JP2005523289A

JP2005523289A - 脳選択性ｍａｏ阻害剤としてのプロパルギルアミノインダン誘導体及びプロパルギルアミノテトラリン誘導体

Info

Publication number: JP2005523289A
Application number: JP2003570802A
Authority: JP
Inventors: ブラウグルンド、エラン; ハーズィグ、ヤーコブ; スターリング、ジェフレイ
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2002-02-27
Filing date: 2003-02-27
Publication date: 2005-08-04
Also published as: WO2003072055A3; CA2477218A1; AU2003219913A1; WO2003072055A2; AU2003219913A8; EP1490324A2; EP1490324A4

Abstract

【課題】脳選択性ＭＡＯ阻害剤としてのプロパルギルアミノインダン誘導体及びプロパルギルアミノテトラリン誘導体
【解決手段】本発明は、脳においてモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）を選択的に阻害する、プロパルギルアミノインダン（ＰＡＩ）及びプロパルギルアミノテトラリンの誘導体を提供する。該誘導体は、次の構造を有する：
【化１】

ここにおいて、Ｒ₁がＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₉が分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又はアラルキルであり、或いは、Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、Ｒ₂はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、ここでＲ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル、又はＮＲ₅Ｒ₆であり、ここでＲ₅及びＲ₆は互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；ｎは0又は1であり；ｍは1又は2である化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩。

Description

本発明は、酵素モノアミンオキシダーゼＡ及び／又はＢの不可逆的阻害剤である、プロパルギルアミノインダン及びプロパルギルアミノテトラリンの誘導体を提供し、また、それらの化合物の投与のためのプロドラッグを提供する。そのような化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、及び他の神経学的障害の治療に有用である。

酵素モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は、ドーパミン、セロトニン、及びノルアドレナリンを含む重要なアミン神経伝達物質の代謝分解において重要な役割を果たす。従って、ＭＡＯを阻害する薬剤は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、癲癇、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、その他を含む様々な神経性の疾患徴候の治療に有益である可能性がある（Szelnyi, I.; Bentue-Ferrer et al.; Loscher et al.; White et al.; U. S. Patent No. 5,744, 500）。有毒なレベルのモノアミンオキシダーゼＢと関連する他の疾患及び状態は、記憶障害（ラットの空間的な学習／記憶におけるＬ−デプレニルとスコポラミンの相互作用）、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、性的機能不全、注意欠陥障害及び機能亢進シンドローム（ＡＤＨＤ）（モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤に対する潜在的な適用）、注意欠陥障害（kleywegt）、及びトゥーレット症候群（トゥーレットの治療：概要）である。

ＭＡＯの阻害剤の多くはキラル分子である（米国特許第5,744,500号）。一つのエナンチオマーが、ＭＡＯ−Ａ及び−Ｂに対する効力に関してしばしば幾つかの立体選択性を示すとはいえ、得られたエナンチオマーの立体配置が、そのアイソマーよりもＭＡＯ−Ａ及び−Ｂの間の識別においてより選択的であるとは限らない（Hazelhoff et al. , Naunyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol）。

また、ＭＡＯ阻害剤は、競合的なメカニズムによって酵素を阻害する可逆的阻害剤と、一般的なメカニズム（自殺阻害因子）に基づく不可逆的阻害剤（Dostert）とに分類されることもできる。例えば、モクロベミド（moclobemide）は、抗降下剤として開発された可逆的ＭＡＯ−Ａ特異的阻害剤である（Fitton et al.）。同様に、ラサジリン（rasagiline）（米国特許第5,744,500）及びセレジリン（Chrisp et al.）は、ＭＡＯ−Ｂ選択性不可逆的阻害剤である。

不可逆的阻害剤は、それらのＭＡＯ阻害剤が薬剤の薬物動態学的な挙動に直接的に基づかず、むしろＭＡＯ酵素の新規の（de novo）再生に基づくために、より低く少ない頻度の投薬という利点を有する。

また、ＭＡＯは、中枢神経系及び末梢組織の双方において、生体アミン及び食物由来アミンの酸化的脱アミノ化に重要な役割を果たす。ＭＡＯには二つの機能的アイソザイム形態、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂがみられ、それぞれは、基質に対する優先的な親和力、及び阻害剤に対する特異性を示す。ＭＡＯ−Ａは優先的にセロトニン、ノルアドレナリン、及びアドレナリンを酸化し、ＭＡＯ−Ｂは優先的にフェニレチルアミンを代謝する。ドーパミンは、両形態の酵素の基質である（Szelenyi, I.）。

Ｎ−プロパルギル−（１Ｒ）−アミノインダンは、ＭＡＯの強力なＢ−選択性阻害剤として知られる（米国特許第5,457,133）。この化合物の様々な誘導体が調製され、ＭＡＯ−Ａ及び／又は−Ｂの阻害剤に対するさまざまな程度の効力及び選択性を有することが示されている。現在のところ、様々に置換されたプロパルギルアミノインダンの活性（ＳＡＲ）に及ぼす構造の影響を説明する理論のなかで広く受け入れられているものはない。

７−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−テトラリン−２−オール及び７−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−テトラリン−２，３−ジオールのドーパミンアゴニスト活性及びＭＡＯ阻害特性が報告されている（Hazelhoff et al. , Eur. J. Pharmacol）。しかしながら、これらの化合物の合成の詳細は公開されていない。

６，７−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−アミノテトラリンは、ドーパミンアゴニスト６，７−ジ−ヒドロキシ−２−アミノテトラリンのプロドラッグとして報告されている（Horn et al.）。しかしながら、Ｎ−プロパルギル誘導体は報告されておらず、化合物がＭＡＯ阻害活性または神経保護活性を有するとも示されていない。

７−（プロピル−プロパ−２−イニルアミノ）−テトラリン−２−オールは、７−[（３−ヨードアリール）−プロピルアミノ]−テトラリン−２−オールの調製における中間体として報告されている。７−[（３−ヨードアリール）−プロピルアミノ]−テトラリン−２−オールのみ、Ｄ_３−ドーパミンレセプターリガンドとして薬理学的に特徴付けられている（Chumpradit et al.）。

フロールバールら（Florvall et al.）は、アミフルアミン（amiflamine）アナログのアミノ酸に基づくプロドラッグの調製を報告している。アミフルアミンは可逆的ＭＡＯ−Ａ阻害剤である。

ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ/ＵＳ97/24155号は、アルツハイマー病及び他の神経性の状態の治療のためのＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの阻害剤として、プロパルギルアミンを含むカルバメートアミノインダン誘導体に関する。しかしながら、ＰＣＴ/ＵＳ97/24155号の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ（「ＡＣｈＥ」）よりＭＡＯに選択的でない。従って、該化合物は通常、ＭＡＯと共にアセチルコリンエステラーゼを阻害する。アセチルコリンエステラーゼ阻害は、ある種の神経性障害に結び付けられる経路であるが、しかしＭＡＯ阻害の経路とは異なる経路である。

米国特許第6,303,650号は、付加的にアセチルコリンエステラーゼを阻害する、選択的ＭＡＯＢ阻害剤として１−アミノインダンの誘導体を開示している。この参考文献は、その化合物がうつ病、注意欠陥障害（ＡＤＣ）、注意欠陥及び機能亢進障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病及び他の痴呆症、例えば老年痴呆、パーキンソン型の痴呆、血管性痴呆、及びレビ小体痴呆などを治療するために使用できることを示している。

不可逆的ＭＡＯ阻害剤の多くは、プロパルギルアミン官能基を含んでいる。このファルマコフォアがそのような化合物のＭＡＯ阻害活性の原因である。プロパルギルアミンの中には、それらのＭＡＯ阻害活性には依存しない神経保護／神経救出の性質を有することが示されているものもある（米国特許第4,844,033；krageten et al.）。

ＰＣＴ国際出願 PCT/IL96/00115号は、ラセミの、（Ｓ）の、及び（Ｒ）のＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを含む薬学的組成物に関する。（Ｒ）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンは、パーキンソン病及び他の神経性障害の治療において、ＭＡＯ−Ｂを選択的に阻害する（PCT/IL96/00115）。

プロパルギルアミノインダンを含む１−アミノインダンの誘導体、及びそれらの塩は、多くの米国特許（米国特許第5,639,913号、同5,877,221号、同5,880,159号、同5,877,218号、同5,914,349号、同5,994,408号）、及びＰＣＴ国際出願（PCT/US95/00245）に開示されている。これらの参考文献は、パーキンソン病および他の神経性障害の治療のための１−アミノインダン誘導体のラセミの、Ｒ及びＳのエナンチオマーを開示している（米国特許第5,639,913号、同第5,877,221号、同第5,880,159号、同第5,877,218号、同第5,914,349号、同第5,994,408号、PCT/US95/00245号）。

ＰＣＴ国際出願PCT/US97/24155号は、パーキンソン病及び他の神経性の状態の治療のための、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの阻害剤としてのプロパルギルアミノインダンを含む、アミノインダン誘導体に関係する。この公報は、開示された化合物が肝臓または腸においてよりも脳においてより大きなＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの選択性を示すことを明らかにしている。

米国特許第6,316,504号は、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのＲ（＋）エナンチオマーがＭＡＯ−Ｂの選択的不可逆的阻害剤であると開示している。該特許は、（Ｒ）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンが、パーキンソン病、記憶障害、痴呆、うつ病、機能亢進症候群、情動性疾患、神経変性疾患、神経毒性傷害、脳卒中、脳虚血、頭部外傷傷害、脊髄外傷傷害、神経外傷、統合失調症、注意欠陥障害、多発性硬化症、及び退薬症状の治療に有用であることを表している。

欧州特許第436492号は、パーキンソン病及び他の神経性状態の治療におけるＭＡＯ−Ｂの選択的不可逆的阻害剤として、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのＲエナンチオマーを開示している。多数の米国特許も、（Ｒ）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのＭＡＯＢ阻害およびパーキンソン病及び他の神経性障害に苦しむ患者を治療するためのその使用に関連している（米国特許第5,387,612号、同第5,453,446号、同第5,457,133号、同第5,519,061号、同第5,532,415号、同第5,576,353号、同第5,668,181号、同第5,744,500号、同第5,786,390号、及び同第5,891,923）。

ＰＣＴ国際出願PCT/IL97/00205号は、神経外傷の神経学的障害の治療または記憶改善のための、Ｓ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたはそれらの薬学的に許容される塩を開示している。該化合物は、神経保護することが発見されたが、しかしＭＡＯ−ＡまたはＭＡＯ−Ｂ阻害性はない（PCT/IL97/00205）。

米国特許第5,486,541号は、ＭＡＯ−Ｂの選択的阻害剤として、フェニル環が一フッ化されたＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを提供している。これらの化合物は、パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー型の痴呆、うつ病、及び子供における機能亢進症候群の治療に有用であると示されている。

従来の技術で言及されたプロパルギルアミノインダンの多数の誘導体の中に、ヒドロキシ−プロパルギルアミノインダンがある。米国特許第3,513,244号には、抗高血圧剤として用いるための、幾つかのラセミＮ−プロパルギルアミノインダノール及びテトラリノールが一覧にされている。これらの化合物は、化学的に例証されておらず、また薬理学的に特徴付けられてもいない（米国特許第3,513,244号）。

また、Ｎ−プロパルギルアミノインダノールは、ヒドロフルオレン誘導体、即ち、３−アミノ−４−インダノール（７−ＯＨフルオレン）として、E.P.267024に記載されている。E.P.267024のヒドロフルオレン誘導体及び塩は、無酸素血症及び低酸素血症の治療における大脳の活性化剤として用いられる。加えて、そのような誘導体は、酸素の欠乏によって引き起こされる不整脈及び心不全の予防に役立つ（E.P.267024）。また、該誘導体は、抗酸化剤及びコリン作用性神経系活性化薬剤としても作用する（E.P.267024）。

発明の概要

本発明は、次の構造を有する化合物であって、

Ｒ₁がＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、Ｒ₂がＨであり、
Ｒ₉が分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又は
アラルキルであり、或いは、
Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、Ｒ₂はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
アラルキル、又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又はそれらの薬剤的に許容される塩を提供する。

また、本発明は、次の構造を有する化合物であって、

Ｒ₁はＯＨであり；
Ｒ₁が「ａ」の炭素若しくは「ｄ」の炭素に結合する場合、Ｒ₂はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、或いは、
Ｒ₁が「ｂ」の炭素若しくは「ｃ」の炭素に結合する場合、Ｒ₂は
ＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり；
Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆の分枝又は非分枝のアルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
ｎは0又は1であり、ｍは1又は2であり；
ｎが1であり、且つｍが1である場合に、Ｒ₃はＨ又はＭｅであり、或いは、ｎが0であるか又はｍが２である場合に、Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである化合物、
又は薬剤的に許容されるそれらの塩を提供する。

さらに、本発明は、次の構造を有する化合物であって、

該化合物は光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ₁はＯＨであり；
Ｒ₂はＨであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又はそれらの薬剤的に許容される塩を提供する。

本発明はさらに、次の構造を有する化合物であって、

Ｒ₇はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル又はＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₈はＨ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である化合物を提供する。

また、本発明は、神経性疾患に苦しむ被験者を治療する方法であって、次の構造を有する化合物

ここで、Ｒ₁はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
Ｒ₂はＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、又はＲ₁及びＲ₂は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者の神経性疾患を治療するように被験者の中で前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法を提供する。

さらに、本発明は、神経性疾患に苦しむ被験者を治療する方法であって、次の構造を有する化合物

ここで、
Ｒ₁はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり；
Ｒ₂はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者における神経性疾患を治療するように被験者において前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法を提供する。

さらに、本発明は、次の構造を有する化合物を調製する方法であって、

ｎは0又は1であり、ｍは1又は2であり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
酸又は4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、

又は

を、

と反応させて前記化合物を形成する工程を含む方法を提供する。

また、本発明は、次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、

ここで、Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
アラルキル又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、トルエンの存在下において、ＡｌＣｌ₃又はＢＢｒ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された生成物を、ジメチルホルムアミドの存在下において、塩化ベンジル及びＫ₂ＣＯ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された生成物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/ＭｅＯＨの存在下において、ＭｅＮＨ₂ ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された生成物を、Ｈ₂、Ｐｄ/Ｃ及びＭｅＯＨと反応させ、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｅ）前記工程（ｄ）において形成された生成物を、ＢｏＣ₂Ｏ、ジオキサン/Ｈ₂Ｏ、及びＮａＨＣＯ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｆ）前記工程（ｅ）において形成された生成物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、ＣＨ₂Ｃｌ₂中でＲ₄ＣＯＣｌ、Ｅｔ₃Ｎと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｇ）前記工程（ｆ）において形成された生成物を、ＨＣｌ/ジオキサンと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｈ）前記工程（ｇ）において形成された生成物を、ＣＨ₃ＣＮ中で臭化プロパルギル、Ｋ₂ＣＯ₃と反応させ、次いでＨＣｌ/エーテル及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、を有する方法を提供する。

また、本発明は、次の構造

ここで、Ｒ₁はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₂はＨ、ＯＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり、
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、
神経性疾患に苦しむ被験者を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与されることを特徴とする使用を提供する。

さらに、本発明は、次の構造

ここで、Ｒ₁はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、
Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
又はアラルキルであり、
Ｒ₂はＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、或いは、Ｒ₁及びＲ₂は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル、又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり、
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する、化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、
被験者における神経性疾患を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与されることを特徴とする使用を提供する。

[図面の説明]
図１は、次の構造を有する化合物を製造するための経路を表す：

及び

図２は、次の構造を有する化合物を製造するための経路を表す：

図２において、ａ）〜ｉ）の文字は、次のものを示すために用いられる：ａ）ＡｌＣｌ₃、トルエン；ｂ）ＢｎＣｌ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＤＭＦ；ｃ）Ｒ₃-ＮＨ₂、ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ₃、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ；ｄ）Ｈ₂、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；ｅ）Ｂｏｃ₂Ｏ、ジオキサン／Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃；ｆ）Ｒ₄-ＣＯＣｌ、Ｅｔ₃Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｇ）ＨＣｌ／ジオキサン；ｈ）臭化プロパルギル、Ｋ₂ＣＯ₃、ＣＨ₃ＣＮ；及びｉ）ＨＣｌ／エーテル、ＭｅＯＨ。

図３は、次の構造を有する化合物を製造するための経路を表す：

及び

図３において、ｇ）〜ｌ）の文字は、次のものを示すために用いられる：ｇ）ＮａＣＮＢＨ₃、ＮＨ₄ＯＡｃ；ｈ）臭化プロパルギル、ＡＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃；ｉ）ＮａＣＮＢＨ₃、パラホルムアルデヒド；ｊ）Ｎ−メチルプロパルギルアミン、ＮａＣＮＢＨ₃；ｋ）ＢＢｒ₃；及びｌ）Ｒ₄ＣＯＣｌ、ＴＦＡ又はＤＭＡＰ。

発明の詳細

本出願は、参考文献としてその内容が本明細書に援用される、2002年1月27日に出願の米国通し番号第10/085,674号の優先権を主張する。

本出願を通して、様々な参考文献が括弧内に簡潔に引用することで参照される。それらの参考文献の全引用は本明細書の末尾に記す。それらの参考文献は、その全範囲がここで参考文献として援用され、本発明が適する技術の記述をより完全に記述する。

本発明は、次の構造を有する化合物であって、

一つの態様において、前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩（hydrogen tartarate salt）、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である。

もう一つの態様において、前記化合物は、次の構造を有する：

さらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：

さらに他の態様において、前記化合物は次の構造を有する：

一つの態様において、ｎは１である。

さらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：

さらなる態様において、ｎは０である。

一つの態様において、Ｒ₉はＭｅであり、Ｒ₃はＨである。
もう一つの態様において、Ｒ₉はｔＢｕであり、Ｒ₃はＨである。
さらなる態様において、Ｒ₉はｎＢｕであり、Ｒ₃はＨである。
さらに他の態様において、Ｒ₉はＣＨ₂Ｐｈであり、Ｒ₃はＨである。
さらなる態様において、Ｒ₉はＰｈであり、Ｒ₃はＨである。
さらに他の態様において、Ｒ₉はＭｅであり、Ｒ₃はＭｅである。
さらなる態様において、Ｒ₉はｎＢｕであり、Ｒ₃はＭｅである。
一つの態様において、Ｒ₉はＰｈであり、Ｒ₃はＭｅである。
さらなる態様において、Ｒ₉はｔＢｕであり、Ｒ₃はＭｅである。
他の態様において、Ｒ₉はＰｈ（Ｍｅ）であり、Ｒ₃はＭｅである。
さらに他の態様において、Ｒ₉はＰｈ（ＯＭｅ）₂であり、Ｒ₃はＭｅである。
さらなる態様において、Ｒ₉はＰｈ（ＯＭｅ）₂であり、Ｒ₃はＨである。

一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：

さらなる態様において、Ｒ₃はＭｅであり、Ｒ₉はＭｅである。
さらなる態様において、Ｒ₃はＭｅであり、Ｒ₉はＰｈである。
他の態様において、Ｒ₃はＭｅであり、Ｒ₉はＰｈ（ＯＭｅ）₂である。

さらなる態様において、Ｒ₃はＭｅであり、Ｒ₉はＭｅである。

さらなる態様において、Ｒ₃はＨであり、Ｒ₉はＰｈである。

一つの態様において、Ｒ₃はＨであり、Ｒ₉はＰｈ（ＯＭｅ）₂である。

他の態様において、前記化合物は次の構造を有する：

さらなる態様において、ｎは０である。

さらに他の態様において、Ｒ₄はＰｈであり、Ｒ₃はＭｅである。

一つの態様において、ｎは１である。

さらに他の態様において、Ｒ₃はＭｅである。

さらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：

また、本発明は、次の構造を有する化合物であって、

もう一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：

さらなる態様において、Ｒ₃はＨである。
さらなる態様において、Ｒ₃はＭｅである。
さらに他の態様において、前記化合物は次の構造を有する：

さらに他の態様において、Ｒ₃はＨである。
一つの態様において、Ｒ₃はＭｅである。
さらなる態様において、ｎは０である。

さらに、本発明は、次の構造を有する化合物であって、

一つの態様において、前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である。

さらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：

さらなる態様において、Ｒ₃はＨである。
さらに他の態様において、Ｒ₃はＭｅである。

さらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：

一つの態様において、Ｒ₃はＨである。
他の態様において、Ｒ₃はＭｅである。

本発明はさらに、次の構造を有する化合物であって、

一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：

さらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：

さらに他の態様において、Ｒ₄はＰｈである。

一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：

さらなる態様において、Ｒ₄はＰｈである。

本発明はさらに、次の構造を有する化合物

ここで、Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、Ｒ₂はＨであり、
Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又は
アラルキルであるか、又は
Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、Ｒ₂はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である；
或いは薬剤的に許容されるそれらの塩を含む薬学的組成物を提供する。

本発明はさらに、次の構造を有する化合物

Ｒ₁はＯＨであり；
Ｒ₂は、Ｒ₁が「ａ」炭素若しくは「ｄ」炭素に結合する場合、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、又は
Ｒ2は、Ｒ₁が「ｂ」炭素若しくは「ｃ」炭素に結合する場合、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり；
Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆の分枝または非分枝のアルキル、アリール、アラルキルまたは
ＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である；
または薬剤的に許容されるそれらの塩を含む薬学的組成物を提供する。

また、本発明は、次の構造を有する化合物

ここで、前記化合物は、光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ₁はＯＨであり；
Ｒ₂はＨであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である；
または薬剤的に許容されるそれらの塩を含む薬学的組成物を提供する。

ここで、
Ｒ₁はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり；
Ｒ₂はＨ、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者における神経性疾患を治療するように被験者において前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法を提供する。

ここで、
Ｒ₁はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、Ｒ₂はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、或いはＲ₁及びＲ₂は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又はアラルキルであり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者における神経性疾患を治療するように被験者において前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法を提供する。

前記方法の一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：

ここで、Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、Ｒ₂はＨであり、
Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又は
アラルキルであるか、又は
Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、Ｒ₂はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。

前記方法のもう一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：

Ｒ₁はＯＨであり；
Ｒ₂は、Ｒ₁が「ａ」炭素若しくは「ｄ」炭素に結合する場合、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、又は
Ｒ2は、Ｒ₁が「ｂ」炭素若しくは「ｃ」炭素に結合する場合、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり；
Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆の分枝または非分枝のアルキル、アリール、アラルキルまたは
ＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。

前記方法のさらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：

ここで、前記化合物は、光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ₁はＯＨであり；
Ｒ₂はＨであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。

一つの態様において、前記被験者はヒトである。

さらなる態様において、前記投与は、経口、非経口、静脈内、経皮、又は直腸投与を含む。

一つの態様において、前記有効量は、約0.01 mg/日〜約100.0 mg/日である。

さらに他の態様において、前記有効量は、約0.01 mg/日〜約50.0 mg/日である。

さらに他の態様において、前記有効量は、約0.1 mg/日〜約100.0 mg/日である。

さらなる態様において、前記有効量は、約0.1 mg/日〜約10.0 mg/日である。

さらに他の態様において、前記有効量は、約0.01 mg〜約100.0 mgである。

一つの態様において、前記有効量は、約0.01 mg〜約50.0 mgである。

さらなる態様において、前記有効量は、約0.1 mg〜約100.0 mgである。

もう一つの態様において、前記有効量は、約0.1 mg〜約10.0 mgである。

さらなる態様において、前記神経性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、癲癇、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、記憶障害、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、性的機能不全、注意欠陥及び機能亢進症候群（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、又はトゥーレット症候群である。また該疾患は、ニューロパシー、機能亢進症候群、神経外傷、脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、及び、老年痴呆、血管痴呆またはレビ小体痴呆のような他の痴呆である。

さらに他の態様において、神経学的疾患はうつ病である。

又は

本発明はさらに、次の構造を有する化合物を調製する方法であって、

又は

を、

Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、次の構造

ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造

を有する化合物を生成する工程、
（ｂ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下で工程（ａ）において形成した化合物を、次の構造

を有する化合物と反応させ、次の構造

を有する化合物を生成する工程、を有する方法を提供する。

一つの態様において、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートから成る群から選択され、前記工程（ｂ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ₃である。

本発明はさらに、次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、

該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、次の構造

ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）によってＮ−保護し、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、ＨＣｌによって保護解除し、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、を具備する方法を提供する。

一つの態様において、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｂ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ₃である。

ここで、Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ＮａＣＮＢＨ₃及びパラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、と有する方法を提供する。

一つの態様において、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ₃である。

本発明は、次の構造を有する化合物を調製するためのもう一つの方法であって、

ここでＲ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、ギ酸エチルと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、水素化アルミニウムリチウムと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、を有する方法を提供する。

一つの態様において、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ₃である。

本発明は、次の構造を有する化合物を調製するための、さらに他の方法であって、

ここで、Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、ＮａＣＮＢＨ₃/パラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

一つの態様において、前記工程（ｄ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ₃である。

さらに、本発明は、
次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、

該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

一つの態様において、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ₃である。

該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、ギ酸エチルと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、水酸化アルミニウムリチウムと反応させて、次の構造

ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物を反応させて、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

一つの態様において、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ₃である。

本発明は、次の構造を有する化合物を調製するためのさらに他の方法であって、

該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

該方法は、
（ａ）次の構造

該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、トルエンの存在下においてＡｌＣｌ₃又はＢＢｒ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された生成物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下において、塩化ベンジル及びＫ₂ＣＯ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された生成物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/ＭｅＯＨ中でＭｅＮＨ₂ ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された生成物を、Ｈ₂、Ｐｄ/Ｃ及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｅ）前記工程（ｄ）において形成された生成物を、Ｂｏｃ₂Ｏ、ジオキサン/Ｈ₂Ｏ及びＮａＨＣＯ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｆ）前記工程（ｅ）において形成された生成物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、ＣＨ₂Ｃｌ₂中でＰｈＣＯＣｌ、ＥＴ₃Ｎと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｈ）前記工程（ｇ）において形成された生成物を、ＣＨ₃ＣＮ中で臭化プロパルギル、Ｋ₂ＣＯ₃と反応させ、次いで、ＨＣｌ/エーテル及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造

本発明はさらに、次の構造

また、本発明は、次の構造

ここで、Ｒ₁はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、
Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
又はアラルキルであり、
Ｒ₂はＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、或いは、Ｒ₁及びＲ₂は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり、
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する、化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、被験者における神経性疾患を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与されることを特徴とする使用を提供する。

前記使用の一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：

ここで、Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、Ｒ₂はＨであり、
Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
又はアラルキルであり、又は、
Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、Ｒ₂はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり、
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。

前記使用のもう一つの態様において、前記化合物は次の構造を有する：

ここで、Ｒ₁はＯＨであり、
Ｒ₁が「ａ」炭素又は「ｄ」炭素に結合する場合、Ｒ₂はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、或いは、
Ｒ₁が「ｂ」炭素又は「ｃ」炭素に結合する場合、Ｒ₂はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
ここでＲ₄はＣ₁〜Ｃ₆の分枝又は非分枝のアルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、Ｈ、
Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり、
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。

前記使用のさらなる態様において、前記化合物は次の構造を有する：

ここで、該化合物は光学的に純粋なエナンチオマーであり、
Ｒ₁はＯＨであり、
Ｒ₂はＨであり、
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。

前記使用のさらなる態様において、前記被検者はヒトである。

前記使用のさらに他の態様において、前記薬剤は経口、非経口、静脈内、経皮、又は直腸投与のために処方される。

前記使用の一態様において、前記治療的に有効な量は、約0.01 mg/日〜約50.0 mg/日である。

前記使用のさらなる態様において、前記治療的に有効な量は、約0.1 mg/日〜約100.0 mg/日である。

前記使用のさらに他の態様において、前記治療的に有効な量は、約0.1 mg/日〜約10.0 mg/日である。

前記使用の一態様において、前記神経性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、癲癇、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、記憶障害、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、性的機能不全、注意欠陥及び機能亢進症候群（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、又はトゥーレット症候群である。

前記使用のさらなる態様において、前記神経性疾患はうつ病である。一つの態様において、前記化合物は、次の構造

又は

を有する。

このように、本発明は、驚くべきことにＭＡＯ阻害に種々の効力及び選択性を有する、ヒドロキシル化されたプロパルギルアミノインダン及びテトラリンの様々な誘導体及び異性体を開示している。また、本発明は、驚くべきことに置換のパターンに依存して種々のＭＡＯ阻害特性を有するヒドロキシ化合物の修飾を提供する。しかしながら、該ヒドロキシ化合物は、修飾された変種よりも常により有効な阻害剤である。従って、修飾された変種は、インビボで代謝されてより活性なヒドロキシ化合物になるプロドラッグとみなしてもよい。

本発明の一つの態様において、前記プロドラッグ化合物は、ヒドロキシ化合物のカルボン酸エステルである。もう一つの態様において、その元はヒドロキシ化合物のカルバメート誘導体である。

上記したように、カルバメートプロパルギルアミノインダン及びテトラリンは、ＭＡＯ阻害剤及びＡｃｈＥ阻害剤の両方として、ＰＣＴ国際出願番号PCT/US97/24155号に報告されている。しかしながら、それらのプロドラッグ化合物がＡｃｈＥ（ＩＣ₅₀＞500マイクロモーラー）の有効な阻害剤ではなく、対応するヒドロキシ代謝物のＭＡＯ−Ａ阻害のＩＣ₅₀が少なくともそのプロドラッグよりも１００倍有効であることは、本発明のさらなる態様である。

一つの態様において、前記化合物はプロパルギルアミノインダンまたはテトラリンのジヒドロキシ誘導体である。これらの誘導体は、ＭＡＯ阻害剤と同様に抗酸化剤であることが予想される。もう一つの態様において、本発明は、エステルプロドラッグを提供する。

このように、本発明はプロパルギルアミノインダノール、プロパルギルアミノインダンジオール、プロパルギルアミノテトラリノールまたはプロパルギルアミノテトラリンジオールのエステルまたはカルバメートを提供し、また、ヒドロキシ化合物のエステル化またはカルバモイル化方法によって調製され得る。Ｒ₂が水素であるとき、エステル誘導体（図１）は、トリフルオロ酢酸のような有機強酸または4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のようなアシル化触媒の存在下において、クロロホルムのような不活性有機溶媒と共に、または不活性有機溶媒なしで、プロパルギルアミノインダノールを塩化アシルと反応させることによって調製される。Ｒ₃が水素である時、化合物は上述したような直接アシル化によっても、或いは、まず例えばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基でアミノ部分をＮ−保護し、次いで上記のようにアシル化し、最後に保護基を除去する事によっても調製される。本発明のカルバメート化合物の調製は、PCT/US97/24155に開示されている。

プロパルギルアミノインダノールは、炭酸カリウムのような塩基の存在下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリルのような有機極性溶媒中で、アミノインダノールを臭化プロパルギルと反応させて調製される。Ｎ−メチル,Ｎ−プロパルギルアミノインダノールは、当該分野の技術者に周知の方法、例えばＮａＣＮＢＨ_３及びパラホルムアルデヒドによる方法によって、プロパルギルアミノインダノールの還元的アルキル化によって調製される。或いは、Ｎ−メチル,Ｎ−プロパルギルアミノインダノールは、まずアミノインダノールを、ＮａＣＮＢＨ₃／パラホルムアルデヒド、またはエチルホルメートの何れかでメチル化し、続いてＬｉＡｌＨ₄によって還元し、そして得られたＮ−メチルアミノインダノールを上述のように臭化プロパルギルと反応させることによって調製される。

Ｎ−プロパルギル誘導体、特に、３−アミノ−インダン−4−オール、１−アミノ−インダン−４−オール、３−アミノ−インダン−５−オール、及び７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールが調製された。

Ｒ₁及びＲ₂の両方がＯＣＯＲ₄（図２を参照。化合物番号９）である本発明の化合物は、上述したように５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−メチルアミノ−１−インダン（図２、化合物番号８）のプロパルギル化によって調製される。５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−メチルアミノ−１−インダン（図２、化合物番号８）は、５，６−ビス−ベンジロキシ−１−インダノン３から次のように調製される：
１）図２の化合物番号３を上記のように還元的にアミノ化し、５，６−ビス−ベンジロキシ−１−インダニル）メチルアミン（図２、化合物番号４）を得る。
２）図２の化合物番号４を接触水素化によって脱ベンジル化し、Ｂｏｃ基によって保護してＮ−Ｂｏｃ−１−メチルアミノ−インダン−５，６ジオール（図２、化合物番号６）を得る。
３）図２の化合物番号６を上記のようにエステル化し、前述したように保護基を除去して５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−メチルアミノ−１−インダン（図２、化合物番号８）を得る。

番号１２（図３）のジエステルテトラリン誘導体は、番号１１（図３）のジヒドロキシテトラリンのエステル化によって調製される。

＜実験の詳細＞
[実施例１] プロピン−２−イルアミノ（プロパルギルアミノ）インダノール（Ｒ₃＝Ｈ）の通常の製法
ＤＭＡ（100ｍｌ）中の、アミノインダノール（35mmol）、臭化プロパルギル（35mmol）及び炭酸カリウム（35mmol）の混合物を、室温（ＲＴ）で24時間攪拌した。この反応混合物を、濾過し、水（200ｍＬ）で希釈し、トルエンで抽出した（4×100ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、乾燥し、減圧下で蒸発させて乾燥させた。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）に供した。遊離塩基を任意に、酸付加塩に転換した。

或いは、プロパルギル化反応は、上昇した温度、例えば６０℃で４時間、アセトニトリル中で実施した。次いで、この反応混合物を濾過し、ケークをアセトニトリルで洗浄した。混合性層を蒸発して乾燥させ、残渣（茶色の油）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）に供した。生成物（白色固体）を40〜55％の収率で得た。

このように、（Ｒ）-3-プロパ-2-イニルアミノ-5-インダノールメシレート、（ｓ）-3-プロパ-2-イニルアミノ-5-インダノールメシレート、1-プロパ-2-イニルアミノ-4-インダノールＨＣｌ、及び3-プロパ-2-イニルアミノ-4-インダノールＨＣｌを調製した。

[実施例２] Ｎ−メチル−プロパ−２−イニルアミノインダノール（Ｒ₃＝Ｍｅ）の通常の製法。３−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−５−インダノールで例示される。

実験２Ａ
abs MeOH (90 ml)中の（Ｓ）−３−プロパ−２−イニルアミノ−５−インダノール（5.0ｇ、26.7mmol）、パラホルムアルデヒド（3.6ｇ, 30 mmol)及びNaCNBH₃(1.96 g, 31.2 mmol)の混合物を、アルゴン下で４時間還流した。溶媒を蒸発させた後得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc、７０：３０）で精製し、そのＨＣｌ塩に転換させた（エーテルHC1: 4.2g (17.6 mmol,66%))。¹H NMR (DMSO-d₆): 11.7 (br d, NH), 9.62(br s, OH), 6.8-7.3(3H), 4.98 (m, 1H), 3.98 (ABq, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (s, Me), 2.48 (m, 1H), 2.40 (m, 1H) ppm.
１H NMR (D2O) : 7.29 (d, 1H), 6.95-7.02 (2H), 5.09 (m, 1H), 4.0 (AB q, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (s, Me), 2.48 (m, 1H)ppm。

このように、（Ｒ）３−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−５−インダノール及び１−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−４−インダノールを調製した。

実施例２Ｂ：３−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−４−インダノール
実験２Ｂ１
エチルホルメート（200ｍｌ）中の３−アミノ−４−インダノール（3.70ｇ、24.8mmol）を、18時間還流した。次いでこの溶媒を、減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4.10ｇ（93％）のＮ−（７−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−ホルムアミドを黄色固体として得た。

実験２Ｂ２
水素化リチウムアルミニウム（4.5ｇ）を、攪拌及び冷却された０℃の乾燥ＴＨＦ（100ｍｌ）に少しずつ添加した。温度を５〜１０℃に維持しながら、乾燥ＴＨＦ（70ｍｌ）中のＮ−（７−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−ホルムアミド（4.1ｇ）の溶液を加えた。この反応混合物を外界温度で９時間攪拌し、冷却し水で処理した（100ｍｌ）。ｐＨを８〜９に調整し、水（200ｍｌ）を加え、この混合物をエーテルで抽出した（6×300ｍｌ）。エーテル抽出物を蒸発させて乾燥させ、3.2ｇ（94％）を得た。

実験２Ｂ３
３−メチルアミノ−４−インダノールを、実施例１に記載したようにアセトニトリル中で臭化プロパルギルと反応させた。

実施例２Ｃ
７−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−２−テトラリノール及び６−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−２，３−テトラリンジオールを、ケンプラジット（Chumpradit）ら、及びホーン（Horn）らに従って調製した。

[実施例３] プロパ−２−イニルアミノインダノール及びテラリノールのエステル化のための通常の方法。ペンタン酸（Ｒ）−３−プロパ−２−イニルアミノ−インダン−５−イルエステルＨＣＬ(化合物＃107)によって例示する。

ＣＨＣｌ₃（30ｍｌ）及びＴＦＡ（5ｍｌ）中の（Ｒ）３−プロパ−２−イニルアミノ−５−インダノール（2.5ｇ, 13.4mmol）の溶液に、塩化バレリル（2.03ｇ、2.0ｍｌ、16.7mmol）を添加した。この溶液を６０℃に８時間熱し、室温まで冷却した。水（250ｍｌ）を加え、濃縮水溶性アンモニアによってｐＨを７に調整した。塩化メチレン（4×100ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣（茶色油、3.65ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂, CH₂Cl₂ : MeOH 99:1）で精製した。得られた遊離塩基（3.25ｇ）を乾燥エーテル（80ｍｌ）に溶解し、20％エーテルＨＣｌを添加した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、固体生成物を濾過して集め、エーテル（20ｍｌ）で洗浄し、60℃で乾燥させて、3.45ｇ（11.2mmol, 85%）のエステルＨＣｌを得た。

[実施例４] 代替方法。安息香酸（Ｒ）−３−プロパ−２−イニルアミノ−インダン−５−イルエステル（化合物＃１１１）による例示。

（Ｒ）３−プロパ−２−イニルアミノ−５−インダノール（3.0ｇ、16mmol）を乾燥ＴＨＦ（75ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（3.15ｍｌ、22.6mmol）、続いてＢｏＣ₂Ｏ（4.5ｇ、20.6mmol）を添加した。この溶液を室温で２４時間攪拌し、蒸発させて乾燥した。この残渣を水（200ｍｌ）にとり、ＣＨ₂Ｃｌ₂（4×100ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、蒸発して乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：１）によって精製し、3.75ｇ（81.5％）の白色固体を得た。

¹H NMR (DMSO-d6) (a 1: 1 mixture of 2 rotamers): 9.17 (s, OH), 7.0 (d, lH), 6.62 (dd, 1H), 6.5 (br s, 1H), 5.51 & 5.22 (brs, 1H), 4.05, 3.72, 3. 60, 3.38 (m, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.83 (m, lH), 2.64 (m, 1H), 2.30 (br s, 1H, 2.10 (br s, 1H), 1.4 & 1.27 (2s, 9H) ppm。

（Ｒ）Ｎ−Ｂｏｃ３−プロパ−２−イニルアミノ−５−インダノール(2.65 g, 9.23 mmol)を、乾燥塩化メチレン（20ml）に溶解し、トリエチルアミン(2.65 ml, 18.5, mmol)、ＤＭＡＰ(0.11 g, 0.9 mmol)及び塩化ベンゾイル(1.7 ml, 18.5 mmol)を添加した。この溶液を室温で３時間攪拌し、水（100ml）を加え、ｐＨ４に酸性化した（ＨＣｌ水溶液）。有機層を分離し、１０％ＨＣｌで洗浄した。水層を塩化メチレン（100ml）で洗浄し、合わせた有機相を乾燥し、真空中で蒸発させて乾燥させた。粗生成物（5.2ｇ、茶色油）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：１）で精製し、4.1ｇ（９０％）の白色固体を得た。

（Ｒ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−プロパ−２−イニルアミノ−５−ベンゾイルオキシインダン（2.55ｇ、6.5mmol）をジオキサン（25ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（25ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を真空中で蒸発させて乾燥させた。エーテル（50ｍｌ）を加え、次いでこの懸濁液を室温で２時間攪拌した。固体を濾過して集め、エーテルで洗浄して乾燥した（1.5ｇ）。粗生成物を、iPrOH（90ｍｌ）から結晶化させ、1.3ｇ（3.96mmol、61％）、mp 210-2℃を得た。

[実施例５] 安息香酸（Ｓ）−３−（メチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−インダン−５−イルエステルＨＣｌ化合物＃１２７の調製
（Ｓ）３−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−５−インダノール（1.5 ｇ、7.46 mmol）を乾燥塩化メチレン（15ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン(2.15 ml, 15.5 mmol)、ＤＭＡＰ(0.08 g,0. 66 mmol)及び塩化ベンゾイル(2.1 ml, 18.1 mmol)を加えた。この溶液を室温で２時間攪拌し、水（100ｍｌ）を加え、ｐＨ４まで酸性化した（ＨＣｌ水溶液）。有機層を分離し、１０％ＨＣｌで洗浄した。水層を塩化メチレン（4×100ml）で洗浄し、合わせた有機相を乾燥し、真空中で蒸発させて乾燥させた。粗生成物（3.78ｇ、茶色油）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）で精製し、1.6ｇ（5.3mmol、71％）の黄色油を得た。遊離塩基をＨＣｌ塩に転換し（エーテルＨＣｌ、２時間、室温）、1.39ｇ（4.07mmol、77％、ヒドロキシ化合物から55％）。

同様の方法によって、７−Ｏ−ベンゾイル−２−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−テトラリンＨＣｌを調製した。¹HNMR (D₂0) : 7. 20,6. 98,6. 95 (3H,ArOCO), 8.05, 7.71, 7.53 (5H,PhCOO), 4.15 (m, 2H, CH₂CCH), 3.80 (m, ¹H,C₇-H), 3.15 (t,1H,CH₂CCH), 3.14, 3.01 (m, 2H,C₈-H), 2.8-3. 0 (m, 2H, C₅-H), 2.31, 1.87 (m, 2H, C₆-H), 3.0 (S, 3H, Me) ppm。

同様の方法は、６，7−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−（メチル−プロパ−２−イニルアミノ）−テトラリンＨＣｌを調製するためにも使用した。¹HNMR (DM80-d₆) : 7.91 (dd, 4H), 7.65 (t, 2H), 7.46 (t, 4H), 7.28 (s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.35-2. 90 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 1.90 (m, 1H) ppm。

[実施例６] 5,6-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-(メチル-プロパ-2-イニル-アミノ)-インダン HCL 化合物＃137)の調製
実験６Ａ：（５，６−ビス−ベンジルオキシ−１−インダン−１−イル）−メチルアミンＨＣｌ（図２、化合物４）
乾燥ＴＨＦ（750ｍｌ）及びメタノール（250ｍｌ）中の５，６−ジベンジルオキシ−１−インダノン（10.0ｇ、29mmol）、８Ｍエタノリックメチルアミン（ethanolic methylamine）（30ml、240mmol）、メチルアミンＨＣｌ（7.15ｇ、106mmol）、及びＮａＣＮＢＨ₃（2.95ｇ、47mmol）の混合物を、窒素下で４時間還流した。この反応混合物を５℃まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１.５まで酸性化し、蒸発させて乾燥した。固体残渣を、塩化メチレン（600ｍｌ）と水（400ｍｌ）の混合物で処理した。水層を分離し、塩化メチレン（4×100ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて蒸発させ、乾燥した。次いで得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（80ｍｌ）中に室温で３０分スラリー化し、濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ、80：20）で精製して、6.3ｇ（54.8％）、ｍｐ：１８０−１８２℃を得た。

実験６Ｂ：１−メチルアミノ−１−インダン−５,６−ジオールＨＣｌ（図２、化合物５）
MeOH (250 ml)中の(5,6-ビス-ベンジルオキシ-1-インダン-1-イル)-メチルアミン HC1 (3.15 g, 7.96 mmol)の溶液を、10％Ｐｄ／Ｃ（1.05ｇ）まで室温で３時間水素付加した（44 psi）。この混合物を濾過し（濾過助剤）、濾液を蒸発させて乾燥した。残渣を、沸騰ＭｅＯＨ中で木炭で処理し、濾過し、蒸発して乾燥させ、1.6ｇの明るいグレーの固体、ｍｐ：１５３−５℃を得た。

¹H NMR (DM80-d₆) : 9.3-8.8 (3H, br m, OH, NH₂), 7.02(s, 1H, Ar),6.08 (s, 1H, Ar), 4.7 (dd, 1H, C₃-H), 2.92 (m, 1H,C1-H), 2.66 (m, 1H,C₁-H), 2.44 (s, 3H, Me), 2.33 (m, 1H,C₂-H), 2.11 (m, 1H,C₂-H') ppm。

実験６Ｃ：Ｎ−Ｂｏｃ−１−メチルアミノ−１−インダン−５，６−ジオール（図２、化合物６）
水（30ml）中の1-メチルアミノ-1-インダン-5, 6-ジオール HC1 (0.5 g, 2.32 mmol)溶液に、ジオキサン(30 ml)、NaHCO₃ (0.6 g) 及びBoc₂O (0.6 g)を添加した。この反応混合物を窒素下、室温で４時間攪拌し、蒸発させて乾燥させ、固体残渣を、水（100ml）及び塩化メチレン（100ml）の混合物中にとった。水層を分離し、塩化メチレン（5×50ml）で抽出し、これを濾過して、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて乾燥させ、粘性の油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して0.35ｇ（54％）の粘性油を得、これは直ちに凝固した。

実験６Ｄ：Ｎ−Ｂｏｃ−（５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−インダン−１−イル）−メチルアミン（図２、化合物７）
塩化メチレン（15ml）中のＮ−Ｂｏｃ−１−メチルアミノ−１−インダン−５，６−ジオール（0.34ｇ、1.22mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.49ｇ、4.88mmol）、ＤＭＡＰ（0.03ｇ、0.244mmol）及び塩化ベンゾイル（0.69ｇ、4.88mmol）を添加し、この溶液を室温で4.5時間攪拌した。水（100ml）を加え、希ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。有機層を分離し、１０％ＨＣｌで洗浄した。水層を塩化メチレン（2×75ml）で抽出し、これを１０％ＨＣｌで洗浄した。あわせた有機層を乾燥し、蒸発して乾燥させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、50：50）で精製して0.50ｇ（40％）の黄色油を得た。

実験６Ｅ：（５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−インダン−１−イル）−メチルアミンＨＣｌ（図２、化合物８）
ジオキサン（５ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−（５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−インダン−１−イル）−メチルアミン（0.29ｇ、0.59mmol）の溶液に、ジオキサン（5ｍｌ）中の２０％ＨＣｌを加え、この混合物を窒素下で、室温で４時間攪拌した。溶媒を除去しエーテル（40ｍｌ）を残渣に加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、0.11ｇ（８９％）の白色固体、ｍｐ：１９２−３℃を得た。

¹H NMR (CDCl₃) : 8.1-7. 2 (12H, Ar), 4.79 (br s, 1H, C₃-H), 3.40 (m, 1H,C₁-H), 3.01 (m,lH,C₁-H), 2.60 (s, 3H, Me), 2.50 (m, 1H, C₂-H), 1.83 (m, 1H, C₂-H') ppm.
実験６Ｆ：５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−（メチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−インダンＨＣｌ（図２、化合物９（化合物＃１３７）
アセトニトリル（100ｍｌ）中の（５，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−インダン−１−イル）−メチルアミンＨＣｌ（〜0.2ｇ、0.48mmol）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（130ｍｇ、0.96mmol）を加え、１５分後に、アセトニトリル（10ｍｌ）中の臭化プロパルギル（56ｍｇ、0.48mmol）溶液を加えた。反応混合物を窒素下、室温で２０時間攪拌し、濾過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、50：50）で精製し、0.15ｇ（0.35mmol、75％）の粘性の明るい淡褐色の油を得た。

遊離塩基をＭｅＯＨ（30ml）に溶解し、飽和したエーテルＨＣｌ（4ｍｌ）を加えた。この溶液を室温で３０分攪拌し、蒸発して乾燥させた。油性残渣をエーテル中に３倍に倍散（triturated）し、120ｍｇ（0.26mmol、74％）の明るい淡褐色固体を得た。

NMR (CDCl₃) :8.1-7. 2 (m, 12H, Ar), 5.1 (br d,1H, Cl-H), 3.91 (br s, 2H, CH₂CCH), 3.6-2.5 (m, 8H, インダンCH₂'s, Me, CH₂CCH)。

実施例７：インビトロにおけるＭＡＯ活性阻害の実験手順
ＭＡＯ酵素源は、0.3Ｍのスクロース1：20w/v中のラット脳のホモジネートである。このホモジネートを試験化合物（表５）の連続的希釈と共に６０分間、３７℃で前培養した。¹⁴Ｃ標識基質（2-フェニルエチルアミン、これ以後ＰＥＡと称す；5-ヒドロキシトリプタミン、これ以後5-ＨＴと称す）を加え、培養をさらに２０分間（ＰＥＡ）、又は３０〜４５分間（5-ＨＴ）継続した。ＰＥＡの場合、酵素濃度は、反応過程の間に代謝される基質が１０％より多くないように選択した。次いで、クエン酸を添加して反応を停止した。放射能活性は、5-ＨＴの生成、及びＭＡＯ活性の結果として形成されたＰＥＡ代謝産物を示す。サンプル中のＭＡＯ活性は、適切なブランク値を減算した後の、試験化合物の非存在下におけるコントロール活性の割合として表される。基質としてＰＥＡを用いた活性測定は、ＭＡＯ−Ｂと呼ばれ、5-ＨＴを用いた測定はＭＡＯ−Ａと呼ばれる。

[実施例８]インビボにおけるＭＡＯ活性阻害：慢性治療実験手順
ラットに、幾つかの投与レベルで試験化合物（表５）を経口投与により１日１回投与で７〜２１日間処置し、最後の投与後２時間で断頭した。ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの活性は、脳、肝臓、及び腸で前述の実施例に記載したように測定した。ＭＡＯ活性阻害は、処置ラットのＭＡＯ活性を、コントロールラット（生理食塩水処理、これらのラットのＭＡＯ活性を１００％とした）のＭＡＯ活性で割って算出した。

トルエン：エチルアセテート（１：１）の混合物を反応に加え、１０分間混合し、続いて1760ｇで５分間遠心分離した。液体シンチレーションスペクトロメトリで放射能活性測定するために上層を採取した。

参考文献

図１は、化合物を製造するための経路を表す。図２は、化合物を製造するための経路を表す。図３は、化合物を製造するための経路を表す。

Claims

次の構造を有する化合物であって、

Ｒ₁がＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、Ｒ₂がＨであり、
Ｒ₉が分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又は
アラルキルであり、或いは、
Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、Ｒ₂はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
アラルキル、又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又はそれらの薬剤的に許容される塩。
前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である請求項１に記載の化合物。
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
ｎが１である、請求項５に記載の化合物。
次の構造を有する、請求項６に記載の化合物：
ｎが0である、請求項５に記載の化合物。
次の構造を有する、請求項８に記載の化合物：
次の構造を有する、請求項８に記載の化合物：
Ｒ₉がＭｅであり、Ｒ₃がＨである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ₉がｔＢｕであり、Ｒ₃がＨである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ₉がｎＢｕであり、Ｒ₃がＨである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ₉がＣＨ₂Ｐｈであり、Ｒ₃がＨである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ₉がＰｈであり、Ｒ₃がＨである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ₉がＭｅであり、Ｒ₃がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ₉がｎＢｕであり、Ｒ₃がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ₉がＰｈであり、Ｒ₃がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ₉がｔＢｕであり、Ｒ₃がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ₉がＰｈ（Ｍｅ）であり、Ｒ₃がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ₉がＰｈ（ＯＭｅ）₂であり、Ｒ₃がＭｅである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ₉がＰｈ（ＯＭｅ）₂であり、Ｒ₃がＨである、請求項８に記載の化合物。
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
Ｒ₃がＭｅであり、Ｒ₉がＭｅである、請求項２３に記載の化合物。
Ｒ₃がＭｅであり、Ｒ₉がＰｈである、請求項２３に記載の化合物。
Ｒ₃がＭｅであり、Ｒ₉がＰｈ（ＯＭｅ）₂である、請求項２３に記載の化合物。
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
Ｒ₃がＭｅであり、Ｒ₉がＭｅである、請求項２７に記載の化合物。
Ｒ₃がＨであり、Ｒ₉がＰｈである、請求項２７に記載の化合物。
Ｒ₃がＨであり、Ｒ₉がＰｈ（ＯＭｅ）₂である、請求項２７に記載の化合物。
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
ｎが０である、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ₄がＰｈであり、Ｒ₃がＭｅである、請求項３２に記載の化合物。
ｎが１である、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ₃がＭｅである、請求項３４に記載の化合物。
次の構造を有する、請求項３１に記載の化合物：
次の構造を有する化合物であって、

Ｒ₁はＯＨであり；
Ｒ₁が「ａ」の炭素若しくは「ｄ」の炭素に結合する場合、Ｒ₂はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、或いは、
Ｒ₁が「ｂ」の炭素若しくは「ｃ」の炭素に結合する場合、Ｒ₂は
ＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり；
Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆の分枝又は非分枝のアルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
ｎは0又は1であり、ｍは1又は2であり；
ｎが1であり、且つｍが1である場合に、Ｒ₃はＨ又はＭｅであり、或いは、ｎが0であるか又はｍが２である場合に、Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである化合物、
又は薬剤的に許容されるそれらの塩。
前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である請求項３７に記載の化合物。
次の構造を有する、請求項３７に記載の化合物：
Ｒ₃がＨである、請求項３９に記載の化合物。
Ｒ₃がＭｅである、請求項３９に記載の化合物。
次の構造を有する、請求項３７に記載の化合物：
Ｒ₃がＨである、請求項４２に記載の化合物。
Ｒ₃がＭｅである、請求項４２に記載の化合物。
次の構造を有する化合物であって、

該化合物は光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ₁はＯＨであり；
Ｒ₂はＨであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又はそれらの薬剤的に許容される塩。
前記薬剤的に許容される塩は、酢酸塩、メシレート塩、エシレート、酒石酸塩、酒石酸水素塩、ベンゾエート塩、フェニルブチレート塩、ホスフェート塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、又はフマル酸塩である請求項４５に記載の化合物。
次の構造を有する、請求項４５に記載の化合物：
次の構造を有する、請求項４７に記載の化合物：
Ｒ₃がＨである、請求項４８に記載の化合物。
Ｒ₃がＭｅである、請求項４８に記載の化合物。
次の構造を有する、請求項４７に記載の化合物：
Ｒ₃がＨである、請求項５１に記載の化合物。
Ｒ₃がＭｅである、請求項５１に記載の化合物。
次の構造を有する化合物であって、

Ｒ₇はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル又はＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₈はＨ又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である化合物。
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
Ｒ₄がＰｈである、請求項５８に記載の化合物。
次の構造を有する、請求項５４に記載の化合物：
Ｒ₄がＰｈである、請求項６０に記載の化合物。
請求項１の化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
請求項３７の化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
請求項４５の化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
神経性疾患に苦しむ被験者を治療する方法であって、次の構造を有する化合物

ここで、
Ｒ₁はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり；
Ｒ₂はＨ、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者における神経性疾患を治療するように被験者において前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法。
神経性疾患に苦しむ被験者を治療する方法であって、次の構造を有する化合物

ここで、Ｒ₁はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
Ｒ₂はＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、又はＲ₁及びＲ₂は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である化合物、
又は、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それによって被験者の神経性疾患を治療するように被験者の中で前記化合物になるプロドラッグを、前記被験者に投与することを含む方法。
請求項６６に記載の方法であって、前記化合物は、次の構造を有する化合物である方法：

ここで、Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、Ｒ₂はＨであり、
Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又は
アラルキルであるか、又は
Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、Ｒ₂はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。
請求項６６に記載の方法であって、前記化合物は、次の構造を有する化合物である方法：

Ｒ₁はＯＨであり；
Ｒ₂は、Ｒ₁が「ａ」炭素若しくは「ｄ」炭素に結合する場合、Ｈ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、又は
Ｒ2は、Ｒ₁が「ｂ」炭素若しくは「ｃ」炭素に結合する場合、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり；
Ｒ₄はＣ₁〜Ｃ₆の分枝または非分枝のアルキル、アリール、アラルキルまたは
ＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は、互いに独立的に、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。
請求項６６に記載の方法であって、前記化合物は次の構造を有する化合物である方法：

ここで、前記化合物は、光学的に純粋なエナンチオマーであり；
Ｒ₁はＯＨであり；
Ｒ₂はＨであり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
ｎは0又は1であり；
ｍは1又は2である。
請求項６６に記載の方法であって、前記被験者はヒトである方法。
請求項６６に記載の方法であって、前記投与は、経口、非経口、静脈内、経皮、又は直腸投与を含む方法。
請求項６６に記載の方法であって、前記有効量は約0.01 mg/日〜約50.0 mg/日である方法。
請求項６６に記載の方法であって、前記有効量は、約0.1 mg/日〜約100.0 mg/日である方法。
請求項７３に記載の方法であって、前記有効量は、約0.1 mg/日〜約10.0 mg/日である方法。
請求項６６に記載の方法であって、前記神経性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、癲癇、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、記憶障害、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、性的機能不全、注意欠陥及び機能亢進症候群（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、又はトゥーレット症候群である方法。
請求項７５に記載の方法であって、前記神経性疾患はうつ病である方法。
請求項７５に記載の方法であって、前記化合物は次の構造

又は

を有する方法。
次の構造を有する化合物を調製する方法であって、

ｎは0又は1であり、ｍは1又は2であり；
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又はアラルキルであり；
酸又は4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、

又は

を、

と反応させて前記化合物を形成する工程を含む方法。
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、

Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、次の構造

ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造

を有する化合物を生成する工程、
（ｂ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下で工程（ａ）において形成した化合物を、次の構造

を有する化合物と反応させ、次の構造

を有する化合物を生成する工程、
を有する方法。
請求項７９に記載の方法であって、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートから成る群から選択され、前記工程（ｂ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ₃である方法。
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、

該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、次の構造

ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）によってＮ−保護し、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、ＨＣｌによって保護解除し、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
を具備する方法。
請求項８１に記載の方法であって、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｂ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ₃である方法。
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、

ここで、Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、次の構造

ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ＮａＣＮＢＨ₃及びパラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
と有する方法。
請求項８３に記載の方法であって、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ₃である方法。
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、

ここでＲ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
アラルキル、又はＮＲ₅Ｒ₆である；
該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、ギ酸エチルと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、水素化アルミニウムリチウムと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、次の構造

ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
請求項８５に記載の方法であって、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒はＣＨＣｌ₃である方法。
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、

ここで、Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
又はアラルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、ＮａＣＮＢＨ₃/パラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、次の構造

ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
請求項８７に記載の方法であって、前記工程（ｄ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ₃である方法。
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、

該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、次の構造

ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させ、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、ＮａＣＮＢＨ₃及びパラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
請求項８９に記載の方法であって、前記工程（ａ）における脱離基は、ハロゲン及びベンゼンスルホネートからなる群から選択され、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ₃である方法。
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、

該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、ギ酸エチルと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、水酸化アルミニウムリチウムと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、次の構造

ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物を反応させて、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
請求項９１に記載の方法であって、前記工程（ｃ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ₃である方法。
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項７８に記載の方法であって、

該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、ＮａＣＮＢＨ₃/パラホルムアルデヒドと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された化合物を、次の構造

ここで、Ｘは脱離基である；
を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された化合物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び非プロトン溶媒の存在下において、次の構造

を有する化合物と反応させて、次の構造

を有する化合物を形成する工程と、
を有する方法。
請求項９３に記載の方法であって、前記工程（ｄ）における非プロトン溶媒は、ＣＨＣｌ₃である方法。
次の構造を有する化合物を調製するための方法であって、

ここで、Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
アラルキル又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルである；
該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、トルエンの存在下において、ＡｌＣｌ₃又はＢＢｒ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された生成物を、ジメチルホルムアミドの存在下において、塩化ベンジル及びＫ₂ＣＯ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された生成物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/ＭｅＯＨの存在下において、ＭｅＮＨ₂ ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された生成物を、Ｈ₂、Ｐｄ/Ｃ及びＭｅＯＨと反応させ、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｅ）前記工程（ｄ）において形成された生成物を、ＢｏＣ₂Ｏ、ジオキサン/Ｈ₂Ｏ、及びＮａＨＣＯ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｆ）前記工程（ｅ）において形成された生成物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、ＣＨ₂Ｃｌ₂中でＲ₄ＣＯＣｌ、Ｅｔ₃Ｎと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｇ）前記工程（ｆ）において形成された生成物を、ＨＣｌ/ジオキサンと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｈ）前記工程（ｇ）において形成された生成物を、ＣＨ₃ＣＮ中で臭化プロパルギル、Ｋ₂ＣＯ₃と反応させ、次いでＨＣｌ/エーテル及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
を有する方法。
次の構造を有する化合物を調製するための、請求項９５に記載の方法であって、

該方法は、
（ａ）次の構造

を有する化合物を、トルエンの存在下においてＡｌＣｌ₃又はＢＢｒ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された生成物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下において、塩化ベンジル及びＫ₂ＣＯ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された生成物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/ＭｅＯＨ中でＭｅＮＨ₂ ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された生成物を、Ｈ₂、Ｐｄ/Ｃ及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｅ）前記工程（ｄ）において形成された生成物を、Ｂｏｃ₂Ｏ、ジオキサン/Ｈ₂Ｏ及びＮａＨＣＯ₃と反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｆ）前記工程（ｅ）において形成された生成物を、4-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において、ＣＨ₂Ｃｌ₂中でＰｈＣＯＣｌ、ＥＴ₃Ｎと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｇ）前記工程（ｆ）において形成された生成物を、ＨＣｌ/ジオキサンと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
（ｈ）前記工程（ｇ）において形成された生成物を、ＣＨ₃ＣＮ中で臭化プロパルギル、Ｋ₂ＣＯ₃と反応させ、次いで、ＨＣｌ/エーテル及びＭｅＯＨと反応させて、次の構造

を有する化合物を生成する工程と、
を有する方法。
次の構造

ここで、Ｒ₁はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₂はＨ、ＯＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり、
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、
神経性疾患に苦しむ被験者を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与される。
次の構造

ここで、Ｒ₁はＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、
Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
又はアラルキルであり、
Ｒ₂はＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、或いは、Ｒ₁及びＲ₂は共にＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり、
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である：
を有する、化合物又は該化合物になるプロドラッグ化合物、又は、薬剤的に許容されるそれらの塩の使用であって、
被験者における神経性疾患を治療するための薬剤を調製するための使用であり、ここで、前記化合物は、治療的に有効な用量で該被験者に定期的に投与される。
前記化合物が次の構造を有する、請求項９８に記載の使用：

ここで、Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₉であり、Ｒ₂はＨであり、
Ｒ₉は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、
又はアラルキルであり、又は、
Ｒ₁はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、Ｒ₂はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
Ｒ₄は分枝又は非分枝のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり、
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。
前記化合物が次の構造を有する、請求項９８に記載の使用：

ここで、Ｒ₁はＯＨであり、
Ｒ₁が「ａ」炭素又は「ｄ」炭素に結合する場合、Ｒ₂はＨ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、或いは、
Ｒ₁が「ｂ」炭素又は「ｃ」炭素に結合する場合、Ｒ₂はＯＣ（Ｏ）Ｒ₄であり、
ここでＲ₄はＣ₁〜Ｃ₆の分枝又は非分枝のアルキル、アリール、アラルキル、
又はＮＲ₅Ｒ₆であり、
Ｒ₅及びＲ₆は互いに独立して、それぞれ任意に置換された、Ｈ、
Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₆〜Ｃ₁₂アラルキル、
又はＣ₆〜Ｃ₁₂シクロアルキルであり、
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。
前記化合物が次の構造を有する、請求項９８に記載の使用：

ここで、該化合物は光学的に純粋なエナンチオマーであり、
Ｒ₁はＯＨであり、
Ｒ₂はＨであり、
Ｒ₃はＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
ｎは0又は1であり、
ｍは1又は2である。
前記被験者はヒトである、請求項９８に記載の使用。
前記薬剤は経口、非経口、静脈内、経皮、又は直腸投与のために処方される、請求項９８に記載の使用。
前記治療的に有効な量は、約0.01 mg/日〜約50.0 mg/日である、請求項９８に記載の使用。
前記治療的に有効な量は、約0.1 mg/日〜約100.0 mg/日である、請求項９８に記載の使用。
前記治療的に有効な量は、約0.1 mg/日〜約10.0 mg/日である、請求項１０５に記載の使用。
請求項９８に記載の使用であって、前記神経性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、癲癇、ナルコレプシー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、記憶障害、パニック、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、性的機能不全、注意欠陥及び機能亢進症候群（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、又はトゥーレット症候群である使用。
請求項１０７に記載の使用であって、前記神経性疾患はうつ病である使用。
請求項１０８に記載の使用であって、前記化合物は、次の構造

又は

を有する使用。