JP2009521402A - プロパルギル化アミノインダンの分離のための方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
【選択図】なし
Description
ここにおいて、YはOまたはSであり;R2およびR3は、それぞれ独立に、C1−8アルキル、C6−12アリール、C6−12アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり;
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有する一級アミノインダン(ここにおいて、R1は上記のように定義される)、
a)前記反応混合物への酸の添加;
b)モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下でのモノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶化;および
c)モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の回収、
ここにおいて、前記方法が、有機溶媒を添加することなく行われる方法を提供する。
ここにおいて、YはOまたはSであり;R2およびR3は、それぞれ独立に、C1−8アルキル、C6−12アリール、C6−12アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり;
前記反応混合物が、更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン(ここにおいて、R1は上記のように定義される)、
a)前記反応混合物に、一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を形成するのに十分な量で第1の酸を添加し、;
b)前記反応混合物から前記一級アミノインダンの前記結晶性酸付加塩を除去し、それによって、前記反応混合物から前記一級アミノインダンを分離する;
c)モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下で、前記反応混合物に第2の酸を添加する;および
d)前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩を回収する。
ここにおいて、YはOまたはSであり;R2およびR3は、それぞれ独立に、C1−8アルキル、C6−12アリール、C6−12アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり;
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン(ここにおいて、R1は上記のように定義される)、
a)前記反応混合物へ、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンと等しい量でキラル酸を添加し、モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を形成する;
b)前記反応混合物から前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を分離する;
c)水中で前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を再結晶し、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩を単離する;および
d)前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩を回収する。
ここにおいて、前記方法は、有機溶媒を添加することなく行われる方法を提供する。
ここにおいて、YはOまたはSであり;R2およびR3は、それぞれ独立に、C1−8アルキル、C6−12アリール、C6−12アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり;
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有する一級アミノインダン(ここにおいて、R1は上記のように定義される)、
a)前記反応混合物への酸の添加;
b)モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下でのモノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶化;および
c)モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の回収、
ここにおいて、前記方法が、有機溶媒を添加することなく行われる方法を提供する。
1)一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を形成するのに十分な量で反応混合物に第1の酸を添加する;および
2)反応混合物から一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を除去し、それによって、モノ−プロパルギル化アミノインダンおよび三級アミノインダンから一級アミノインダンを分離する。
ここにおいて、YはOまたはSであり;R2およびR3は、それぞれ独立に、C1−8アルキル、C6−12アリール、C6−12アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり;
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン(ここにおいて、R1は上記のように定義される)、
a)前記反応混合物に、一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を形成するのに十分な量で第1の酸を添加し、;
b)前記反応混合物から前記一級アミノインダンの前記結晶性酸付加塩を除去し、それによって、前記反応混合物から前記一級アミノインダンを分離する;
c)モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下で、前記反応混合物に第2の酸を添加する;および
d)前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩を回収する。
1)モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を形成するために、モノ−プロパルギル化アミノインダンに等しい量で反応混合物にキラル酸を添加する;および
2)反応混合物からモノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を分離する。
ここにおいて、YはOまたはSであり;R2およびR3は、それぞれ独立に、C1−8アルキル、C6−12アリール、C6−12アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり;
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン(ここにおいて、R1は上記のように定義される)、
a)前記反応混合物へ、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンと等しい量でキラル酸を添加し、モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を形成する;
b)前記反応混合物から前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を分離する;
c)水中で前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を再結晶し、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩を単離する;および
d)前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩を回収する。
ここにおいて、前記方法は、有機溶媒を添加することなく行われる方法を提供する。
−一級の任意に置換されたアミノインダン酸付加塩を形成するために、等しい量で反応混合物に第1の酸を添加する、
−反応混合物から任意に置換された一級アミノインダン酸付加塩を除去する、
−モノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩を形成するために反応混合物にL−酒石酸を添加する、および
−反応混合物からモノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩を除去する。
−粗製塩を形成するために、モノ−プロパルギル化アミノインダン誘導体の鏡像異性体の1つに等しい量でL−酒石酸を反応混合物に添加する、
−反応混合物から粗製モノ−プロパルギル化アミノインダン誘導体酒石酸塩を分離する、
−水の中で粗製モノ−プロパルギル化アミノインダン誘導体酒石酸塩を再結晶し、純粋なモノ−プロパルギル化アミノインダン誘導体酒石酸塩を形成する、および
−水から前記純粋な塩を分離する。
AI:インダン−1−イルアミン
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
m.p.:融点
PAI:N−プロパルギル−1−アミノインダン
PBS:プロパルギルベンゼンスルホネート
(R)−CAI:エチル−メチル−カルバミン酸(R)−3−アミノ−インダン−5−イルエステル
(R)−CPAI:エチル−メチル−カルバミン酸(R)−3−プロプ−2−イニルアミノ−インダン−5−イルエステル(ラドスティギル)
TLC:薄層クロマトグラフィー。
例1−抽出法を使用したラサギリン酒石酸塩の単離
1−アミノインダン(45g)、トルエン(135ml)、水(85ml)およびNaOH(25%溶液で60g)を反応器に導入し、撹拌し、およびPBS(67.5g)を外界温度にて添加した。反応マス(reaction mass)を45℃に加熱し、この温度で4時間維持した。
m.p.176.3−176.8℃、TLCによる純度:1スポット。
固体形状:凝集した、小さい(100−300ミクロン)針状結晶。
26.3gの100%(R)−CAI(30.1gの技術的等級シロップ様化合物の形態)を、水(75ml)、トルエン(100ml)およびNaOH(34.8gの25%溶液)とともに反応器に導入した。21.4gのPBSを導入し、撹拌を開始した。反応マスを45−46℃で5時間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を安定化させた。
m.p.145.4−145.7℃、TLCによる純度:1スポット((R)−CPAI)
HPLCによる純度:99.8%;S−異性体含量:<0.04%。
例1および2から、抽出は、純粋な(R)−PAIおよび(R)−CPAI酒石酸塩の単離に使用できることが示される。しかしながら、これらの方法は、多くの工程を必要とし、廃棄することが困難な酸性化有機溶媒を大量に必要とする。
例3−ラサギリン酒石酸塩の直接沈殿によるラサギリン酒石酸塩の単離
1−アミノインダン(45g)、トルエン(135ml)、水(85ml)およびNaOH(60gの25%溶液)を反応器に導入し、撹拌し、およびPBS(67.5g)を外界温度にて添加した。反応マスを45℃に加熱し、この温度で4時間維持した。
m.p.162.7−163.2℃、TLCによる純度:2スポット。
残部R−PAI。
1−アミノインダン(45g)、トルエン(135ml)、水(85ml)およびNaOH(60gの25%溶液)を反応器に導入し、撹拌し、およびPBS(67.5g)を外界温度にて添加した。反応マスを45℃に加熱し、この温度で4時間維持した。
m.p.160.8−161.2℃、TLCによる純度−2スポット(AI+PAI)
HPLCによる純度−AI含量25.6%;S−異性体含量16%。
1−アミノインダン(45g)、トルエン(135ml)、水(85ml)およびNaOH(60gの25%溶液)を反応器に導入し、撹拌し、およびPBS(67.5g)を外界温度にて添加した。反応マスを45℃に加熱し、この温度で4時間維持した。
m.p.162.9−163.2℃、TLCによる純度−2スポット(AI+PAI)
HPLCによる純度−AI含量39.8%、PAI含量62.2%;S−異性体含量:4%を大きく越える。(注:AIの幅広いピークがS−鏡像異性体のピークに重なるため、S−鏡像異性体の正確な含量を決定することは困難であった)。
例3、4および5から、反応混合物から純粋なモノ−プロパルギル化アミノインダン誘導体を直接分離することが困難であることがわかった。反応混合物へのL−酒石酸の添加によって生成される粗製塩は、一級アミノインダンならびにS−鏡像異性体が混入している。
例6−9はラサギリンに関し、および例10−11はラドスティギルに関する。
ラセミアミノインダン酒石酸塩沈殿
1−アミノインダン(45g)、トルエン(135ml)、水(85ml)およびNaOH(60gの25%溶液)を反応器に導入し、撹拌し、およびPBS(67.5g)を外界温度にて添加した。反応マスを45℃に加熱し、この温度で4時間維持した。
m.p.193.0−195.7℃、TLCによる純度−1スポット(AI)
HPLCによる純度−PAI含量0.1%。ラセミAIが得られた。
ろ液を反応器に導入し撹拌した。8.24gの酒石酸を12.9mlの水に溶解し、酸性溶液を作製した。反応器において溶液を撹拌しながら加熱して還流し、酒石酸の溶液を還流条件下で反応器にドロップワイズして導入した。
m.p.176.7−177.9℃、TLCによる純度−1スポット(R−PAI)
HPLCによる純度−AI含量0.4%、S−異性体含量−<4%。
ラセミアミノインダン硫酸塩の沈殿
1−アミノインダン(45g)、トルエン(135ml)、水(85ml)およびNaOH(60gの25%溶液)を反応器に導入し、撹拌し、およびPBS(67.5g)を外界温度にて添加した。反応マスを45℃に加熱し、この温度で4時間維持した。
m.p.236.8−239.8℃、TLCによる純度−2スポット(AI+PAI)
HPLCによる純度−PAI含量1.8%。ラセミAIが得られた(粗製AI硫酸塩が方法により得られた)。
ろ液を反応器に導入し撹拌した。8.2gのL−酒石酸を13mlの水に溶解して、酸溶液を作製した。反応器中の溶液を撹拌しながら加熱して還流させ、酒石酸の溶液を還流条件の下、反応器にドロップワイズで導入した。
m.p.177.2−178.5℃、TLCによる純度−1スポット。
純粋なR−PAI酒石酸塩が得られた。
1gの純粋な1−アミノインダンを、磁気撹拌機および温度計を備えたガラスフラスコ中で、25mlのイソプロパノールに溶解した。溶液を40℃に加熱し、0.54gのL−酒石酸塩を添加した。塩の結晶化はすぐに観察された。生成される懸濁物を25℃に冷却し、ろ過した。固体生成物をフィルター上でイソプロパノールにて洗浄し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の1.4gの乾燥固体生成物をサンプリングし、分析した。
m.p.193.9−194.9℃、TLCによる純度−1スポット(AI)
HPLCによる純度−PAI含量−0.0%。
5gの純粋な1−アミノインダンを、磁気撹拌機および温度計を備えたガラスフラスコ中で50mlのイソプロパノールに溶解した。2.78gの66%硫酸(1.8g無水酸)を外界温度にてドロップワイズで添加した。添加の間、塩の結晶化が観察された。生成した懸濁物を25℃で1/2時間撹拌し、ろ過した。固体生成物をフィルター上でイソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の6.7gの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
m.p.259.8−261.4℃、TLCによる純度−1スポット(AI)
HPLCによる純度−PAI含量−検出されず。
例8および9は、アミノインダン塩の純度の比較のためのコントロール化合物を提供した。例6および7における反応混合物由来の結晶化によって形成される一級アミノインダン塩は高い純度であった。これらの塩はプロパルギルアミノインダン合成に再利用され、それによって、有意に無駄な出発物質の量を減少させる。例6および7における反応混合物由来の結晶により形成される(R)−PAI酒石酸塩は高い純度および高い鏡像異性純度であった。このことは、この(R)−PAI酒石酸塩の単離の方法が効果的であることを示している。さらに、これは、より少ない工程を利用し、より少ない溶媒を利用し、および、抽出方法よりも、環境に配慮しない廃棄物の生成がより少ない。
(R)−PAIおよび硫酸の水溶液を、室温で48時間撹拌した。固体塩がゆっくりと沈殿した。生成される懸濁物をろ過した。固体生成物をフィルター上においてイソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の3.0gをサンプリングし、分析した。
m.p.191.3−191.7℃、TLCによる純度−1スポット(R−CAI)
HPLCによる純度−R−CPAI含量:100%。
(R)−CAI硫酸塩の沈殿
28.1gの100%(R)−CAIを、水(75ml)、トルエン(100ml)およびNaOH(34.8gの25%溶液)を含んだ反応器に導入した。21.4gのPBSを撹拌しながら導入した。反応マスを5時間を越える間45−46℃にて撹拌した。撹拌機を停止し、混合物を安定化させた。
m.p.184.9−186℃、TLCによる純度−2スポット((R)−CAI+(R)−CPAI)。
ろ液を反応器に導入し、撹拌した。溶液を反応器中で撹拌しながら加熱して還流し、6.0gの固体L−酒石酸を還流条件下で反応器に導入した。酸の添加後、固体生成物が沈殿した。生成した懸濁物を5℃に冷却し、固体生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。湿った固体を減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の23.4gの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
m.p.146.0−146.1℃、TLCによる純度−1スポット((R)−CPAI)
HPLCによる純度−(R)−CAI含量:0.15%。
例11は、純粋なラドスティギル酒石酸塩が、(R)−CAIの先行の塩形成によって反応混合物から単離でき、その後、母液からラドスティギル酒石酸塩の結晶化が可能であることを示している。
例12−水からのラドスティギル酒石酸塩再結晶化、バッチA
14.0gの粗製ラサギリン酒石酸塩(例5の生成物)を反応器中で、140mlの脱イオン水と混合した。バッチを撹拌し60℃に加熱し、固体を溶解させた。溶液を冷却し、40℃で結晶化が観察された。バッチを更に5℃に冷却しろ過した。固体生成物をフィルター上で氷冷水にて洗浄し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の4.0gの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
m.p.178.3−178.8℃、TLCによる純度−1スポット(PAI)
HPLCによる純度−AI含量:0.73%。
例12由来のろ液および洗浄液を混合し、撹拌しながら、溶液に窒素を通して30℃で蒸発させた。一部の水の蒸発の後、固体の沈殿が観察された。懸濁物を5℃に冷却しろ過した。固体生成物をフィルター上で氷冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の1.6gの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
m.p.178.3−178.5℃、TLCによる純度−1スポット(PAI)
HPLCによる純度−AI含量:1.2%。
24.5gの粗製ラサギリン酒石酸塩(例3由来)を、反応器中で、120mlの脱イオン水と混合した。懸濁物を撹拌し80℃に加熱し、固体を溶解した。生成した溶液を冷却し、50℃で結晶化が観察された。バッチを更に5℃に冷却しろ過した。固体生成物をフィルター上で氷冷水にて冷却し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の14.5gの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
m.p.177.8−179.1℃、TLCによる純度−1スポット(PAI)
HPLCによる純度−AI含量:0.3%。
9.3gのラサギリン酒石酸塩を、反応器中で、150mlの脱イオン水と混合した。反応器を撹拌し65℃に加熱した。加熱の間、固体は溶解した。生成した溶液を冷却し、46℃で結晶化が観察された。バッチを5℃に冷却しろ過した。固体生成物をフィルター上で氷冷水にて冷却し、減圧下で乾燥させた。白色結晶粉末の形態の4.0gの乾燥固体生成物をサンプリングし分析した。
m.p.177.9−178.6℃、TLCによる純度−1スポット(PAI)
HPLCによる純度−AI含量:検出されず。純粋なラサギリン酒石酸塩が得られた。
13.8gのラドスティギル酒石酸塩を、11.5gの脱イオン水と混合し、加熱して混合した。60℃において、固体の完全な溶解が観察され、生成した溶液を冷却し、50℃で播種し、その後20℃に冷却した。結晶化は播種の後に生じた。結晶をろ過によって母液から分離し、イソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。5.35gの固体ラドスティギル酒石酸塩が得られた。収率38.8%であった。
m.p.145.0−145.6℃。
これらの例の結果は、水からの、ラサギリン酒石酸塩、およびラドスティギル酒石酸塩の再結晶により鏡像異性純度を達成することが可能であることを示す。
本願で議論されるキラル酸を用いて所望の化合物が一旦単離されると、塩形成は、ジアステレオ異性塩ではない何れかの望ましい塩に容易に変化させることが出来る。この様式において、所望の光学純度の関心あるアミノインダン誘導体の何れかの塩形成は、本願で記載される方法を用いて作製可能である。例えば、R−PAIメシレートは、開示される方法を用いて作製できる。
ラサギリン塩基の単離
59.0gの湿ったラサギリン酒石酸塩を109.0gの水と混合し、水酸化ナトリウム(31.5gの25%溶液)を添加した。混合物を撹拌し、135gのトルエンを添加した。その後、生成される混合物を安定化させ、下位の水層を分離し捨てた。上位の有機層を水で2回洗浄し(65mlおよび20ml)、溶媒をウォーターバス上で減圧して蒸発させた。蒸発後の残留物を56gのイソプロパノールに溶解し、溶媒を同一条件で蒸発させた。黄色の油として、29.3gのラサギリン遊離塩基を得た。
蒸発後の残留物(ラサギリン塩基)を214.5gのイソプロパノールに溶解し、20.4gのメタンスルホン酸を、撹拌し冷却しながら10分間にわたって添加した。添加の間、ラサギリンメシレートの結晶化が生じた。生成した懸濁物を、撹拌しながら加熱して還流し、および、固体の完全な溶解後、10℃に冷却した。冷却により、ラサギリンメシレートが結晶化した。混合物を10℃で15分間撹拌し、ろ過した。固体生成物をフィルター上で新鮮なイソプロパノールにて洗浄し、60℃で減圧乾燥させた。41.0gの乾燥ラサギリンメシレートが得られた。
本願で使用される「アスペクト比(aspect ratio)」とは、結晶の長さをその幅で割った商である。結晶のアスペクト比は、結晶のバッチの顕微鏡観察により得られる。それぞれの顕微鏡写真を、その後、5つの視野に分割した。それぞれの視野における20の代表的な結晶の長さおよび幅を測定した。それぞれの結晶のアスペクト比を、結晶の長さを結晶の幅で割って計算した。それぞれのバッチの平均アスペクト比を、測定した結晶の数で結晶アスペクト比の総計を割って決定した。結果は、サンプル当たり少なくとも2つの測定の平均として報告される。
例は、米国特許第6,630,514号、例6B、工程bに開示されるように結晶を生産するよう設計した。
m.p.176.2−177.3℃、TLCによる純度−1スポット(PAI)
R−PAI酒石酸塩最終生成物を得た。
例は、米国特許第6,630,514号、例6B、工程bに開示されるように結晶を生産するよう設計した。
m.p.176.4−178.4℃、TLCによる純度−1スポット(PAI)。
スライドを作成し、以下の表1に挙げられるようなそれぞれの例のそれぞれのバッチで顕微鏡写真をとった。それぞれの顕微鏡写真を5つの視野に分割した。それぞれの視野における20の代表的な結晶の長さおよび幅を測定した。それぞれの結晶のアスペクト比を、結晶の長さを結晶の幅で割って計算した。それぞれのバッチの平均アスペクト比を、測定した結晶の数で結晶のアスペクト比の総計を割って決定した。結果は、サンプル当たり少なくとも2つの測定の平均として報告される。
Claims (30)
- 以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンの塩を、反応混合物から単離する方法であって、
ここにおいて、YはOまたはSであり;R2およびR3は、それぞれ独立に、C1−8アルキル、C6−12アリール、C6−12アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり;
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有する一級アミノインダン(ここにおいて、R1は上記のように定義される)、
a)前記反応混合物への酸の添加;
b)モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下でのモノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶化;および
c)モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の回収、
ここにおいて、前記方法が、有機溶媒を添加することなく行われる方法。 - 請求項1に記載の方法であって、工程a)が以下を含む方法:
1)前記一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を形成するのに十分な量で前記反応混合物に第1の酸を添加する;および
2)前記反応混合物から前記一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を除去し、それによって、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンおよび前記三級アミノインダンから前記一級アミノインダンを分離する。 - 請求項1に記載の方法であって、工程b)が、モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下における、前記反応混合物への第2の酸の添加を含む方法。
- 以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンのジアステレオ異性塩を、反応混合物から単離する方法であって、
ここにおいて、YはOまたはSであり;R2およびR3は、それぞれ独立に、C1−8アルキル、C6−12アリール、C6−12アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり;
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン(ここにおいて、R1は上記のように定義される)、
a)前記反応混合物に、一級アミノインダンの結晶性酸付加塩を形成するのに十分な量で第1の酸を添加し、;
b)前記反応混合物から前記一級アミノインダンの前記結晶性酸付加塩を除去し、それによって、前記反応混合物から前記一級アミノインダンを分離する;
c)モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の形成に適した条件下で、前記反応混合物に第2の酸を添加する;および
d)前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩を回収する。 - 請求項2または4に記載の方法であって、前記第1の酸が、前記反応混合物において前記一級アミノインダンをクエンチする量で添加される方法。
- 請求項5に記載の方法であって、前記第1の酸が硫酸または酒石酸である方法。
- 請求項1から6の何れか1項に記載の方法であって、前記反応混合物における溶媒がイソプロパノールである方法。
- 請求項2または4から7の何れか1項に記載の方法であって、前記一級アミノインダンの結晶性酸付加塩が濾過によって除去される方法。
- 請求項1から8の何れか1項に記載の方法であって、更に、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性塩の洗浄の工程を含む方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記工程a)が以下を含む方法:
1)前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を形成するために、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンに等しい量で前記反応混合物にキラル酸を添加する;および
2)前記反応混合物から前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を分離する。 - 請求項10に記載の方法であって、前記工程b)は、水におけるモノ−プロパルギル化アミノインダンの前記粗製ジアステレオ異性塩の再結晶を含む方法。
- 以下の構造を有するモノ−プロパルギル化アミノインダンのジアステレオ異性塩を、反応混合物から単離する方法であって、
ここにおいて、YはOまたはSであり;R2およびR3は、それぞれ独立に、C1−8アルキル、C6−12アリール、C6−12アラルキル、それぞれ任意にハロゲン置換されている、または水素であり;
前記反応混合物が更に、溶媒、以下の構造を有するラセミ一級アミノインダン(ここにおいて、R1は上記のように定義される)、
a)前記反応混合物へ、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンと等しい量でキラル酸を添加し、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を形成する;
b)前記反応混合物から前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を分離する;
c)水中で前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの粗製ジアステレオ異性塩を再結晶し、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩を単離する;および
d)前記モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩を回収する。 - 請求項1から12の何れか1項に記載の方法であって、前記R1がHである方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記R2がメチルであり、および前記R3がエチルである方法。
- 請求項1から15に記載の方法であって、前記R1が6位の炭素に結合する方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記キラル酸がL−酒石酸であり、および前記ジアステレオ異性塩がL−酒石酸塩である方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記モノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩が純粋である方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記モノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩が鏡像異性的に濃縮されている方法。
- 請求項18または19に記載の方法であって、前記モノ−プロパルギル化アミノインダン酒石酸塩が、ラドスティギル酒石酸塩である方法。
- 請求項10または17から19の何れか1項に記載の方法であって、更に、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンジアステレオ異性塩のメシレート塩への転換を含む方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記モノ−プロパルギル化アミノインダンジアステレオ異性メシレート塩がラサギリンメシレートである方法。
- 鏡像異性的に純粋なN−プロパルギル−1−アミノインダンの塩、または鏡像異性的に純粋な6−(N−メチル、N−エチル−カルバモイルオキシ)−N’−プロパルギル−1−アミノインダンの塩を、反応混合物から単離する方法であって、ここにおいて、前記反応混合物は、更に、以下の構造を有する一級アミノインダン
および、以下の構造を有する三級アミノインダンを含み、
ここにおいて、前記方法は、有機溶媒を添加することなく行われる方法。 - 請求項23に記載の方法であって、前記鏡像異性的に純粋なN−プロパルギル−1−アミノインダンがR(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンであり、および前記鏡像異性的に純粋な6−(N−メチル、N−エチル−カルバモイルオキシ)−N’−プロパルギル−1−アミノインダンがR(+)−6−(N−メチル、N−エチル−カルバモイルオキシ)−N’−プロパルギル−1−アミノインダンである方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダンの塩が酒石酸塩であり、および前記R(+)−6−(N−メチル、N−エチル−カルバモイルオキシ)−N’−プロパルギル−1−アミノインダンの塩が酒石酸塩である方法。
- 15未満のアスペクト比を有する、請求項10から25の何れか1項に記載の方法によって製造される、モノ−プロパルギル化アミノインダンの結晶性ジアステレオ異性塩。
- 請求項26に記載の結晶性ジアステレオ異性塩を含む医薬組成物。
- 15未満のアスペクト比を有する結晶性ラサギリン酒石酸塩。
- 12未満のアスペクト比を有する、請求項28に記載の結晶性ラサギリン酒石酸塩。
- 請求項28または29に記載の前記結晶性ラサギリン酒石酸塩を含む医薬組成物。
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