JP5701485B2

JP5701485B2 - 多系統萎縮症の治療のためのラサギリンの使用

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Publication number: JP5701485B2
Application number: JP2008556464A
Authority: JP
Inventors: ポエベ、ベルナー
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2007-02-21
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Description

多系統萎縮症（MSA）は、散発的に生じ、パーキンソン症候群、小脳、錐体自律神経及び泌尿器の機能障害を任意の組合せで引き起こす、原因不明の進行性神経変性疾患である（Kaufman, H., Multiple System Atrophy. Neurology 1998, 11:351-55, citing The Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology, Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system strophy, Neurology 1996, 46:1470; Wenning et al., Multiple System Atrophy, Lancet Neurol. 2004, 3(2):93-103)。該疾病は、歴史的に、その支配的な発現型：パーキンソン症の線条体黒質の変性（SND）、自律神経不全のシャイ−ドレーガー症候群（SDS）及び小脳機能（cerebellar features）の散発性オリーブ橋小脳萎縮症（OPCA）に下位分類されてきた。

しかしながら、MSAの患者の脳におけるグリア細胞質封入体(GCI)は、障害の病理学的なマーカーを提供し（パーキンソン病のレビ小体に類似）、これは、SND、SDS及びOPCAが、臨床的な発現が異なる同じ疾病であることを確証させる（Kaufmann, supra, citing Lantos, P.L., Multiple System Atrophy, Brain Pathology 1997, 7:1293-97)。

さらに、MSAはパーキンソン病（PD）としてしばしば誤診されるが、MSAはPDとは別の異なる疾患である。何れの疾病も初期段階では硬直及び緩慢を引き起こすが、しかし、眩暈及び嚥下困難のような、MSAのさらなる症状は、初期PDでは珍しい（Sarah Matheson Trust for MSA, at http://www.msaweb.co.uk/faq.htm）。

さらに、MSAの平均余命は、パーキンソン病よりも短いことが知られている。１００年以上にわたる発表例報告の分析により、発症の平均年齢が54歳（範囲31-78）であり、生存が6年（範囲0.5-24）であることが示された。生存は、性別、パーキンソニアン、又は錐体機能（pyramidal features）に影響されず、或いは、該患者がSND又はOPCAとして分類されたかどうかに影響されなかった（Ben-Schlomo et al. 1997）。

主としてパーキンソニアン型の疾患（線条体黒質の多様性）又は主として小脳型（OPCA-多様性）を提示することが多いMSAの患者として、MSA-P及びMSA-Cのような新しい用語が提案されている（Gillman et al. 1999）。ほとんどの患者がそれらの二つの型の一つを示しているにも関わらず、多くは、自律神経障害の特徴に加えてしばしば錐体路が欠乏した重複する特徴を有する(Mitra et al. 2003)。

最も共通のMSA-Pの症状は、振戦、筋強剛及び運動機能減少症（可動性、運動機能又は活動性の減少）を含む。

MSA-Cの最も共通の症状は、運動失調（筋協調の不全）、バランス障害、言語障害及び嚥下障害を含む（National Dysautonomia Research Foundation, at http://www.ndrf.org/MSA.htm）。主に現れる症状が小脳性である場合、MSAは、他の小脳の運動失調と混同され得る（Kaufmann 1998）。

SDS又は自律神経性不全症状は、起立性低血圧を含み、これは、頭部ふらふら感（lightheadedness）、疲労、かすみ目及び首の後部の痛み；性交不能症、尿失禁又は滞留を含む。自律神経不全は、97%の事例に現れる(Rehman 2001)。唯一の初発性の欠乏が自律神経性である場合（即ち、起立性低血圧、勃起機能不全）、MSAは、純粋な自律神経不全又は自立神経障害を模倣する。

MSAの多様な特徴についての特異的な治療はなく、それ故、医学的な治療はパーキンソニアン及び疾病の自律神経性の特徴を軽減することを目的とする傾向がある(Colosimo et al 2002)。レボドーパに対する治療的応答の乏しいこと又は応答がないことは、MSA-Pのよく知られた特性である。ブロモクリプチン(Goetz et al 1984)、リスリド(Lees et al 1981)及びアポモルヒネ(Rossi et al 2000)のようなドーパミンアゴニスト及びアマンタジンのようなグルタミンアンタゴニストが試験され、混合した結果を有している。自律神経性の機能障害を治療する試みは、フルドロコルチゾン及びミドドリンのような起立性低血圧の治療に集中している。抗コリン作用薬は、その状態の多様な泌尿器の症状を助けることが示されている。

現在、MSA自体又はその多様な特徴のいずれかを治療するために認められた療法はなく、現在利用可能な種々の治療的選択肢を「みじめな」ものとして記載する、少なくとも一人の著者をもたらすのみである（Kaufmann 1998）。

ラサギリン（Rasagiline）、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンは、強力な第二世代のモノアミンオキシダーゼ(MAO)B阻害剤である（Finberg et al., Pharmacological properties of the anti-Parkinson drug rasagiline; modification of endogenous brain amines, reserpine reversal, serotonergic and dopaminergic behaviours, Neuropharmacology (2002) 43(7):1110-8）。1 mg錠剤中のラサギリンメシレートは、特発性のパーキンソン病の治療のために、Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. (Petach Tikva, Israel)及びH. Lundbeck A/S (Copenhagen, Denmark)からAZILECT（登録商標）として、商業的に入手可能である。近年の研究により、そのMAO-B阻害剤活性に加えて、ラサギリンは、インビトロ及びインビボの実験により証明された強力な神経保護活性を有することが示されている。ラサギリンによる神経保護は、閉じた頭部外傷（Huang et al., Neuroprotective effect of rasagiline, a selective monoamine oxidase-B inhibitor, against closed head injury in the mouse, Eur. J. Pharmacol. (1999) 366(2-3):127-35)、全体的な病巣の虚血（Speiser et al., Studies with rasagiline, a MAO-B inhibitor, in experimental focal ischemia in the rat, J. Neural Transm. (1999) 106(7-8):695-606)及びMPTP誘導性神経毒性(Sage et al. 2001, 2003)の動物モデル、並びに、筋萎縮性の側索硬化症のトランスジェニックモデル（Waibel et al., Rasagiline alone and in combination with riluzole prolongs survival in an ALS mouse model, J. Neurol. (2004) 251(9):1080-4)及びPDの6-OHDAモデル（Blandini et al., Neuroprotective effect of rasagiline in a rodent model of Parkinson’s disease, Exp. Neurol. (2004) 187(2):455-9)において達成された。細胞培養実験により、ミトコンドリアの予め定められた膨張、カスパーゼ3活性化、核PARP-1の活性化、GADPHの転位、及びヌクレオソームの（nucleasomal）DNA断片化を防ぐことによって(Youdim and Weinstock, Molecular basis of neuroprotective activities of rasagiline and the 抗-Alzheimer drug TV3326 [(N-propargyl-(3R) aminoindan-5-YL)-ethyl methyl carbamate], Cell Mol. Neurobiol. (2001) 21(6):555-73; Youdim et al., Amyloid processing and signal transduction properties of antiparkinso-antialzheimer neuroprotective drugs rasagiline and TV3326, Ann. N.Y. Acad. Sci. (2003) 993:378-86; Bar-am et al., Regulation of protein kinase C by the anti-Parkinson drug, MAO-B inhibitor, rasagiline and its derivatives, in vivo, J. Neurochem. (2004) 89(5):1119-25; and Weinreb et al., Neuroprotectoin via pro-survival protein kinase C isoforms associated with Bcl-2 family members, Faseb J. (2004) 18(12):1471-3)、ラサギリンが、ミトコンドリアによって惹起されるアポトーシス細胞死を強力に抑制することが示された(Youdim et al., Rasagiline [N-propargyl-1R-(+)-aminoindan], a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B Br. J. Pharmacol. (2001) 132(2):500-6; Akao et al., Mitochondrial permeability transition mediates apoptosis induced by N-mehyl(R)salsolinol, an endogenous neurotoxin, and is inhibited by Bcl-2 and rasagiline, N-propargyl-1(R)-aminoindan, J. Neurochem. (2002) 82(4):913-23)。さらに、ラサギリンは、抗アポトーシスのBcl-2及びBcl-xL発現の増大を、前アポトーシスのBad及びBaxの下方制御と平行して誘導する（Youdim et al., The essentiality of Bcl-2, PKC and proteasome-ubiquitin complex activations in the neuroprotective-antiapoptotic action of the anti-Parkinson drug, rasagiline, Biochem. Pharmacol. (2003) 66(8):1635-41; Yogev-Falach et al., The importance of propargylamine moiety in the anti-Parkinson drug rasagiline and its derivatives in MAPK-dependent amyloid precursor protein processing, Faseb
J. (2003) 17(15):2325-7; Bar-Am et al., supra)。近年の、PDにおける遅延開始設計研究（delayed-start design study）からの証拠は、臨床的設定においても、ラサギリンの潜在的な疾病緩和効果（disease-modifying efficacy）を示唆している（Parkinson Study, G., A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease, Arch. Neurol. (2004) 61(4):561-6)。

発明の概要

本発明は、多系統萎縮症に罹っている被検者を治療する方法であって、該被検者を治療するために有効な量のR(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩を該被検者に投与することを含む方法を提供する。

また、本発明は、多系統萎縮症に苦しんでいる被検者において、多系統萎縮症の症状を緩和する方法であって、該被検者における多系統萎縮症の症状を緩和させるのに有効な量のR(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩を、該被検者に投与することを含む方法を提供する。

また、本発明は、単位剤形のR(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩ならびにドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬（orthostatic hypotension therapeutics）、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬の少なくとも一つを含む医薬組成物を提供する。

また、本発明は、多系統萎縮症の治療、又はその症状の緩和に使用するための医薬組成物であって、治療的有効量のR(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

また、本発明は、多系統萎縮症の治療のための、又はその症状の緩和のための、医薬の製造における、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

また、本発明は、多系統萎縮症の治療において、同時に、別々に、又は連続的に使用するための併用製剤（combined preparation）として、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩ならびにレボドーパ、ドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬の少なくとも一つを含む生成物を提供する。

また、本発明は、多系統萎縮症の症状の緩和において、同時に、別々に、又は連続的に使用するための併用製剤として、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩ならびにレボドーパ、ドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬の少なくとも一つを含む生成物を提供する。

また、本発明は、レボドーパ、ドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬の少なくとも一つで既に治療されている患者における、多系統萎縮症の症状の緩和における使用のための医薬の製造のための、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

本願を通して、種々の出版物、公開された特許出願、及び特許が参照される。本願が属する技術の状態をより完全に説明するために、それらの書類の開示は、その全てが参照によって本願明細書に援用される。

[詳細な説明]
本発明は、多系統萎縮症（Multiple System Atrophy）に罹っている被検者を治療する方法であって、該被検者を治療するために有効な量のR(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩を該被検者に投与することを含む方法を提供する。

該方法の一つの態様において、前記多系統萎縮症の症状は、振戦（tremor）、筋強剛、運動機能減少症、バランス障害、言語障害、嚥下障害、運動失調、起立性低血圧、性交不能症、尿失禁又は尿閉(urinary retentioin)である。

該方法の他の態様において、前記多系統萎縮症の型は、線条体黒質変性型（striatonigral degeneration form）、シャイ−ドレーガー症候群型、又は散発性オリーブ橋小脳萎縮症型（sporadic olivopontocerebellar atrophy form）である。

該方法のさらに他の態様において、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンの量又は薬学的に許容されるその塩の量は、１日あたり0.01 mg〜20 mgである。

該方法のさらに他の態様において、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンの量又は薬学的に許容されるその塩の量は、１日あたり0.5 mg〜5 mgである。

該方法のさらに他の態様において、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンの量又は薬学的に許容されるその塩の量は、１日あたり2 mgである。

該方法のさらに他の態様において、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンの量又は薬学的に許容されるその塩の量は、１日あたり1 mgである。
該方法のさらに他の態様において、該投与は、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンの薬学的に許容される塩の投与である。

該方法のさらに他の態様において、薬学的に許容される塩は、エシレート、メシレート、スルフェート又はタルトレートである。

該方法のさらに他の態様において、前記薬学的に許容される塩はメシレートである。

該方法のさらに他の態様において、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンメシレートの量は、１日あたり1.56 mgである。

該方法のさらに他の態様において、該投与は経口、非経口、直腸又は経皮投与である。

さらに他の態様において、該方法はさらに、これらに限定されないが、レボドーパ、ドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬を含む補助的療法の投与を含む。

該方法のさらなる態様において、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンメシレート又は薬学的に許容されるその塩の最初の投与のときに、該被検者は、多系統萎縮症の症状の軽減のための、これらに限定されないが、レボドーパ、ドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬を含む補助的療法を受けることを特徴とする。

該方法のさらなる態様において、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩は医薬組成物中にある。

また、本発明は、単位剤形のR(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩ならびにドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬の少なくとも一つを含む医薬組成物を提供する。

また、本発明は、多系統萎縮症の治療において、同時に、別々に、又は連続的に使用するための併用製剤として、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩ならびにレボドーパ、ドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬の少なくとも一つを含む生成物を提供する。

本発明は、このように、多系統萎縮症のヒト患者の治療のための、式（Ｉ）のN-プロパルギル-1-アミノインダン[“R(+)PAI”]のR-(+)-エナンチオマー及び薬学的に許容されるその酸付加塩を提供する：

また本発明は、化合物R(+)PAIを含む医薬組成物、その製剤及び該医薬組成物による多系統萎縮症の治療方法を提供する。

ラサギリンは、化学物質R-(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンのINN（国際非専売名）及びUSAN（米国採用名）である。

R(+)PAIは、N-プロパルギル-1-アミノインダン(PAI)のR及びS-エナンチオマーのラセミ混合物の光学分割によって得られる。そのような分割は、J. Jacques, A. Collet及びS. Wilen（Pub. John Wiley & Sons, N.Y., 1981）による「Enantiomers, Racemates and Resolutions」に開示されているように、当該分野の技術者に周知の任意の従来の分割方法によって達成することができる。例えば、分割は、キラルなカラムでの分取クロマトグラフィー（preparative chromatography）により実行され得る。適切な分割方法の他の例は、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸又はN-アセチルロイシンのようなアミノ酸のN-アセチル誘導体のようなキラルな酸によるジアステレオマー塩の形成と、それに続く、所望のＲエナンチオマーのジアステレオマー塩を単離するための再結晶である。

PAIのR及びSエナンチオマーのラセミ混合物は、例えば、WO95/11016に開示されているように調製され得る。PAIのラセミ混合物もまた、1-クロロインダン又は1-ブロモインダンをプロパルギルアミンと反応させることにより調製できる。或いは、このラセミ体は、プロパルギルアミンを1-インダノン（indanone）と反応させて、対応するイミンを形成し、続いて、該イミンの炭素-窒素二重結合を、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な薬剤により還元することにより調製され得る。

本発明に従って、R(+)PAIはまた、有機又は無機塩基の存在下で、及び任意に、適切な溶媒の存在下で、プロパルギルブロミド又はプロパルギルクロリドと反応させることにより、1-アミノインダンの光学的に活性なR-エナンチオマーから直接、調製することもできる。上記化合物の好ましい調製方法は、塩基として重炭酸カリウム及び溶媒としてアセトニトリルを用いる、R-1-アミノインダンとプロパルギルクロリドの反応である。

化合物R(+)PAIは、多系統萎縮症の治療のために特に有用な医薬組成物として調製され得る。そのような組成物は、R(+)PAIの化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と共に含み得る。本発明の実行において、薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、メシレート、マレエート、フマレート、タルトレート、ハイドロクロライド、ハイドロブロミド、エシレート、p-トルエンスルホネート、ベンゾエート、アセテート、ホスフェート及びスルフェートの塩を含む。

該組成物は、経口的に、非経口的に、直腸的に又は経皮的に投与される医薬として調製され得る。経口投与のために適した形態は、錠剤、圧縮されたか又はコーティングされたピル、糖衣錠、サッシェ、ハード又はソフトゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ及び懸濁液を含み；非経口投与のために、本発明は、水溶液又は非水溶液又はエマルジョンを含むアンプル又はバイアルを提供し；直腸投与のためには、親水性の又は疎水性の溶媒をによる坐薬が提供され；及び、軟膏及び経皮送達として局所的な適用のために、当該分野で周知のような適切な送達系が提供される。

本発明の経口剤形を処方するために用いられ得る、薬学的に許容される担体及び賦形剤の具体的な例は、例えば、米国特許第6,126,968号（Peskin et al., issued Oct. 3, 2000）に開示されている。本発明において有用な剤形を作るための技術及び組成は、次の参考文献に開示されている：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sc
iences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)。

錠剤は、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、調味剤（flavoring agents）、流動誘導剤（flow-inducing agents）、及び融解剤（melting agents）を含んでよい。例えば、錠剤又はカプセルの投与単位形態における経口投与のために、活性薬剤成分は、経口の、非毒性の、薬学的に許容される、不活性な担体、例えば、ラクトース、ゼラチン、アガー、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロースなどと混合されることができる。適切なバインダーは、スターチ、ゼラチン、グルコース又はベータ-ラクトースのような天然糖、コーンスターチ、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。それらの剤形中に用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、タルクなどを含む。崩壊剤は、これに限定されないが、スターチ、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）、ナトリウムスターチグリコレートなどを含む。

1 mg錠剤中のラサギリンメシレートは、パーキンソン病治療に使用するために、Azilect（登録商標）として、Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. (Petach Tikva, Israel)及びH. Lundbeck A/S (Copenhagen, Denmark)から、商業的に入手可能である。Azilect（登録商標）を処置される被検者において、幻覚、混乱、うつ病、傾眠及び他の睡眠障害の、認知性及び行動性の有害事象はほとんどなく、プラセボを受けた被検者でみられた発生率を３パーセント以上超えなかった(Parkinson Study Group, Tyramine Challenge to Assess the Safety of Rasagiline Monotherapy in a Placebo-Controlled Multicenter Trial for Early Parkinson’s Disease (The TEMPO Study), Neurology, 2001, 56:A345)。ラサギリン処置被検者で最も一般に報告された有害事象は、痛み、頭痛及び眩暈である。幻覚、傾眠、浮腫、悪心、嘔吐、及び下痢のような、他のドーパミン作動性の薬物に典型的に付随する副作用は、ラサギリン処置被検者では稀にしか報告されない（Stern et al., Double-Blind, Randomized, Controlled Trial of Rasagiline as Monotherapy in Early Parkinson’s Disease Patients, Mov. Disord., 2004, 19(8):916-923）。

R(+)PAI組成物は、多系統萎縮症を処置するために単独で用いられてもよく、また或いは、それらは、現存の多系統萎縮症治療の補助として用いられてよい。R(+)PAIは、他の多系統萎縮症治療とは別に、異なる時点で投与されることができ、又は、少なくとも一つの多系統萎縮症治療とR(+)PAIの併用医薬組成物として用いることができる。そのような治療は、例えば、レボドーパ、ブロモクリプチン、リスリド及びアポモルヒネのようなドーパミンアゴニスト、及びアマンタジンのようなグルタミンアンタゴニスト、DDAVP又はMSAの多様な泌尿器の症状に役立つことが示されているオキシブチニンのような抗コリン作用薬、エフェドリン、フルドロコルチゾン及びミドドリンのような起立性低血圧治療薬、又は血圧を上昇させる他の薬物、又は陰茎インプラント又は男性性交不能症の治療薬による治療であってよい。このように、例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口使用のための医薬組成物は、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン、レボドーパ、及びデカルボキシラーゼ阻害剤を含み得る。そのような組成物は、0.01-20 mgのR(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン、50-100 mgのレボドーパ、及び12.5-50 mgのベンゼラジド（benserazide）を含み得る。

任意の開示された組成物中のR(+)PAIの好ましい用量は、次の範囲内である：経口又は坐薬には、１日に取られる投与ユニットあたり0.01-20 mgの処方、好ましくは１日に取られる投与ユニットあたり0.5-5 mgの処方、及びより好ましくは１日に取られる投与ユニットあたり1 mg又は2 mgの処方が用いられる；及び、注射用には、１日に取られる投与ユニットあたり0.05-10 mg/mlの処方、及びより好ましくは１日に取られる投与ユニットあたり0.5-3 mg/mlの処方、及びより好ましくは１日に取られる投与ユニットあたり1 mg/mlの処方が用いられ得る。

0.01-20 mgとは、該範囲内の全ての100分の１、10分の１及び整数のユニット量が、本発明の一部として特異的に開示されることを意味する。従って、0.02、0.03 ・・・0.09；0.1、0.2・・・0.9；及び1、2・・・19 mgのユニット量が、本発明の態様として含まれる。

ここで用いられるように、「パーキンソニアン（parkinsonian）」及び「パーキンソニズム（parkinsonism）」は、MSAの線条体黒質変性型の症状を指し、その症状はパーキンソン病のものに似ているが、その臨床病理学はパーキンソン病と分けられ区別される。

[実験の詳細]
実施例１
R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンメシレート 3.12 mg/錠剤
マンニトール 62.5 mg/錠剤
マルトデキストリン(Maltrin 150) 36.0 mg/錠剤
クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol) 2.1 mg/錠剤
タルク 1.5 mg/錠剤
実施例２
R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンメシレート 1.56 mg/錠剤
マンニトール 79.14 mg/錠剤
スターチ 10.0 mg/錠剤
アルファ化でんぷん 10.0 mg/錠剤
コロイド状二酸化ケイ素 0.6 mg/錠剤
タルク 2.0 mg/錠剤
ステアリン酸 2.0 mg/錠剤
実施例３
R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンメシレート 3.12 mg/錠剤
マンニトール 76.58 mg/錠剤
スターチ 10.0 mg/錠剤
アルファ化でんぷん 10.0 mg/錠剤
コロイド状二酸化ケイ素 0.6 mg/錠剤
クエン酸 1.0 mg/錠剤
タルク 2.0 mg/錠剤
実施例４
R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンメシレート 3.12 mg/錠剤
マンニトール 69.88 mg/錠剤
ラクトース(含水の) 14.0 mg/錠剤
スターチ 14.0 mg/錠剤
ベヘン酸グリセリル(Compitrol 888 ATO) 2.0 mg/錠剤
実施例５
R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンメシレート 3.12 mg/錠剤
マンニトール 77.28 mg/錠剤
スターチ 10.0 mg/錠剤
スターチSTA-RX 1500 10.0 mg/錠剤
コロイド状二酸化ケイ素、アエロシル（Aerosil） 0.6 mg/錠剤
硬化野菜I型 2.0 mg/錠剤
(Sterotex Dritex)
(1.56 mgのR(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンメシレートは、1.0 mgの塩基化合物R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンになる)
実施例６―MSAのマウスモデル
MSAの適切なモデルは、「Stefanova et al. (Am. J. Pathol. March 2005, 166(3):869-76; Trends Neurosci. 2005, 28(9):501-6)」により開示されている。このモデルは、オリゴデンドログリアのα-シヌクレインの発現を伴うトランスジェニックマウスにおいて、酸化ストレスを誘導することにより作用する。該モデルは、オリゴデンドログリアの不溶性α-シヌクレイン封入体と併用された、線条体黒質の変性(SND)、オリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)、アストログリオシス及びミクログリオシスを含む、MSAの主要な神経病理学的な特徴を再現することが示されている。MSAに典型的な、選択的神経細胞死のパターンは、3-ニトロプロピオン酸(3-NP)によってミトコンドリアの抑制を併用することにより達成される。

6ヶ月齢を超える、合計36(PLP)のα-シヌクレイントランスジェニックマウスを用いた。マウスは、表１に示す４つのグループにランダム化した。

MSA病態を作るため、3-NPによる慢性中毒を、従来用いられた模範病態に従って行った（即ち、２週間の間、１２時間毎に、4x10 mg/kg、4x20 mg/kg、4x40mg/kg、4x50mg/kg の腹腔内注射）。

マウスはさらに、以下のグループに分けられた：コントロールグループ（生理食塩水で試験、n=10）、低投与量ラサギリングループ（0.6mg/kg; n=10）及び高投与量ラサギリングループ（2mg/kg; n=10）。ラサギリンは、3-NPの中毒の24時間１週間前から開始して、さらに１週間持続し、即ち、合計で４週間、２４時間毎に皮下に送達した。

ラサギリンの活性及び毒性：MAO-A及びMAO-B活性分析
ラサギリン治療の効力を、異なる処置グループにおけるMAO-A及びMAO-B活性の阻害の生化学的測定により決定した。グループ当たり２マウスを、頚部トランスロケーションによる深いチオペンタール麻酔下で屠殺した。脳を直ちに取り出し、液体窒素中でスナップ凍結し、さらに-80℃で貯蔵した。MAO-A又はMAO-Bをそれぞれ阻害するために、組織ホモジネートをクロルジリン又はデプレニルでプレインキュベートした。インキュベーションは、MAO-B測定のために14C標識化PEA (10μM)とともに、MAO-A測定のために14C-HT (100μM)とともに行った。酸性化により反応を停止し、標識された代謝産物を、トルエン／酢酸エチル中に抽出し、ベータ-カウンターによりカウントした。

一般的な観察及び毎日の体重測定は、ラサギリンの毒性効果を何らも示さなかった。異なる処置グループにおけるMAO-A及びMAO-Bの生化学的活性は、実験の終わりに測定した。両方の濃度のラサギリン処置は、MAO活性の著しい阻害を誘導した。その結果を表２に示す。

運動行動及び一般的運動スコア
行動試験を、以下の手順及び「Fernagut et al.」：臨床的スケール、ストライド長、自発的歩行運動活性 (Neuroscience, 2002; 114(4):1005-17)の記載に従って、処置状態に盲目的に行った。一般的な観察（臨床的スケール）は、全実験期間の間、毎日行い、残りの試験は、マウスを屠殺する前の最後の３日間の間に行った。

運動行動は、一般的な臨床スコアにより毎日評価され、実験の第３週（16-19日）及び第４週（25-28日）の間、以前に開示されたプロトコール（Stefanova et al., Oxidative stress in transgenic mice with oligodendroglial alpha-synuclein overexpression replicates the characteristic neuropathology of multiple system atrophy, Am.J.Pathol. 2005;166:869-76）に従う追加の運動行動試験(フレックスフィイールド、ポール試験及びストライド長)とともに評価された。

グループは、以前に公開された評点スケールに従って、一般的な行動スコアにより、全実験期間の間、毎日評価された。運動障害（motor disturbance）の最初の徴候は、実験の13日目に観察され（3-NP中毒後６日）、非中毒のコントロールと比較して、MSAグループにおいてさらに進行した（図1A及び1B）。ラサギリンによる処置は、一般的な運動障害の著しい改善を誘導した（図1B）。要約して言えば、ラサギリンは、トランスジェニックMSAマウスモデルにおける障害性の運動行動のいくつかの重要な面を改善した。

マウスにおける3-NP誘導性運動能力障害の重症度の評価のための標準化された運動行動スケール
以前に開示された評点スケール(Fernagut et al., Subacute systemic 3-nitropropionic acid intoxication induces a distinct motor disorder in adult C57B1/6 mice: Behavioural and histopathological characterization, Neuroscience 2002;114:1005-17) を、後肢握りしめ、一般的な歩行運動活性、後肢筋緊張異常、躯幹の筋緊張異常及び姿勢の挑戦応答の評価のために用いた（0, 正常；1 わずかに障害された、及び2 顕著に障害された）。評点は、最初の3-NP中毒（7日）の後に開始し、実験の終わりまで持続して、24時間毎に行った。各セッションについての動物あたりの総合の日スコア、並びに、全試験期間についての、グループ毎の動物毎の合計スコアを決定した。

ポール試験
ポール試験（Id.; and Matsuura et al., Pole test is a useful method for evaluating the mouse movement disorder caused by striatal dopamine depletion, Journal of Neuroscience Methods 1997;73:45-8)を、実験の17日と25日に行った。各マウスを、前日に試験に慣れさせた。表面が粗く、1 cm幅で50 cm高さの木製の垂直方向のポールを適用した。マウスをポールの頂上に頭を上にして置き、下向きに回転する時間(T_turn)並びにマウスの四肢が床に達するまで、ポールをはい降りる合計時間(T_total)を、５試行測定した。５試行のうちの最もよい成績を、統計的な分析のために保持した(Fernagut et al., In vivo models of multiple system strophy, Mov Disord. 2005;20 Suppl 12:S57-S63)。マウスが試験を行えなかった場合、120の不履行値を考慮に入れた。

試験を行うには著しい能力障害が、t-ターン及びT-トータルの延長により記載されたように、3-NP処置された動物で、17日及び25日に観察された（図1G及び1I）。ラサギリンは、第４週の間（25日）、延長された動作時間(T-ターン及びT-トータル)を著しく減少した。

オープンフィールド及び立ち上がり活性
マウスの歩行運動活性の試験のために、544光ビームチャネルによる、水平及び垂直方向の歩行運動活性のモニタリング及びリアルタイムカウンティングを可能にする、フレックスフィールド活性システム(San Diego Instruments, San Diego, California)を適用した。マウスは、オープンフィールド(40.5 x 40.5 x 36.5 cm)の中央に置き、常に1日の同じ時間(5.00 p.m.)に、15分間で試験した。試験は、試験の間、外部のノイズ及び光が完全に隔離された暗室で行った。実験の１６日及び２６日の、水平及び垂直平面におけるカウントの合計を、さらに分析した。

フレックスフィールド活性
3-NP中毒は、１６日のオープンフィールド及び立ち上がり活性の一過性の減少を誘導した（図1E）。ラサギリン処置の有意な効力は、オープンフィールド活性でも、立ち上がり行動でも、調査された時点の何れにおいても観察されなかった（図1C - 1F）。

ストライド長
マウスの後肢のストライド長を、その実行の３日前に該試験に慣れされた後、ベースライン及び屠殺の前に測定した。各動物の肢を、非毒性の食用染料でぬらし、マウスにひときれの紙(42 cm長、4.5 cm幅)の上を走らせ、暗いゴールの箱に向かって明るい通路を下らせた。4回の走行の後、走行の最初(7 cm)及び最後(7 cm)を除いて、それぞれの側の前肢及び後肢のストライド長を測定した。平均ストライド長を決定した。

ストライド長試験は、最初の3-NP中毒後、18-19日及び27-28日に行った。ストライド長は、3-NP中毒の結果として、両方の時点で短くなった（図1K及び1L）。ラサギリンは、18-19日におけるストライド長の短縮を逆にし、また、27-28日におけるストライド長の障害を逆にした。

神経病理学
脳の神経病理学的な検査を、深いチオペンタール麻酔の下で、4% パラホルムアルデヒド(PFA)の経噴門（transcardial）パーフュージョン後に行った。脳をすばやく取り出し、同じ固定液中で、４℃で１時間、後固定（postfixed）し、次いで、25% スクロース溶液中にそれらが沈むまで保持した。脳を、2-メチルブタン中でゆっくり凍結し、処理するまで-80℃で維持した。全脳の連続的な切片を、凍結ミクロトームでカットした（Leica, Nussloch, Germany）。

切片は、以下の免疫組織化学的染色を受けた：SNc中のドーパミン作動性ニューロン、ドーパミン及びサイクリックアデノシンを可視化するために用いられるチロシン水酸化酵素抗体(Sigma) 線条体中の中間サイズのスピニーニューロン及び小脳皮質中のプルキンエ細胞を可視化するために用いられる3',5'-モノホスフェート-調節されるリンタンパク質32 (DARPP-32)(New York Hospital-Cornell Medical Centre)、アストログリアの反応を可視化するために用いられるグリア繊維状酸性タンパク質(GFAP)(Roche Diagnostics GmBH)、ミクログリアの反応を可視化するために用いられるCD11b (Serotec)及びBcl-2、Bcl-Xl及びBax アポトーシス/抗-アポトーシスマーカー。一つの完全なシリーズは、クレシルバイオレットにより染色された。

以下の抗体が本調査に用いられた：モノクローナル抗-DARPP-32(1:2000)、モノクローナル抗-TH (Sigma, St. Louis, Missouri, 1:500)、モノクローナル抗-GFAP (Roche, Vienna, Austria 1:100)、モノクローナル抗-CD11b (Serotec, Oxford, UK, 1:100)、ポリクローナル抗-活性化カスパーゼ3 (Transduction Laboratories, Lexington, Kentucky, 1:200)、モノクローナル抗-Bax (Santa Cruz Biotechnology, 1:100)、モノクローナル抗-Bcl2 (Santa Cruz Biotechnology, 1:100)、及びモノクローナル抗-BclX (Chemicon, Temecula, CA, 1:100)。第二抗体は、ビオチニル化されたウマの抗マウスIgG、ヤギの抗ラットIgG、又はヤギの抗ウサギIgGであった(Vector, Burlingame, California)。免疫組織化学的反応は、3,3’-ジアミノベンジジンを用いて発達させた。

全ての形態計測分析は、動物の観察者が処置を知らずに行った。立体解析学は、コンピュータが補助するイメージ分析システムを用いて適用された(Nikon E-800 microscope, Nikon digital camera DXM 1200; Stereo Investigator Software, MicroBrightField Europe e.K., Magdeburg, Germany)。立体解析学的方法(Mayhew et al., If you assume, you can make an ass out of u and me': a decade of the disector for stereological counting of particles in 3D space. J.Anat., 1996;188 (Pt 1):1-15)は、線条体のニューロンの数、黒質緻密部、橋核、及び下方のオリーブにおけるドーパミン作動性のニューロン数をカウントするために用いられた。小脳におけるプルキンエ細胞及び全脳中のグリア反応は、パキシノス（Paxinos）及びフランクリンのマウス脳環椎に分析される(1997, Academic Press, San Diego)。プルキンエ細胞は、プルキンエ細胞層のみを含むように、領域の輪郭においてカウントされた(German et al., Degeneration of neurons and glia in the Niemann-Pick C mouse is unrelated to the low-density lipoprotein receptor. Neuroscience, 2001;105:999-1005)。

全てのデータは、平均値±SEMで表した。行われた全ての統計的試験について、5%の危険率(p<0.05)を有意と見なす。

グループ間の統計的比較を、パラメトリックか又は非パラメトリックのANOVA (分散の一元分析（one-way analysis）)を用いて行い、続いて、後hocターキーズ試験（post-hoc Tukey’s）又はクルスカル-ワリス試験（Kurskal-Wallis）を行った。組織病理学及び行動性変数の間の相関は、線形回帰を用いることにより得られる。生存はカプラン-メイヤー（Kaplan-Meier）の生存曲線によりグループ内で評価され、異なるグループの形態学的パラメーターはANOVAを用いて比較される。

線条体黒質の変性
(PLP)-α-シヌクレインマウスの3-NP中毒は、線条体のDARPP-32-免疫反応性媒体（medium）スピニーニューロンの損失を引き起こした。このニューロン損失は、ラサギリン処置によって部分的に防止できるが、しかしながら、ニューロンの数は、非中毒コントロールのレベルに達しなかった（図2A）。同様に、3-NPによる中毒は、SNcにおけるTH-免疫陽性のニューロンの損失を引き起こしたが、しかし、ラサギリン処置は、黒質のニューロンを該中毒から完全に保護した（図2B）。

オリーブ橋小脳萎縮症（Olivopontocerebellar atrophy）
3-NP中毒は、小脳(プルキンエ細胞)、脳橋(橋核)及び下方のオリーブ（inferior olives）におけるニューロンの損失を引き起こした。ラサギリンによる処置は、線条体黒質のシステムにおいて観察されるものと同様のオリーブ橋小脳のシステムにおいて、神経保護効果を有した。４週間、2.5 mg/kgのラサギリンによる毎日の処置により、プルキンエ細胞（図3A）及び下方オリーブのニューロン（図3C）の部分的保護がもたらされたが、健康なコントロールのニューロン数には達しなかった。橋核は、ラサギリン処置により、3-NP中毒から完全に保護された（図3B）。

アストログリア及びミクログリアの活性化におけるラサギリン処置の効果を決定するために、GFAP及びCD11bについて、さらなる免疫組織化学を行った。処置マウスと非処置マウスの染色パターンにおいて相違は観察されなかった。さらに、bcl-2、bcl-X、及びbaxについて、免疫組織化学を行い、該モデルに関与した細胞死のメカニズム及びラサギリンの神経保護に関して、この方法によっては確証的な結果は得られなかった。

この神経病理学的な結果は、ラサギリン処置は、MSAのトランスジェニックマウスモデルにおいて、線条体、SNc、小脳、脳橋及び下方オリーブにおけるニューロン損失を減少する保護効果を有することを示す。この病理学的な発見は、ラサギリン処置グループの運動行動スコアの改善と相関する。

行動試験。臨床的スコア評価（Ａ及びＢ）は、全実験期間の間行い、グループ毎の日平均値（Ａ）又は全観察期間のグループ毎のマウス毎の合計（Ｂ）として表した。オープンフィールド活性、立ち上がり、ポール試験（T-ターン及びT-トータル）及びストライド長試験を、3NP中毒の開始後、第二週（C, E, G, I,及びK）及び第三週（D, F, H, J,及びL）に行った。有意なグループ差 *** p<0.001; ** p<0.01;:及び* p<0.05。図１−１の続き。図１−２の続き。線条体黒質の変性。コントロールマウス、MSAマウス、及びラサギリン 0.8 mg/kg (R 0.8)又は2.5 mg/kg (R 2.5)を処置したMSAマウスにおける、線条体(A)及び黒質緻密部(B)のニューロン数スの、線条体におけるDARPP32-免疫組織化学及びSNcにおけるTH-免疫組織化学を示す。有意なグループ差 *** p<0.001; ** p<0.01;:及び* p<0.05。オリーブ橋小脳萎縮症。コントロールマウス、MSAマウス、及びラサギリン 0.8 mg/kg (R 0.8)又は2.5 mg/kg (R 2.5)を処置したMSAマウスの、小脳皮質（プルキンエ細胞）(A)、橋核(B)及び下方オリーブ（inferior olive）(C)における形態計測結果。顕微鏡写真は、MSAマウス及びラサギリン(2.5 mg/kg)処置MSAマウスの小脳皮質（プルキンエ細胞）のDARPP32-免疫組織化学、及び橋核及び下方オリーブのクレシル-バイオレット染色を証明した。有意なグループ差 *** p<0.001; ** p<0.01;:及び* p<0.05。図３−１の続き。。顕微鏡写真は、MSAマウス及びラサギリン (2.5 mg/kg)処置MSAマウ

Claims

多系統萎縮症の治療、又はその症状の緩和に使用するための医薬組成物であって、治療的有効量のR(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記多系統萎縮症の症状が、振戦、筋強剛、運動機能減少症、バランス障害、言語障害、嚥下障害、運動失調、起立性低血圧、性交不能症、尿失禁又は尿閉である医薬組成物。
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記多系統萎縮症の型が、線条体黒質変性型、シャイ−ドレーガー症候群型、又は散発性オリーブ橋小脳萎縮症型である医薬組成物。
請求項１〜３の何れか一項に記載の医薬組成物であって、前記R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンの量又は薬学的に許容されるその塩の量が、１日あたり0.01 mg〜20 mgである医薬組成物。
請求項４に記載の医薬組成物であって、前記R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンの量又は薬学的に許容されるその塩の量が、１日あたり0.5 mg〜5 mgである医薬組成物。
請求項４に記載の医薬組成物であって、前記R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンの量又は薬学的に許容されるその塩の量が、１日あたり2 mgである医薬組成物。
請求項４に記載の医薬組成物であって、前記R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンの量又は薬学的に許容されるその塩の量が１日あたり1 mgである医薬組成物。
請求項１〜７の何れかに記載の医薬組成物であって、前記投与がR(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンの薬学的に許容される塩の投与である医薬組成物。
請求項８に記載の医薬組成物であって、前記薬学的に許容される塩がエシレート、メシレート、スルフェート又はタルトレートである医薬組成物。
請求項９に記載の医薬組成物であって、前記薬学的に許容される塩がメシレートである医薬組成物。
請求項１０に記載の医薬組成物であって、前記R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンメシレートの量が１日あたり1.56 mgである医薬組成物。
請求項１〜１１の何れかに記載の医薬組成物であって、前記投与が、経口、非経口、直腸又は経皮投与である医薬組成物。
請求項１〜１２の何れか一項に記載の医薬組成物であって、レボドーパ、ドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬を含む補助的療法の投与をさらに含む医薬組成物。
請求項１３に記載の医薬組成物であって、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダンメシレート又は薬学的に許容されるその塩の最初の投与のときに、該被検者が、多系統萎縮症の症状の緩和のための、レボドーパ、ドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬を含む補助的療法を受ける医薬組成物。
単位剤形のR(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩ならびにドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬の少なくとも一つを含む医薬組成物。
多系統萎縮症の治療のための、又はその症状の緩和のための、医薬の製造における、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩の使用。
多系統萎縮症の治療において、同時に、別々に、又は連続的に使用するための併用製剤として、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩ならびにレボドーパ、ドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬の少なくとも一つを含む製品。
多系統萎縮症の症状の緩和において、同時に、別々に、又は連続的に使用するための併用製剤として、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩ならびにレボドーパ、ドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬の少なくとも一つを含む製品。
レボドーパ、ドーパミンアゴニスト、グルタミンアンタゴニスト、起立性低血圧治療薬、抗コリン作用薬、又は男性性交不能症の治療薬の少なくとも一つで既に治療されている患者における、多系統萎縮症の症状の緩和における使用のための医薬の製造のための、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン又は薬学的に許容されるその塩の使用。