JP4933046B2 - 液体エアロゾル製剤、エアロゾル発生装置およびエアロゾル発生方法 - Google Patents

Description

本発明は、エアロゾル発生装置に関する。

エアロゾルは、非常に多様な用途で有用な微細な固体または液体の粒子の気体状の懸濁物である。例えばエアロゾルの形で医薬用の液体を投与することがある。医薬用エアロゾルは呼吸器疾患の治療に有用な物質を含む。そのような用途では、エアロゾルはエアロゾル発生器によって発生し、患者の肺に吸入されることがある。エアロゾルはまた、例えば工業用途を含む非医薬用途でも用いられている。

液体を蒸発させる加熱管を含むエアロゾル発生器は既知である。例えば参照によって本明細書中に全体として組み込まれる本出願人らの米国特許第５，７４３，２５１号明細書には、管および十分な温度に管を加熱して管内の液体を揮発させるように作動可能なヒーターを含むエアロゾル発生器が開示されている。揮発した物質は管の端から膨張して大気と混合し、それによってエアロゾルを形成することが開示されている。

図１に示すように、’２５１号特許に開示されているエアロゾル発生器２１には毛細管サイズの流路を定め、開放端２５を有する管２３が含まれている。管２３には液体物質の供給源３３と流体連通する入口端３１も含まれている。管２３に隣接してヒーター２７が配置されている。ヒーター２７は電源２９に接続している。作動時には管２３に液体が導入される。ヒーター２７は管２３の一部を十分に高い温度に加熱して液体を揮発させる。揮発した物質は管の開放端２５から外部に膨張して大気と混合する。薬物吸入用エアロゾルを発生させることが望まれるとき、好ましくは、エアロゾル発生器２３に呼気起動センサ３７（点線で示す）を備え付ける。好ましくは、センサ３７は管２３の開放端２５の直近に配置されたマウスピース３９（点線で示す）の一部を形成する。

それぞれ参照によって本明細書中に全体として組み込まれる本出願人らの米国特許第６，２３４，１６７号および６，５６８，３９０号ならびに２００１年１２月６日出願の本出願人らの米国特許出願第１０／００３，４３７号明細書中には、液体を蒸発させてエアロゾルを発生させる加熱管を含む他のエアロゾル発生器が記載されている。

エアロゾルを発生させるための液体エアロゾル製剤が提供される。好ましくは、液体エアロゾル製剤は高揮発性液体キャリヤーおよび第二の成分を含む。さらに、エアロゾル発生装置およびエアロゾル発生方法が提供される。

高揮発性液体キャリヤーを加熱して所望の粒子サイズを有するエアロゾルを発生させる。好ましい実施態様によれば、高揮発性液体キャリヤーを加熱して、蒸気を温度のより低い空気と混合するときほとんど凝縮エアロゾルを生成しない蒸気を生成させることができる。すなわち、高揮発性液体の蒸気は温度のより低い空気と混合するとき実質的に蒸気の形にとどまる。しかし第二の成分は、液体キャリヤーが揮発するとき蒸気を生成することもあり、生成しないこともある。従って、蒸気が温度のより低い空気と混合されると、第二の成分の粒子から、あるいは凝縮した第二の成分の蒸気からエアロゾルが発生する。液体エアロゾル製剤を蒸発させ、次に蒸気を温度のより低い空気と混合することによって、発生するエアロゾルは実質的に第二の成分だけの粒子であるエアロゾル粒子を含んでいる（すなわち、エアロゾル粒子は本質的に第二の成分だけからなる）。好ましい第二の成分は薬物、例えばアルブテロールおよびブデソニドである。好ましい液体エアロゾル製剤は、高揮発性キャリヤーに溶解して溶液を形成する薬物を含む。

また別の好ましい実施態様では、液体エアロゾル製剤は噴霧剤をまったく含まない。さらに、好ましくは、液体エアロゾル製剤は溶液である。そのような好ましい実施態様では、第二の成分は液体キャリヤー中に溶解している溶質である。高揮発性キャリヤーはエタノール、水、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン類、イソプロパノール、ブタノールなどその他のアルコール、またはそれらの混合物を含んでもよく、好ましくは１００℃以下の沸点を有する。

エアロゾルを発生させるエアロゾル発生装置の実施態様には液体供給源、および液体供給源と流体連通する流路が含まれる。液体供給源には高揮発性キャリヤーおよび第二の成分を含む液体エアロゾル製剤が収容される。流路内の液体を加熱して蒸気を発生させるためにヒーターを配置する。蒸気は流路の出口端から出て空気と混合され、エアロゾルを発生する。

エアロゾル発生方法の例となる実施態様には、高揮発性キャリヤーおよび第二の成分を含む液体を流路に供給すること、および流路内の液体を加熱し、流路から出て行く蒸気を発生させることが含まれる。蒸気を空気と混合し、所望の粒子サイズを有するエアロゾルを発生させる。好ましい流路は毛細管サイズの流路である。

液体エアロゾル製剤、エアロゾル発生装置および液体エアロゾル製剤からエアロゾルを発生させる方法が提供される。

選ばれた組成および制御された粒子サイズを有するエアロゾルを発生させることができる液体エアロゾル製剤は種々の用途に適する。例えば、吸入によるドラッグデリバリー用途については、液体エアロゾル製剤を用いて目標とする供給のために望ましい質量中央空気力学的径（mass median aerodynamic diameter）（ＭＭＡＤ）を有するエアロゾルを発生させることができる。エアロゾルの「質量中央空気力学的径」または「ＭＭＡＤ」とは、エアロゾルの微粒子質量の半分はＭＭＡＤより大きな空気力学的径を有する粒子に属し、半分はＭＭＡＤより小さな空気力学的径を有する粒子に属するような空気力学的径を指す。

好ましい実施態様では、液体エアロゾル製剤を用いて肺への投与、気管、気管支への投与供給、あるいは咽頭口腔部または口への投与を実現するために効果的な制御された粒子サイズを有する薬物製剤のエアロゾルを発生させることができる。一般に、肺への供給のためには気管、気管支または口への供給のためより小さなサイズの粒子が望ましい。

また別の実施態様では、液体エアロゾル製剤を用いて医薬品用途または工業用途のためにバルク量の粒子を発生させることができる。工業的な用途の例には、コーティング用の乾燥粒子を製造すること、およびマイクロボールベアリング、泡状金属およびマイクロエレクトロニクス用途を含むさまざまな使用のために固体物質（例えば金属、金属酸化物および／または合金）の粒子を製造することが含まれる。例えば、微細研磨用の研磨媒体中に、および肥料または潤滑剤の成分として粒子を用いることができる。

液体エアロゾル製剤は少なくとも一つの高揮発性キャリヤーおよび少なくとも一つの第二の成分を含む。好ましい実施態様では、キャリヤーは液体溶媒であり、第二の成分は液体キャリヤー中に溶解した溶質である。しかし、液体エアロゾル製剤は高揮発性キャリヤー（単数または複数）中の第二の成分の懸濁液、分散液、ゲル、またはエマルジョンであってもよい。

好ましい実施態様では、液体エアロゾル製剤は噴霧剤をまったく含まず、液体エアロゾル製剤は加熱によって蒸発し、発生する蒸気を空気と接触させることによってエアロゾル化する。好ましくは、空気は大気である。

本明細書中で用いる用語「高揮発性キャリヤー」とは、２５℃より高い沸点を有し、加熱によって蒸発させ、生じた蒸気を大気と混合すると実質的に蒸気の状態にとどまる液体を意味する。しかし、液体エアロゾル製剤を蒸発させて大気と混合するとき、液体エアロゾル製剤の第二の成分はエアロゾルを形成する。好ましい実施態様では、少なくとも一つの高揮発性キャリヤーと第二の成分とを組み合わせることによって、液体エアロゾル製剤を用いて、実質的に第二の成分だけの粒子、すなわち実質的に高揮発性キャリヤーを含んでいないエアロゾル粒子である液体および／または固体エアロゾル粒子を含むエアロゾルを発生させることができる。

高揮発性キャリヤーは低い沸点を有する。好ましい実施態様では、高揮発性キャリヤーは１００℃以下の沸点を有する。ここで１００℃は大気圧の水の沸点である。好ましい高揮発性キャリヤーは、１気圧の圧力で約７８℃の沸点を有するエチルアルコール（エタノール）である。エタノールを他の液体と組み合わせて用いてもよい。例えば１から１０体積％の水を含むエタノール／水溶液でもよい。他の好ましい実施態様では、液体エアロゾル製剤は約２０から８０体積％の水および約８０から２０体積％のエタノール、または約８０〜１００体積％の水および最高約２０体積％のエタノールをキャリヤーとして含んでもよい。エタノールは吸入によって投与される医薬品中の連邦医薬品局（ＦＤＡ）承認医薬品添加物である。

加熱して蒸気状態に変え、蒸気を空気と混合するとエアロゾルを形成する液体エアロゾル製剤用、例えば薬物製剤用の溶媒として、エタノールおよびその他の適当な高揮発性キャリヤーを用いてよい。好ましくは、キャリヤーは実質的に蒸気状態にだけ存在する。すなわちキャリヤーのエアロゾルは実質的に生成しない。従って、そのようなエアロゾル中のエアロゾル粒子は実質的に第二の成分の粒子だけである。好ましい実施態様では、液体エアロゾル製剤が溶液であり第二の成分が溶質であるとき、エアロゾル粒子は実質的に溶質だけであり、すなわち本質的に溶質からなる。液体エアロゾル製剤を十分に高い温度に（例えばエタノールの沸点より高い温度に）加熱することによって、エタノールを液体から蒸気に変換する。好ましい実施態様では、液体エアロゾル製剤から発生したエアロゾル中のエタノール濃度は、エタノールと混合する空気中のエタノールの飽和限度より低く、これによってエタノール蒸気は実質的にエアロゾルに変換されない。従って、吸入による投与用にエアロゾルを作製するために用いられるとき、またはバルク体積の乾燥粒子を作製するために用いられるとき、エタノールは実質的に気相にとどまる。

上記で説明したように、エタノール以外の高い揮発性を有する液体を液体エアロゾル製剤中のキャリヤーとして用いてもよい。好ましい実施態様では、高い揮発性を有するが、吸入によって投与される薬剤中のＦＤＡ承認医薬品添加物ではない液体キャリヤーを、そのような吸入による薬剤の投与以外の用途用の液体エアロゾル調合品中に用いてもよい。そのような他の高揮発性（すなわち非凝縮性）液体は水、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン類、イソプロパノール、ブタノールなどその他のアルコールおよびそれらの混合物を含んでもよいが、それらには限定されない。液体キャリヤーは親水性液体または疎水性液体を含んでよい。これらの液体を液体エアロゾル製剤中のキャリヤーとして用い、実質的に液体エアロゾル製剤の第二の成分だけの粒子である液体および／または固体エアロゾル粒子を含むエアロゾルを発生させてもよい。

液体エアロゾル製剤の所望の用途によって、さまざまな物質を液体エアロゾル製剤中の第二の成分として用いてよい。例えば、第二の成分はエアロゾルによって患者に投与できる任意の適当な薬物であってよい。適当な薬物の例には以下の種類の一つが含まれるが限定はされない。すなわち、鎮痛薬、狭心症調合薬、抗アレルギー薬、抗生物質、抗痙攣薬、抗うつ薬、鎮吐薬、抗ヒスタミン薬、抗パーキンソン病薬、精神病治療薬、鎮咳薬、不安緩解薬、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン作用薬、ホルモン類および参照によって本明細書中に全体として組み込まれる米国特許第６，１５３，１７３号明細書に記載されているものなどの抗炎症薬、勃起障害用薬、片頭痛用薬、アルコール依存症治療用薬、中毒治療用薬、筋弛緩薬、非ステロイド系抗炎症薬、オピオイドおよびその他の刺激薬。エアロゾル吸入によって所望の投与量の薬剤を供給するために液体エアロゾル製剤を選んでよい。

一般に、薬物が抗生物質である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、セフィネタゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフォキシチン、セファセトリル、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンＣなどのセファロスポリン類、セファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢおよびセファマイシンＣなどのセファマイシン類、セファリン、セフラジン、アンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、カルベニシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジルペニシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、リポペプチド類、メチシリン、ナフシリン、２‐ペンテニルペニシリン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、ペニシリンＶなどのペニシリン、クロロブチンペニシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリンおよびメタアンピシリン。

一般に、薬物が抗痙攣薬である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、チアガビンおよびビガバトリン。

一般に、薬物が抗うつ薬である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、アミトリプチリン、アモキサピン、ベンモキシン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、キタンセリン、ロフェプラミン、メジフォキサミン、ミアンセリン、マプロトリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ビロキサジン、シタロプラム、コチニン、ヅロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ニソキセチン、パロキセチン、レボキセチン、セルトラリン、チアネプチン、アセタフェナジン、ビネダリン、ブロファロミン、セリクラミン、クロボキサミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェニヒドラジン、フェネルジン、セレジリン、シブトラミン、トラニルシプロミン、アデメチオニン、アドラフィニル、アメセルジド、アミスルプリド、アンペロジド、ベナクチジン、ブプロピオン、カロキサゾン、ジェピロン、イダゾキサン、メトラルインドール、ミルナシプラン、ミナプリン、ネファゾドン、ノミフェンシン、リタンセリン、ロキシンドール、Ｓ‐アデノシルメチオニン、トフェナシン、トラゾドン、トリプトファン、ベンラファキシンおよびザロスピロン。

一般に、薬物が鎮吐薬である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ドラセトロンメタンスルホン酸塩、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンザミド、トロピセトロン、ドメリドンおよびパロノセトロン。

一般に、薬物が抗ヒスタミン薬である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、アザタジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラアミン、ヒドロキシジン、セトリジン、フェキソフェナジン、ロラチジンおよびプロメタジン。

一般に、薬物が抗パーキンソン病薬である場合、薬物は以下の化合物の選ばれた一つである。すなわち、アマンタジン、バクロフェン、ビペリデン、ベンズトロピン、オルフェナドリン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、レボドパ、カルビドパ、セレギリン、デプレニル、アンドロピニロール、アポモルヒネ、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、エリプロジル、エプタスチグミン、エルゴリン、プラミペキソール、ガランタミン、ラザベミド、リスリド、マチンドール、メマンチン、モフェジリン、ペルゴリク、プラミペキソール、プロペントフィリン、ラサジリン、レマセミド、スフェラミン、テルグリド、エンタカポンおよびトルカポン。

一般に、薬物が精神病治療薬である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、アセトフェナジン、アリザプリド、アンペロジド、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラメート、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピプラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、メソリダジン、メトフェナゼート、モリンドロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、レモキシプリド、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソール、アミスルプリド、ブタクラモール、クロザピン、メルペロン、オランザピン、クエチアピンおよびリスペリドン。

一般に、薬剤が不安緩解剤である薬の場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、メクロクアロン、メデトミジン、メトミデート、アジナゾラム、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、アルピデム、アルセロキスロン、アンフェニドン、アザシクロノール、ブロムイソバルム、ブスピロン、アスパラギン酸Ｎ‐カルボアモイルカルシウム、カプトジアミン、カプリド、カルブクロラル、カルブロマール、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン、イプサピロン、レソピトロン、ロクサピン、メタカロン、メトプリロン、プロパノロール、タンドスピロン、トラザドン、ゾピエロンおよびゾルピデム。ザレプロム、ゾピクロンおよびゾルピデムなどの催眠鎮静薬からエアロゾル粒子を作製してもよい。

一般に、薬物が勃起障害用薬である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、シアリス（ＩＣ３５１）、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、二酢酸アポモルヒネ、フェントラミンおよびヨヒンビン。天然プロスタグランジン、合成プロスタグランジン誘導体、内皮細胞性を誘導された緩和因子、血管作用性腸管ポリペプチド作用薬、平滑筋弛緩薬、ロイコトリエン阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、硝酸塩、α‐受容体遮断剤、エルゴタミン薬物、降圧薬、薬理学的に許容できる塩類、エステル、類似体、誘導体、任意の前記化合物のプロドラッグおよび包接錯体、およびそれらの組合せからなる群から選ばれた血管作用薬の有効量を含む医薬品製剤を膣、外陰区域または、個体の尿道に投与することを含む、女性個体の性的機能不全の治療をするための薬剤粒子。

一般に、薬物が片頭痛用薬である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、アーノトリプタン、アルペロプリド、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、イソメテプテン、リドカイン、リスリド、メトクロプラミド、ナラトリプタン、オキシコドン、プロポキシフェン、リザトリプタン、スマトリプタン、トルフェナム酸、ゾルミトリプタン、アミトリプチリン、アテノロール、クロニジン、シプロヘプタジン、ジルチアゼム、ドキセピン、フルオキセチン、リシノプリル、メチセルジド、メトプロロール、ナドロール、ノルトリプチリン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロパノロール、プロトリプチリン、セルトラリン、チモロールおよびベラパミル。

一般に、薬物がアルコール依存症治療用薬である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、ナロキソン、ナルトレキソンおよびジスルフィラム。

一般に、薬物が中毒治療用薬である場合、薬物はブプレノルフィンである。

一般に、薬物が筋弛緩薬である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、バクロフェン、シクロベンザプリン、オルフェナドリン、キニーネおよびチザニジン。

一般に、薬物が非ステロイド系抗炎症薬である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミノプロピロン、アミキセトリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマク、カルプロフェン、コリン、サリチル酸エステル、シンコフェン、シンメタシン、クロプリアク、クロメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドプロフェン、マジプレドン、メクロフェナメート、ピロキシカム、ピルプロフェンおよびトルフェナメート。

一般に、薬物がオピオイドである場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン、シプラマドール、クロニタゼン、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポクシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、ジピパノン、フェンタニル、ヒドロモルホン、Ｌ-アルファアセチルメタドール、ロフェンタニル、レボルファノール、メペリジン、メタドン、メプタジノール、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレツム、ペチジン、ペンタゾシン、フェナゾシン、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトラマドール。

一般に、薬物がその他の鎮痛薬である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、アパゾン、ベンズピペリロン、ベンジドラミン、カフェイン、クロニキシン、エトヘプタジン、フルピルチン、ネホパム、オルフェナドリン、プロパセタモールおよびプロポキシフェン。

一般に、薬物が刺激薬である場合、薬物は以下の化合物の一つから選ばれる。すなわち、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マチンドール、メチフェニデート、ペモリン、フェンテルミンおよびシブトラミン。

望むなら、抗生物質のエステル、抗痙攣薬のエステル、抗うつ薬のエステル、抗ヒスタミン薬のエステル、抗パーキンソン病薬のエステル、片頭痛薬のエステル、アルコール依存症治療薬のエステル、筋弛緩薬のエステル、不安緩解薬のエステル、非ステロイド系抗炎症薬のエステル、その他の鎮痛薬のエステルおよびステロイドのエステルから薬物粒子を作製してもよい。

薬物粒子は、クロルジアゼポキシド、ベタヒスチン、クロニジン、テストステロン、結合型エストロゲン、エストロゲンエステル、エストラジオール、エストラジオールエステル、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオールエステルまたはヒオスシアミンを含有する生理的に活性な化合物を含んでもよい。

不安症を治療するための薬剤粒子はアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムおよびトリアゾラムを含んでよい。

卒中治療、血管形成促進、副行血管形成促進、神経再生促進、創傷治癒促進、神経系疾患すなわち脳脊髄疾患または末梢神経系疾患の治療または予防、あるいは心臓疾患および外科手術中の心筋障害の予防のために薬物粒子を発生させてもよい。

薬物粒子はアテノロール、ピンドロール、エスモロール、プロパノロールまたはメトプロロールを含むベータブロッカーを含んでよい。薬物粒子はリポペプチド化合物を含む抗菌物質を含んでよい。

薬物粒子は、グリコサミノグリカン、ヘパリン、硫酸ヘパリン、低分子量ヘパリン、バイオテクノロジー誘導ヘパリン、化学修飾ヘパリン、ヘパリンミメティック（例えばＡＴ‐ＩＩＩ結合など少なくとも一つのヘパリン様機能を有する単糖、オリゴ糖または多糖）、または未分画ヘパリン調製物などの多糖を含んでよい。

好ましい実施態様では、液体エアロゾル製剤中の薬物は喘息の治療に用いられるアルブテロールまたはブデソニドである。アルブテロールおよびブデソニドはともにエタノールに十分に可溶性であり、常温常圧で溶液を形成する。アルブテロールまたはブデソニドのエタノール溶液は種々の組成で供給してよい。例えば、治療上有効な投与量の薬剤を吸入によって投与するために、１％アルブテロール（またはブデソニド）／エタノール溶液を用いてエアロゾルを発生させてよい。そのようなエアロゾル中の薬物の量を制御するために溶液中の薬物の濃度を変化させてよい。例えば、液体エアロゾル製剤は高揮発性キャリヤーと混合した約０．１重量％より多い薬物（例えば０．２、０．５、１、２、４、１０、２０、３０重量％以上）を含んでよい。実施態様によれば、エタノール中の薬物の溶液を用いて薬物の乾燥粒子を発生させることができる。さまざまなドラッグデリバリー製剤（例えば、経口投与用カプセル、注射用液体また局所投与用の軟膏）中にバルク体積の薬物乾燥粒子を組み込んでよい。

エタノールおよび水を含むキャリヤーを用いてアルブテロールまたはブデソニドの溶液を作製してよい。さらに、高揮発性キャリヤーとして水だけを用いて溶液を作製してよい。

液体エアロゾル製剤は、非薬物を含んでもよい。例えば、好ましい実施態様では、液体エアロゾル製剤は研究用途、商業用途または工業用途のペイント、香料または燃料中に用いられる成分など別の種類の物質を含むことがある。

上記のように、代わりに液体中の固体粒子を含む懸濁液、すなわち高揮発性液体キャリヤー中の第二の成分の固体粒子の形で、少なくとも一つの高揮発性キャリヤーおよび第二の成分を提供してもよい。上記で説明した溶液の場合と同様に、そのような懸濁液を加熱して実質的に第二の成分だけの粒子である液体および／または固体エアロゾル粒子を含むエアロゾルを発生させてもよい。

液体エアロゾル製剤を用いて工業用途など他の目的でエアロゾルを作製する実施態様では、所望のエアロゾル粒子の組成によって液体エアロゾル製剤中に種々の第二の成分を用いてよい。望むなら、液体エアロゾル製剤中に二つ以上の第二の成分を用いることがある。

好ましい実施態様では、毛細管サイズの流路中に液体エアロゾル製剤を流し、流路中で液体を十分に高い温度に加熱し、液体を蒸発させる。蒸気は流路から出て気体、一般に大気と混ざり合い、好ましくは実質的に第二の成分のエアロゾル粒子であるエアロゾルを発生し、エアロゾルはユーザによって吸入される。このようにして発生したエアロゾル粒子のサイズは、肺への投与のために制御することができる。

高速の弾丸ストリームを発射する噴霧剤支援エアロゾル発生器と比較すると、加熱毛細管流路の開放端から発生する低速ジェットはより長い時間、例えば１秒より長く、より好ましくは少なくとも２秒間にわたって医薬用投与量のエアロゾルを供給することができる。これによって、エアロゾルが使用者による吸入用の医薬用投与量を含む実施態様では、エアロゾルの生成と吸入との間の同調性がより大きくなる。

高揮発性液体エアロゾル製剤は、図１に示されるエアロゾル発生装置を用いてエアロゾル化されることができる。図２〜４は、吸入による投与のための液体エアロゾル製剤のエアロゾルを発生するために使用することができる他のエアロゾル発生装置１００の実施態様を示す。エアロゾル発生装置１００は筐体１０２、主電源スイッチ（示されていない）を起動する取り外し可能な保護キャップ１０４、液体供給源１０６およびヒーターユニット１３０を備える流体供給アセンブリ１１０、ディスプレイ１１４、バッテリーユニット１１６、充電ジャック１１８、制御電子装置１２０、圧力センサ１２２、空気取り入れ口１２４、エアロゾル発生装置１００から流体供給アセンブリ１１０を取り外すリリース１２６、手動の主起動スイッチ１２８、空気流路１３２、および取り外し可能なマウスピース１３４を備える。図２はエアロゾル発生装置１００から取り外したキャップ１０４を示し、一方図３は取り付けたキャップを示す。

好ましい実施態様では、流体供給アセンブリ１１０は任意の適切な取り付け構造（例えば、スナップ嵌め込み、ねじ込み等）によってエアロゾル発生装置１００の一部分に取り外し可能に取り付けることができる。例えば、流体供給アセンブリ１１０をエアロゾル発生装置に取り付けるとき、ヒーターユニット１３０との電気接点を設けるために、エアロゾル発生装置中に導電性接点（図示していない）を提供してよい。そのような実施態様では、エアロゾル発生装置の濡れた構成部品を含む流体供給アセンブリ１１０を蒸気発生装置中で完全なユニットとして交換することができる。下記で説明するように、流体供給アセンブリ１１０は制御された粒子サイズを有するエアロゾルを提供することができる。種々の組成および／または粒子サイズを有するエアロゾルを提供することができる種々の流体供給アセンブリ１１０を、エアロゾル発生装置中で交換することができる。

液体供給源１０６中に含まれる液体を使い切ったら、流体供給アセンブリ１１０を取り外し交換することができる。同じ薬物または異なる薬物を含む液体供給源を備え、同じまたは異なるエアロゾル粒子サイズを発生させる流体供給アセンブリ１１０をエアロゾル発生装置に装着することができる。

図５は、液体供給源１０６およびヒーターユニット１３０を含む流体供給アセンブリ１１０の一部分を示す。液体供給源１０６から流路１５０を通じて液体がヒーターユニット１３０に供給される。

液体供給源１０６は、ある体積の液体１５３を収容する貯槽１５２を含む。ある実施態様では、液体供給源１０６は選ばれた体積の選ばれた投与数分を供給する液体収容力を有する。例えば、投与量を５μｌにして、複数の投与量を含むように貯槽１５２のサイズを定めることができる。好ましくは、液体供給源は約１０投与量から約５００投与量、たとえば５０から２５０投与量を含んでもよい。しかし、液体供給源の投与量収容力は、エアロゾル発生装置の所望の用途によって決定され得る。液体供給源中に含まれる液体は、上記のようにエアロゾル発生装置中で蒸発させ、エアロゾル化して所望のエアロゾルを発生させることができる任意の液体エアロゾル製剤であってよい。好ましい実施態様では、液体は使用者の肺の中にエアロゾルの形で吸入される製剤化薬物を含む。

液体供給源１０６は貯槽１５２から流路１５０への流体連通を提供する上流流路１５４を含む。エアロゾル発生装置１００は、好ましくは液体供給源１０６からヒーターユニット１３０への液体の流れを制御するように配置された少なくとも一つのバルブを含む。たとえば、エアロゾル発生装置は流路中の液体の流れを制御する単一のバルブ（図示していない）、または複数のバルブを含むことがある。好ましい実施態様では、エアロゾル発生装置は入口バルブ１５６および出口バルブ１５８を含む。入口バルブ１５６は、液体供給源１０６から流路１５０への液体の供給を制御する流路１５０の入口を開閉するために作動可能である。出口バルブ１５８は、流路１５０から加熱流路１６０への液体の供給を制御する流路１５０の出口末端を開閉するために作動可能である。

好ましくは、エアロゾル発生装置１００は入口バルブ１５６と出口バルブ１５８との間で流路１５０中に配置された計量チャンバ１６２を含む。好ましくは、計量チャンバ１６２はあらかじめ定められた体積の液体を収容するサイズである。例えば、計量チャンバは、エアロゾル化される薬物の一回分の投与量に対応する液体の体積を収容するサイズであってよい。下記でより詳しく説明するように、放出部材１６４を用いて液体充填サイクル中は測定チャンバ１６２を開き、液体供給サイクル中は測定チャンバを空にすることができる。

流体供給アセンブリ１１０のヒーターユニット１３０は加熱流路１６０を含む。好ましくは、流路１６０は毛細管サイズの流路であり、以後「毛細管流路」と呼ぶ。毛細管流路１６０は、エアロゾル発生装置１００中で流路全体の一部分を形成する。毛細管流路１６０は開放入口末端１６６および反対側開放出口末端１６８を含む。エアロゾル発生装置１００の作動中には、入口末端１６６で流路１５０から毛細管流路１６０に液体が供給される。

毛細管流路１６０は、異なる断面形状（例えば、円形、楕円形、三角形、正方形、長方形などの非幾何学的形状又は幾何学的形状）を有してよい。毛細管流路の異なる部分は異なる断面形状を有してもよい。毛細管流路１６０のサイズは、その横断断面寸法あるいは横断断面積によって定めることができる。例えば、毛細管流路は０．０１から１０ｍｍ、好ましくは０．０５から１ｍｍ、さらに好ましくは０．１から０．５ｍｍの最大横断断面寸法を有してよい。毛細管流路は、約８×１０^-5から約８０ｍｍ²、好ましくは約２×１０^-3から約８×１０^-1ｍｍ²、さらに好ましくは約８×１０^-3から約２×１０^-1ｍｍ²の横断断面積を有していてもよい。

一例として、毛細管流路は管中の直流電流の通電用に取り付けられた電気的なリード線を有するステンレス鋼の管を含んでよい。ステンレス鋼の管は任意の所望の直径を有してよい。３２ゲージ管は０．１１ｍｍ（０．００４インチ）の内径を有し、２６ゲージ管は０．２６ｍｍ（０．０１インチ）の内径を有する。より高い液体流量を所望するなら、より大きなサイズの流体通路を用いて液体を揮発させてよい。毛細管流路／ヒーター兼用としてステンレス鋼管を用いてよいが、毛細管流路／ヒーター配置用にその他の配置を用いてもよい。

参照によって本明細書中に全体として組み込まれる２００２年９月６日出願の本出願人らの米国特許仮出願第６０／４０８，２９５号明細書に記載されているように、毛細管流路１６０の実施態様は出口区間を含んでよい。出口区間は毛細管流路の出口端１６８から出る蒸気の速度、すなわち蒸気の流出速度を制御し、これによってエアロゾル発生装置１００によって発生するエアロゾルの粒子サイズを制御する。

毛細管流路を形成する物質は金属、プラスチック、ポリマー、セラミック、ガラス、またはそれらの物質の組み合わせを含む任意の適切な物質であってよい。好ましくは、この物質はエアロゾルの複数の投与量を発生させるために用いられる温度、反復加熱サイクルおよび圧力に耐えることができる耐熱材料である。さらに、好ましくは、毛細管流路を形成する物質はエアロゾル化される液体と非反応性である。

ポリマー、ガラス、金属および／またはセラミックのモノリス構造または多層（積層）構造（図示していない）中に毛細管流路を作製してもよい。毛細管流路を作製するために適するセラミック物質はアルミナ、ジルコニア、シリカ、ケイ酸アルミニウム、チタニア、イットリア安定化ジルコニア、またはそれらの混合物を含むが、限定はされない。例えば機械加工、成形、押し出し、または類似のものを含む任意の適切な技法によって、モノリス部材または多層部材中に毛細管流路を作製してよい。

実施態様では、毛細管流路は０．５から１０ｃｍ、好ましくは１から４ｃｍの長さを有してよい。

液体供給源１０６から供給される流体は、エアロゾル発生装置１００の作動中に毛細管流路中で加熱されて蒸気を発生する。図６に示す好ましい実施態様では、毛細管１６０は第一の電極１３８および第二の電極１４０を通して毛細管の長さに沿って電流を流すことによって加熱される金属配管を含む。しかし、上記で説明したように、毛細管流路は毛細管流路中の流体を加熱するために配置された抵抗加熱物質などのヒーターを含むモノリス構造または多層構造などその他の代替構造を有してよい。例えば、抵抗加熱物質は毛細管流路の内部または外部に配置してよい。

毛細管流路１６０は、電極１３８（すなわち下流側電極）および電極１４０（すなわち上流側電極）を備える導電性の管を含むことがある。上流側電極１４０は好ましくは銅製または銅系物質製であり、下流側電極１３８は好ましくはステンレス鋼などより高い抵抗の物質でできている。この実施態様では、毛細管１６０は、参照によって本明細書中に全体として組み込まれる２００１年９月２１日出願の本出願人らの出願中の米国特許出願第０９／９５７，０２６号明細書に開示されているような制御温度プロフィール構造である。制御温度プロフィール毛細管では、下流側電極１３８は十分な電気抵抗を有してエアロゾル発生装置の作動中に加熱され、それによって毛細管の出口端（すなわち下流端）での熱損失を最小化する。

毛細管流路を形成する管はステンレス鋼または他の任意の適切な導電性物質で全体を作製してよい。あるいは、管は白金などの導電性物質から作製されたヒーターを組み込む非導電性物質または半導体物質で作製してもよい。管の長さに沿って間隔を置いた位置で接続された電極によって電極の間に加熱区域が定められる。二つの電極の間に加えられた電圧によって、管またはヒーターを構成する物質（単数または複数）の比抵抗、加熱区域の断面積および長さなどその他のパラメータに従って毛細管流路の加熱部分に熱が発生する。流体が毛細管流路中を第一電極と第二電極との間の加熱区域に流れると、流体は加熱され、蒸気に変換される。蒸気は毛細管流路の加熱区域を通過し、出口端から出る。いくつかの好ましい実施態様では、揮発した流体が出口から出るとき、揮発した流体は大気中に随伴され、揮発した流体は凝縮エアロゾルなどのエアロゾルを発生する。好ましい実施態様では、エアロゾル粒子サイズのＭＭＡＤは、約０．５から２．５μｍである。

発熱体の抵抗実測値または計算値にもとづいて毛細管流路内の液体の温度を計算することができる。例えば、発熱体は金属管、あるいは抵抗加熱物質のストリップまたはコイルの一部であってよい。ヒーターの抵抗を監視することによって制御エレクトロニクス装置を用いて毛細管流路の温度を調節することができる。

抵抗制御はヒーターの温度が増大するとヒーターの抵抗が増大するという簡単な原理にもとづいてよい。発熱体に電力を加えると、発熱体の温度は抵抗加熱のために増大し、ヒーターの実際の抵抗も増大する。電力を遮断すると、ヒーターの温度は低下し、それにつれてヒーターの抵抗も減少する。従って、ヒーターのパラメータ（たとえば、抵抗を計算するために既知の電流を用いてヒーターにかかる電圧）を監視し、電力の印加を制御することによって、制御エレクトロニクス装置はヒーターを指定された抵抗目標値に対応する温度に維持することができる。毛細管流路中の液体を加熱するため抵抗ヒーターを用いない場合には、一つ以上の抵抗体を用いて加熱された液体の温度を監視してもよい。

熱を液体に移動させ、これによって液体が揮発して毛細管流路の開放端から膨張して出るために十分な温度に対応する抵抗の目標値を選ぶ。制御エレクトロニクス装置は、例えばパルス化エネルギーをある持続時間の間ヒーターに加えることなどによって加熱を起動する。そのような持続時間中および／またはその後に、制御エレクトロニクス装置は測定装置からの入力を用いてヒーターのリアルタイム抵抗値を決定する。ヒーターの抵抗測定値を関連づけるように設計されたソフトウェアプログラムを用いてヒーターの温度を計算することができる。この実施態様では、ヒーターと直列のシャント抵抗（図示していない）にかかる電圧を測定し（それによってヒーターに流れる電流を求めるため）、ヒーターの電圧降下を測定する（それによって電圧およびシャント抵抗器中を流れる電流の測定値にもとづいて抵抗値を求めるため）ことによって、ヒーターの抵抗を計算する。抵抗値を計算することを目的として、連続した測定値を得るためにシャント抵抗およびヒーター中に少量の電流を絶えず流してもよい。より高い電流のパルスを用いてヒーターを所望の温度に加熱することができる。

望むなら、ヒーター中を流れる電流の測定から、あるいは同じ情報を得るために用いられる他の技法によってヒーター抵抗値を求めてもよい。制御エレクトロニクス装置は、所望のヒーターの抵抗目標値と制御エレクトロニクス装置によって求められた実際の抵抗値との間の差にもとづいて、新たな持続時間のエネルギーを送るか否かを判断する。

開発モデルでは、ヒーターに供給する電力の持続時間を１ミリ秒に設定した。モニタしたヒーターの抵抗値から調整値を差し引いた値が抵抗目標値より小さければ、別の持続時間のエネルギーをヒーターに供給する。調整値には、例えば起動していなかったときのヒーターの熱損失、測定装置の誤差ならびにコントローラおよびスイッチングデバイスのサイクル時間などの因子を考慮する。ヒーターの抵抗はヒーターの温度の関数として変化するので、抵抗制御を用いて温度制御を実現してもよい。

実施態様では、二個以上の３２ゲージ３０４ステンレス鋼配管で毛細管流路１６０を構築してよい。この実施態様では、下流側電極は長さ３．５ｍｍの２９ゲージ管であってよく、一方上流側電極は金（Ａｕ）めっきした銅（Ｃｕ）のピンなど電極の抵抗を最小化する任意の幾何学的形状を有してよい。

制御エレクトロニクス装置１２０を用いて、毛細管流路１６０を加熱するために用いられるヒーターの抵抗を監視することにより、毛細管流路１６０の温度を制御してよい。実施態様では、制御エレクトロニクス装置１２０はある長さの毛細管流路１６０の抵抗を計算するために電圧および電流を測定する。計算した抵抗値が目標値より小さいと制御エレクトロニクス装置が判断すると、制御エレクトロニクス装置は選ばれた時間の間電力（例えば連続電力またはパルス電力）を投入する。同様に、制御エレクトロニクス装置が抵抗値は目標値より大きいと判断すると、制御エレクトロニクス装置は選ばれた時間の間電力を遮断する。制御エレクトロニクス装置は毛細管流路１６０の目標抵抗値に達するまでこのプロセスを反復し続ける。

この実施態様では、制御エレクトロニクス装置１２０は、アリゾナ州チャンドラー（Ｃｈａｎｄｌｅｒ， Ａｒｉｚｏｎａ）にあるマイクロチップ・テクノロジー社（Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．）から入手できるアセンブリ言語でプログラムされるマイクロチップＰＩＣ１６Ｆ８７７など、電極１３８および１４０によって毛細管流路１６０の抵抗を制御することができる任意のプロセッサを含むことがある。

さまざまな制御スキームを実現するように本装置をプログラムしてよい。例えば、抵抗制御スキームを用いてヒーター装置の加熱過多および加熱不足を最小化してよい。詳しくは、プログラムを用いて目標抵抗値に達するまでヒーターに電力を送ってよい。電力制御スキームでは、一定量の電力をヒーター装置に供給して電力を監視し、ヒーター装置を所望の温度に維持するように調節する。電圧制御スキームでは、一定電圧（例えば４ボルト）をヒーター装置に連続供給し、プログラム（例えばアルゴリズム）を用いて監視し、電圧を目標値に維持する。

上述したように、エアロゾル発生装置は、圧力センサを含むことができる。図４および図５に示すように、圧力センサ１２２は、空気流路１３２を通じてマウスピース１３４と流体連通している。空気流路１３２は、筐体内部の大気がマウスピース１３４で吸引する使用者によって空気流路１３２中に吸い込まれる空気取り入れ口１２４を含む。好ましい実施態様では、エアロゾル発生装置１００は、使用者のマウスピース１３４の出口１４４の吸引によって起動される。この吸入は空気流路１３２中の差圧の原因となり、差圧は圧力センサ１２２によって感知される。圧力センサ１２２は極めて敏感であり得る。例えば、圧力センサは空気流路１３２中の選ばれた空気流のしきい値、例えば約３リットル／分という極めて低い値で起動することができる。この値は一般的な人間の吸入流量の約１／１０より小さい。従って、使用者は肺の体積をほとんど浪費することなく圧力センサを起動することができる。

あるいは、使用者が手動でスイッチ１２８を押し下げることによって流体供給アセンブリ１１０を起動してもよい。あるいは、流体供給アセンブリ１１０は、エアロゾル粒子の連続的な流れを生成するように、液体エアロゾル製剤の連続的な流れを提供するようにプログラムされることもできる。

圧力センサ１２２またはスイッチ１２８を用いて流体供給アセンブリ１１０を起動し、液体１５３（例えば薬物および高揮発性キャリヤーを含む液体エアロゾル製剤）を液体供給源１０６からヒーターユニット１３０の毛細管流路１６０に流れさせる。毛細管流路１６０中でヒーターによって流体を十分に高い温度に加熱して液体を蒸発させる。空気流路１３２を通じて毛細管流路の出口末端近傍の凝縮区域１４６に大気を供給し、そこで蒸気を大気と混合して、凝縮された、あるいは凝縮されていないエアロゾルのようなエアロゾルを発生させる。

代わりの実施態様では、エアロゾル発生装置とともに加圧空気供給源を用いてエアロゾルと混合する希釈剤空気を提供してもよい。例えば、加圧空気供給源はエアロゾル発生装置の内部に配置された圧縮空気供給源（図示していない）、マウスピース中に空気を吹き込むファン／ブロワー、またはその他の任意の適当な装置であってもよい。

制御エレクトロニクス装置１２０はエアロゾル発生装置１００中で選ばれたさまざまな機能を実施することができる。例えば、制御エレクトロニクス装置１２０はエアロゾル発生装置１００の作動中に毛細管流路１６０の温度プロフィールを制御することができる。制御エレクトロニクス装置１２０はディスプレイ１１４の出力も制御することができる。好ましくは、ディスプレイは液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）である。ディスプレイはエアロゾル発生装置１００の条件または操作に関する選ばれた情報を表示することができる。制御エレクトロニクス装置はまた、エアロゾル発生装置１００の作動中に入口バルブ１５６、放出部材１６４および出口バルブ１５８の作動を制御し、吸入によって発生して圧力センサ１２２によって感知された初期圧力降下を監視し、エアロゾル発生装置の構成部品に電力を供給するバッテリーユニット１１６の条件を監視することもできる。

図４に示す実施態様では、バッテリーユニット１１６は、例えば一つ又は複数の充電式バッテリーを備えていてよい。好ましくは、バッテリーユニットは充電ジャック１１８によって充電可能である。バッテリーユニットは、エアロゾル発生装置の構成部品（例えば制御エレクトロニクス装置１２０、圧力センサ１２２等）および主電源スイッチに電力を供給する。

主電源スイッチは作動中にエアロゾル発生装置１００の電力投入および電力遮断を管理する。主電源スイッチはディスプレイ１１４も起動する。ある実施態様では、ディスプレイは、例えば液体供給源１０６中に残る投与回数、ヒーターユニット１３０の状態、バッテリーユニット１１６の検知低電圧条件を含む情報を提供する。制御エレクトロニクス装置１２０はまた残りの投与回数、患者適応性に関する情報、ロックアウト時間および／またはチャイルドセーフティロックを表示するプロセッサによる機能を含んでもよい。

エアロゾル発生装置１００の作動時には、使用者はキャップ１０４を取り外してエアロゾル発生装置の構成部品を起動し、マウスピース１３４を露出させる。使用者はスイッチ１２８を起動するか、またはマウスピースで吸引して、マウスピースの内部に圧力降下を創り出す。この圧降下は圧力センサ１２２によって検知され、圧力センサは制御エレクトロニクス装置１２０中に含まれるコントローラに信号を送り、コントローラは流体供給アセンブリ１１０を操作する。

測定チャンバ１６２は放出部材１６４の作動によって充填され、空にされる。入口バルブ１５６を閉め出口バルブ１５８を開いて放出部材１６４を閉めると計量チャンバ１６２中の液体は空になり、計量チャンバの下流の流路１５０中に存在する液体を毛細管流路１６０に押しやる。計量チャンバ１６２は、エアロゾル発生装置１００によって所望の体積の液体がエアロゾルの形で使用者に供給されることを確実にする。計量チャンバはたとえば５μｌの選ばれた投与量体積を有してよい。しかし、計量チャンバはエアロゾル発生装置１００の用途によって任意の所望の体積を有してもよい。毛細管流路１６０への所望の体積の薬物の供給後、出口バルブ１５８を閉め、流路１５０を液体供給源１０６からの液体で再充填する。

エアロゾル発生装置１００の充填サイクル中に、計量チャンバ１６２は液体供給源１０６からの液体で満たされる。放出部材１６４が開かれる一方で出口バルブ１５８が閉められ入り口バルブ１５６が開かれ、液体が計量チャンバ１６２を満たすようにする。

毛細管流路１６０への液体の供給中には入口バルブ１５６を閉める。入口バルブ１５６を閉め出口バルブ１５８を開く一方で放出部材１６４を閉め、計量チャンバ１６２を空にして流路１５０から加熱毛細管流路１６０に液体を押しやる。

液体は加熱毛細管流路１６０中を流れ、蒸気として出る。毛細管流路１６０の出口で空気流路１３２を通じて供給された大気が凝縮領域１４６で蒸気と混合し、凝縮あるいは非凝縮エアロゾルなどのエアロゾルを形成する。例えば、液体エアロゾル製剤の第二の成分が蒸発され凝縮して凝縮エアロゾルを形成しても良い。

好ましくは、エアロゾル粒子は約０．５μｍと約２．５μｍとの間のＭＭＡＤを有する。しかし、いくつかの他の好ましい実施態様では、エアロゾル粒子は例えばより小さな粒子サイズ、約０．５μｍより小さい、例えば約０．１μｍより小さなＭＭＡＤを有してよい。上記で説明したように、本エアロゾル発生装置は、目標とする肺への薬物の供給のためのサイズのエアロゾルを含む制御された粒子サイズを有するエアロゾルを提供することができる。これらのエアロゾルは肺の深部に薬物を供給するために多数の利点を提供する。例えば、特に呼吸を止めることと組み合わせると、肺深部での付着を最大化する一方、口腔および咽喉付着を最小化する。

好ましくは、本エアロゾル発生装置は、エアロゾル粒子（エアロゾル小滴）の９５％が約０．５μｍと約２．５μｍとの間のサイズを有するエアロゾルを発生させる。しかし、エアロゾルは約０．５μｍより小さい、例えば約０．１μｍより小さいようなエアロゾル粒子を含んでもよい。キャリヤーがエタノールのとき、好ましいエアロゾル粒子サイズは約０．５μｍより小さい。好ましくは、本エアロゾル発生装置には発生プロセスを制御するプロセッサチップを組み込む。プロセッサも、適当なセンサによって、吸入中の任意の所望の時点でエアロゾル発生を起動する。

エアロゾル化された薬物を発生する好ましいエアロゾル発生装置の作動は以下の通りである。まず、少なくとも一つの高揮発性液体キャリヤーおよび薬物を含む液体エアロゾル製剤を加熱毛細管流路に供給する。液体は毛細管流路中で蒸発し、毛細管流路の開放端から蒸気ジェットとして出る。蒸気ジェットは大気を随伴して混ざり合い、高濃度の微細なエアロゾルを発生する。上記で説明したように、好ましくはヒーター中に電流を流すことからの抵抗加熱によって液体を気化させるための加熱を実現する。加える電力を調節して流体の蒸気への変換率を最大化する。

本エアロゾル発生装置は、毛細管流路のサイズおよび液体を気化させるために利用できる電力に依存する流体流量の範囲にわたってエアロゾルを形成することができる。

理解されるように、本エアロゾル発生装置には薬物製剤の制御された蒸発およびエアロゾル発生能力がある。本エアロゾル発生装置は患者へのエアロゾルの即時の供給を提供し、それによって、患者の健康状態によって制限されることがある肺容量を無駄にしない。また、本エアロゾル発生装置は制御された量の薬物製剤の患者への確実な投与を提供することができる。さらに、好ましい実施態様では、毛細管流路を含む本エアロゾル発生装置によって発生するエアロゾルは、相対湿度および温度の影響をほとんど受けない。

好ましい実施態様では、放出薬量（すなわちエアロゾル化された薬量）はエアロゾルを発生させるために用いられた液体の計量された薬量の少なくとも約７５％、好ましくは約７５％〜９５％であり、放出薬量の吸入可能分率は放出薬量の少なくとも７５％、好ましくは約７５％〜９５％であり、放出薬量の偏差は約５％より小さい。

本装置は、エアロゾル粒子の連続ストリームを供給してもよい。例えば、本装置は、薬物として、またはペイント、香料等中の成分としての使用を目的としてバルク体積の粒子を発生させてもよい。２００１年７月３１日出願の本出願人らの米国特許仮出願第６０／３０８，６０８号明細書に開示されているように、本装置は断続的に、例えば要求に応じて、または連続的に作動してもよい。例えば、エタノール中のブデソニドの１％溶液を５μＬ／秒で流すことによって、１４０ｍｇ／時間のオーダーのエアロゾル生成速度を得ることができる。一般に、バルク体積のブデソニド粒子は０．０４μｍのＭＭＡＤおよび１．８の幾何標準偏差を有する。エアロゾル粒子は溶質（すなわち第二の成分）の平衡相によって液体であってもよく、または固体であってもよい。

（実施例）
＜実施例１＞
高揮発性キャリヤーおよび溶質を含む液体エアロゾル製剤からのエアロゾルの発生を実証するために試験を実行した。エアロゾル発生装置の毛細管サイズ加熱流路中で、高揮発性キャリヤーであるエタノール中のアルブテロールの１％溶液を加熱して蒸発させた。生じた蒸気を空気と混合してエアロゾルを発生させた。エアロゾル中のエアロゾル粒子のサイズ分布をカスケードインパクター（ミネソタ州ミネアポリス（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）のＭＳＰ社（ＭＳＰ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からのＭＯＵＤＩ型）で分析した。

カスケードインパクターのプレートを目視検査することによって、エアロゾル粒子は大部分乾燥した固体アルブテロール粒子であると判定した。測定したエアロゾル粒子のサイズ分布を図７に示す。エアロゾル粒子の平均ＭＭＡＤは、０．６６ミクロンであった。エアロゾル粒子の幾何標準偏差（σｇ）は５．６で、このエアロゾル粒子は比較的広いサイズ分布を有することを示す。

＜実施例２＞
本エアロゾル発生装置には、高揮発性キャリヤーおよびアルブテロール以外の薬物を含む液体エアロゾル製剤を用いて、エアロゾルを発生させる能力があることを実証するために、試験を実行した。詳しくは、用いた液体エアロゾル製剤はキャリヤーとしてエタノール、薬物としてブデソニドを含んでいた。ある範囲のブデソニド濃度および液体エアロゾル製剤流量でのエアロゾル粒子の回収率およびサイズ分布を求めた。エアロゾル発生装置の毛細管サイズ加熱流路中で、エタノール中のブデソニドの溶液を加熱して蒸発させた。生じた蒸気を空気と混合してエアロゾルを発生させた。８段カスケードインパクター（ミネソタ州ミネアポリスのＭＳＰ社からのＭＯＵＤＩ型）でエアロゾル中のエアロゾル粒子のサイズ分布を分析した。

エタノール中のブデソニドの０．５重量％溶液を用いて試験を実行した。エアロゾル発生装置は３２ゲージ、長さ１７ｍｍの毛細管サイズ流路を含んでいた。エアロゾル発生時間は１０秒間であった。シリンジポンプ中の５００μＬのハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）シリンジを流体供給源として用いて、液体エアロゾル製剤を毛細管サイズ流路に供給した。

カスケードインパクターで求めたエアロゾル粒子サイズ分布は、エアロゾル粒子のＭＭＡＤが非常に小さいことを示した。カスケードインパクターのプレートの目視検査によって、沈着したエアロゾル粒子は乾燥ブデソニド粉末であることを明らかにした。エアロゾルを発生させるためにエタノールとブデソニドとを用いたこの結果は、エタノールとアルブテロールとを用いた実施例１の乾燥エアロゾルの製造と矛盾しない。

反復試験１〜３について、カスケードインパクターの入口および８枚のプレートで除かれるエアロゾル粒子の直径および各段での対応するブデソニド回収率を表１に示す。データは、各試行についてブデソニドの大部分がフィルタに付着したことを示し、回収されたブデソニドの大部分が８段目の除去直径より小さな直径（すなわち０．１８μmより小さい）を有していたことを示す。データを予測される対数正規分布形状に曲線フィッティングし、結果を表２に示す。３回の試験について、エアロゾルの平均ＭＭＡＤは０．０６μｍ±０．０００６μｍ、ＧＳＤ（幾何標準偏差）は３．０９±０．４９であった。

ブデソニドエアロゾル粒子回収率データ（表１および表２）はかなりの百分率のブデソニドが装置のエルボに沈着したことを示している。この結果は未蒸発溶液の大きな滴の生成によるものであった可能性がある。大きな滴はエルボ部分に衝突したと考えられる。
これらの試験の間、エアロゾル発生装置の毛細管サイズ流路の目詰まりは観測されなかった。さらに、これらの試験の間、ブデソニドの分解生成物は観測されなかった。これは、おそらく用いられたエアロゾル発生温度が理由であろう。

＜実施例３＞
液体エアロゾル製剤としてエタノール中のブデソニドの１重量％溶液を用いてまた別の試験を実施した。これらの試験に用いたエアロゾル発生装置は長さ２５ｍｍを有する２８ゲージ毛細管サイズ流路を含んでいた。この溶液を用いて発生したエアロゾルについてエアロゾル粒子サイズ測定を一度行なった。エアロゾル粒子はＧＳＤ約２．７で約０．０６μｍの平均ＭＭＡＤを有していた。

エタノール／ブデソニド溶液を用いてエアロゾル発生装置によって作製した極めて小さなエアロゾル粒子は、拡散によって肺の深部に薬物を投与するために非常に効率的である。図８は、粒子サイズに対する肺区域および気管、気管支区域の肺沈着分率のプロットを示す。図に示すように、表示した５ミクロンまでの粒子サイズ範囲で肺区域の粒子分率分布は気管、気管支区域より大きい。図８は高揮発性キャリヤー、例えばエタノールをキャリヤーとして用いて発生させることができる非常に小さな粒子に対して肺沈着率は高いことを示している。

＜実施例４＞
発生したエアロゾル粒子のサイズに対する液体エアロゾル製剤中のブデソニドの濃度および液体エアロゾル製剤の毛細管サイズ加熱流路中への流体流量の効果を求めるために、試験を実施した。エタノール中のブデソニドの０．２５および２．８重量％溶液を用いて種々の流量で試験を実施した。

図９は、２．８％ブデソニド溶液について、エアロゾル発生のために毛細管サイズ流路に加えられたエネルギー（１０秒間）と流体流量との間の関係を示す。このエアロゾル発生装置では作動中に自動抵抗制御を実施した。エアロゾル発生装置の制御エレクトロニクス装置はヒーターに供給されるエネルギー量を自動調節して流量の変化を補償した。図９は、ヒーターに供給されたエネルギーと流量との間の直線関係を示す。図９はまた、ゼロ流体流れでヒーターを目標抵抗値に保つために必要なエネルギー（エネルギー損失による）は約１．３ワットであることを示している。

＜実施例５＞
１０段（すなわち８段装置の最後に新たな二段を追加した）ＭＯＵＤＩインパクターを用いて、０．０５μｍまでの細かなエアロゾル粒子除去ができるようにした。３回の試験を行なった。エタノール中のブデソニドの２．８重量％溶液について、５μＬ／秒の流体流量での試験結果を表３に示す。予測される対数正規曲線に対してデータを曲線フィッティングした。さらに２段を追加したにもかかわらず、大部分の回収エアロゾル粒子質量は最終フィルタ上にあった。３回の試験について、エアロゾル粒子の平均ＭＭＡＤ値は非常に小さかった。すなわち約０．０１μｍであった。

＜実施例６＞
溶液の流体流量に対するエタノール／ブデソニド溶液を用いて発生したエアロゾル粒子のＭＭＡＤの依存性を評価するために試験を実行した。二つの異なる溶液濃度、すなわちエタノール中のブデソニドの０．２５および２．８重量％溶液を用いた。５〜１２μＬ／秒の間の流体流量で、０．１μｍ未満から約１．５μｍの範囲のエアロゾル粒子サイズを発生させた。図１０に示すように、２．８％ブデソニド溶液についての結果は、流量に対するＭＭＡＤの強い依存性を反映したが、一方０．２５％ブデソニド溶液を用いて発生したエアロゾル粒子サイズは著しく少ない流量に対する依存性を示した。これらの試験結果は、薬物濃度および／または流体流量を変化させることによって、エタノールなどの高揮発性キャリヤーを含む液体エアロゾル製剤を用いて発生したエアロゾルの粒子サイズを制御することができることを実証している。すなわち所定の流体流量では、薬物の濃度を変化させてエアロゾル粒子サイズを制御することができ、所定の薬物濃度では、流体流量を変化させてエアロゾル粒子サイズを制御することができる。

＜実施例７＞
エアロゾル発生装置の毛細管サイズ流路のチップ（出口）温度と毛細管サイズ流路に加えられた電力との間の関係を評価した。図１１は、５μＬ／秒の流量で加えられた電力の関数として平均チップ温度を示す。エタノールは約７８℃の沸点を有する。電力に関する毛細管サイズ流路の最適調整点は約５．５ワットで、約１００℃のチップ温度に対応していた。従って、好ましくは、チップ温度はキャリヤーの沸点より高い。

上記で説明した試験結果は、本エアロゾル発生装置を用いて、エタノールを含むキャリヤーを用いると、最高１００％回収率で、観察可能な分解はまったくなく、吸入用に十分に小さな粒子サイズでブデソニドエアロゾルを発生させることができることを実証している。さらに、本試験結果は、液体エアロゾル製剤の薬物濃度および／または流体流量を変化させることによって、エアロゾル粒子サイズを制御できることを実証している。

＜実施例８＞
本エアロゾル発生装置には、水を高揮発性キャリヤーとして用いてエアロゾルを発生させる能力もあることを実証するために試験を実行した。図１２は、水中の硫酸アルブテロールの１重量％溶液について、長さ２１ｍｍを有する２６ゲージ毛細管サイズ流路を用いて、５μＬ／秒の溶液流量での硫酸アルブテロールのパーセント回収率を示す。結果は硫酸アルブテロールの約４０％がフィルタで回収され、約４０％がエルボ中で沈着したことを示している。

＜実施例９＞
実施例８で用いたアルブテロール／水溶液にエタノールを加えたときのアルブテロール粒子サイズ分布およびＭＭＡＤに対する効果を求めるためにも試験を実行した。すなわち、二つの高揮発性キャリヤー、水およびエタノールをキャリヤーとして用いた。図１３は、０体積％エタノール（すなわち１００体積％水）から５０体積％エタノール（すなわち５０体積％水）の範囲のキャリヤー中のエタノールの種々の体積パーセントで、アルブテロール／エタノール／水系でのアルブテロールの回収率を示す。キャリヤー中のエタノールの体積パーセントが増大する（水の容量パーセントが減少する）と、アルブテロールの回収率は増大した。

最高５０体積％エタノール追加について、アルブテロールＭＭＡＤに対するキャリヤー中のエタノールの百分率を変化させることの効果も検討した。図１４は、キャリヤー中のエタノールの百分率を増大させると、エアロゾル中のアルブテロールのＭＭＡＤが減少したことを示す。

図１５は、キャリヤーとして用いた水溶液中の２０体積％エタノールについて、エアロゾル粒子質量分率対エアロゾル粒径の間の関係を示す。図に示すように、アルブテロールの粒子サイズ分布は比較的狭かった。アルブテロールエアロゾル粒子の平均ＭＭＡＤは約３ミクロンで、ヒト肺中の沈着のために望ましいサイズであった。アルブテロール回収率は約４７％であった。

上記で説明した水中のいろいろな百分率のエタノールを含むキャリヤーを用いて発生したアルブテロールエアロゾル粒子を目視で分析し、乾燥エアロゾルであると判定した。

これらの実施例の試験結果は、選ばれたエアロゾル形成成分および一つ以上の高揮発性キャリヤーを含む液体エアロゾル製剤から、ミクロンおよびサブミクロン直径の粒子を含むエアロゾルを発生させることができることを実証している。アルブテロールおよびブデソニドなどのさまざまなエアロゾル形成成分、および一つ以上の高揮発性キャリヤーを用いてエアロゾルを発生させることができる。好ましい実施態様では、液体エアロゾル製剤から発生したエアロゾルは、実質的に該成分の乾燥粒子であるエアロゾル粒子を含む乾燥エアロゾルである（すなわち、エアロゾル粒子は高揮発性キャリヤーのエアロゾルへの変換から生じる液体を実質的にまったく含まない）。

さらに、試験結果は選ばれたエアロゾル形成成分、およびエタノールまたはエタノールと水などの少なくとも一つの高揮発性キャリヤーを含有するキャリヤーを含む液体エアロゾル製剤から、ミクロンおよびサブミクロン直径を有するエアロゾル粒子を含むエアロゾルを発生させることができることを実証している。あるいは、高揮発性キャリヤーは水単独であってよい。好ましくは、含水キャリヤーを用いて発生したエアロゾルは本質的にエアロゾル形成成分の乾燥粒子からなるエアロゾル粒子を含む乾燥エアロゾルである。

少なくとも一つの高揮発性キャリヤーおよび少なくとも一つの他成分を用いて乾燥エアロゾルを発生させることにより、例えば粉末を乾燥状態に維持し、粒子凝塊形成を低下させ、および／または流体ストリームへの粉末同伴を提供するために粒子を加熱することなどの追加工程を必要とすることなく、エアロゾル粒子の乾燥粉末を供給する能力を提供することができる。

例えば吸入による肺を目標とする投与のための薬物の微粒子の制御された発生、微細に分割された薬物の製剤、工業的使用のための微粉子の制御された（連続または不連続）発生、および物品を被覆するための微粒子のジェットの発生を含むさまざまな用途で、高揮発性キャリヤーを用いて液体エアロゾル製剤から発生したエアロゾルを用いることができる。

上記で説明した様式例は限定的であることを意図しない。添付の請求項に示す技術思想および範囲から逸脱することなくこれらの例に変更を施し得ることは、当業者には明らかであろう。例えば、毛細管流路の好ましい構造として加熱毛細管を説明してきたが、毛細管流路はチャンネル（単数または複数）に沿って配置したヒーターを有する多層体中の一つ以上のチャンネル、複数の毛細管装置、内部に配置されたヒーターを有する通路、流体の流れのための年輪状のチャンネルを含む同軸配置、または類似のものを含んでもよい。

先行技術による加熱毛細管流路を有するエアロゾル発生器を示す図である。 キャップを外したエアロゾル発生装置の実施態様の透視図である。 キャップを閉めた図２のエアロゾル発生装置を示す図である。 エアロゾル発生装置の実施態様を示す図である。 エアロゾル発生装置の流体供給アセンブリの実施態様を示す図である。 二つの電極を備える毛細管流路の実施態様を示す図である。 エタノール／アルブテロール溶液から発生したアルブテロールのエアロゾル粒子のサイズ分布を示す図である。 エアロゾル粒子サイズに対する肺臓の肺部分および気管、気管支部分の沈着分率のプロットを示す図である。 ２．８％ブデソニド／エタノール溶液について、エネルギー（毛細管サイズ流路に１０秒間加えた）と流体流量との間の関係を示すずである。 エタノール溶液中の２．８％および０．２５％ブデソニドを用いて発生したエアロゾルについて、ブデソニドエアロゾル粒子のＭＭＡＤ（質量中央空気力学的径）と流体流量との間の関係を示す図である。 毛細管サイズの流路のチップ温度と加えた電力との間の関係を示す図である。 水中の硫酸アルブテロールの１％溶液について、５μＬ／秒の流体流量での硫酸アルブテロールの％回収率を示す図である。 いろいろな百分率のエタノールおよび水を含むアルブテロール溶液について、アルブテロールの％回収率を示す図である。 いろいろな体積百分率のエタノールおよび水を含むアルブテロール溶液について、体積％エタノールに対するアルブテロールエアロゾル粒子のＭＭＡＤを示す図である。 ２０体積％エタノール−水溶液をキャリヤーとして含む液体エアロゾル製剤を用いて発生したアルブテロールエアロゾル粒子について、質量分率と直径との間の関係を示す図である。

Claims (10)

1. エタノールを含む高揮発性キャリヤーおよび該高揮発性キャリヤー中に溶解している薬物である第二の成分を含む液体と、
   前記液体を供給する液体供給源と、
   前記液体供給源と流体連通する流路と、
   前記流路の加熱部分中の前記液体を加熱し、空気と混ざり合ってエアロゾルを発生する蒸気を発生させるように配置されたヒーターと、を具備し、
   前記エアロゾルは基本的に第二の成分からなるエアロゾル粒子を含むことを特徴とするエアロゾル発生装置。
2. 前記薬物は、鎮痛薬、狭心症調合薬、抗アレルギー薬、抗生物質、抗痙攣薬、抗うつ薬、制吐薬、抗ヒスタミン薬、抗パーキンソン病薬、精神病治療薬、鎮咳薬、不安緩解薬、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン作用薬、ホルモンおよび抗炎症薬、勃起障害用薬、片頭痛用薬、アルコール依存症治療用薬、中毒治療用薬、筋弛緩薬、非ステロイド系抗炎症薬、オピオイド、アルブテロールおよびブデソニドからなる群から選ばれた少なくとも一つの薬物であることを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
3. 前記液体は噴霧剤を含まないことを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
4. 前記エアロゾル粒子は基本的に実質的に乾燥した固体粒子からなることを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
5. 電源と、
   前記流路中の前記液体を蒸発させるのに効果的な温度範囲に前記ヒーターを維持するように、前記電源から前記ヒーターに電力を供給するように作動可能なコントローラと、
   をさらに具備することを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
6. 前記液体供給源と前記流路との間に配置された少なくとも一つのバルブをさらに具備し、前記コントローラは、前記液体供給源から前記流路への前記液体の流れを制御するために、前記流路を開閉する前記バルブを起動するように作動可能であることを特徴とする請求項５に記載のエアロゾル発生装置。
7. エアロゾル発生装置の使用者によってエアロゾルが吸入される部材と、
   圧力センサと、
   空気が前記部材中に供給される空気流路と、
   前記空気流路を開閉するバルブと、
   をさらに具備し、前記コントローラは、空気が前記部材中に供給されることを可能にするために、使用者が前記部材で吸入することによる前記部材内の圧力降下を圧力センサが検知した後あらかじめ定められた時間内に前記バルブを駆動するように作動可能であることを特徴とする請求項５に記載のエアロゾル発生装置。
8. 前記流路はあらかじめ定められた体積を有する計量チャンバを含み、エアロゾル発生装置はあらかじめ定められた体積に等しい量の前記液体を前記流路の加熱部分に供給するように作動可能な放出部材を含むことを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
9. 前記エアロゾル発生装置はハンドヘルド吸入器であることを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。
10. 前記液体供給源、前記流路および前記ヒーターがエアロゾル発生装置に取り外し可能に取り付けられる流体供給アセンブリを構成することを特徴とする請求項１に記載のエアロゾル発生装置。

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