dichte von Wasserdampf in Luft bei 25, 50 und 75°C und 100% Sättigung, wobei die Luftmassen-Trajektorie während der Verdampfung auch gezeigt ist. Das Gleiche ist in der 6 für die Dichte von Ethanol in Luft gezeigt.
Die Verdampfungs- und Wachstumsgeschwindigkeiten wässriger Tröpfchen ist eine Funktion ihres ursprünglichen Durchmessers, der Menge des darin gelösten Arzneistoffs (Konzentration) und der relativen Luftfeuchtigkeit der Umgebung. Der bestimmende Faktor ist, ob die Wasserdampfkonzentration an der Oberfläche des Tröpfchens höher oder niedriger ist als die Wasserdampfkonzentration der umgebenden Luft. Da die relative Luftfeuchtigkeit an der Oberfläche eines Teilchens (d.h. eines Tröpfchens der vernebelten Formulierung) bei allen Formulierungen mit hoher Konzentration nahezu 100% beträgt, wird ein 5 μm-Tröpfchen bei 0% Luftfeuchtigkeit in weniger als 20 ms zu einem trockenen 1 μm-Teilchen verdampfen. Wenn jedoch ein Arzneistoffteilchen mit einem Durchmesser von 1 μm in die Lungen eingeatmet wird, (99,5% Luftfeuchtigkeit), dann wird es durch Ansammeln von Wasser von der feuchten Lungenumgebung in etwa 1 Sekunde auf einen Durchmesser von 3 μm anwachsen.
Die Öffnung 38 kann eine Trocknungseinrichtung 41 aufweisen, die darin positioniert ist, wobei die Trocknungseinrichtung ein Material umfasst, das Wasserdampf aus der Luft entfernt, die in den Strömungsweg 29 gezogen wird. Durch Vermindern oder vorzugsweise beseitigen von Wasserdampf aus der Luft kann jegliches Wasser in Formulierungsteilchen effizienter verdampft werden. Ferner werden die an den Patienten abgegebenen Teilchen eine geringere und einheitlichere Größe aufweisen, und zwar selbst dann, wenn die Energie zum Verursachen eines Verdampfens von Wasser von den Formulierungsteilchen nicht zugeführt wird.
Die Vorrichtung kann ein Mundstück 30 am Ende des Strömungswegs 29 umfassen. Der Patient atmet von dem Mundstück 30 ein, was dazu führt, dass eine Einatemströmung durch den Strömungssensor 31 innerhalb des Strömungswegs gemessen wird, wobei der Strömungsweg eine nicht-lineare Strömungs-Druck-Beziehung aufweisen kann und dies vorzugsweise auch der Fall ist. Diese Einatemströmung führt dazu, dass ein Luftströmungswandler 37 ein Signal erzeugt. Dieses Signal wird zu einem Mikroprozessor übertragen, der das Signal von dem Wandler 37 in dem Einatemströmungsweg 29 kontinuierlich in eine Strömungsgeschwindigkeit in Liter/min umwandeln kann. Der Mikroprozessor 26 kann ferner dieses kontinuierliche Luftströmungsgeschwindigkeitssignal zu einer Darstellung eines kumulativen Einatemvolumens integrieren. An einem geeigneten Punkt in dem Einatemzyklus kann der Mikroprozessor ein Signal senden, um Energie von der Energiequelle 43 zu dem Luftheizmechanismus 14 zu übertragen, der die Informationen von dem Hygrometer 50, dem Thermometer 51 und der Teilchengröße und der Menge der Formulierung verwendet. Der Mikroprozessor sendet auch ein Signal zu einer Betätigungseinrichtung, welche die mechanische Einrichtung (z.B. den Kolben 24) dazu bringt, einen Arzneistoff aus einem Behälter der Verpackung in den Einatemströmungsweg 29 der Vorrichtung und schließlich in die Lungen des Patienten zu drücken. Nach der Freisetzung werden der Arzneistoff und der Träger durch eine poröse Membran 3 hindurchtreten, um die Formulierung zu vernebeln, und diese tritt danach in die Lungen des Patienten ein.
Die konvexe Gestalt der Membran 3 spielt dabei eine wichtige Rolle. Die Membran kann starr und konvex sein und eine starre konvexe Membran 80 ist in der 9 gezeigt. Alternativ wird die Formulierung 5 aus dem Behälter 1 durch eine Kraft herausgedrückt, die von einer Quelle wie z.B. dem Kolben oder der Platte 24 ausgeübt wird, wodurch die Formulierung 5 gegen eine flexible Membran 3 gedrückt wird, was dazu führt, dass sich die Membran über die Ebene der Auflagefläche der Membran 3 hinaus und über die Ebene der Innenfläche des Kanals 11 hinaus, die mit der Oberfläche oder der Membran 3 ausgerichtet ist, wenn sich der Behälter 1 in einer Arzneistofffreigabeposition befindet, konvex nach außen wölbt. Die konvexe Gestalt der Membran 3 ist in der 3 gezeigt. Die konvexe Verzerrung der Membran nach oben ist wichtig, da sie die Poren der Membran über die Grenzschicht 13 hinaus (in der 3 gezeigt) in der sich schneller bewegenden Luft des Kanals 29 positioniert. Eine Anzahl von Behältern kann miteinander verbunden werden, um eine Verpackung 46 zu bilden, wie sie in der 8 gezeigt ist. Die Verpackung 8 liegt in Form eines länglichen Bands vor. Sie kann jedoch in einer beliebigen Konfiguration vorliegen, z.B. in einer kreisförmigen, quadratischen, rechteckigen Konfiguration, usw.
Wenn die Poren der Membran 3 über die Grenzschicht hinaus in der sich schneller bewegenden Luft des Kanals positioniert werden, dann ergeben sich Vorteile. Insbesondere wird (1) die Formulierung, die aus den Poren austritt, zu einem Luftstrom bewegt, in dem sie einfach zu dem Patienten transportiert werden kann, und (2) die gebildeten Teilchen treten nicht in eine sich langsam bewegende oder „tote" Luft aus und werden dadurch nicht schnell in einem Maß abgebremst, so dass die dahinter befindlichen Teilchen zu diesen aufschließen, mit diesen zusammenstoßen und sich mit den Teilchen vereinigen. Teilchenzusammenstöße sind nicht erwünscht, das diese (a) zu Teilchen, die zu groß sind und nicht effizient in die Lunge eingeatmet werden können, und (b) zu einem Aerosol mit unterschiedlichen und nicht vorhersagbaren Teilchengrößen führen. Entweder (a) oder (b) oder beide können zu einer fehlerhaften Dosierung führen.
Der Luftheizmechanismus 14 erwärmt die umgebende Luft innerhalb des Strömungswegs 29. Dies führt dazu, dass der Träger in der Formulierung leichter verdampft wird. Wenn ausreichend Wärme zugeführt wird, dann ist das einzige Material, das den Patienten erreicht, der im Wesentlichen trockene pulverförmige Arzneistoff.
Das erfindungsgemäße Verfahren könnte mit einer Vorrichtung durchgeführt werden, die ihre Energie von einer angeschlossenen Quelle erhält. Die Vorrichtung ist jedoch vorzugsweise eine in sich geschlossene, handgehaltene und batteriebetriebene Vorrichtung. Es können Heizmechanismen verschiedener Art verwendet werden. Vgl. z.B. den Heizmechanismus in der in sich geschlossenen, tragbaren Versiegelungseinrichtung für Kunststoff-Kolostomabeutel in der FR-PS 2,673,142. Eine tragbare Heizeinrichtung ist auch in den europäischen Patentanmeldungen 0 430 566 A2 für einen „Geschmacksstoff-abgebenden Gegenstand" und 0 358 002 für „Rauchgegenstände, bei denen elektrische Energie eingesetzt wird" beschrieben, wobei beide Veröffentlichungen batteriebetriebene Heizkomponenten offenbaren und beschreiben.
Wenn die Formulierung 5 als gesamter Träger oder als Teil des Trägers Wasser umfasst, dann ist es auch bevorzugt, eine Trocknungseinrichtung 41 innerhalb des Strömungswegs 29 anzuordnen. Die Trocknungseinrichtung 41 befindet sich vorzugsweise an der Eingangsöffnung 38. Sie kann jedoch auch an einer anderen Stelle in dem Strömungsweg 29 vor einem Punkt in dem Strömungsweg angeordnet sein, bei dem die Formulierung in Form vernebelter Teilchen in den Strömungsweg abgegeben wird. Durch Ziehen von Luft durch die Trocknungseinrichtung 41 wird der Wasserdampf in der Luft teilweise oder vollständig entfernt. Daher wird in den Rest des Strömungswegs nur getrocknete Luft gezogen. Da die Luft vollständig getrocknet ist, wird der Wasserträger in den vernebelten Teilchen leichter verdampfen. Dies vermindert den Energiebedarf bezüglich der Heizvorrichtungen 14. Das Material der Trocknungseinrichtung kann eine beliebige Verbindung sein, die Wasserdampf aus der Luft absorbiert. Beispielsweise kann es eine Verbindung sein, die aus der Gruppe bestehend aus P₂O₅, Mg(ClO₄), KOH, H₂SO₄, NaOH, CaO, CaCl₂, ZnCl₂ und CaSO₄ ausgewählt ist.
Es ist wichtig, zu beachten, dass die Auslöseschwelle der Vorrichtung vorzugsweise nicht auf einem einzelnen Kriterium beruht, wie z.B. der Geschwindigkeit der Luftströmung durch die Vorrichtung oder einer spezifischen Zeit nach dem Beginn des Einatmens durch den Patienten. Die Auslöseschwelle beruht auf einer Analyse des Einatemströmungsprofils des Patien ten. Dies bedeutet, dass der Mikroprozessor, der die Vorrichtung steuert, sowohl die momentane Luftströmungsgeschwindigkeit als auch das kumulative Einatemströmungsvolumen berücksichtigt. Beide werden zusammen gleichzeitig berücksichtigt, um den optimalen Punkt im Einatemzyklus des Patienten zu bestimmen, der bei jeder Freisetzung des Arzneistoffs bezüglich der reproduzierbaren Abgabe der gleichen Arzneistoffmenge an den Patienten am meisten bevorzugt ist.
Die Vorrichtung umfasst vorzugsweise eine Einrichtung zum Aufzeichnen einer Charakterisierung des Einatemströmungsprofils für den Patienten, was durch Einbeziehen eines Mikroprozessors 26 in Kombination mit einer Lese/Schreib-Speichereinrichtung und eines Strömungsmesswertwandlers möglich ist. Durch die Verwendung solcher Vorrichtungen ist es möglich, die Auslöseschwelle jederzeit als Reaktion auf eine Analyse des Einatemströmungsprofils des Patienten zu verändern und es ist auch möglich, Arzneistoffdosierereignisse im Zeitverlauf aufzuzeichnen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann die Charakterisierung der Einatemströmung auf einer Aufzeichnungseinrichtung auf der Einmalverpackung aufgezeichnet werden.
Die 4 zeigt eine Querschnittsdraufsicht einer handgehaltenen, in sich geschlossenen, tragbaren atmungsbetätigten Inhalatorvorrichtung 40 der vorliegenden Erfindung. Die Vorrichtung 40 ist mit einem Halter 20 gezeigt, der zylindrische Seitenwände und einen Handgriff 21 aufweist. Der Halter 20 ist dadurch „befüllt", dass er eine Verpackung 1 enthält. Eine Mehrzahl von Behältern 1 (2 oder mehr) werden vorzugsweise unter Bildung einer Verpackung 46 verbunden.
Die in der 4 gezeigte Ausführungsform ist eine einfache Version der Erfindung. Die Vorrichtung 40 kann manuell betätigt und befüllt werden. Insbesondere kann die Feder 22 durch den Anwender zusammengedrückt werden, bis sie unter den Betätigungsmechanismus 23 gedrückt wird. Wenn der Anwender den Betätigungsmechanismus 23 drückt, wird die Feder 22 freigegeben und die mechanische Einrichtung in Form einer Platte 24 wird nach oben gegen eine Wand 2 eines Behälters 1 gedrückt. Wenn der Behälter 1 zusammengedrückt wird, wird sein Inhalt durch die Membran 3 herausgedrückt und vernebelt. Zwei zusätzliche Behälter 1, die links gezeigt sind, sind nicht in Gebrauch. Bei der Vorrichtung von 4 wäre die Verwendung von Treibmitteln mit niedrigem Siedepunkt wie Fluorkohlenwasserstoffen mit niedrigem Siedepunkt nicht erforderlich. Zahlreiche zusätzliche Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung können durch den Einsatz der nachstehend beschriebenen Überwachungskomponenten und elektronischen Komponenten erhalten werden.
Es ist wichtig, zu beachten, dass zur Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung verschiedene Vorrichtungen verwendet werden können. Die Vorrichtung muss jedoch eine Arzneistoffformulierung in einem Behälter vernebeln können und erreicht dies vorzugsweise durch Drücken der Formulierung durch eine poröse Membran, wobei der Freisetzungspunkt auf vorprogrammierten Kriterien beruht, die mechanisch oder elektronisch mittels Kriterien eingestellt werden können, die vom Mikroprozessor 26 lesbar sind. Die Details des Mikroprozessors 26 und die Details anderer Arzneistoffabgabevorrichtungen, die einen Mikroprozessor und einen Druckwandler des Typs umfassen, wie sie im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind in der US-PS 5,404,871 beschrieben, die den Mikroprozessor und die damit verwendete Programmtechnologie beschreibt und offenbart, welche für die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung relevant sind. Die Verwendung eines solchen Mikroprozessors mit einer Arzneistoffabgabevorrichtung ist in der WO 94/27653 beschrieben. Die vorprogrammierte Information ist innerhalb eines nicht-flüchtigen Speichers enthalten, der über eine externe Vorrichtung modifiziert werden kann. In einer anderen Ausführungsform ist diese vorprogrammierte Information in einem „Read-only"-Speicher (ROM) enthalten, der von der Vorrichtung getrennt und durch eine andere Speichereinheit ersetzt werden kann, die andere Programmierinformationen enthält. In einer anderen Ausführungsform ist ein Mikroprozessor 26, der einen ROM enthält, der wiederum die vorprogrammierte Information enthält, an der Vorrichtung angeschlossen. Bei jeder dieser drei Ausführungsformen wird die Änderung der Programmierung der von einem Mikroprozessor 26 lesbaren Speichervorrichtung das Verhalten der Vorrichtung radikal verändern, und zwar dadurch, dass der Mikroprozessor 26 auf eine andere Weise programmiert wird. Dies wird deshalb durchgeführt, um verschiedene Arzneistoffe verschiedenen Behandlungsarten anzupassen.
Der Mikroprozessor 26 sendet Signale über die elektrische Verbindung 27 an die elektrische Betätigungsvorrichtung 28, welche die Einrichtung 23 betätigt, die die mechanische Platte 24 auslöst, welche die Arzneistoffformulierung, die sich in einem Behälter 1 befindet, vernebelt, so dass eine Menge an vernebeltem Arzneistoff in den Einatemströmungsweg 29 abgegeben wird, wenn die flexible Membran 3 nach außen durch die Strömungsgrenzschicht vorsteht. Es wird auch ein Signal zu der Heizeinrichtung 14 gesendet, um der Luft in dem Strömungsweg 29 Wärmeenergie zuzuführen. Die Vorrichtung 28 kann eine Magnetspule, ein Motor oder eine beliebige Vorrichtung zur Umwandlung von elektrischer in mechanische Energie sein. Ferner speichert der Mikroprozessor 26 eine Aufzeichnung aller Arzneistoffdosierungszeiten und -mengen unter Verwendung eines nicht-flüchtigen Lese/Schreib-Speichers, der wiederum von einer externen Vorrichtung gelesen werden kann. Alternativ zeichnet die Vor richtung die Information auf einem elektronischen Streifen oder einem Magnetstreifen auf der Verpackung 1 auf. Die aufgezeichnete Information kann später durch den Betreuer gelesen werden, um die Effektivität der Behandlung zu bestimmen. Um eine einfache Verwendung zu ermöglichen, ist es möglich, den Einatemströmungsweg 29 mit einem Mundstück 30 zu umgeben.
Die elektrische Betätigungseinrichtung 28 steht in elektrischer Verbindung mit dem Strömungssensor 31, der eine Strömungsgeschwindigkeit von etwa 0 bis etwa 800 Liter/min messen kann. Es sollte beachtet werden, dass die Einatemströmungsgeschwindigkeiten geringer sind als die Ausatemgeschwindigkeiten, z.B. maximal 200 Liter/min für die Einatmung und 800 Liter/min für die Ausatmung. Es können viele verschiedene Typen von Strömungssensoren verwendet werden, wie z.B. diejenigen gemäß der US-PS 5,394,866, veröffentlicht am 7. März 1995, der US-PS 5,404,871, veröffentlicht am 11. April 1995, und der US-PS 5,450,336, veröffentlicht am 12. September 1995. Der Strömungssensor 31 umfasst die Siebe 32, 33 und 34, die etwa 6,35 mm (1/4'') voneinander entfernt sind, kann jedoch auch aus einem einzelnen Sieb bestehen oder einen nicht-linearen Strömungsweg umfassen. Es ist bevorzugt, die Trocknungseinrichtung 41 an einem Punkt vor den Sieben 32, 33 und 34 in den Strömungsweg einzusetzen, so dass die Eliminierung von Wasserdampf bei jeder Messung berücksichtigt wird.
Die Rohre 35 und 36 öffnen sich zu dem Bereich zwischen den Sieben 32, 33 und 34, wobei die Rohre 35 und 36 mit einem herkömmlichen Druckdifferenzwandler 37 verbunden sind. Ein anderer Wandler, der so gestaltet ist, dass er den Abfluss durch die Öffnung 38 misst, ist auch vorzugsweise eingebaut, oder der Strömungssensor 31 ist so gestaltet, dass die gleichen Komponenten den Zufluss und den Abfluss messen können. Wenn der Anwender Luft durch den Einatemströmungsweg 29 zieht, wird Luft durch die Siebe 32, 33 und 34 geschickt und die Luftströmung kann durch den Luftdruckdifferenz-Wandler 37 gemessen werden. Alternativ kann eine andere Einrichtung zur Messung der Druckdifferenz bezogen auf eine Luftströmung verwendet werden, wie z.B. eine herkömmliche Messvorrichtung im Luftweg. Der Strömungssensor 31 steht in Verbindung mit der elektrischen Betätigungseinrichtung 28 (über die Verbindung 39 mit dem Prozessor 26) und wenn ein Schwellenwert der Luftströmung erreicht wird (der durch den Prozessor 26 bestimmt wird), löst die elektrische Betätigungseinrichtung 28 die Freigabe einer mechanischen Einrichtung 23 aus, welche die Platte 24 freigibt, die die Freisetzung einer Formulierung von einem Behälter 1 bewirkt, so dass eine gesteuerte Menge eines Atemwegsarzneistoffs an den Patienten abgegeben wird. Der Mikroprozessor 26 ist gegebenenfalls mit einer gegebenenfalls vorhandenen Schwingungsvorrichtung 45 verbunden, die aktiviert werden kann.
Schwingungsvorrichtung
Die Schwingungsvorrichtung 45 erzeugt Ultraschallschwingungen, die sich vorzugsweise in einem rechten Winkel zu der Ebene der Membran 3 befinden. Die Vorrichtung 45 kann in Form eines piezoelektrischen keramischen Kristalls oder eines anderen geeigneten Schwingungsmechanismus vorliegen. Eine Schwingungsvorrichtung 45 in Form eines piezoelektrischen Kristalls kann über einen Dämpfungsschalltrichter oder über einen akustischen Leitungsmechanismus mit der porösen Membran verbunden sein, wobei dieser, wenn er mit der Frequenz des piezoelektrischen Kristalls übereinstimmt, die Ultraschallschwingungen des piezoelektrischen Kristalls effizient auf den Resonanzhohlraum und die poröse Polycarbonatmembran überträgt, und wenn er die richtige Größe aufweist, kann die Ultraschallenergie in einer Polycarbonatmembran 3 fokussiert werden, was die maximale Ausnutzung der Energie für die Vernebelung der flüssigen Formulierung 5 ermöglicht. Die Größe und die Gestalt des Dämpfungsschalltrichters sind nicht von besonderer Bedeutung. Eine relativ geringe Größe ist bevorzugt, da die Vorrichtung handgehalten ist. Die Komponenten werden auf der Basis des jeweiligen Materials, das als poröses Material verwendet wird, der jeweils verwendeten Formulierung und unter Berücksichtigung der Geschwindigkeit der Ultraschallwellen durch die Membran ausgewählt, um eine harmonische Beziehung bei der verwendeten Frequenz zu erreichen.
Ein Hochfrequenzsignalgenerator steuert den piezoelektrischen Kristall an. Dieser Generator kann ein Signal mit einer Frequenz von etwa 800 Kilohertz (kHz) bis etwa 4000 Kilohertz erzeugen. Die erforderliche Ausgangsleistung hängt von der Flüssigkeitsmenge, die pro Zeiteinheit vernebelt wird, und der Fläche und Porosität der Membran (die im Allgemeinen ein polymeres kunststoffartiges Material umfasst), die für die Erzeugung der Arzneistoffdosierungseinheit verwendet wird, und/oder von der Effizienz der Verbindung ab.
Die Schwingungen werden eingesetzt, während die Formulierung 5 aus den Poren der Polycarbonatmembran 3 herausgedrückt wird. Die Formulierung kann ausschließlich mit Schwingungen vernebelt werden, d.h. ohne Druck auszuüben. Alternativ kann dann, wenn Schwingungen unter bestimmten Bedingungen eingesetzt werden, der Druck, der zum Herausdrücken der Flüssigkeit erforderlich ist, abhängig von der Flüssigkeit, der Porengröße und der Gestalt der Poren variiert werden, liegt jedoch im Allgemeinen im Bereich von etwa 3,45 bis 41,38 bar (50 bis 600 psi), vorzugsweise von 6,89 bis 34,48 bar (100 bis 500 psi) und kann durch die Verwendung eines Kolbens, von Rollen, eines Balgen, eines Stoßes eines komprimierten Gases oder einer anderen geeigneten Vorrichtung erzeugt werden. Die verwendete Schwingungsfrequenz und der ausgeübte Druck können abhängig von der Viskosität der herausgedrückten Flüssigkeit und dem Durchmesser und der Länge der Öffnungen oder Poren variiert werden.
Es ist bevorzugt, die Formulierung mit einem relativ geringen Druck durch die poröse Membran zu drücken, z.B. mit einem Druck von weniger als 34,48 bar (500 psi), da ein niedrigerer Druck die Wahrscheinlichkeit eines Brechens der Membran während der Freisetzung der Formulierung vermindert und die Herstellung einer dünneren Membran ermöglicht. Die dünneren Membranen vereinfachen die Herstellung kleiner Löcher, da die Löcher oder Poren der Membran unter Verwendung eines fokussierten Lasers erzeugt werden. Der Druck kann weiter dadurch vermindert werden, dass die Löcher so hergestellt werden, dass sie einen konischen Querschnitt aufweisen. Ein Laser mit einem konischen Fokus wird zum Brennen von Löchern durch die Membran verwendet. Der größere Durchmesser der konischen Gestalt wird an der Formulierung angeordnet und die Öffnung mit dem kleineren Durchmesser ist die Öffnung, durch welche die Formulierung schließlich strömt. Das Verhältnis der kleineren Öffnung zu dem Durchmesser der größeren Öffnung liegt im Bereich von etwa 1:2 bis etwa 1:10, d.h. die größere Öffnung hat den 2- bis 10-fachen Durchmesser der kleineren Öffnung. Durch das Erzeugen konischer Öffnungen, bei welchen das kleinere Ende des Konus einen Durchmesser von weniger als 6 μm aufweist, ist es möglich, Teilchen zu erzeugen, die einen Durchmesser von weniger als 12 μm aufweisen und es ist auch möglich, die Formulierung mit einem Druck von weniger als 34,48 bar (500 psi) durch die Poren zu drücken. Das kleine Ende der konischen Öffnung hat vorzugsweise einen Durchmesser von weniger als 3 μm für eine systemische Abgabe und von weniger als 5 μm für eine pulmonale Abgabe, und der Druck, der zum Drücken der Formulierung durch die Poren eingesetzt wird, beträgt vorzugsweise weniger als 24,14 bar (350 psi).
Wenn kleine vernebelte Teilchen in die Luft gedrückt werden, erfahren die Teilchen einen wesentlichen Reibungswiderstand. Dies kann dazu führen, dass sich die Teilchen rascher verlangsamen, als dies erwünscht ist, und es kann zu Teilchen führen, die miteinander zusammenstoßen und sich vereinigen, was bezüglich der Aufrechterhaltung der bevorzugten Teilchengrößenverteilung im Aerosol unerwünscht ist. Um bei der Vermeidung des Problems des Teilchenzusammenstoßens zu unterstützen, ist es möglich, eine Einrichtung vorzusehen, bei welcher die Luftströmung und die flexible Membran 3 Zusammenstöße verhindern. Insbesondere atmet der Patient ein, wodurch eine Luftströmung in Richtung des Patienten über die vorstehende Membran 3 erzeugt wird. Die Luftströmung führt die gebildeten Teilchen mit und unterstützt dabei, deren Zusammenstoß zu verhindern. Die Gestalt der Behälteröffnung, die Gestalt der Membran, welche diese Öffnung abdeckt, sowie das Positionieren und der Winkel der Luftströmung durch den Kanal 11 relativ zu der Richtung der Formulierung, die aus den Poren der Membran 3 austritt, können so ausgeführt werden, dass sie dabei unterstützen, einen Teilchenzusammenstoß zu verhindern. Es ist bevorzugt, die Öffnung und die passende Membran so zu gestalten, dass der Abstand zwischen einer beliebigen Kante der Öffnung und der Mitte der Öffnung minimiert wird. Demgemäß ist es nicht bevorzugt, eine kreisförmige Öffnung auszubilden, die den Abstand zwischen den äußeren Kanten des Kreises und der Mitte des Kreises maximieren würde, wohingegen es bevorzugt ist, eine längliche, schmale rechteckige Öffnung auszubilden, die von einer starren Membran 80 abgedeckt ist, wie es in der 8 gezeigt ist. Der Einsatz einer solchen Konfiguration macht es möglich, die Luftströmung relativ zu allen Teilchen der Formulierung, die aus den Poren der Membran 3 herausgedrückt werden, besser auszunutzen. Wenn eine kreisförmige Öffnung verwendet wird, können Teilchen, die sich in Richtung der Mitte des Kreises befinden, nicht mit der Luft mitgeführt werden, die über die Membran 3 gezogen wird, und die Teilchen werden zusammenstoßen. Das längliche Rechteck könnte in einem Kreis ausgebildet werden, wodurch eine ringförmige Öffnung bereitgestellt wird und Luft könnte von den Außen- und Innenkanten des gebildeten Kreises herausgedrückt werden. Weitere Details diesbezüglich sind in dem US-Patent 5,544,646 beschrieben.
Betrieb der Vorrichtung 40
Die Vorrichtung von 4 zeigt alle Komponenten, die in der einzelnen handgehaltenen, tragbaren atmungsbetätigten Vorrichtung vorliegen, z.B. den Mikroprozessor 26 und den Strömungssensor 31, die verwendet werden, um die elektronische, atmungsbetätigte Freisetzung eines Arzneistoffs bereitzustellen. Die Vorrichtung von 4 umfasst eine Halteeinrichtung und eine mechanische Einrichtung und arbeitet vorzugsweise elektronisch, d.h. die Betätigungseinrichtung wird vorzugsweise nicht direkt vom Anwender freigegeben. Der Patient atmet durch den Einatemströmungsweg 29 ein, der ein Mundstück 30 bilden kann. Luft tritt über die Öffnung 38 in die Vorrichtung ein. Der Einatemvorgang wird durchgeführt, um unter Verwendung des Druckdifferenzwandlers 37 ein Messereignis zu erhalten. Wenn ferner die Einatemströmung die Schwelle eines vorprogrammierten Kriteriums erreicht, sendet der Mikroprozessor 26 ein Signal an einen elektrischen Betätigungsfreigabemechanismus 28, der die mechanische Einrichtung 23 betätigt, wodurch eine Feder 22 und eine Platte 24 oder ein Äquivalent davon freigegeben werden, wodurch eine vernebelte Formulierung in den Kanal 11 und aus der Membran 3 heraus in den Strömungsweg 29 gedrückt wird, wo die Luft, welche die Teilchen umgibt, gegebenenfalls durch die Luftheizeinrichtung 14 erhitzt wird. Weitere Details bezüglich der Mikroprozessoren 26 von 4 sind in der US-PS 5,394,866 beschrieben, die Informationen bezüglich Strömungsmessungen, Mikroprozesso ren und eine Programmtechnologie beschreibt und offenbart, die auf die vorliegende Erfindung angewandt werden können.
Der Mikroprozessor 26 von 4 umfasst ein externes nicht-flüchtiges Lese-Schreib-Speichersubsystem, periphere Vorrichtungen zur Unterstützung dieses Speichersystems, eine Rücksetzschaltung, einen Taktoszillator, ein Datenerfassungssubsystem und ein optisches Meldesubsystem. Die diskreten Komponenten sind gewöhnliche Bauteile mit Eingangs- und Ausgangsanschlüssen, die in herkömmlicher Weise konfiguriert sind, wobei die Verbindungen gemäß den Anweisungen der Vorrichtungshersteller ausgeführt werden. Der in Verbindung mit der Vorrichtung der Erfindung verwendete Mikroprozessor ist spezifisch gestaltet und programmiert, so dass er bei der Betätigung die Abgabe gesteuerter und reproduzierbarer Mengen eines Atemwegsarzneistoffs an einen Patienten veranlasst. Der Mikroprozessor muss eine Kapazität aufweisen, die ausreichend ist, um die Berechnungen in Echtzeit durchzuführen. Das Programm kann so eingestellt werden, dass bei einer Änderung des Einatemströmungsprofils des Patienten dieses berücksichtigt wird. Dies kann dadurch erfolgen, dass der Patient in einem Test (Überwachungsereignis) durch die Vorrichtung einatmet, um die Luftströmung zu messen, wobei bevorzugte Arzneistoffabgabepunkte auf der Basis der Ergebnisse von mehreren Einatemvorgängen durch den jeweiligen Patienten bestimmt werden. Dieses Verfahren kann einfach wiederholt werden, wenn sich das Einatemströmungsprofil aus welchen Gründen auch immer ändert. Wenn die Lungenfunktion des Patienten abgenommen hat, dann wird das Programm bezüglich der Schwellenwerte, die für die Arzneistofffreisetzung erforderlich sind, zurückgesetzt. Diese „Rücksetz"-Funktion stellt eine Arzneistoffabgabe an einen Patienten sicher, der dieser bedarf, der jedoch eine beeinträchtigte Lungenfunktion aufweist. Die Bestimmung der optimalen Arzneistoffabgabepunkte in der Einatemströmung kann bei jedem Dosierereignis, täglich, wöchentlich oder beim Einsetzen einer neuen Zellengruppierung in die Vorrichtung durchgeführt werden.
Der Mikroprozessor 26 der vorliegenden Erfindung kann zusammen mit den dazugehörigen peripheren Vorrichtungen so programmiert werden, dass er die Auslösung des Betätigungsmechanismus 28 für mehr als eine gegebene Anzahl innerhalb eines gegebenen Zeitraums verhindert. Dieses Merkmal ermöglicht es, eine Überdosierung des Patienten zu verhindern. Das Merkmal zur Verhinderung von Überdosierungen kann für jeden einzelnen Patienten oder für besondere Patientengruppen gestaltet werden. Beispielsweise kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass die Freisetzung von mehr als etwa 200 μg eines gegebenen Atemwegsarzneistoffs pro Tag verhindert wird, wenn die Dosierung für den Patienten normalerweise etwa 100 μg des Arzneistoffs pro Tag beträgt. Die Vorrichtung kann so gestal tet werden, dass diese Sperrfunktion abgeschaltet wird, so dass ein Arzneistoff in einer Notfallsituation abgegeben werden kann.
Die Systeme können auch so gestaltet werden, dass nur eine gegebene Menge eines bestimmten Arzneistoffs, wie z.B. eines Atemwegsarzneistoffs, bei einem gegebenen Dosierereignis bereitgestellt wird. Beispielsweise kann das System so gestaltet werden, dass nur etwa 10 μg Atemwegsarzneistoff in einem gegebenen 15 min-Zeitraum verabreicht werden, in dem der Patient etwa 10 Einatemvorgänge durchführt, wobei bei jedem Einatemvorgang 1 μg des Arzneistoffs abgegeben werden. Durch die Bereitstellung dieses Merkmals kann bezüglich der Abgabe des Atemwegsarzneistoffs im Zeitverlauf eine größere Sicherheit erreicht werden und dadurch kann eine Linderung der Atemwegserkrankung ohne Überdosierung des Patienten bereitgestellt werden.
Der Mikroprozessor 26 der Erfindung kann mit externen Vorrichtungen verbunden werden, die es ermöglichen, dass eine externe Information in den Mikroprozessor der Erfindung übertragen und innerhalb des in dem Mikroprozessor zur Verfügung stehenden nichtflüchtigen Lese/Schreib-Speichers gespeichert wird. Der Mikroprozessor der Erfindung kann dann sein Arzneistoffabgabeverhalten auf der Basis dieser Information ändern, die von den externen Vorrichtungen übertragen worden ist. Alle Merkmale der Erfindung werden in einer tragbaren, programmierbaren batteriebetriebenen handgehaltenen Vorrichtung zur Verwendung durch den Patienten bereitgestellt, die eine Größe aufweist, die im Vergleich zu bekannten Dosierinhalatorvorrichtungen günstig ist.
Der Mikroprozessor 26 der vorliegenden Erfindung ist so programmiert, dass er das Überwachen und das Aufzeichnen von Daten von der Einatemströmungsüberwachungseinrichtung ohne Arzneistoffabgabe erlaubt. Dies wird durchgeführt, um das Einatemströmungsprofil des Patienten bei einer gegebenen Anzahl von Überwachungsereignissen zu charakterisieren, wobei die Überwachungsereignisse vorzugsweise vor den Dosierereignissen stattfinden. Nach der Durchführung eines Überwachungsereignisses kann der bevorzugte Punkt für die Arzneistoffabgabe innerhalb des Einatemzyklus berechnet werden. Dieser berechnete Punkt ist eine Funktion der gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit sowie des berechneten kumulativen Einatemströmungsvolumens. Diese Information wird gespeichert und verwendet, um eine Aktivierung der elektronischen Betätigungseinrichtung zu ermöglichen, wenn der Einatemzyklus während des Dosierereignisses wiederholt wird.
Verabreichungsverfahren
Das Verfahren und die Vorrichtung der Erfindung stellen eine Anzahl von Merkmalen bereit, die es ermöglichen, das gesteuerte und wiederholbare Dosierverfahren zu erreichen, das zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Erkrankungen erforderlich ist, die mit Arzneistoffen behandelt werden, die einen niedrigen therapeutischen Index aufweisen, z.B. Arzneistoffen wie Insulin (das stark wirksam ist) zur Behandlung von Diabetes (der lebensbedrohlich ist). Erstens ist die Membran dauerhaft konvex oder flexibel und ragt in die sich schnell bewegende Luft vor, wodurch sie den Ausschluss von Teilchenzusammenstößen unterstützt. Zweitens ermöglicht es die Erfindung, jeglichen Träger von den vernebelten Teilchen auszuschließen und für einen Patienten im Wesentlichen trockene Arzneistoffteilchen bereitzustellen, die so hergestellt werden können, dass sie eine einheitliche Größe aufweisen. Durch die Abgabe von Teilchen mit einer einheitlichen Größe wird die Wiederholbarkeit der Dosierung ungeachtet der Umgebungsbedingungen, wie z.B. verschiedenen Luftfeuchtigkeitsbedingungen, verbessert. Drittens ermöglicht es die Vorrichtung, einen Arzneistoff an dem gleichen Punkt bezüglich der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens an jedem Arzneistoffabgabepunkt zu verabreichen, wodurch die Wiederholbarkeit der Dosierung verbessert wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die Freisetzung eines flüssigen, fließfähigen Arzneistoffs aus einzelnen Einmal-Behältern, die in einer Verpackung miteinander verbunden sein können. Dies ist deshalb erwünscht, da der flüssige, fließfähige Arzneistoff in einer sterilen Umgebung verpackt wird und aus diesem Grund keine zusätzlichen Materialien wie fungizide Mittel, bakteriostatische Mittel und Konservierungsstoffe erfordert und vorzugsweise auch nicht umfasst, die normalerweise in einer flüssigen Formulierung erforderlich sind, wenn die Formulierung geöffnet, der Luft ausgesetzt, verschlossen und später erneut verwendet wird. Die Membran und der Behälter sind Einmalartikel, wodurch ein Verstopfen von Poren verhindert wird, das bei wiederholter Verwendung auftritt. Die Erfindung erfordert keine Verwendung von Treibmitteln mit niedrigem Siedepunkt, wie z.B. Fluorkohlenwasserstoffe mit niedrigem Siedepunkt. Die Verwendung solcher Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt in herkömmlichen Dosierinhalatorvorrichtungen ist bevorzugt, da solche Treibmittel den Bedarf für Konservierungsmittel, fungizide Mittel und bakteriostatische Verbindungen ausschließen. Bei der Verwendung von Fluorkohlenwasserstoffen mit niedrigem Siedepunkt gibt es jedoch potenzielle Umweltrisiken. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung potenzielle Umweltvorteile bereit und wäre besonders nützlich, wenn Regierungsvorschriften die weitere Verwendung von Vorrichtungen verbieten würden, die Fluorkohlenwasserstoffe mit niedrigem Siedepunkt abgeben.
Zusätzlich zu den Umweltvorteilen bietet die vorliegende Erfindung Vorteile aufgrund der relativ geringen Geschwindigkeit, mit der die Aerosoldispersion an den Patienten abgegeben wird. Eine herkömmliche Dosierinhalatorvorrichtung gibt das Aerosol mit einer relativ hohen Geschwindigkeit nach außen ab, was dazu führt, dass eine große Menge der Aerosolteilchen mit dem Inneren des Mundes und mit dem hinteren Teil des Schlunds des Patienten in Kontakt kommen. Dies vermindert die Menge des tatsächlich an die Lungen des Patienten verabreichten Arzneistoffs im Vergleich zu dem vorliegenden System, bei dem das Aerosol mit einer relativ niedrigen Geschwindigkeit abgegeben wird und von dem Patienten langsam eingeatmet werden kann.
In dem Verfahren wird vorzugsweise eine Arzneistoffabgabevorrichtung verwendet, die in dem Sinn nicht direkt durch den Patienten betätigt wird, dass durch den physischen Druck des Patienten ein Knopf gedrückt oder ein Ventil freigegeben wird. Im Gegenteil stellt die erfindungsgemäße Vorrichtung sicher, dass der Betätigungsmechanismus, der den Arzneistoff von einem Behälter herausdrückt, automatisch beim Empfang eines Signals von einem Mikroprozessor freigegeben wird, der so programmiert ist, dass er ein Signal auf der Basis von Daten sendet, die von einer Überwachungsvorrichtung wie z.B. einer Luftströmungsgeschwindigkeitsüberwachungsvorrichtung empfangen worden sind. Ein Patient, der die Vorrichtung verwendet, zieht Luft aus einem Mundstück und die Einatemgeschwindigkeit und das berechnete Einatemvolumen des Patienten werden gleichzeitig einmal oder mehrere Male in einem Überwachungsereignis gemessen, wodurch ein optimaler Punkt in einem Einatemzyklus für die Freisetzung einer Dosis eines gewünschten Arzneistoffs bestimmt wird. Die Einatemströmung wird vorzugsweise in einem oder mehreren Überwachungsereignissen für einen gegebenen Patienten gemessen und aufgezeichnet, um ein Einatemströmungsprofil für den Patienten zu entwickeln. Die aufgezeichnete Information wird vorzugsweise durch den Mikroprozessor analysiert, um einen bevorzugten Punkt innerhalb des Einatemzyklus des Patienten für die Arzneistofffreisetzung abzuleiten, wobei der bevorzugte Punkt auf der Basis des Punkts berechnet wird, der am wahrscheinlichsten zu einem reproduzierbaren Abgabeereignis führt.
Eine Strömungsgeschwindigkeits-Überwachungsvorrichtung sendet kontinuierlich Informationen zu dem Mikroprozessor und wenn der Mikroprozessor bestimmt, dass der optimale Punkt in dem Atmungszyklus erreicht ist, betätigt der Mikroprozessor eine Komponente, die eine mechanische Einrichtung auslöst (und die Schwingungsvorrichtung aktiviert), die das Herausdrücken des Arzneistoffs aus dem Behälter und dessen Vernebelung bewirkt. Demgemäß wird der Arzneistoff wiederholt an einer vorprogrammierten Stelle in dem Einatemströmungsprofil des jeweiligen Patienten abgegeben, die spezifisch ausgewählt ist, um die Reproduzierbarkeit der Arzneistoffabgabe und die periphere Ablagerung des Arzneistoffs zu maximieren. Es wird betont, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Verbesserung der Effizienz der Arzneistoffabgabe verwendet werden kann und dies auch tatsächlich erreicht. Dies ist jedoch nicht das wichtigste Merkmal. Ein wichtigeres Merkmal ist die Reproduzierbarkeit der Freisetzung einer genau gesteuerten Menge eines Arzneistoffs (mit einem engen Teilchengrößenbereich) wiederholt an dem gleichen speziellen Punkt in dem Atmungszyklus, um die Abgabe einer gesteuerten und wiederholbaren Menge an Arzneistoff an die Lungen jedes einzelnen Patienten, d.h. die intrapulmonale Arzneistoffabgabe mit einer genau gesteuerten Dosierung, sicherzustellen.
Erhaltene Plasmakonzentrationen
Die 7 ist eine Auftragung, bei der die Plasmakonzentration von Morphin im Zeitverlauf für Morphin aufgetragen ist, das durch drei verschiedene Routen verabreicht worden ist. Insbesondere ist, wie es in der Auftragung gezeigt ist, die Plasmakonzentration im Zeitverlauf für die Abgabe über eine intravenöse Verabreichung, dem „AERx"-System der vorliegenden Erfindung und eine Vernebelungsvorrichtung aufgetragen. Mit den drei verschiedenen Systemen werden verschiedene Mengen verabreicht. Es ist jedoch ersichtlich, dass die Verabreichung von 4 mg unter Verwendung der vorliegenden Erfindung der intravenösen Verabreichung von 2 mg bezüglich der erhaltenen Plasmakonzentration, die in Nanogramm pro Milliliter gemessen worden ist, sehr nahe kommt. Folglich zeigt die 7, dass die vorliegende Erfindung bezüglich der Abgabe eines Arzneistoffs an einen Patienten eine sehr hohe Effizienz bereitstellt, und dass gezeigt werden kann, dass der Grad der Effizienz sehr gut mit der intravenösen Verabreichung übereinstimmt.
Die Heizkomponente(n) und/oder die Trocknungseinrichtung zur Entfernung von Wasserdampf unterstützt bei der Bereitstellung einer Wiederholbarkeit der Dosierung, da die Teilchen, die den Patienten erreichen, ungeachtet des Ausmaßes der umgebenden Luftfeuchtigkeit die gleiche Größe aufweisen. Dadurch, dass die Teilchengröße bei jedem Dosierereignis gleich gehalten wird, lagern sich die Teilchen bei jedem Ereignis in dem gleichen allgemeinen Bereich der Lunge ab. Diese Merkmale verbessern die Wiederholbarkeit zusammen mit einer automatischen Steuerung des Arzneistofffreisetzungsmechanismus, kombiniert mit häufigen Überwachungsereignissen, um die optimale Strömungsgeschwindigkeit und die optimale Zeit zur Freisetzung des Atemwegsarzneistoffs zu berechnen. Ferner werden die Teilchen eine einheitliche Größe aufweisen, da der gesamte Träger ungeachtet der Luftfeuchtigkeit der Umgebung entfernt wird. Da der Arzneistofffreisetzungsmechanismus automatisch und nicht manuell ausgelöst wird, kann er vorhersagbar und wiederholt an dem glei chen Punkt im Einatemzyklus ausgelöst werden. Da vor Dosierereignissen vorzugsweise Überwachungsereignisse stattfinden, kann der Punkt der Freisetzung in dem Einatemzyklus auf der Basis des jeweiligen Zustands des Patienten erneut eingestellt werden. Beispielsweise weisen Patienten, die an Asthma leiden, einen bestimmten Grad an Lungeninsuffizienz auf, der sich bei der Verabreichung eines Arzneistoffs verändern kann. Diese Änderungen werden in dem Überwachungsereignis durch den Mikroprozessor berücksichtigt, der den Punkt der Freisetzung des Atemwegsarzneistoffs in einer Weise erneut einstellt, die so berechnet ist, dass bei jedem Dosierereignis für die Verabreichung einer Menge eines Atemwegsarzneistoffs an den Patienten gesorgt wird, die der Patient gerade benötigt.
Wenn ein Arzneistoff unter Verwendung der Einatmungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, kann das gesamte Dosierereignis die Verabreichung von 10 μl bis 1000 ml der Arzneistoffformulierung, jedoch mehr bevorzugt die Verabreichung von etwa 50 μl bis 10000 μl der Arzneistoffformulierung umfassen. Sehr kleine Arzneistoffmengen (z.B. Nanogramm-Mengen) können in einem pharmazeutisch verträglichen, flüssigen Vehikelmaterial gelöst oder dispergiert werden, um eine flüssige, fließfähige Formulierung bereitzustellen, die leicht vernebelt werden kann. Der Behälter wird die Formulierung enthalten, die einen Arzneistoff in einer Menge von etwa 10 ng bis 300 μg, mehr bevorzugt von etwa 50 μg aufweist. Die große Variation der Mengen, die abgegeben werden können, sind auf die verschiedenen Arzneistoffwirksamkeiten und die verschiedenen Abgabeeffizienzen für verschiedene Vorrichtungen, Formulierungen und Patienten zurückzuführen.
Das gesamte Dosierereignis kann mehrere Einatemvorgänge durch den Patienten umfassen, wobei jeder der Einatemvorgänge mit dem Arzneistoff von der Vorrichtung durchgeführt wird. Beispielsweise kann die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie den Inhalt eines einzelnen Behälters freisetzt oder sich auf einer Verpackung mit miteinander verbundenen Behältern von einem Behälter zum nächsten Behälter bewegt. Die Abgabe kleinerer Mengen von mehreren Behältern kann Vorteile haben. Da von jedem Behälter bei jedem Einatemvorgang nur kleine Mengen abgegeben werden, weist selbst ein vollständiges Versagen bei der Abgabe eines Arzneistoffs bei einem gegebenen Einatemvorgang keine große Signifikanz auf und wird die Reproduzierbarkeit des Dosierereignisses nicht in schwerwiegender Weise stören. Da bei jedem Einatemvorgang relativ kleine Mengen abgegeben werden, kann der Patient ferner wenige zusätzliche Mikrogramm eines Arzneistoffs (oder bei manchen Arzneistoffen Milligramm) verabreichen, ohne eine Überdosierung befürchten zu müssen.
Zusätzlich zu der Wirksamkeit eines Arzneistoffs und der Abgabeeffizienz muss die Arzneistoffempfindlichkeit berücksichtigt werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Variati on der Dosierung im Zeitverlauf, wenn sich die Empfindlichkeit ändert und/oder wenn sich die Anwendercompliance und/oder die Lungeneffizienz im Zeitverlauf ändert bzw. ändern.
Auf der Basis der vorstehenden Erläuterungen ist ersichtlich, dass die Dosierung oder die Arzneistoffmenge (insbesondere eines Atemwegsarzneistoffs), die tatsächlich von der Vorrichtung freigesetzt wird, auf der Basis des unmittelbar vorhergehenden Überwachungsereignisses geändert werden kann, bei dem die Einatemströmung der Einatmung eines Patienten gemessen wird.
Variationen der Dosierung werden durch Überwachung des Effekts eines oder mehrerer Lungenfunktionsparameter(s) als Reaktion auf bekannte Mengen eines Atemwegsarzneistoffs, die von jedem Behälter freigesetzt und an die Lunge abgegeben worden sind, berechnet. Wenn die Reaktion bezogen auf sich ändernde gemessene Lungenfunktionsparameter größer als bei vorhergehenden Messungen ist, dann wird die Dosierung (die Anzahl der freigegebenen Behälter) vermindert oder das minimale Dosierintervall wird erhöht. Wenn die Reaktion bezogen auf sich ändernde gemessene Lungenfunktionsparameter geringer als bei vorhergehenden Messungen ist, dann wird die Dosiermenge erhöht oder das minimale Dosierintervall wird vermindert. Die Zunahmen und Abnahmen finden nach und nach statt und beruhen vorzugsweise auf Durchschnitten (von 10 oder mehr Messungen der Lungenfunktionsparameter nach 10 oder mehr Dosierereignissen) und nicht auf einem einzelnen Dosierereignis und Überwachungsereignis. Die bevorzugte erfindungsgemäße Arzneistoffabgabevorrichtung kann Dosierereignisse und Lungenfunktionsparameter im Zeitverlauf aufzeichnen, Durchschnitte berechnen und bevorzugte Änderungen bei der Verabreichung eines Atemwegsarzneistoffs ableiten.
Eines der wichtigen Merkmale und einer der wichtigen Vorteile der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass der Mikroprozessor so programmiert werden kann, dass er bezüglich der Dosierzeiten eine Anzahl verschiedener Kriterien berücksichtigt. Insbesondere kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er ein minimales Zeitintervall zwischen Dosierungen umfasst, d.h. nach einer gegebenen Abgabe kann eine weitere Dosierung nicht abgegeben werden, bis eine bestimmte Zeit vergangen ist. Zweitens kann die Zeitsteuerung der Vorrichtung so programmiert werden, dass es nicht möglich ist, die Verabreichung einer eingestellten maximalen Arzneistoffmenge innerhalb einer gegebenen Zeit zu überschreiten. Beispielsweise könnte die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie die Abgabe von mehr als 200 μg (oder zwei 100 μg-Behältern) eines bestimmten Arzneistoffs innerhalb einer Stunde verhindert. Ferner kann die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie beide Kriterien berücksichtigt. Folglich kann die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie ein minima les Zeitintervall zwischen Dosierungen und eine maximale Menge eines innerhalb eines gegebenen Zeitraums freizusetzenden Arzneistoffs umfasst. Beispielsweise könnte der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er die Freisetzung von maximal 200 μg eines gegebenen Arzneistoffs innerhalb einer Stunde erlaubt, die nur in Mengen von 25 μg freigesetzt werden können, wobei jede Freisetzung durch minimal fünf Minuten getrennt ist.
Das Dosierungsprogramm kann mit einer gewissen Flexibilität gestaltet werden. Wenn der Patient pro Tag beispielsweise normalerweise 250 μg eines Atemwegsarzneistoffs pro Tag benötigt, dann kann der Mikroprozessor der Einatemvorrichtung so programmiert werden, dass er nach der Verabreichung von 250 μg innerhalb eines gegebenen Tags eine Warnung ausgibt und die Warnung danach fortsetzt, um den Anwender vor möglichen Überdosierungen zu warnen. Durch Bereitstellen einer Warnung und nicht einer Sperrung ermöglicht es die Vorrichtung, dass der Patient aufgrund einer verminderten Lungenfunktion und/oder zur Berücksichtigung einer Fehlabgabe des Atemwegsarzneistoffs, wie z.B. aufgrund von Husten oder Schnupfen während einer versuchten Abgabe, gegebenenfalls zusätzlich Atemwegsarzneistoff verabreicht.
Die Fähigkeit zur Verhinderung einer Überdosierung ist ein Charakteristikum der Vorrichtung, und zwar aufgrund der Fähigkeit der Vorrichtung, die Menge des freigesetzten Atemwegsarzneistoffs und die ungefähre Menge des Atemwegsarzneistoffs, die an den Patienten abgegeben worden ist, zu überwachen, und zwar auf der Basis der Überwachung verschiedener Lungenfunktionsparameter. Die Fähigkeit der vorliegenden Vorrichtung, eine Überdosierung zu verhindern, ist nicht nur auf ein Überwachungssystem zurückzuführen, das eine weitere manuelle Betätigung eines Knopfs verhindert. Wie vorstehend erläutert, wird die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendete Vorrichtung nicht manuell betätigt, sondern als Reaktion auf ein elektrisches Signal, das von einem Mikroprozessor (der Daten von einer Überwachungsvorrichtung wie z.B. einer Vorrichtung empfangen hat, welche die Einatemströmung überwacht) empfangen worden ist, und sie ermöglicht die Betätigung der Vorrichtung nach dem Erreichen eines optimalen Punkts in einem Einatemzyklus. Beim Einsatz der vorliegenden Erfindung wird jede Betätigung der Vorrichtung einen Arzneistoff an den Patienten dadurch verabreichen, dass die Vorrichtung als Reaktion auf das Einatmen des Patienten ausgelöst wird. Insbesondere ermöglicht die bevorzugte Ausführungsform der Vorrichtung keine Freisetzung eines Atemwegsarzneistoffs lediglich durch die manuelle Betätigung eines Knopfs zum Auslösen eines Sprühstoßes eines Atemwegsarzneistoffs in die Luft oder einen Behälter.
Es sind viele verschiedene Ausführungsformen der Abgabevorrichtung der Erfindung vorgesehen. Gemäß einer Ausführungsform ist es erforderlich, ein manuelles Spannen der Vorrichtung durchzuführen. Dies bedeutet, dass Energie z.B. durch Zurückziehen einer Feder gespeichert wird, so dass z.B. ein Kolben unter dem Arzneistoff-enthaltenden Behälter angeordnet werden kann. In einer entsprechenden Weise kann ein Kolben, der mit einer Feder verbunden ist, zurückgezogen werden, so dass dieser dann, wenn er freigegeben wird, Luft durch die Luftverteilungsentlüftungsöffnungen drücken wird. Das automatische Spannen von Kraftspeichersystemen sowohl für die Arzneistoffformulierung als auch für die Luftströmung kann getrennt oder in einer Einheit durchgeführt werden. Ferner kann ein System manuell und das andere automatisch ausgeführt werden. Gemäß einer Ausführungsform wird die Vorrichtung manuell gespannt, jedoch automatisch und elektronisch auf der Basis einer Überwachung der Einatemströmung des Patienten ausgelöst. Die Formulierung kann auf verschiedenartige Weise physikalisch durch die poröse Membran bewegt werden. Die Formulierung kann durch die Membran mit einem Kolben gedrückt werden, oder die Membran kann, ohne Kraft auf die Formulierung auszuüben, bei Frequenzen in Schwingungen versetzt werden, die ausreichend sind, um ein Aerosol zu erzeugen.
Der Mikroprozessor 26 der vorliegenden Erfindung umfasst vorzugsweise eine Zeitsteuerungsvorrichtung. Die Zeitsteuerungsvorrichtung kann elektrisch sowohl mit optischen Anzeigesignalen als auch Alarmtonsignalen verbunden sein. Unter Verwendung der Zeitsteuerungsvorrichtung kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass ein optisches Signal oder ein Tonsignal gesendet wird, wenn sich der Patient gewöhnlich einen Atemwegsarzneistoff verabreichen sollte. Zusätzlich zur Angabe der Verabreichungszeit (vorzugsweise durch ein Tonsignal) kann die Vorrichtung durch eine optische Anzeige die Atemwegsarzneistoffmenge anzeigen, die verabreicht werden sollte. Beispielsweise könnte der Alarmton den Patienten alarmieren, dass der Atemwegsarzneistoff verabreicht werden sollte. Gleichzeitig könnte die optische Anzeige "eine Dosiereinheit" als die zu verabreichende Arzneistoffmenge (Behälteranzahl) anzeigen. An diesem Punkt könnte ein Überwachungsereignis stattfinden. Nach beendetem Überwachungsereignis würde die Verabreichung fortschreiten und die optische Anzeige würde kontinuierlich die verbleibende Atemwegsarzneistoffmenge anzeigen, die verabreicht werden sollte. Nachdem die vorbestimmte Dosis (angegebene Behälteranzahl) verabreicht worden ist, würde die optische Anzeige das Ende des Dosierereignisses anzeigen. Wenn der Patient das Dosierereignis durch Verabreichen der angegebenen Arzneistoffmenge nicht abgeschlossen hat, würde der Patient daran durch ein anderes Tonsignal erinnert werden, gefolgt von einer optischen Anzeige, dass der Patient die Verabreichung fortsetzen soll.
Zusätzliche Informationen bezüglich der Dosierung von Arzneistoffen finden sich in Harrison's-Principles of Internal Medicine (neueste Auflage) und dem Drug Evaluation Manual, 1993 (AMA-Division of Drugs and Toxicology), die beide von der McGraw Hill Book Company, New York, veröffentlicht worden sind und in diese Beschreibung bezüglich herkömmlicher Information über die Dosierung von Arzneistoffen, insbesondere von Atemwegsarzneistoffen, sowie über andere geeignete Arzneistoffe und Formulierungen unter Bezugnahme einbezogen werden.
Ergänzendes Behandlungsverfahren
Die vorliegende Erfindung kann zur Verabreichung vieler verschiedener Arzneistoffarten verwendet werden. Insbesondere können die Einmalbehälter, Verpackungen und Arzneistoffabgabevorrichtungen zur Abgabe von Arzneistoffen verwendet werden, die einen systemischen Effekt aufweisen (z.B. Narkotika, Proteine wie Insulin und Antibiotika), sowie von Arzneistoffen, die einen fokalen Effekt vorwiegend auf die Lunge aufweisen (z.B. Bronchodilatatoren wie DNAse oder Steroide). Da die vorliegende Erfindung die Abgabe eines Arzneistoffs direkt an die Lungen ermöglicht, gibt es bestimmte Vorteile bezüglich der Verwendung der Erfindung zur Abgabe von Arzneistoffen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen. Aus diesem Grund ist ein großer Teil der Durchführung der Erfindung im Zusammenhang mit der Abgabe von Atemwegsarzneistoffen beschrieben. Die Erfindung ist jedoch nicht auf Atemwegsarzneistoffe beschränkt und die hier beschriebenen Beispiele gelten auch für die Abgabe von Arzneistoffen mit einem systemischen Effekt. Dies gilt auch bezüglich des nachstehend beschriebenen ergänzenden Behandlungsverfahrens, obwohl dieses Verfahren unter spezifischer Bezugnahme auf Atemwegserkrankungen beschrieben wird, die mit Atemwegsarzneistoffen behandelt werden.
Patienten, die an einer gegebenen Erkrankung leiden, wie z.B. einer Atemwegserkrankung, können nur mit dem Atemwegsarzneistoff behandelt werden, wie es vorstehend beschrieben worden ist, d.h. durch eine intrapulmonale Abgabe. Es ist jedoch möglich, solche Patienten mit einer Kombination aus einer intrapulmonalen Abgabe und anderen Verabreichungswegen wie z.B. einer oralen Verabreichung zu behandeln. Der orale Arzneistoff wird vorzugsweise in einer Menge verabreicht, so dass ein Grundniveau des Arzneistoffs innerhalb des Kreislaufsystems aufrechterhalten wird, das ausreichend ist, um die Körperfunktionen wie z.B. die Lungenfunktion auf einem akzeptablen Niveau aufrechtzuerhalten. Dieses Grundniveau des Verhältnisses von Arzneistoff zu Blut (oder die Serumblutkonzentration) muss erhöht werden, um die Körperfunktion wie z.B. die Lungenfunktion während Belastungszeiträumen wie z.B. Atemproblemen wie bei einer Asthmaattacke zu verbessern, und dies kann durch die intrapulmonale Verabreichung eines Arzneistoffs, wie z.B. eines Atemwegsarzneistoffs, unter Verwendung der vorliegenden Erfindung erreicht werden.
Auf der Basis der vorstehenden Erläuterungen ist es für den Fachmann klar, dass zur Behandlung eines einzelnen Patienten eine Mehrzahl verschiedener Behandlungen und Verabreichungswege eingesetzt werden kann. Beispielsweise kann ein Patient gleichzeitig mit einem Atemwegsarzneistoff mittels transdermaler Verabreichung, einem Atemwegsarzneistoff mittels intrapulmonaler Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung und mit Arzneistoffen behandelt werden, die oral verabreicht werden.
Die Vorrichtung 40, die schematisch in der 4 gezeigt ist, kann insbesondere folgendermaßen betrieben werden. Ein Behälter 1 wird in die Vorrichtung 6 eingebracht. Die Vorrichtung wird dann gespannt, was bedeutet, dass der Kolben, wie z.B. der mit Federdruck beaufschlagte Kolben 24 gespannt wird. Gegebenenfalls wird ein weiterer Kolben (nicht gezeigt) gespannt, der zum Zusammendrücken der flüssigen Formulierung in einem Doppelbehältersystem verwendet wird. Ferner wird ein Behälter 1 der Verpackung in Position bewegt und jegliche Abdeckung wird von der porösen Membran 3 abgelöst. Danach zieht der Patient Luft von dem Mundstück 30 und das Einatemprofil des Patienten wird unter Verwendung des Mikroprozessors 26 entwickelt. Nachdem das Einatemprofil bestimmt worden ist, berechnet der Mikroprozessor einen Punkt innerhalb des Einatemprofils, bei dem der Arzneistoff freigegeben werden sollte, um die Wiederholbarkeit der Dosierung zu maximieren, z.B. durch Auftragen einer Kurve der Atmungsgeschwindigkeit gegen die Zeit und Bestimmen des Punkts auf der Kurve, von dem es am wahrscheinlichsten ist, dass er eine Wiederholbarkeit der Dosierung bereitstellt. Um das erfindungsgemäße Verfahren durchzuführen ist es jedoch nicht erforderlich, eine Kurve der Atmungsgeschwindigkeit gegen die Zeit aufzutragen. Die Vorrichtung kann so eingestellt werden, dass die Dosis wiederholt an etwa dem gleichen Punkt bezüglich der Einatemströmungsgeschwindigkeit und dem Einatemvolumen bereitgestellt wird. Wenn die Vorrichtung jedes Mal bei der gleichen Einatemströmungsgeschwindigkeit und dem gleichen Einatemvolumen wiederholt ausgelöst wird, dann wird der Patient im Wesentlichen die gleiche Dosis erhalten. Beide Kriterien müssen gemessen und zum Auslösen verwendet werden, um eine Wiederholbarkeit zu erhalten.
Weitere Details bezüglich des Erhaltens einer verbesserten Wiederholbarkeit der Dosierung zusätzlich zu einer verbesserten Abgabeeffizienz sind in der nachveröffentlichten Anmeldung mit dem Titel „Intrapulmonary Drug Delivery Within Therapeutically Relevant Inspiratory Flow/Volume Values", WO 96/01663, beschrieben, die nicht zum Stand der Technik gehört. Der Mikroprozessor der vorliegenden Erfindung kann so programmiert werden, dass er den Arzneistoff auf der Basis aller oder einiger oder einem der nachstehenden Parameter freisetzt.

(1) Die Abgabe sollte bei einer Einatemströmungsgeschwindigkeit im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 2,0 Liter/Sekunde stattfinden (eine Effizienz kann durch eine Abgabe bei einer Strömungsgeschwindigkeit im Bereich von 0,2 bis etwa 1,8 Liter/Sekunde und mehr bevorzugt von 0,15 bis 1,7 Liter/Sekunde erhalten werden). Die Wiederholbarkeit der Abgabe wird durch Freisetzen bei im Wesentlichen der gleichen Einatemströmungsgeschwindigkeit bei jeder Arzneistofffreisetzung erhalten.
(2) Die Abgabe sollte an einem Punkt im Einatemvolumen des Patienten von etwa 0,15 bis etwa 2,0 Liter stattfinden (eine effizientere Abgabe kann durch eine Abgabe im Bereich von 0,15 bis 0,8 Liter und mehr bevorzugt von 0,15 bis etwa 0,4 Liter erhalten werden). Die Wiederholbarkeit der Abgabe wird durch Abgeben bei im Wesentlichen dem gleichen Einatemvolumen bei jeder Arzneistofffreisetzung erhalten.
(3) Die Abgabe wird durch Bereitstellen eines Systems verbessert, das Teilchen für die systemische Abgabe erzeugt, wobei die Teilchen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 12,0 μm, vorzugsweise von 0,5 bis 6 μm und insbesondere von 0,5 bis etwa 3 μm vorliegen. Die Größe ist für eine pulmonale Abgabe, d.h. für eine Abgabe an die Lungenoberfläche, zur Behandlung etwas größer, so dass die Teilchen im Bereich von 0,5 bis 12 μm, vorzugsweise von 2,0 bis 7 μm und mehr bevorzugt von 2,0 bis 5,0 μm vorliegen sollten.
(4) Es ist bevorzugt, dass eine Konzentration des Arzneistoffs in dem Träger im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 12,5%, vorzugsweise von 0,1 bis 10% vorliegt. Durch Aufrechterhalten der Konzentration des Arzneistoffs in dem Träger in diesem Bereich ist es möglich, Teilchen zu erzeugen, die etwas größer sind, als dies für die Abgabe erwünscht ist, jedoch die Größe dieser Teilchen durch Verdampfen des Trägers zu vermindern.
(5) Luft, die in den Strömungsweg der vernebelten Teilchen gezogen wird, wird durch Zuführen von Energie von etwa 20 Joule bis 100 Joule und vorzugsweise von 20 Joule bis 50 Joule pro 10 μl der Formulierung erwärmt. Die erwärmte Luft unterstützt bei der Verminderung des Effekts der Feuchtigkeit und verdampft den Träger von den Teilchen, wodurch kleinere Teilchen zum Einatmen bereitgestellt werden.
(6) Durch das Ziehen von Luft durch den Patienten in den vernebelten Nebel wird der vernebelten Formulierung Luft in einer Menge von etwa 100 ml bis 2 Liter pro 10 μl der Aerosolformulierung hinzugefügt.
(7) Eine Schwingung kann auf der porösen Membran im Bereich von 575 bis 32000 Kilohertz, vorzugsweise von 1000 bis 17000 Kilohertz und insbesondere von 2000 bis 4000 Kilohertz erzeugt werden.
(8) Die Porengröße der Membran wird in einem Bereich von 0,25 bis etwa 6,0 μm, vorzugsweise von 0,5 bis 3 μm und insbesondere von 1 bis 2 μm reguliert. Diese Größe bezieht sich auf den Durchmesser der Pore, durch welche die Formulierung die Membran verlässt. Der Durchmesser der Öffnung, in welche die Formulierung strömt, kann das 2- bis 10-fache dieses Durchmessers betragen, wodurch eine konische Konfiguration bereitgestellt wird.
(9) Die Viskosität der Formulierung beeinflusst den Druck, der ausgeübt werden muss, um die Formulierung durch die Poren zu drücken und sollte in einem Bereich von 25% bis 1000% der Viskosität von Wasser liegen.
(10) Der Extrusionsdruck wird im Bereich von 345 kPa bis 4137 kPa (50 bis 600 psi) und vorzugsweise von 689 kPa bis 3447 kPa (100 bis 500 psi) reguliert. Niedrigere Drücke können durch die Verwendung der konischen Konfiguration für die Porengröße erhalten werden.
(11) Der Mikroprozessor sollte auch mit Informationen bezüglich der Umgebungstemperatur und des Atmosphärendrucks versorgt werden. Die Temperatur liegt vorzugsweise nahe bei Raumtemperatur, d.h. in einem Bereich von 15 bis 30°C. Der Atmosphärendruck beträgt im Allgemeinen 1 atm oder in großen Höhen etwas weniger, z.B. etwa 75% von 1 Atmosphäre.
(12) Um eine konsistente Dosierung bereitzustellen, sollte das Verhältnis des Trägers zum Arzneistoff konstant gehalten werden und stärker lösliche Arzneistoffe sind mehr bevorzugt. Es ist jedoch möglich, Arzneistoffe zu verwenden, die unlöslich sind, und zwar durch Erzeugen von Suspensionen oder die Verwendung von Löslichkeitsverstärkern.
(13) Vorzugsweise wird eine Trocknungseinrichtung verwendet, um Wasserdampf aus der Luft zu entfernen, die vom Patienten in den Strömungsweg gezogen wird.
(14) Die Poren sind in der porösen Membran vorzugsweise in einer länglichen ovalen oder länglichen rechteckigen Konfiguration angeordnet. Durch Konfigurieren der Poren auf diese Weise und durch Ziehen von Luft senkrecht über die kleinere Abmessung der Konfiguration ist es möglich, die Zahl der Zusammenstöße zwischen Teilchen zu vermindern und dadurch Teilchenzusammenstöße zu vermeiden, die zu einer Ansammlung führen.
(15) Die Dicke der Membran wird vorzugsweise im Bereich von 5 bis 200 μm oder mehr bevorzugt von 10 bis 50 μm reguliert. Dünnere Membranen sind dahingehend geeignet, dass weniger Druck erforderlich ist, um die Formulierung durch die Membran zu drücken. Die Membran hat eine Zugfestigkeit von 34474 bis 137895, vorzugsweise von 55158 bis 110316 und insbesondere von 96527 bis 110316 kPa (5000 bis 20000, vorzugsweise von 8000 bis 16000 und insbesondere von 14000 bis 16000 psi) auf.
(16) Die Membran ist so konfiguriert, dass sie eine konvexe Konfiguration aufweist, die in die sich schneller bewegende Luft vorragt, die durch den Einatemvorgang des Patienten erzeugt wird, oder sie ist so gestaltet, dass sie flexibel ist, so dass sie eine konvexe Konfiguration annimmt, wenn die Formulierung durch die Membran gedrückt wird.
(17) Nachdem der Mikroprozessor mit Informationen bezüglich der vorstehenden Parameter oder Messungen versorgt worden ist, wird ein Arzneistofffreisetzungspunkt ausgewählt, wobei der Mikroprozessor kontinuierlich bei jeder Arzneistoffabgabe im Wesentlichen zu dem gleichen Auslösepunkt zurückkehrt, so dass eine Wiederholbarkeit der Dosierung erhalten wird.

Nachdem der Arzneistoff abgegeben worden ist, ist es möglich, jedwede Messungen bezüglich der Strömung und/oder des Volumens zu unterbrechen. Es ist jedoch bevorzugt, die Messungen bezüglich beider Kriterien nach der Freisetzung des Arzneistoffs fortzusetzen. Durch Fortsetzen der Messungen kann die Angemessenheit des jeweiligen Arzneistoffabgabevorgangs dieses Patienten bestimmt werden. Alle diese Ereignisse werden von dem Mikroprozessor aufgezeichnet. Die aufgezeichnete Information kann dem Betreuer zur Analyse zur Verfügung gestellt werden. Beispielsweise kann der Betreuer bestimmen, ob der Patient den Einatemvorgang richtig durchgeführt hat, um den Arzneistoff richtig abzugeben, und der Betreuer kann bestimmen, ob das Einatemprofil des Patienten durch den Arzneistoff beeinflusst wird (z.B. durch Atemwegsarzneistoffe), um die Effektivität des Arzneistoffs bei der Behandlung des jeweiligen Zustands des Patienten zu bestimmen. Gegebenenfalls können verschiedene Einstellungen vorgenommen werden, wie z.B. bezüglich der Art des Arzneistoffs oder der Teilchengröße, um ein bestimmtes gewünschtes Ergebnis zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung ist hier bezüglich dessen gezeigt, was als in der Praxis am besten geeignete und am meisten bevorzugte Ausführungsformen erachtet wird. Es sollte jedoch beachtet werden, dass diesbezüglich Veränderungen vorgenommen werden können, die im Schutzbereich der Erfindung liegen, und dass für den Fachmann beim Lesen dieser Beschreibung offensichtliche Modifizierungen klar sind.

Claims

Eine Arzneistoffabgabevorrichtung (40), die einen Kanal (11) mit einer ersten Öffnung (38), in die Luft gezogen werden kann, und einer zweiten Öffnung (30), aus der ein Patient Luft ziehen kann, eine Formulierung, die einen flüssigen Träger und einen pharmazeutisch aktiven Arzneistoff umfasst, einen Mechanismus (24) zum Ausüben einer physikalischen Kraft auf die Formulierung bei der Betätigung, und eine Luftheizvorrichtung (14), die Energie auf die in den Kanal gezogene Luft überträgt, umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Luftheizvorrichtung (14) so aufgebaut und angeordnet ist, dass sie eine Energiemenge überträgt, die zum Verdampfen von flüssigem Träger erforderlich ist, und zur Erzeugung von vernebelten Teilchen, die durch die Arzneistoffabgabevorrichtung erzeugt werden, mit einer Größe im Bereich eines Durchmessers von 0,5 bis 12,0 μm führt, und die Vorrichtung eine handgehaltene, in sich geschlossene Vorrichtung mit einem Gesamtgewicht von 1 kg oder weniger ist.
Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 1, die ferner ein Hygrometer (50) zur Messung der Umgebungsfeuchtigkeit umfasst, wobei das Hygrometer (50) Informationen liefert, die zur Bestimmung der Energiemenge verwendet werden, die auf die Luftheizvorrichtung (14) zu übertragen ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei welcher der Mechanismus zum Ausüben einer physikalischen Kraft auf die Formulierung aus der Gruppe bestehend aus einem Kolben und einer Schwingungsvorrichtung ausgewählt ist.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung ferner eine poröse Membran (3) umfasst und der Mechanismus (24) zum Ausüben einer physikalischen Kraft auf die Formulierung so angeordnet ist, dass die Formulierung durch Poren in der porösen Membran (3) in einer Weise in die in den Kanal (11) gezogene Luft gedrückt wird, so dass Teilchen der Formulierung vernebelt werden.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Luftheizvorrichtung (14) ein Heizelement umfasst, das so angeordnet ist, dass es einen Teil der Luft, die in den Kanal gezogen wird, direkt erwärmt.
Vorrichtung nach Anspruch 5, bei der das Heizelement derart angeordnet ist, dass es nur dann aktiviert wird, wenn Luft durch den Kanal (11) gezogen wird.
Vorrichtung nach Anspruch 5, bei der das Heizelement derart angeordnet ist, dass es 50 bis 500 ms vor dem Ziehen von Luft durch den Kanal aktiviert und nach dem Bewegen von Formulierung durch die Poren deaktiviert wird.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der die Luftheizvorrichtung (14) ein Heizelement umfasst, das zum Erwärmen eines Teils der Luft, die durch den Kanal gezogen wird, in einer Weise angeordnet ist, dass eine konstante Temperatur der Luft, die durch den Kanal gezogen wird, aufrechterhalten wird.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die ferner ein Mittel (26) zum Steuern der Luftheizvorrichtung (14) in einer Weise umfasst, dass das Heizen auf der Basis der Umgebungstemperatur und der Umgebungsfeuchtigkeit variiert wird, so dass ein vorgegebenes Ausmaß der Verdampfung des flüssigen Trägers bereitgestellt und ungeachtet der Umgebungstemperatur und -feuchtigkeit eine einheitliche Teilchengröße erhalten wird.