NO315594B1 - 1-aminoindanderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse - Google Patents
1-aminoindanderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO315594B1 NO315594B1 NO19962842A NO962842A NO315594B1 NO 315594 B1 NO315594 B1 NO 315594B1 NO 19962842 A NO19962842 A NO 19962842A NO 962842 A NO962842 A NO 962842A NO 315594 B1 NO315594 B1 NO 315594B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aminoindane
- acetyl
- methyl
- approx
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 166
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 27
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- XJEVHMGJSYVQBQ-SECBINFHSA-N (1r)-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- -1 (S)-(1-indanoyl)-glycine Chemical compound 0.000 claims description 12
- XJEVHMGJSYVQBQ-VIFPVBQESA-N (1s)-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 10
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- UOOXDDHYFFXMJJ-LLVKDONJSA-N n-[(1r)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NC(=O)C)CCC2=C1 UOOXDDHYFFXMJJ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- DBGKPDNKZZGWOM-JTQLQIEISA-N n-[(1s)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]formamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NC=O)CCC2=C1 DBGKPDNKZZGWOM-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 9
- KZXWOWJBKSZXAL-SECBINFHSA-N (1r)-6-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2[C@H](N)CCC2=C1 KZXWOWJBKSZXAL-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 8
- AIXUYZODYPPNAV-JTQLQIEISA-N (1s)-n-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NC)CCC2=C1 AIXUYZODYPPNAV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 8
- MOUPGBDOLGDVNW-SECBINFHSA-N (3r)-3-amino-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@H](N)CCC2=C1 MOUPGBDOLGDVNW-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 8
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 8
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- DBGKPDNKZZGWOM-SNVBAGLBSA-N n-[(1r)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]formamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NC=O)CCC2=C1 DBGKPDNKZZGWOM-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 8
- UOOXDDHYFFXMJJ-NSHDSACASA-N n-[(1s)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NC(=O)C)CCC2=C1 UOOXDDHYFFXMJJ-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 8
- ICXCASJKIQAMSF-VIFPVBQESA-N (1s)-4,5-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound COC1=CC=C2[C@@H](N)CCC2=C1OC ICXCASJKIQAMSF-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 7
- KZXWOWJBKSZXAL-VIFPVBQESA-N (1s)-6-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2[C@@H](N)CCC2=C1 KZXWOWJBKSZXAL-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 7
- ICXCASJKIQAMSF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound COC1=CC=C2C(N)CCC2=C1OC ICXCASJKIQAMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GPCQIJHZALEOMP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound CC1=CC=C2C(N)CCC2=C1 GPCQIJHZALEOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZIOLVQXVKOGSHV-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(N)CC2 ZIOLVQXVKOGSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 7
- HQQWWPQOQDEPDL-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)benzamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 HQQWWPQOQDEPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DBGKPDNKZZGWOM-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)formamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC=O)CCC2=C1 DBGKPDNKZZGWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JNLMSXKMABWQMA-UHFFFAOYSA-N n-(6-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetamide Chemical compound C1=C(F)C=C2C(NC(=O)C)CCC2=C1 JNLMSXKMABWQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AIXUYZODYPPNAV-SNVBAGLBSA-N (1r)-n-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NC)CCC2=C1 AIXUYZODYPPNAV-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 6
- MEVVNFHHSPBWCU-UHFFFAOYSA-N 3,5,7-trimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=C(C)C=C(C)C2=C1C(C)CC2N MEVVNFHHSPBWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MAYMVHAVYDCEHG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)CCC2=C1 MAYMVHAVYDCEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- UOOXDDHYFFXMJJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C)CCC2=C1 UOOXDDHYFFXMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JNLMSXKMABWQMA-LLVKDONJSA-N n-[(1r)-6-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]acetamide Chemical compound C1=C(F)C=C2[C@H](NC(=O)C)CCC2=C1 JNLMSXKMABWQMA-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 6
- AIXUYZODYPPNAV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NC)CCC2=C1 AIXUYZODYPPNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ICXCASJKIQAMSF-SECBINFHSA-N (1r)-4,5-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound COC1=CC=C2[C@H](N)CCC2=C1OC ICXCASJKIQAMSF-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 5
- PTOLXLSYGKBIJB-XCBNKYQSSA-N (1s,2r)-2-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)[C@H](C)CC2=C1 PTOLXLSYGKBIJB-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims description 5
- MOUPGBDOLGDVNW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(N)CCC2=C1 MOUPGBDOLGDVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- AYHQTEFLQACZEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)CCC2=C1 AYHQTEFLQACZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- VYGIPIBKCOYHFK-JTQLQIEISA-N (1s)-6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound COC1=CC=C2CC[C@H](N)C2=C1 VYGIPIBKCOYHFK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- KZXWOWJBKSZXAL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(N)CCC2=C1 KZXWOWJBKSZXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- ILTXPUOKYZBBNN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound COC1=CC=C2C(N)CCC2=C1O ILTXPUOKYZBBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKAZIFPIBFUJFU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)CN)CCC2=C1 BKAZIFPIBFUJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RRAFRUBUTFRPII-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC2=C1C(N)CC2 RRAFRUBUTFRPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDJAUFFPZONRHV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino)butanenitrile Chemical compound C1=CC=C2C(NCCCC#N)CCC2=C1 KDJAUFFPZONRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NXZDWVQGGKWABB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)butanamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)CCCN)CCC2=C1 NXZDWVQGGKWABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RSOJSFYJLQADDM-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonamide Chemical compound [CH2]CS(N)(=O)=O RSOJSFYJLQADDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZSIOXTFJPOXPGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetamido-2,3-dihydro-1h-indene-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2CCC(NC(C)=O)C2=C1 ZSIOXTFJPOXPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HHKXUZHVJVGNOF-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 HHKXUZHVJVGNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OPKJLEORWPRPOI-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2)=C1 OPKJLEORWPRPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXTXEYJTJVHAIM-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-4-(dipropylsulfamoyl)benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CCC)CCC)=CC=C1C(=O)NC1C2=CC=CC=C2CC1 PXTXEYJTJVHAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUYLQIMCGUTHRE-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1C2=CC=CC=C2CC1 XUYLQIMCGUTHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHPNQTWJYVXUTG-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C(C)=O)CCC2=C1 WHPNQTWJYVXUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYJYUGTXDIKPQB-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)butanamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)CCC)CCC2=C1 RYJYUGTXDIKPQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWJKMUGPCHJTEL-UHFFFAOYSA-N n-(6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C2CCC(NC(C)=O)C2=C1 SWJKMUGPCHJTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYJIRRYGMCLDJI-UHFFFAOYSA-N n-(7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=C2C(NC(=O)C)CCC2=C1 QYJIRRYGMCLDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCOXFQPFGPYUBK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1NCC1=CC=CC=C1 PCOXFQPFGPYUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVNWZKBFMFUVNX-UHFFFAOYSA-N Adipamide Chemical compound NC(=O)CCCCC(N)=O GVNWZKBFMFUVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- KWPVFJLFEBOKJQ-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)hexanediamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1NC(=O)CCCCC(=O)NC1C2=CC=CC=C2CC1 KWPVFJLFEBOKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QWQGGLGOFRUHPH-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1NC1C2=CC=CC=C2CC1 QWQGGLGOFRUHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXFYDRWQMRCJMY-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2-propylpentanamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(CCC)CCC)CCC2=C1 NXFYDRWQMRCJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHPNQTWJYVXUTG-GFCCVEGCSA-N n-[(1r)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N(C)C(C)=O)CCC2=C1 WHPNQTWJYVXUTG-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- GJSHZDGZHLUOSC-LLVKDONJSA-N n-[(1r)-4,5-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2[C@H](NC(C)=O)CCC2=C1OC GJSHZDGZHLUOSC-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- FWOODQYTHBMDLG-PELKAZGASA-N n-[(1s,2r)-2-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NC(C)=O)[C@H](C)CC2=C1 FWOODQYTHBMDLG-PELKAZGASA-N 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- MKFDYOISVJDNKS-JTQLQIEISA-N 2-[[(1s)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NCC(=O)O)CCC2=C1 MKFDYOISVJDNKS-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 description 65
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 56
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 21
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 20
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 16
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 15
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 13
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 11
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 11
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 8
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 6
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 5
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 5
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBHCTNGQJOEDDC-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 KBHCTNGQJOEDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 4
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- WLJXUWKOEVKMGD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)CCC2=C1 WLJXUWKOEVKMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- RUOKEQAAGRXIBM-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 3
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical class NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- ALBVRQVSYZDDKX-VHSXEESVSA-N methyl (1s,3r)-3-amino-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](N)C2=C1 ALBVRQVSYZDDKX-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=C)C1=CC=CC=C1 IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIRJGMARAFJXHM-UHFFFAOYSA-N n-(6-amino-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetamide Chemical compound C1=C(N)C=C2C(NC(=O)C)CCC2=C1 WIRJGMARAFJXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAIZXRGQEFKQHT-UHFFFAOYSA-N n-(6-cyano-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetamide Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(NC(=O)C)CCC2=C1 CAIZXRGQEFKQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIULWYVHOZNPGC-UHFFFAOYSA-N n-(6-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(NC(=O)C)CCC2=C1 JIULWYVHOZNPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- FTRNPJIPBICJPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino)-4-oxobutyl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)CCCNC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 FTRNPJIPBICJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VYGIPIBKCOYHFK-SNVBAGLBSA-N (1r)-6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound COC1=CC=C2CC[C@@H](N)C2=C1 VYGIPIBKCOYHFK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SROCRRNUGWYRHJ-UTONKHPSSA-N (1r)-n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 SROCRRNUGWYRHJ-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- PTOLXLSYGKBIJB-XVKPBYJWSA-N (1s,2s)-2-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)[C@@H](C)CC2=C1 PTOLXLSYGKBIJB-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- BZZOSWZYMHVVBT-DTWKUNHWSA-N (1s,3r)-3-amino-2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)C[C@H](C(O)=O)C2=C1 BZZOSWZYMHVVBT-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PDKPRWFMRVBCOB-JLHYYAGUSA-N (e)-3-[4-(dimethylamino)phenyl]-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 PDKPRWFMRVBCOB-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- HFSUOOVBLXWAMK-UHFFFAOYSA-N 1-(1-amino-2,3-dihydroinden-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)(N)CCC2=C1 HFSUOOVBLXWAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- OAMFERZVSCXNPO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O OAMFERZVSCXNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBHALBZXAXQBOY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2C(CN)CCC2=C1 QBHALBZXAXQBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXMXYMFXYWVGLB-SNVBAGLBSA-N 2-[[(1R)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]acetamide Chemical compound [C@H]1(CCC2=CC=CC=C12)NCC(=O)N LXMXYMFXYWVGLB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHYZQCEIVEMFH-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanamide Chemical compound CC(Br)C(N)=O AUHYZQCEIVEMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PITHYUDHKJKJNQ-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C(Cl)=O)CCC PITHYUDHKJKJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFKMLFDDYWABF-UHFFFAOYSA-N 3-phenyloxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 HDFKMLFDDYWABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQXGFTXKWEWQC-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylsulfamoyl)benzoyl chloride Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 LCQXGFTXKWEWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHXKQKKEBXYRG-UHFFFAOYSA-N 4-n-(4-aminophenyl)benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC1=CC=C(N)C=C1 QZHXKQKKEBXYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFBRNSMZZDVAKR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2C(N)CCC2=C1 QFBRNSMZZDVAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJGUUGICXKISGE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound FC1=CC=C2CCC(NCC#C)C2=C1 SJGUUGICXKISGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGIPIBKCOYHFK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound COC1=CC=C2CCC(N)C2=C1 VYGIPIBKCOYHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOXALDISRDZGNV-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(=O)CC2 DOXALDISRDZGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- VHKRMXRXZDYQAV-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C2C(=NO)CCC2=C1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound COC1=CC=C2C(=NO)CCC2=C1OCC1=CC=CC=C1 VHKRMXRXZDYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100328518 Caenorhabditis elegans cnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001492222 Epicoccum Species 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 208000030768 Optic nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004594 appetite change Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASGLWBTIQEPOB-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5,7-tetraene-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC2=C1 AASGLWBTIQEPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVLLQUKHPTXIBH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CC2=C1 OVLLQUKHPTXIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000002809 glycine agent Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JDBJJCWRXSVHOQ-UTONKHPSSA-N methanesulfonic acid;(1r)-n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 JDBJJCWRXSVHOQ-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- JDBJJCWRXSVHOQ-YDALLXLXSA-N methanesulfonic acid;(1s)-n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2[C@@H](NCC#C)CCC2=C1 JDBJJCWRXSVHOQ-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- CBQDEZIOFJQMER-WOJBJXKFSA-N n,n'-bis[(1r)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]butanediamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]1NC(=O)CCC(=O)N[C@H]1C2=CC=CC=C2CC1 CBQDEZIOFJQMER-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- CFHRPNSRHKTTCN-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-2,3-dihydroinden-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(=NO)C(C)CC2=C1 CFHRPNSRHKTTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGZGCQWOXMORO-UHFFFAOYSA-N n-(6-methoxy-2,3-dihydroinden-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C2CCC(=NO)C2=C1 IBGZGCQWOXMORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUPHAYFQAVLCRV-SECBINFHSA-N n-[(1r)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 YUPHAYFQAVLCRV-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- HRXHWZDKPYUIHK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-amine Chemical compound CONC1=CC=C2CCCC2=C1 HRXHWZDKPYUIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-LBPRGKRZSA-N n-propargyl-1(s)-aminoindan Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH3+] ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005111 ventral hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
- C07C209/86—Separation
- C07C209/88—Separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/06—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører 1-aminoindanderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasøytiske sammen-setninger inneholdende disse.
Forskjellige prosedyrer for å behandle Parkinson's sykdom har blitt etablert og mange av dem har for tiden stor anvendelse. Europeisk patent nr. 436492B frembringer en detaljert diskusjon av behandlinger som er tilgjengelige og oppsummerer mange av deres ulemper. Det er fremdeles et behov for en medikamentterapi som skaffer tilveie en forlenget og vedvarende lindring av symptomene som er forbundet med Parkinson's sykdom.
En lang rekke substituerte 1-aminoindaner har vært foreslått å ha noe aktivitet i sentralnervesystemet (CNS). Denne gruppen av forbindelser har et vidt aktivitetsområde, f.eks. U.S. patent nr. 4,096,173 beskriver 1-aminoindaner med ringklorsubstituenter som har anti-allergiske, anti-spas-modiske og lokale anestesiaktiviteter, mens U.S. patent nr. 3,886,168 beskriver anti-inflammatoriske og vasodilatorisk aktivitet av visse 1-aminometylindaner. Det blir der fremsatt som hypotese at aktiviteten kan være basert i CNS uten at det er skaffet tilveie bevis eller det fins støtte for denne hypotesen. Britisk patent nr. 852,735 beskriver 1-aminoindaner med en lavere alkoksygruppe i 5-posisjon som å være den aktive dilatering av koronarblodkar.
U.S. patent nr. 3,637,740 beskriver 4-alkoksy-5-klor-l-aminoindaner som anti-depressive midler eller anti-angstmid-ler, selv om det ikke blir tilveiebragt bevis for noen av disse aktivitetene.
Horn et al. (J. Parm. Exp. Ther. 1972, 180(3) 523) har vist at 2-aminoindan er en langt bedre hemmer av katekolaminopptak enn 1-aminoindan og har derfor konkurrert ut sistnevnte som en kandidat for anvendelse i behandling av Parkinson's sykdom. Martin et al., (J. Med. Chem. 1973, 16(2) 147 og J. Med. Chem. 1974 17(4), 409) beskriver eksperimenter der N-metyl-5-metoksyderivater av 1-aminoindan ble funnet å ha monoaminoksydase (MAO) hemmende aktivitet.
Oshiro et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2004-2013) beskriver et vidt område av 7-hydroksy-l-aminoindanderivater som de utsatte for screening for anvendelse som et cerebrobeskyt-tende middel ved å anvende en antihypoksisk test og som et CNS stimulatorisk middel ved å anvende en cerebral trauma-test. I den resulterende struktur-aktivitet-analysen som ble gjennomført ble det funnet at erstatning av 7-hydroksygruppen med en metoksygruppe resulterte i tap av aktivitet i antihypoksytesten men ikke i cerebraltraumatesten. Deres konklusjon var at 7-hydroksygruppen er essensiell for å oppnå den ønskede aktivitet. Dette er åpenbart fra deres etter-følgende dokument der et videre område av 7-hydroksyderivater blir screenet (J. Med. Chem. 1991, 34, 2014-2020). Disse 7-hydroksy-l-aminoindanene er definert i U.S. patenter 4,788,130, 4,792,628, 4,895,487, 5,055,474 og 5,242,919 alle eiet av Otsuka Pharmaceutical Co., Japan.
Det er overraskende funnet at substituerte og usubstituerte 1-aminoindaner har aktivitet ved å undertrykke symptomene som kommer fra den dopaminerge hypofunksjonen som er forbundet med Parkinson's sykdom; i forbedring av kognisjon i dements slik senil dements, Parkinson's-type demens og demens av Altzheimer's type; ved tilveiebringelse av beskyttelse mot epilepsi, konvulsjoner, anfall; og i forbedring av motorisk funksjon etter hodetrauma, og redusering av traumaindusert cerebralt ødem.
Foreliggende oppfinnelse skaffer tilveie forbindelser, kjennetegnet ved at de er valgt fra gruppen bestående av: 7-metyl-l-aminoindan, 5-metyl-l-aminoindan, (R )-6-hydroksy-l-aminoindan, 3,5,7-trimetyl-l-aminoindan, 4,5-dimetoksy-l-aminoindan, (R)-4,5-dimetoksy-l-aminoindan, (S )-4 ,5-dimetoksy-l-aminoindan, 4-hydroksy-5-metoksy-l-aminoindan, 6-hydroksy-5-metoksy-l-aminoindan, N-(4-aminobutanoyl)-l-aminoindan , (R )-N-formyl-l-aminoindan, (S)-N-formyl-l-aminoindan, (R )-N-acetyl-l-aminoindan, N-acetyl-7-metyl-l-aminoindan, N-acetyl-6-fluor-l-aminoindan, (R )-N-acetyl-6-f luor-l-aminoindan, N-acetyl-6-metoksy-l-aminoindan, (R)-N-acetyl-4,5-dimetoksy-l-aminoindan, N-(2-acetamido)-l-aminoindan, (R)-N-(2-acetamido)-l-aminoindan, (S)-N-(2-acetamido )-2-aminoindan, N-(2-acetamido )-6-fluor-l-aminoindan, N-(3-cyanopropyl)-l-aminoindan, N-(2-acetamido aminotetralin, N-(2-N-Boc-aminoacetyl)-l-aminoindan, N-(2-aminoacetyl )-l-aminoindan, N-benzoyl-l-aminoindan, N-(2-n-propylpentanoyl)-l-aminoindan, N-metyl-N-acetyl-l-aminoindan, (R )-N-metyl-N-acetyl-l-aminoindan, N-(2-propionamido)-l-aminoindan, N-(2-fenylacetyl)-l-aminoindan, N-(m-anisoyl)-l-aminoindan, N-(4'-fluorbenzoyl)-l-aminoindan, N-(p-4-toluoyl)-l-aminoindan, (S )-(1-indanoyl)-glysin, N,N-di-(2-acetamido )-l-aminoindan, N-(1-indanyl)-aminoacetonitril-6-cyano-N-acetyl-l-aminoindan, 6-karboksamido-N-acetyl-l-aminoindan, 6-etoksykarbonyl-N-acetyl-l-aminoindan, 2-(l-indanamino )-N-isopropyletansulfonamid, 2-(1-indanamino)-N-(1-indanyl)etansulfonamid, (R,R )-2-(1-indanamino)-N-81-indanyl)-etansulfonamid, N-(4-(di-n-propylsulfamoyl)benzoyl)-l-aminoindan, N,N'-bis-(1-indanyl)adipamid, N,N'-bis-(R)-(l-indanyljadipamid, N,N'-bis(R)-(1-indanyl)suksinamid, trans-2-metyl-N-acetyl-l-aminoindan, cis-2-metyl-N-acetyl-l-aminoindan, og salter av disse.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
hvor n er 0 eller 1;
Ri og R2 er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, C1-C4-alkyl , C^-C^alkoksy eller halogen;
R3 er hydrtigen eller C^-C^alkyl; og
R4 og R5 er hver uavhengig av hverandre hydrogen, C6~"Ci2-aryl eventuelt substituert med en llpofil gruppe, Cy-C-^-aralkyl, -C(0)-R6, -Y-C(0)-R7, eller Y-(S02)NR9<R>10<;>
hvor R& er hydrogen, hydroksy, C1-C2-alkyl, C6-C12-aryl» eller CyC^-aralkyl ,
Y er CH2, og
R7 er hydrogen, hydroksy, eller NRgR^ø,
hvor Rq og R^q uavhengig av hverandre er hydrogen,
C1-alkyl eller indanyl,
for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av demens, epilepsikonvulsjoner eller kramper, akutt neurologisk traumatisk lidelse eller neurotrauma i et subjekt.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
hvor n er 0 eller 1;
og R2 er hver uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, C1-C4-alkyl eller halogen;
R3 er hydrogen eller C^-C4-alkyl; og
R4 og R5 er hver uavhengig av hverandre hydrogen, C^-C^2-aryl eventuelt substituert med en lipofil gruppe, c7~ c±2~ aralkyl, -C(0)-R6, -Y-C(0)-R7, eller Y-(S02)NR9<R>10<;>
hvor R6 er hydrogen, hydroksy, C1-C2-alkyl, C6-C12-aryl , eller C7-C12-aralkyl,
Y er CH2, og
R7 er hydrogen, hydroksy, eller NRgR10,
hvor Rg og R^q uavhengig av hverandre er hydrogen,
C^-alkyl eller indanyl,
for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Parkinson's sykdom, demens, epilepsikonvulsjoner eller kramper, akutte neurologiske traumatiske lidelser eller neurotrauma i et subjekt.
Figur 1: Eksperiment IA: oc-MpT-indusert hypokinesi i hypoksirotte. Effekt av hypoksiepisoden sammenlignet med kontrolldyr. X-akse: timer etter a-MpT-injeksjon. Y-akse: prosent av respektiv kontroll registrert som totalbevegelser. Figur 2: Eksperiment IA: a-MpT-indusert hypokinesi i hypoksirotte. Effekt av medikamentbehandlet gruppe sammenlignet med ubehandlet hypoksigruppe. X-akse: timer etter a-MpT-injeksjon. Y-akse: prosent av respektiv kontroll registrert som totalbevegelser. Figur 3: Eksperiment IA: a-MpT-indusert hypokinesi i hypoksirotte. Effekt av hypoksiepisoden sammenlignet med kontrolldyr. X-akse: timer etter a-MpT-injeksjon. Y-akse: prosent av respektiv kontroll registrert som store bevegelser . Figur 4: Eksperiment IA: a-MpT-indusert hypokinesi i hypoksirotte. Effekt av medikamentbehandlet gruppe sammenlignet med ubehandlet hypoksigruppe. X-akse: timer etter a-MpT-injeksjon. Y-akse: prosent av respektiv kontroll registrert som store bevegelser. Figur 5: Eksperiment IB: a-MpT-Indusert hypokinesi i hypoksirotte. Effekt av medikamentbehandlet gruppe sammenlignet med ubehandlet hypoksigruppe. X-akse: timer etter cx-MpT-injeksjon. Y-akse: prosent av respektiv kontroll registrert som totalbevegelser. Figur 6: Eksperiment IB: a-MpT-indusert hypokinesi i hypoksirotte. Effekt av medikamentbehandlet gruppe sammenlignet med ubehandlet hypoksigruppe. X-akse: timer etter a-MpT-injeksjon. Y-akse: prosent av respektiv kontroll registrert som store bevegelser. Figur 7: Eksperiment 3B: Vannlabyrint arbeidshukommelsestest. X-akse: vannlabyrint - arbeidshukommelsesytelse. Y-akse: forhold av gjennomsnitt av latenser av kjøring 2/kjøring 1 i fire gjennomføringer. Alle søyler er fra venstre til høyre: kontroll, hypoksi, hypoksi + AI; hypoksi + deprenyl. Figur 8: Eksperiment 1C: a-MpT-indusert hypokinesi i hypoksirotter. Effekt av medikamentbehandlet gruppe sammenlignet med ubehandlet hypoksigruppe. Y-akse: totalbevegelser i løpet av 10 timer. Medikamentene som er testet er identifisert i f igurbeskrivelsen ved å anvende koder, og er identifisert som følger: (R )-l-aminoindan, (RAI), 0,8 mg/kg, n=5; 4,5-dimetoksy-l-aminoindan, (31), 0,8 mg/kg, N=6; 6-fluor-(R)-l-aminoindan, (FAI), 1,2 mg/kg, n=3; (R )-N-acetyl-1-aminoindan, (18), 0,8 mg/kg, N=2; (R)-6-hydroksy-l-aminoindan, (35), 1,2 mg/kg, n=3. Figur 9: Eksperiment 2C: Effekt av 1-aminoindaner på amfetamin-indusert stereotyp oppførsel hos rotter. Y-akse: antall hodebevegelser pr. minutt, målt 45 minutter etter amfetamininjeksjon. Undersøkte medikamenter er identifisert i figurbeskrivelsen ved å anvende koder, og identifisert som følger: (R)-N-acetyl-l-aminoindan (18), (R )-4 . 5-dimetoksy-l-aminoindan (29), (R)-l-aminoindan (R-AI), (R )-6-hydroksy-l-
aminoindan (35), (R )-6-fluor-l-aminoindan (R-FAI), (S)-4,5-dimetoksy-l-aminoindan (30).
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av
1-aminoindan, (R )-l-aminoindan, ( S)-l-aminoindan, 1-aminotetralin, 6-hydroksy-l-aminoindan, (R)-6-hydroksy-l-aminoindan, (S)-6-fluor-l-aminoindan, (S)-6-metoksy-l-aminoindan, 7-metyl-l-aminoindan, 5-metyl-l-aminoindan, 4 ,5-dimetoksy-l-aminoindan, (R )-4 ,5-dimetoksy-l-aminoindan, (S )-4,5-dimetoksy-l-aminoindan , trans-2-metyl-l-aminoindan, cis-2-metyl-l-aminoindan, 3 , 5,7-trimetyl-l-aminoindan , N-metyl-l-aminoindan, (R)-N-metyl-l-aminoindan, (S)-N-metyl-l-aminoindan, N,N-dimetyl-l-aminoindan, N-formyl-l-aminoindan, (R)-N-formyl-l-aminoindan, (S)-N-formyl-1-aminoindan, N-acetyl-1-aminoindan, (S )-N-acetyl-l-aminoindan, N-acetyl-6-fluor-l-aminoindan, (R )-N-acetyl-6-fluor-l-aminoindan, (R)-N-acetyl-benzyl-1-aminoindan, N-(2-acetamido)-l-aminoindan, (R)-N-(2-acetamido)-1-aminoindan, N-(2-acetamido )-6-fluor-l-aminoindan , (S)-N-(2-acetamido)-l-aminoindan, N,N-di-(1-indanyl)-amin, N-benzoyl-l-aminoindan, 7-hydroksy-l-aminoindan, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av demens, epilepsikonvulsjoner eller kramper, akutte neurologiske, traumatiske lidelser eller neurotrauma i et subjekt.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av
1-aminoindan, (R )-l-aminoindan, (S)-l-aminoindan, 1-aminotetralin, 6-hydroksy-l-aminoindan, (R)-6-hydroksy-l-aminoindan, 6-fluor-l-aminoindan, (R)-6-fluor-l-aminoindan, (S)-6-fluor-l-aminoindan, 7-metyl-l-aminoindan, 5-metyl-l-aminoindan, trans-2-metyl-l-aminoindan, cis-2-metyl-l-aminoindan, 3,5,7-trimetyl-l-aminoindan, N-metyl-l-aminoindan, (R)-N-metyl-l-aminoindan, (S )-N-metyl-l-aminoindan, N,N-dimetyl-l-aminoindan, N-formyl-l-aminoindan, (R)-N-formyl-l-aminoindan, (S)-N-formyl-l-aminoindan, N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-
acetyl-1-aminoindan, (S )-N-acetyl-l-aminoindan, N-acetyl-6-fluor-l-aminoindan , (R )-N-acetyl-6-fluor-l-aminoindan, N-butyryl-1-aminoindan , N-benzyl-l-aminoindan, N-(2-acetamido)-1-aminoindan, (R )-N-(2-acetamido)-1-aminoindan, N-(2-acetamido)-6-fluor-l-aminoindan, (S)-N-(2-acetamido )-l-aminoindan, N,N-di-(1-andanyl)amin, N-benzoyl-1-aminoindan, 7-hydroksy-l-aminoindan, og farmasøytisk akseptable syre-addis j onssalter derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Parkinson's sykdom, demens, epilepsikonvulsjoner eller kramper, akutte neurorologiske, traumatiske lidelser eller neurotraume i et subjekt.
En person med kunnskap innenfor fagområdet vil erkjenne at substituert eller usubstituert alkyl refererer til både rettkjedede og forgrenet-kjedede alkylgrupper. Halogen blir her anvendt og viser til fluor, klor, brom og jodgrupper.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i henhold til teknikker som er velkjent innenfor fagområdet. Dette kan foregå ved oral, rektal, transdermal eller parenteral administrering.
Den terapeutisk effektive mengden av forbindelsene er fra
1 mg til 1000 mg, fortrinnsvis fra 10 mg til 100 mg.
Farmasøytisk akseptable salter og deres fremstilling er velkjente innenfor fagområdet. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er hydrokloridsaltet, et mesylatsalt, et etylsulfonatsalt, eller et sulfatsalt.
Oppfinnelsen skaffer tilveie den ovenfor nevnte metoden, der Ri og R2 hver uavhengig av hverandre er hydrogen, fluor, hydroksy eller metyl.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er R3 lik hydrogen eller metyl.
I en spesifikk utførelsesform av oppfinnelsen er R3 og NR4R5 i en cisromlig konfigurasjon. I en annen spesifikk ut-førelsesform er R3 og NR4Rg i en transromlig konfigurasjon. Forbindelsen kan også være en blanding av cis- og trans-i somerer.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan være et racemat av R- og S-enantiomerer. I en spesielt foretrukket utførelsesform er forbindelsen en R-enantiomer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes alene eller i kombinasjon med konvensjonell L-DOPA behandling. I kombinasjonsbehandlinger kan forbindelsen med formel 1 bli administrert før, etter eller sammen med konvensjonell L-DOPA behandlinger.
Foreliggende forbindelser kan anvendes for behandling av demens, epilepsi, konvulsjoner eller anfall hos et subjekt. I en utførelsesform er forbindelsen en R-enantiomer. I en annen utførelsesform er forbindelsen en S-enantiomer.
I en utførelsesform er saltet et hydrokloridsalt, et mesylatsalt, et etylsulfonatsalt eller et sulfatsalt.
Oppfinnelsen skaffer også tilveie en farmasøytisk sammensetning som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av de ovenfor opplistede forbindelsene og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer for den farmasøytiske sammensetning en farmasøytisk akseptabel bærer som et fast stoff og den farmasøytiske sammensetningen er en tablett. I en utførelsesform er den terapeutisk effektive mengden fra 1 mg til 1000 mg. I en mer spesifikk utførelsesform er den terapeutisk effektive mengden fra 10 mg til 100 mg.
I en annen utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen er den farmasøytisk aksepterbare bæreren en væske og den farmasøytiske sammensetningen er en injiserbar oppløsning. I en spesifikk utførelsesform er den terapeutisk effektive mengden fra 1 mg/ml til 1000 mg/ml. I en mer spesifikk utførelsesform er den terapeutisk effektive mengde fra 10 mg/ml til 100 mg/ml.
I en utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen er bæreren en gel og den farmasøytiske sammensetningen er en suppositorie.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer videre den ovenfor nevnte farmasøytiske sammensetningen og omfatter ytterligere en terapeutisk effektiv mengde Levodopa.
Oppfinnelsen tilveiebringer også i en utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen at den ytterligere omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en dekarboksylasehemmer.
I en spesifikk utførelsesform er dekarboksylasehemmeren L-Carbidopa. I en spesifikk utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen er den effektive mengden av forbindelsen fra 1 mg til 1000 mg, den terapeutisk effektive mengden av Levodopa er fra 50 mg til 250 mg, og den terapeutisk effektive mengden av L-Carbidopa er fra 10 mg til 25 mg.
I en utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen er dekarboksylasehemmeren benserazid. I en spesifikk utførelses-form er den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen fra 1 mg til 1000 mg, den terapeutisk effektive mengden Levodopa er fra 50 mg til 200 mg, og den terapeutisk effektive mengden benserazid er fra 12,5 mg til 50 mg.
Forbindelsen med generell formel 1 innehar neurobeskyttende aktivitet. Den kan derfor anvendes i en fremgangsmåte for å behandle akutt neurologisk traumatisk forstyrrelse eller neurotrauma hos et subjekt.
Subjektet er et hvilket som helst dyr, fortrinnsvis et pattedyr. I en annen utførelsesform er subjektet en person. I en annen utførelsesform er subjektet en mus eller en rotte.
Administreringen kan bli gjennomført i henhold til teknikker som er velkjente innenfor fagområdet. Det kan her nevnes oral, rektal, transdermal eller parenteral administrering.
I en utførelsesform er den terapeutisk effektive mengden fra ca. 1 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 10 mg til ca. 100 mg.
Farmasøytisk akseptable salter og deres fremstilling er velkjent innenfor fagområdet. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er et hydrokloridsalt, et mesylatsalt, et esylatsalt eller et sulfatsalt.
I en spesifikk utførelsesform er forbindelsen en K-enantiomer. I en annen utførelsesform er forbindelsen en S-enantiomer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av akutt neurologisk traumatisk forstyrrelse i et subjekt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av neurotrauma i et subjekt. I en mer spesifikk utførelses-form er neurotrauma forårsaket av en lukket hodeskade.
Foreliggende forbindelser kan ytterligere anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som er påvirket av demens og som omfatter administrering til subjektet av en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er effektiv i å behandle dements i subjektet. I en utførelsesform er dements av Alzheimer's typen (DAT).
Foreliggende forbindelser kan ytterligere anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som er utsatt for depresjon og som omfatter administrering til subjektet av en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er effektiv i å behandle depresjon hos subjektet.
Foreliggende forbindelser kan ytterligere anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som er påvirket av hyperaktivt syndrom og som omfatter administrering til subjektet en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav som er effektiv i å behandle hyperaktivt syndrom hos subjektet.
Administrering kan omfatte oral administrering, rektal administrering eller parenteral administrering.
Foreliggende forbindelser kan ytterligere anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som er påvirket av en affektiv sykdom og som omfatter administrering til subjektet en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav og som er effektiv i å behandle den affektive sykdommen hos subjektet.
Foreliggende forbindelser kan videre anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som er påvirket av en neurodegenerativ sykdom og som omfatter administrering til subjektet en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller det farmasøytisk aksepterbare saltet derav som er effektiv i å behandle den neurodegenerative sykdommen hos subj ektet.
Foreliggende forbindelser kan videre anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som er påvirket av en neurotoksisk skade og omfatter administrering til subjektet av en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav og som er effektiv i å behandle den neurotoksiske skaden hos subjektet.
Forbindelsene kan videre anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som er påvirket av hjerneischemi og som omfatter administrering til subjektet av en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller det farmasøytisk aksepterbare saltet og som er effektiv i å behandle hjerneischemi hos subjektet.
Forbindelsene kan videre anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som er påvirket av en hjernetraumaskade og som omfatter administrering til subjektet av en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller det farmasøytisk aksepterbare saltet derav og som er effektiv i å behandle hodetraumaskaden hos subjektet.
Forbindelsene kan videre anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som er påvirket av en spinaltraumaskade og som omfatter administrering til subjektet av en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav og som er effektiv i å behandle spinaltraumaskaden hos subjektet.
Foreliggende forbindelser kan videre anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som er påvirket av schizofreni og som omfatter administrering til subjektet av en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller det farmasøytisk aksepterbare saltet derav og som er effektiv i å behandle schizofreni hos subjektet.
Forbindelsene kan videre anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som er påvirket av en oppmerksomhetsman-gelforstyrrelse og som omfatter administrering til subjektet av en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller det farmasøytisk aksepterbare salter derav som er effektiv i å behandle oppmerksomhetsmangelforstyrrelsen hos subjektet. Foreliggende forbindelser kan videre anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som er påvirket av multippel sklerose og som omfatter administrering til subjektet av en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav som er effektiv i å behandle multippel sklerose hos subjektet.
Foreliggende forbindelser kan videre anvendes i en fremgangsmåte for å forhindre nerveskade hos et subjekt og som omfatter administrering til subjektet av en mengde med generell formel 1 eller det farmasøytisk aksepterbare saltet derav som er effektiv i å hindre nerveskader hos subjektet.
Alternativt er nerveskaden strukturell nerveskade. I et annet alternativ er den strukturelle nerveskaden optisk nerveskade.
Foreliggende forbindelser kan anvendes i en fremgangsmåte for å behandle et subjekt som lider av symptomer eller bortfall av en avhengighetsdannende substans og som omfatter administrering til subjektet av en mengde av en forbindelse med generell formel 1 eller det farmasøytisk aksepterbare saltet derav som er effektiv i å behandle symptomene ved bortfall fra subjektet.
Slik det blir brukt her, refererer begrepet "symptomer ved bortfall" til fysikalske og/eller fysiologiske symptomer, innbefattet medikamentetterlengting, depresjon, irriterbar-het, anergi, umotivering, appetittendring, kvalme, skjelving og søvnuregelmessighet.
Slik det blir brukt her, innbefatter begrenet "avhengighetsdannende substans" ved hjelp av eksempel (a) avhengighetsdannende opiater slik som opium, heroin og morfin, (b) psyko-stimulanter slik som kokain, amfetaminer og metamfetaminer, (c) alkohol, (d) nikotin, (e) barbiturater og (f) narkotiske midler slik som fentanyl, kodein, difenoksylat og tebain. Den avhengighetsdannende substansen kan være kokain. I et annet alternativ er den avhengighetsdannende substansen alkohol.
Eksperimentelle detaljer
A. SYNTESE AV FORBINDELSER
Fremstilling av 1- aminoindaner: R-l-aminoindanutgangsmaterialet kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent innenfor fagområdet og som innbefatter som eksempel, fremgangsmåten til Lawson og Rao, Biochemistry, 19, 2133 (1980), fremgangsmåter som er referert der, og fremgangsmåter angitt i europeisk patent nr. 235,590.
R-l-aminoindan kan også fremstilles ved oppløsning av en racemisk blanding av R- og S-enantiomerer, som involverer f.eks. dannelse av diastereomere salter med kirale syrer, eller en hvilken som helst annen metode slik som de som er rapportert i J. Jacques, et al., ibid. Alternativt kan R-l-aminoindan bli fremstilt ved å reagere 1-indanon med et optisk aktivt amin, etterfulgt av reduksjon av karbonnitro-gendobbeltbindingen av det resulterende imin ved hydrogenering over en egnet katalysator, slik som palladium på karbon, platinaoksid eller Raney-nikkel. Egnede optisk aktive aminer innbefatter f.eks. en av antipodene av etylamin eller en ester av en aminosyre, slik som valin eller fenylalanin. Benzyl N-C bindingen kan deretter spaltes ved hydrogenering under ikke-kraftige betingelser.
En ytterligere fremgangsmåte for å fremstille R-l-aminoindan er hydrogenering av indan-l-on oksimetere som beskrevet over, der alkyldelen av eter inneholder et optisk rent kiralt senter. Et ikke-kiralt derivat av indan-l-on som inneholder en karbon-ni trogendobbeltbinding, slik som et imin eller oksim, kan alternativt reduseres med et kiralt reduksjonsmiddel, f.eks. et kompleks av 1itiumaluminium-hydrid og efedrin.
Oppløsning av enantiomerer
R- og S-enantiomerene av hver forbindelse kan oppnås ved optisk oppløsning av tilsvarende racemiske blandinger. En slik oppløsning kan gjennomføres ved en hvilken som helst konvensjonell oppløsningsmetode som er velkjent for personer med kunnskap innenfor fagområdet, slik som de som er beskrevet i U.S. patent 4,833,273, Goel ) og i J. Jacques, A. Collet og S. Wilen, "Enantiomers, Nacemates and Resolutions" , Wiley, New York (1981). Oppløsningen kan f.eks. bli gjennom-ført ved preparativ kromatografi på en kiralkolonne. Et annet eksempel av en egnet oppløsningsmetode er dannelse av diastereomere salter med en kiral syre slik som vinsyre, maleinsyre, mandelsyre, eller 1-acetylderivater av aminosyre, slik som N-acetylleucin, etterfulgt av rekrystallisering for å isolere det diastereomere saltet av den ønskede R-enantio-meren.
Den racemiske blandingen av R- og S-enantiomerer av N-propargyl-l-aminoindan (PAI) kan bli fremstilt, f.eks. som beskrevet i GB 1,003,676 og GB 1,037,014. Den racemiske blandingen av PAI kan også bli fremstilt ved å reagere 1-klorindan med propargylamin. Alternativt kan dette racematet bli fremstilt ved å reagere propargylamin med 1-indanon for å danne et tilsvarende imin, etterfulgt av reduksjon av karbon-nitrogendobbeltbinding av aminet med et egnet middel, slik som natriumborhydrid.
1-aminoindaner med generell formel 1, der R-^ og R2 er som angitt og R4 og R5 er hydrogen kan fremstilles ved kjemisk reduksjon av de relevante oksimene, ved hjelp av zink/eddiksyre eller ved katalytisk hydrogenering. Oksimet kan fremstilles ved reaksjon av tilsvarende indan-l-on med hydroksylaminhydroklorid. Indan-l-on kan fremstilles ved Friedal-Crafts cyklisering av substituerte dihydrokanelsyrer eller tilsvarende klorider ved å anvende aluminiumtriklorid eller andre Lewis-syrer, slik som polyfosforsyre eller
metansulfonsyre som kondenseringsmidler, f.eks. i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i J. Org. Chem. 46, 2974
(1981) og i J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 151 (1972).
N-metyl-l-aminoindan kan fremstilles fra 1-aminoindan i henhold til fremgangsmåter som er beskrevet i J. Med. Chem. 9, 830 (1966).
N,N-dimetyl-l-aminoindan kan bli fremstilt fra 1-aminoindan i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i Yakugaku Zasshi, 82 1597 (1962) - Chem. Abs. 59 611f. N-formyl og N-acetylderivatene av 1-aminoindan og 1-aminotetralin kan fremstilles fra tilsvarende 1-aminoindan eller 1-amino-tetral in ved å anvende fremgangsmåten som er beskrevet i J. Med. Chem. 9, 830 (1966), J.Chromatog. 502, 154 (1990) eller Boll. Chim. Farm. 115, 489 (1976).
Forbindelser med generell formel 1, der R^ eller R2 er hydrogen eller lavere alkyl, R4 er hydrogen og Rg er Y-C(O)-R7 og R7 er NR9R1O' er N-indanylderivater av aminosyreamider , og kan bli fremstilt ved å reagere det relevante aminosyreamidet med en 1-halogen-indan eller med en 1-indanon. I det sistnevnte tilfellet blir den resulterende Schiff-basen ytterligere redusert, ved et egnet reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid, for å gi det ønskede amin. Alternativt kan disse forbindelsene bli fremstilt ved å reagere 1-aminoindan med et omega-halogenderivat av det relevante aminosyreamidet, i et alkoholisk oppløsningsmiddel slik som etanol i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat, ved en temperatur i området fra 50-100°C, fortrinnsvis ved tilbakestrømstemperatur av oppløsningsmidlet i en periode fra 12 til 36 timer, fortrinnsvis 24 timer. Produktet kan deretter bli omdannet til sitt syreaddisjonssalt. R- og S-enantiomerene av hver av disse forbindelsene kan bli oppløst ved å anvende prosedyrer som er kjent innenfor fagområdet.
Følgende liste viser et eksempeltall, et europeisk patent-publikasjonsnummer eller et Chemical Abstracts registernummer for noen av forbindelsene med generell formel 1 som er av interesse i foreliggende oppfinnelse. Et Chem.Abs.nummer med en stjerne viser antall av en nært beslektet forbindelse. De følgende eksempler skaffer tilveie ytterligere data som angår de spesifikke forbindelsene i oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
( R )- N-( 2- acetamido )- 1- aminoindan' HC1
En blanding av (R)-1-aminoindan (5,5 g, 40,7 mmol), 2-kloracetamid (3,7 g, 39,6 mmol), natriumbikarbonat (3,7 g, 44 mmol) og absolutt etanol (80 ml) ble omrørt under til-bakestrømming i 24 timer. Reaks jonsblandingen ble deretter filtrert varm, filtratet is-avkjølt i 1 time og filtrert. Det faste stoffet ble samlet og vasket med eter. Råproduktet ble oppløst i isopropanol (135 ml), og 25$ v/v isopropanolisk HC1 (6,5 ml, 44 mmol) ble tilsatt; blandingen ble omrørt i 3 timer under isavkjøling og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med eter/heksan (5:1, 50 ml) og tørket og ga 3,4 g (37*), smp. 224-5°C.
<1>H NMR § (DMSO): 9,60 (br s, 2H, NH2+) , 8,04, 7,58 (s, 2H, CONH2), 7,70 (d, 1H, Ph), 7,34 (m, 3H, Ph), 4,80 (br s, 1H, Cl-H), 3,62 (m, 1H, CH2), 3,14 (m, 1H, C3-H), 2,23 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 191 (MH<+>, 58), 117 (100).
IR (KBr): 3391, 3252, 3193, 2947, 2807, 1692, 1616, 1559, 1443, 1381, 1339 cm-<1>.
EKSEMPEL 2
( S )- N-( 2- acetamido)- l- aminoindan' HCl
Forbindelsen i tittelen ble oppnådd fra (S)-l-aminoindan på en analog måte slik den som den som er beskrevet i eks. 1, smp. 222-3" C. NMR, MS og IR spektrale data er identiske med de som er gitt i eksempel 1.
Analytisk beregnet for CnHi5ClN20:
C, 58,29; H, 6,66; N, 12,35
Funnet: C, 58,51; H, 6,71; N, 12,31
EKSEMPEL 3
( rac )- N-( 2- acetamidol- l- aminoindan^ HCl
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (rac)-l-aminoindan på en måte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 1, smp. 201-2<6>C. Den frie basen smeltet ved 131-3°C.
Funnet: C, 58,58; H, 6,77; N, 12,35.
NMR, MS og IR spektrale data er identiske med de som er gitt i eksempel 1.
EKSEMPEL 4
( rac)- N-( 2- acetamido)- l- aminotetralin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 25* utbytte fra 1-aminotetralin og 2-kloracetamid i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1. Basen ble renset ved filtrering gjennom silika med aceton som elueringsmiddel, og ga et hvitt fast stoff, smp. 139-41°C.
Analytisk beregnet for C<l2H16N20:
C, 70,59; H, 7,84; N, 13,72
Funnet: C, 70,58; H, 7,83; N, 13,80
<1->H NMR S (CDC13): 7,36 (m, 1H, Ph), 7,20 (m, 3H, Ph, C0NH2) , 7,10 (m, 1H, Ph), .5,52 (br s, 1H, CONH2) , 3,78 (br t, 1H, Cl-H), 3,39 (s, 2H, CH2), 2,78 (m, 2H, C4-H), 1,96-1,70 (m, 4H, C2-H, C3-H) ppm.
MS: 205 (MH<+>, 100), 146 (10), 131 (13), 93 (47).
IR (KBr): 3382, 3183, 1936, 1632, 1387, 1445, 1395, 1333 cm-
EKSEMPEL 5
( rac)- 6- fluor- N-( 2- acetamido)- 1- aminoindan' HC1
En blanding av 6-fluor-l-aminoindan (10,6 g, 70,2 mmol), 2-kloracetamid (6,4 g, 68 mmol), natriumbikarbonat (6,4 g, 76 mmol) og absolutt etanol (130 ml) ble tilbakestrømmet i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, isavkjølt og gassformig HC1 ble boblet gjennom i 40 minutter. Det faste stoffet ble samlet, vasket med eter/heksan og tørket. Krystallisasjon fra 2:1 MeOH:EtOH ga tittelforbindelsen (3,4 g, 21%). Smp. av den frie basen: 100-102°C.
Analytisk beregnet for C-liHi4C1FN20:
C, 53,99; H, 5,77; N, 11,45; F, 7,77.
Funnet: C, 53,91; H, 5,63; N, 11,24; F, 8,12.
<1>H NMR S (D20): 7,38 (m, 1H, Ph), 7,28 (m, 1H, Ph), 7,15 (m, 1H, Ph), 4,91 (m, 1H, Cl-H), 3,92 (m, 2H, CH2), 3,08 (m, 1H, C3-H), 2,96 (m, 1H, C3-H'), 2,63 (m, 1H, C2-H), 2,28 (m, 1H, C2-H' ) ppm.
MS: 209 (MH<+>, 100), 150 (10), 135 (6).
IR (KBr): 3360, 3190, 3020, 2910, 2410, 1690, 1600, 1500, 1405 cm-1.
EKSEMPEL 6
( rac)- N-( N- Boc- 4- aminobutyryl)- l- aminoindan
En oppløsning av Boc-GABA anhydrid (4,46 g, 11,5 mmol), fremstilt fra Boe GABA og DCC i CH2C12 i tørr THF (15 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 1-aminoindan (1,5 g, 11,2 mmol) i tørr THF (15 ml) og DMAP (1,5 g, 12,3 mmol) ble deretter tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 6 timer, filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i CH2C12 (25 ml), oppløsningen ble deretter vasket med 10* NaHC03 (25 ml) og H20 (15 ml), tørket over MgSC"4 og inndampet til tørrhet. Resten ble behandlet med heksan/eter (1:1, 100 ml) og det resulterende råprodukt ble filtrert, tørket og renset ved filtreringskolonnekromatografi (silikagel, 1:1 heksan/EtOAc som elueringsmiddel), og krystallisert fra heksan:EtOAc, og ga 2,5 g (7,84 mmol, 74*) av et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 118-20°C.
<i>H NMR S (DMSO): 8,15 (d, 1H, NHCO), 7,20 (m, 4H, Ph), 6,80 (br t, 1H, NHCOO), 5,26 (q, 1H, Cl-H), 2,92 (m, 3H, CH2NHBoc, C3-H), 2,78 (m, 1H, C3-H'), 2,36 (m, 1H, C2-H), 2,11 (m, 2H, CH2C0NH), 1,76 (m, 1H, C2-H'), 1,64 (m, 2H, CH2CH2, CH2NHBoc ) , 1,38 (s, 9H, Boe) ppm.
MS: 319 (MH<+>, 100), 263 (MH<+->CH2=CMe2, 68), 219 (263-C02, 30).
EKSEMPEL 7
( rac)- N-( 4- aminobutyryl)- 1- aminoindan' HC1
Også kalt N-84-aminobutanoyl)-l-aminoindan*HCl. N-(N-Boc-4-aminobutyryl)-l-aminoindan (2,50 g, 7,8 mmol) ble oppløst i tørr dioksan (20 ml), og 1,7N HC1 i dioksan (20 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer, inndampet til tørrhet og resten tatt opp i CH2C12:H20 blanding (1:1, 160 ml). Den vandige fasen ble separert, filtrert gjennom millipore og inndampet til tørrhet i vakuum. Råproduktet ble krystallisert fra 40:60 EtOAc:-etanol og ga 1,55 g (78*) hvitt krystallinsk faststoff, smp. 168°C.
Analytisk beregnet for C13H;l9C1N20 :
C, 61,28; H, 7,51; N, 10,99
Funnet: C, 61,37; H, 7,66; N, 11,11.
<1>H NMR S (DMSO): 8,37 (d, 1H, NHCO), 8,00 (br s, 3H, NH3<+>), 7,20 (m, 4H, Ph), 5,28 (q, 1H, Cl-H), 2,92 (m, 1H, C3-H), 2,80 (m, 3H, C3-H', CH2NH3+) , 2,37 (m, 1H, C2-H), 2,26 (t, 2H, CH2C0NH), 1,85 (m, 2H, CH2CH2C0NH), 1,77 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 219 (MH<+>, 100), 202 (14), 117 (31).
IR (KBr): 3272, 3235, 3032, 1644, 1628, 1553, 1426, 1454 cnT 1.
EKSEMPEL 8
( rac )- N- formyl- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-aminoindan ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i J. Med. Chem., 9,830
(1966), og krystallisert fra EtOAc (40* samlet utbytte), smp. 105°C.
Analytisk beregnet for CifjHuNO:
C, 74,50; H, 6,88; N, 8,69.
Funnet: C, 74,59; H, 6,88; N, 8,67.
<i>H NMR S (CDC13): 8,26 (m, 1H, HCO), 7,25 (m, 4H, Ph), 5,80 (br s, 1H, NH), 5,56, 5,00 (q, 1H, Cl-H,2 rotamerer), 3,01 (m, 1H, C3-H), 2,88 (m, 1H, C3-H'), 2,62 (m, 1H, C2-H), 1,85 (m, 1H, C2-H' ) ppm.
MS: 162 (MH<+>, 30), 117 (MH<+->HC0NH2, 100).
IR (KBr): 3270, 3040, 2960, 1635, 1545, 1400, 1245 cm-<1>.
EKSEMPEL 9
( R )- N- formvl- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (R)-l-aminoindan på en måte som er analog til den som er beskrevet i eks. 8, smp. 123-5°C.
Analytisk funnet: C, 74,61; H, 6,97; N, 8,76.
NMR, MS og IR spektraldata er identiske med de som er gitt i eks. 8.
EKSEMPEL 10
( S)- N- formyl- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (S)-l-aminoindan på en måte som er analog til den som er beskrevet i eks. 8, smp. 124-125°C.
Analytisk funnet: C, 74,70; H, 7,13; N, 8,94.
NMR, MS og IR spektraldata er identiske med de som er gitt i eks. 8.
EKSEMPEL 11
( rac)- N- butyryl- 1- aminoindan
En oppløsning av butyrylklorid (5,33 g, 50 mmol) i vannfri DME (60 ml) ble tilsatt langsomt til en omrørt og isavkjølt oppløsning av 1-aminoindan (6,66 g, 50 mmol) og Et3N (10,0 g, 100 mmol) i vannfri DME (75 ml), og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Etter fjerning av flyktige forbindelser under redusert trykk ble resten tatt opp i 1:1 vann/EtOAc blanding (300 ml). Det organiske laget ble separert, tørket på Na2S04 og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble krystallisert fra EtOAc, og ga 5,9 g (58*) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 84-5<0>C.
Analytisk beregnet for C13<H>17NO:
C, 76,81; H, 8,43; N, 6,89
Funnet: C, 77,18; H, 8,48; N, 7,08
<X>H NMR S (CDCI3): 7,24 (m, 4H, Ph), 5,73 (br d, 1H, NH), 5,48 (q, 1H, Cl-H), 2,97 (m, 1H, C3-H), 2,85 (m, 1H, C3-H'), 2,59 (m, 1H, C2-H), 2,19 (t, 2H, CH2C0 ), 1,78 (m, 1H, C2-H'), 1,70 (m, 2H, CH3CH2), 0,97 (t, 3H, CH3) ppm.
MS: 204 (MH+, 100), 179 (12), 160 (18).
IR (KBr): 3279, 2961, 1640, 1545, 1481, 1458 cm-<1>.
EKSEMPEL 12
( rac l- N- metvl- l- aroinolndarrHCl
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (rac )-l-aminoindan, i henhold til J. Med. Chem. 9, 830 (1967) og krystallisert fra iPrOH/Et20 (samlet utbytte 25*), smp. 147-9°C.
<*>R NMR S (CDC13) : 9,81 (br s, 2H, NH2+) , 7,80 (d, 1H, Ph), 7,28 (m, 3H, Ph), 4,65 (m, 1E, Cl-H), 3,28 (m, 1H, C3-H9, 2,93 (m, 1H, C3-H'), 2,47 (t, 4H, CH3, C2-H), 2,36 (m, 1H, C2-H* ) ppm.
MS: 148 (MH<+>, 100), 117 (18).
IR (KBr): 2934, 1751, 2694, 1462, 1431, 1414, 1339 cm-<1>.
EKSEMPEL 13
( R)- N- metyl- l- aminoindan' HCl
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R )-l-aminoindan på en måte som er analog den som er beskrevet i eksempel 12, smp. 153°C.
Analytisk beregnet for C-lqHj^CIN:
C, 65,39; H, 7,68; N, 7,63; Cl, 19,30.
Funnet: C, 65,66; H, 7,89; N, 7,57; Cl, 19,80.
NMR, MS og IR spektrale data er identiske med de som er gitt i eksempel 12.
EKSEMPEL 14
( S)- N- metyl- 1- aminoindan' HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S )-l-aminoindan på en måte som er analog til den som er beskrevet i eksempel 12, smp. 154°C.
Funnet: C, 65,30; H, 7,83; N, 7,77; Cl, 19,48.
NMR, MS og IR spektrale data er identiske med de som er gitt i eksempel 12.
EKSEMPEL 15
( rac)- N. N- dlmetyl- 1- aminoindan' HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-aminoindan, i henhold til Yakugaku Zasshi, 82, 1597 (1962), Chem. Abs., 59, 611f
(1963) og krystallisert fra iPrOH/Et20 (40* samlet utbytte), smp. 195-7°C.
Analytisk beregnet for C-qH^CIN:
C, 66,82; H, 8,16; N, 7,09; Cl, 17,93.
Funnet: C, 66,86; H, 8,33; N, 6,85; Cl, 18,30.
<1>H NMR S (CDC13): 7,93 (d, 1H, Ph), 7,35 (m, 3H, Ph), 4,95 (dd, 1H, Cl-H), 3,15 (m, 1H, C3-H), 3,02 (m, 1H, C3-H'), 2,71 (s, 6H, CH3), 2,55 (m, 1H, C2-H), 2,46 (m, 1H, C2-H<*>) ppm. MS: 162 (MH<+>, 100), 117 (MH<+->Me2NH, 19).
IR (KBr): 2932, 2561, 2525, 2467, 1478, 1422, 1362, 1192 cm" 1 m
EKSEMPEL 16
( rac)- N- benzyl- 1- aminoindan' HC1
En oppløsning av 1-klorindan (7,6 g, 49,7 mmol) og benzylamin (21,3 g, 199 mmol) i toluen (55 ml) ble tilbakestrømmet i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vann (50 ml) ble tilsatt til filtratet og surgjort til pH = 2,5 ved hjelp av 33* H2SC>4. Den vandige fasen ble separert, dens pH justert til 6-6,5 ved hjelp av 25* NH4OH, og ekstrahert med toluen. Den organiske fasen ble tørket og inndampet til tørrhet (8,2 g, 74*). 1,7 g av den rå frie basen ble omdannet til HC1-saltet ved hjelp av isopropanolisk HC1 , og ga 1,3 g (66*) av et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 180°C.
Analytisk beregnet for C-L^H-LgClN:
C, 73,96; H, 6,98; N, 5,39; Cl, 13,65.
Funnet: C, 73,93; H, 7,04; N, 5,63; Cl, 13,62.
<1>H NMR S (DMSO): 10,0 (br d, 2H, NH2+) , 7,90-7,25 (m, 9H, Ph), 4,74 (br s, 1H, Cl-H), 4,15 (br s, 2H, PhCH2), 3,16 (m, 1H, C3-H), 2,86 (m, 1H, C3-H'), 2,40 (m, 2H, C2-H) ppm.
MS: 224 (MH<+>, 100), 117 (MH<+->PhCH2NH2, 68).
IR (KBr): 2886, 2776, 2759, 2730, 2629, 2552, 1582, 1484, 1458, 1433, 1424, 1383, 1210 cm-<1>.
EKSEMPEL 17
( rac )- N- acetyl- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble oppnådd i 52* utbytte ved acetylering av 1-aminoindan, i henhold til J. Med. Chem., 9, 830 (1966), smp. 124-5-C.
<i>H NMR S (CDCI3): 7,25 (m, 4H, Ph), 5,78 (br s, 1H, NH) , 5,46 (q, 1H, Cl-H), 2,98 (m, 1H, C3-H), 2,86 (m, 1H, C3-H'), 2,58 (m, 1H, C2-H), 2,01 (s, 3H, CH3), 1,80 (m, 1H, C2-H') ppm. MS: 176 (MH<+>, 100), 117 (MH<+->CH3C0NH2, 100).
IR (KBr): 1632, 1551, 1381, 1458, 1437, 1372, 1290 cm-<1>.
EKSEMPEL 18
( R)- N- acetvl- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (R )-l-aminoindan på en måte som er analogt til den som er beskrevet i eksempel 17, smp. 152-3°C.
Analytisk beregnet for CnHi3N0:
C, 75,40; H, 7,48; N, 8,00.
Funnet: C, 75,42; H, 7,43; N, 7,80.
NMR, MS og IR spektrale data er identiske med de som er gitt i eksempel 17.
EKSEMPEL 19
( S)- N- acetyl- 1- aminoindan
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (S )-l-aminoindan på en måte som er analog til den som er beskrevet i eksempel 17, smp. 154"C.
Analytisk beregnet for C^H^NO:
C, 75,40; H, 7,48; N, 8,00.
Funnet: C, 75,68; H, 7 , 66; N, 7 , 99.
NMR, MS og IR data er identiske med de som er gitt i eksempel 17.
EKSEMPEL 2 0
( rac)- 7- metyl- N- acetyl- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 55* utbytte i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 17, smp. 166-7°C.
Analytisk beregnet for C12H15NO:
C, 75,87; H, 7,77; N, 7,54.
Funnet: C, 76,16; H, 7,98; N, 7,40.
<1>H NMR § (CDCI3): 7,10 (m, 3H, Ph), 5,60 (br d, 1H, NH) , 5,48 (m, 1H, Cl-H), 3,03 (m, 1H, C3-H), 2,86 (m, 1H, C3-H'), 2,43 (m, 1H, C2-H), 2,29 (s, 3H, PhMe), 2,01 (m, 1H, C2-H'), 1.96 (s, 3H, CH3) ppm.
MS: 190 (MH<+>, 100), 182 (35), 165 (11).
IR: 3281, 2919, 1636, 1547, 1375, 1291 cm-<1>.
EKSEMPEL 21
( R )- 4. 5- dimetoksy- N- acetyl- 1- aminoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 66* utbytte i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 17, smp. 175°C.
Analytisk beregnet for C13H17NO3:
C, 66,6; H, 7,43; N, 6,06
Funnet: C, 66,37; H, 7,43; N, 5,95.
<i>H NMR S (CDCI3): 6,95 (d, 1H, Ph), 6,77 (d, 1H, Ph), 5,82 (br d, 1H, NH), 5,38 (m, 1H, Cl-H), 3,84 (s, 6H, OMe), 3,01 (m, 1H, C3-H), 2,84 (m, 1H, C3-H'), 2,56 (m, 1H, C2-H), 2,01 (s, 3H, Me), 1,80 (m,l H, C2-H') ppm.
MS: 236 (MH<+>, 11), 177 (MH<+> - CH3C0NH2, 100).
IR: 3281, 2959, 2835, 1638, 1551, 1395, 1296, 1260, 1217 cm"
<1>
EKSEMPEL 22
( rac)- 6- fluor- N- acetyl- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 51* utbytte i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 17, smp. 139-141°C.
Analytisk beregnet for Ci-[Hi2FNO:
C, 68,37; H, 6,26; F, 9,84; N, 7,25.
Funnet: C, 68,50; H, 6,48; F, 10,25; N, 7,44.
!-H NMR S (CDC13): 7,15 (dd, 1H, Ph), 6,93 (m, 2H, Ph), 5,78 (br s, 1H, NH), 2,92 (m, 1H, C3-H), 2,82 (m, 1H, C3-H'), 2,03 (s, 3H, Me), 2,60 (m, 1H, C2-H), 1,82 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 194 (MH<+>, 100), 135 (MH<+->AcNH2, 31).
IR (KBr): 3279, 2963, 1634, 1551, 1489, 1373, 1296 cm-<1>.
EKSEMPEL 23
( R)- 6- fluor- N- acetyl- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble oppnådd i 47* utbytte fra (R)-6-fluor-1-aminoindan på en analog måte som den som er beskrevet i eksempel 17, smp. 181-3°C.
NMR, MS og IR spektrale data er identiske med de som er gitt i eksempel 22.
Analytisk funnet for C11<H>12FN0:
C, 68,31; H, 6,22; N, 7,31; F, 10,23.
EKSEMPEL 24
( S)- 6- metoksy- l- aminoindan, HCl
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 53* utbytte fra 6-metoksy-1-indanon (fremstilt via metoden som er beskrevet i J. Org. Chem., 46, 2974 (1981) og i J. Chem. Soc. Peskin Trans I, 151 (1972 )) på en måte som er analog til den som er beskrevet i europeisk patentsøknad 436492, smp. 239-242°C (dek.).
Analytisk beregnet for CiqH^CINO:
C, 60,15; H, 7,02; N, 7,02; Cl, 17,79.
Funnet: C, 60,46; H, 7,15; N, 7,11; Cl, 17,53.
<*>H NMR (D20): 7,35 (1H, Ph), 7,12 (1H, Ph), 7,06 (1H, Ph), 4,85 (m, 1H, Cl-H), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,08 (m, 1H, C3-H), 2,95 (m, 1H, C3-H<*>), 2,62 (m, 1H, C2-H), 2,17 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 162 (M-H, 63), 147 (100).
IR (KBr): 2940, 1609, 1500, 1250 cm-<1>.
EKSEMPEL 25
( rac ^- 6- metoksv- l- aminoindan' HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 72* fra 6-metoksy-l-indanon på en analog måte som den som er beskrevet i eksempel 24, med unntagelse av at 6-metoksy-l-oksiminoindan ble redusert ved hydrogen over Pd på trekull; smp. 244-5°C.
NMR, MS og IR data er identiske med de som er beskrevet i eksempel 24.
Funnet for <C>10<H>14C1N0: C, 60,22; H, 6,97; N, 6,83; Cl, 17,59.
EKSEMPEL 26
( rac)- 6- metoksy- N- acetyl- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 27* utbytte fra (rac)-6-metoksy-aminoindan ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 17, smp. 131-2'C.
Analytisk beregnet for C^gHisNOg:
C, 70,22; H, 7,37; N, 6,82.
Funnet: C, 70,22; H, 7,41; N, 6,84.
<1>H NMR S (CDC13): 7,12 (d, 1H, Ph), 6,80 (m, 2H, Ph), 5,77 (br d, 1H, NH), 5,43 (m, 1H, Cl-H), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,90 (m, 1H, C3-H, 2,78 (m, 1H, C3-H'), 2,58 (m, 1H, C2-H), 2,02 (s, 3H, Me), 1,80 (m, 1H, C2-H') ppm.
IR: 3283, 3075, 3002, 2963, 2940, 2836, 1638, 1551, 1389, 1372, 1327, 1294, 1240, 1146 cm-<1>.
EKSEMPEL 27
1- aminobenzocyklobuten• HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra benzocyklobuten-1-karboksylsyre i 44* utbytte, i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i J. Med. Chem., 8, 255 (1965); smp. 184°C.
Analytisk beregnet for CgH10ClN:
C, 61,74; H, 6,48; N, 9,0.
Funnet: C, 61,04; H, 6,59; N, 9,30.
<X>H NMR S (DMSO): 8,96 (br s, 3H, NH3+) , 7,40-7,20 (m, 4H, Ph), 4,71 (m, 1H, Cl-H), 3,55 (dd, 1H, C2-H), 3,24 (dd, 1H, C2-H') ppm.
MS: 120 (MH<+>, 79), 103 (M-NH3, 100).
IR (KBr): 2963, 2942, 1601, 1584, 1495, 1458, 1368 cm-<1>.
EKSEMPEL 28
( rac)- 7- metyl- l- aminoindan' HC1
3-metylbenzaldehyd ble omdannet til en blanding av 5-metyl-l-indanon og 7-metyl-l-indanon i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 24. De to isomerene ble separert ved kolonnekromatografi (heksan:CH2CI2) og sistnevnte ble omdannet til tittelforbindelsen som i eksempel 24. Samlet utbytte 18*. smp. >180°C (dek.).
Analytisk beregnet for C1qH14C1N:
C, 65,4; H, 7,63; N, 7,63; Cl, 19,35.
Funnet: C, 65,62; H, 7,66; N, 7,66; Cl, 18,99.
EKSEMPEL 29
( R)- 4. 5- dimetoksy- l- aminoindan• HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 24* utbytte fra (rac)-4,5-dimetoksy-l-aminoindan (eksempel 31), smp. 213-4°C (dek.).
Analytisk beregnet for C11H-L6CINO2:
C, 57,52; H, 7,02; N, 6,10.
Funnet: C, 57,18; H, 7,08; N, 6,38.
<*>H NMR S (D20): 7,29 (d, 1H, Ph), 7,10 (d, 1H, Ph), 4,85 (m, 1H, Cl-H), 3,95 (s, 3H, OMe), 3,88 (s, 3H, OMe), 3,20 (m, 1H, C3-øH), 3,07 (m, 1H, C3-H'), 2,65 (m, 1H, C2-H), 2,20 (m, 1H, C2-H' ) ppm.
MS: 192 (M-H+, 100), 177 (61).
IR (KBr): 3262, 2928, 1620, 1605, 1532, 1489, 1443, 1432, 1375 cm-<1>.
EKSEMPEL 30
( S )- 4 . 5- dimetoksy- l- amlnoindarrHCl
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en måte som er analog til den som er beskrevet i eksempel 29, smp. 209-10°C (dek.).
NMR, MS og IR spektrale data er identiske med de som er beskrevet i eksempel 29.
Funnet for C11<H>16C1N02: C, 56,36; H, 7,00; N, 6,22.
EKSEMPEL 31
( rac )-4. 5- dimetoksy- l- aminoindan• HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 70* utbytte fra 2,3-dimetoksybenzaldehyd på en måte som er analog til den som er beskrevet i eksempel 24, smp. 202-4°C (dek.).
Analytisk beregnet for Ci1Hi^)ClN02:
C, 57,51; H, 7,02; N, 6,10.
Funnet: C, 57,58; H, 6,99; N, 5,69.
NMR, MS og IR spektrale data er identiske med de som er beskrevet i eksempel 29.
EKSEMPEL 32
( rac)- 6- hydroksy- 5- metoksy- l- aminoindan• HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 5* utbytte fra 3-metoksy-4-hydroksy-benzaldehyd på en analog måte som er den som er beskrevet i eksempel 24.
Analytisk beregnet for C10<H>14N02 (fri base):
C, 67,02; H, 7,31; N, 7,81.
Funnet: C, 66,97; H, 7,39; N, 7,88.
<1>H NMR S (D20): 7,08, 7,01 (s, 2H, Ph), 4,80 (m, 1H, Cl-H), 3,91 (s, 3H, OMe), 3,12 (m, 1H, C3-H), 2,95 (m, 1H, C3-H'), 2,60 (m, 1H, C2-H), 2,15 (m, 1H, C2-H') ppm.
IR (KBr): 3485, 3413, 3009, 2943, 1611, 1509, 1456, 1442, 1379, 1325, 1269, 1233 cm"<1>.
EKSEMPEL 33
( rac )- 4- hydroksy- 5- metoksv- 1- aminoindan' HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 45* utbytte fra 4-benzyloksy-5-metoksy-l-indanonoksim, smp. 188-90°C (dek.).
<i>H NMR S (D20): 7,05 (m, 2H, Ph), 4,80 (m, 1H, Cl-H), 3,88 (s, 3H, OMe), 3,05 (m, 1H, C3-H), 2,95 (m, 1H, C3-H'), 2,63 (m, 1H, C2-H), 2,18 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 178 (M-H+, 100), 148 (12).
IR (KBr): 3401, 2932, 1615, 1526, 1487, 1425, 1279 cm"<1.>
EKSEMPEL 34
( rac)- 6- hydroksy- l- aminoindan' Hcl
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 45* utbytte fra (rac)-6-metoksy-l-aminoindan, smp. 202-3°C (dek.).
Analytisk beregnet for CgH-^ClNO:
C, 58,22; H, 6,52; N, 7,55.
Funnet: C, 58,08; H, 6,41; N, 7,39.
<1->H NMR S (D20): 7,15 (d, 1H, Ph), 6,90 (s, 1H, Ph), 6,80 (d, 1H, Ph), 4,67 (m, 1H, Cl-H), 3,05 (m, 1H, C3-H), 2,86 (m,l H, C3-H'), 2,55 (m, 1H, C2-H), 2,06 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 148 (M-H+, 65), 132 (100).
IR (KBr): 3297, 3044, 1615, 1499, 1460, 1451, 1375, 1281, 1213 cm-<1>.
EKSEMPEL 35
( R )- 6- hydroksy- 1- aminoindan' HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 43* utbytte fra (R)-6-metoksy-l-aminoindan, smp. 199-200"C.
Funnet for CgH12ClN0: C, 57,98; H, 6,30; Cl, 18,88; N, 7,55.
NMR og MS spektrale data er identiske med de beskrevet i eksempel 34.
EKSEMPEL 36
( rac )- 5- metoksy- l- aminoindan- HCl
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 25* utbytte fra 5-metoksy-1-indanon på en måte som er analog til den som er beskrevet i eksempel 24, smp. 225-7"C (dek.).
Analytisk beregnet for CiqH^CINO:
C, 60,15; H, 7,02; N, 7,02, Cl, 17,79.
Funnet: C, 59,77; H, 6,94; N, 7,08; Cl, 17,53.
% NMR å (D20): 7,43 (d, 1H, Ph), 7,00 (d, 1H, Ph), 6,93 (m, 1H, Ph), 4,85 (m, 1H, Cl-H), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,15 (m, 1H, C3-H), 2,98 (m, 1H, C3-H'), 2,63 (m, 1H, C2-H), 2,17 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 162 (M-H+, 100), 147 (100).
IR (KBr): 2900, 1602, 1509, 1500, 1300, 1252 cm-<1>.
EKSEMPEL 37
( rac )- N-( 3- cyanopropvl)- 1- aminoindan
Kaliumkarbonat (15,5 g, 112 mmol) og 4-klorbutyronitril (11,58 g, 112 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 1-aminoindan (5,0 g, 37,6 mmol) i acetonitril (50 ml) og blandingen tilbakestrømmet i 2 timer. En annen porsjon av 4-klorbutyronitril (5,0 g) ble deretter tilsatt, blandingen ble ytterligere oppvarmet i 24 timer, filtrert og filtratat inndampet til tørrhet. Ureagert 4-klorbutyronitril ble fjernet ved å behandle resten (20 g) med isopropanol HC1 (16,7 ml, 24*) etterfulgt av suksessive ekstraksjoner med eter (3x150 ml). Råproduktet som således ble oppnådd ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi (silika, CH2C1.-MeOH 98:2) og ga 3,7 g (49*) av en blek-farget krystallinsk masse.
<!>h NMR 5 (CDC13): 7,32 (m, 1H, Ph), 7,20 (m, 3H, Ph), 4,22 (t, 1H, Cl-H), 2,98 (m, 1H, C3-H), 2,85 (m, 2H, CH2NH), 2,81 (m, 1H, C3-H'), 2,49 (t, 2H, CH2CN), 2,42 (m, 1H, C2-H), 1,83 (m, 2H, CH2CH2CH2), 1,77 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 201 (MH<+>, 63), 117 (63), 85 (100).
EKSEMPEL 38
( rac)- 5- metvl- l- aminoindan, HCl
5-metyl-l-indanon oppnådd fra 3-metylbenzaldehyd som beskrevet i eksempel 28, ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 24 (samlet utbytte 6*), smp. 247-9°C (dek.).
Analytisk beregnet for C^qH^CIN:
C, 65,40; H, 7,63; N, 7,63; Cl, 19,35
Funnet: C, 65,12; H, 7,36; N, 7,58; Cl, 19,18
<X>H NMR § (D0): 7,45 (d, 1H, Pd), 7,25 (s, 1H, Ph), 7,20 (d, 1H, Ph), 4,81 (m, 1H, Cl-H), 3,22 (m, 1H, C3-H), 2,90 (m, 1H, C3-H'), 2,56 (m, 1H, C2-H), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,12 (m, 1H, C2-H<*>) ppm.
EKSEMPEL 39
( rac)- trans- 2- metvl- l- aminoindan' HCl
2-metyl-rl-indanon ble fremstilt fra benzen og a-bromiso-butyrylbromid, som i Polish J. Chem. 52, 2059 (1978) og omdannet til oksiminoderivåtet, fra denne ble tittelforbindelsen oppnådd ved reduksjon med Zn/HOAc. Samlet utbytte var 14*, smp. >275* C (dek. ).
Analytisk beregnet for C^gH^NCl:
C, 65,40; H, 7,63; N, 7,63; Cl, 19,35.
Funnet: C, 65,49; H, 7,90; N, 7,68; Cl, 19,14.
1-H NMR § (D20 ): 7,60-7,25 (m, 4H, Ph), 4,70 (d, 1H, Cl-H) , 3,17 (dd, 1H, C3-H), 2,87 (m, 1H, C2-H), 2,79 (dd, 1H, C3-H' ), 1,19 (d, 3H, CH3) ppm.
EKSEMPEL 40
( rac )- cis- 2- metvl- l- aminoindan' HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 39, med unntagelse av at 2-metyl-l-oksiminoindan ble redusert ved hydrogenering over Pd på trekull, smp. 235-7'C (dek.).
Funnet for C10<H>14<C>1,N: C, 65,78; H, 7,93; N, 7,72, Cl, 19,39. XE NMR S (D20): 7,60-7,25 (m, 4H, Ph), 4,45 (d, 1H, Cl-H), 3,33 (dd, 1H, C3-H), 2,68 (dd, 1H, C3-H'), 2,58 (m, 1H, C2-H), 1,25 (d, 3H, CH3) ppm.
EKSEMPEL 41
( rac )- 3. 5. 7- trimetyl- 1- aminoindan" HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 9* utbytte fra m-xylen og krotonsyre, i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 24, smp. >275"C (dek.).
Analytisk beregnet for Ci2H1gNCl:
C, 68,08; H, 8,51; N, 6,62; Cl, 16,78.
Funnet: C, 68,11; H, 8,46; N, 6,73; Cl, 17,08.
<!>h NMR S (D20): 7,10 (s, H, Ph), 7,05 (s, H, Ph), 4,89 (m, 1H, Cl-H), 3,25 (m, 1H, C3-H), 2,90 (m, 1H, C2-H), 2,37 (s, 3H, CH3), 2,33 (s, 3H, CH3), 1,70 (m, 1H, C2-H'), 1,34 (d, 3H, CH3) ppm.
EKSEMPEL 42
( rac )- 7- hydroksy- 1- aminoindan- HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt i b% utbytte fra fenol og 3-klor-propionylklorid i henhold til fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel 24, smp. 179-81°C.
Analytisk beregnet for Cg<H->^<C>lNO:
C, 58,22; H, 6,52; N, 7,55; Cl, 19,10.
Funnet: C, 58,15; H, 6,47; N, 7,42; Cl, 19,39.
<1>H NMR S (D0): 7,29 (t, 1H, Ph), 6,93 (d, 1H, Ph), 6,78 (d, 1H, Ph), 4,94 (m, 1H, Cl-H), 3,12 (m, 1H, C3-H), 2,97 (m, 1H, C3-H'), 2,61 (m, 1H, C2-H), 2,12 (ra, 1H, C2-H") ppm.
EKSEMPEL 4 3
( rac)- N. N- di-( 1- indanyl) amin' HCI
En oppløsning av (rac)-l-klorindan (9,2 g, 60 mmol) i acetonitril (25 ml) ble tilsatt dråpevis (10 minutter) til en omrørt oppvarmet 65°C suspensjon av (rac)-l-aminoindan (8,0 g, 60 mmol), K2C03 (8,3 g, 60 mmol) i acetonitril (100 ml), under N2 atmosfære. Blandingen ble ytterligere omrørt ved 65°C i 24 timer; oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom 10* NaOH (100 ml) og CH2C12 (100 ml). Det vandige laget ble separert, ekstrahert med CH2C12 (50 ml) og det kombinerte organiske laget ble tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flammekolonnekromatografi (silika, heksan:ETOAc 80:20), og ga 5,4 g (36*) av den frie basen, som ble omdannet til HCl-saltet ved oppløsning i Et20 (60 ml) og tilsetning til en Et20 oppløsning mettet med HC1 gass (75 ml). Den resulterende suspensjonen ble filtrert og det oppsamlede faste stoffet ble krystallisert fra EtOH/iPrOH, og ga 4,90 g (79*) av tittelforbindelsen som en blanding av to diastereomerer, hvitt krystallinsk faststoff, smp. 226-8°C.
Analytisk beregnet for C^gH^NCl:
C, 75,64; H, 7,05; N, 4,90; Cl, 12,41.
Funnet: C, 75,90; H, 6,85; N, 4,96; Cl, 12.34.
^ NMR 5 (DMSO): 9,80 (brs, 2H, NH2<+>), 7,80, 7,78 (d, d. 2H, Ph), 7,36, 7,28 (m, m, 6H, Ph), 4,93, 4,87 (m, m, 2H, Cl-H), 3,24, 2,91 (m, 2H, C3-H), 2,91 (m, 2H, C3-H'), 2,52 (m, 2H, C2-H), 2,38 (m, 2H, C2-H') ppm.
MS: 250 (MH<+>, 100)
IR: 3455, 2938, 2786, 2692, 2625, 1578, 1482, 1460, 1435, 1425, 1358, 1028 cm-<1>.
EKSEMPEL 44
( rac)- N-( 2- N- Boc- aminoacetyl)- l- aminoindan
En blanding av (rac)-l-aminoindan (2,5 g, 18,8 mmol), N-Boc-glysin-N-hydroksysuksinimidester (5,0 g, 17,7 mmol), DMAP (2,5 g, 20,5 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (30 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i Et20 (30 ml) og vann (15 ml); den organiske fasen separert, vasket med 0,1N HC1 (15 ml), 10* NaHC03 (15 ml) og vann (20 ml), tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble behandlet (30 minutter, omrøring, RT), med heksan (30 ml) og ga 4,55 g (15,7 mmol, 88*) av et hvitt faststoff, smp. 82-4°C.
<1>H NMR 5 (CDC13): 7,22 (m, 4H, Ph), 6,4 5 (br d, 1H, CONH), 5,47 (m, 1H, Cl-H), 5,25 (br s, 1H, Boe NH) , 3,82 (d, 2H, CH2), 2,95 (m, 1H, C3-H), 2,86 (m, 1H, C3-H<*>), 2,58 (m, 1H, C2-H), 1,79 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 291 (MH<+>, 32 ), 235 (MH<+->Me2CCH2, 100 ), 119 (48), 117 (59).
EKSEMPEL 4 5
( rac )- N-( 2- aminoacetyl)- l- aminoindan• HC1
Til en oppløsning av (rac )-N-82-N-Boc-aminoacetyl)-l-aminoindan (5,9 g, 20,34 mmol) i iPrOH (60 ml) ble det tilsatt 24* isopropanol HC1 (12,5 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i en 1:1 vann/CH2Cl (400 ml) blanding. Det vandige laget ble separert, filtrert gjennom millipore og inndampet til tørrhet under reduserte betingelser. Råproduktet ble krystallisert fra EtOH og ga 2,7 g (59*) hvitt krystallinsk faststoff, smp. 201-5°C.
Analytisk beregnet for CqHi3C1N20 :
C, 58,54; H, 6,25; N, 12,41; Cl, 15,71.
Funnet: C, 58,24; H, 6,50; N, 12,44; Cl, 15,47.
<X>H NMR 5 (DMSO): 8,93 (d, 1H, CONH), 8,35 ( Tors, 3H, NH3<+>), 5,31 (m, 1H, Cl-H), 3,58 (m, 2H, CH2), 2,95 (m, 1H, C3-H), 2,83 (m,l H, C3-H'), 2,40 (m, 1H, C2-H), 1,84 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 191 (MH<+>, 100).
IR: 3241, 3000, 2978, 1659, 1613, 1562, 1478 cm-<1>.
EKSEMPEL 4 6
( rac)- N- benzoyl- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 77* fra (rac)-l-aminoindan (1,0 g, 7,5 mmol) og benzoylklorid (2,1 g, 15 mmol), under Schotten-Bauman betingelser, i henhold til J. Chem. Soc. 71, 251 (1897) og J. Org. Chem. 27, 4465 (1962), smp. 140-2"C.
Analytisk beregnet for C16Hi5NO:
C, 80,98; H, 6,37; N, 5,90.
Funnet: C, 80,11; H, 6,42; N, 5,89.
<1>H NMR § (CDC13): 7,90-7,k20 (m, 9H, Ph), 6,40 (br d, 1H, NH), 5,70 (m, 1H, Cl-H), 3,05 (m, 1H, C3-H), 2,92 (m, 1H, C3-H'), 2,72 (m, 1H, C2-H), 1,97 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 238 (MH<+>, 100), 122 (48).
EKSEMPEL 4 7
N-( 2- n- propvlpentanoyl )- l- aminoindan
En oppløsning av valproylklorid (1,55 g, 9,6 mmol) i toluen (25 ml) ble dråpevis tilsatt en omrørt og isavkjølt oppløs-ning av 1-aminoindan (1,47 g, 10,0 mmol) og Et3N (1,11 g, 11 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer, EtOAc (60 ml) og vann (50 ml) ble tilsatt og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket suksessivt med 0,1N HC1 (40 ml), 0, IN NaHC03 (40 ml) og mettet NaCl (40 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble behandlet med heksan (15 ml, 30 minutters omrøring, RT) og filtrert. Råproduktet ble krystallisert fra heksan-EtOAc (70:30 blanding), og ga 1,72 g (6,65 mmol, 69 g) av et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 133-4'C.
Analytisk beregnet for C17H25NO:
C, 78,71; H, 9,72; N, 5,40.
Funnet: C, 78,83; H, 9,69; N, 5,55.
<X>H NMR S (CDCI3): 7,23 (m, 4H, Ph), 5,65 (br d, 1H, C2-H), 5,53 (m, 1H, Cl-H), 2,97, 2,86 (m, 2H, C3-H,H'). 2,61 (m, 1H, C2-H), 2,03 (m, 1H, Pr2CH), 1,77 (m, 1H, C2-H'), 1,66, 1,63 (m, 8H, CH3CHCH2), 0,93 (t, 3H, CH3), 0,90 (5, 3H, CH3) <pp>m.
MS: 26 (MH<+>, 100), 172 (9), 144 (48), 117 (14).
IR: 3270, 2955, 2932, 1640, 1545, 1481, 1458, 1257 cm-<1>.
EKSEMPEL 48
( rac)- N- metyI- N- acetyl- l- aminoindan
(rac)-n-metyl-l-aminoindan"HC1 ((1,0 g, 5,4 mmol) fremstilt fra (rac )-l-aminoindan, som beskrevet i eksempel 12) ble acetylert ved Ac20 på en måte som er analog den som er beskrevet i eksempel 17, og ga 0,7 g (3,7 mmol, 69*) av et hvitt faststoff, som smeltet ved omgivelsestemperatur.
<1>H NMR 5 (CDC13), en blanding av 2 rotamerer: 7,30-7,07 (m, 4H, Ph), 6,30, 5,42 (t, 1H, Cl-H), 3,02 (m, 1H, C3-H), 2,88 (m, 1H, C3-H'), 2,69, 2,64 (s, 3H, Me), 2,42 (m, 1H, C2-H), 2,29, 2,18 (s, 3H, Ac), 2,05, 1,86 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 190 (MH<+>, 34), 174 (M<+->CH3, 15), 132 (16), 116 (27).
EKSEMPEL 4 9
( R )- N- metyl- N- acetyl- l- amlnoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 73* fra (R )-N-metyl-l-aminoindan*HCl (2,8 g, 15,2 mmol) som beskrevet i eksempel 48, og ga 2,1 g (11,1 mmol) av et beige-hvitt krystallinsk faststoff, smp. 34-6°C.
NMR og MS er identiske med de som er gitt i eksempel 48.
IR: 3472, 2944, 1650, 1480, 1402, 1330, 1291, 1155, 1122, 1020, 766 cm"<1>.
EKSEMPEL 5 0
( rac)- N-( 2- propionamldo)- 1- aminoindan• HC1• HqO
En blanding av 2-brompropionamid (3,19 g, 21,3 mmol), (rac)-1-aminoindan (3,0 g, 22,2 mmol), natriumbikarbonat (2,0 g, 23,8 mmol) og absolutt etanol (45 ml) ble omrørt under tilbakestrømming i 24 timer. Reaksj onsblandingen ble deretter filtrert varm, og filtratet konsentrert i vakuum til ca. 1/3 av sitt opprinnelige volum og filtrert. Det oppsamlede faste stoffet ble oppsamlet i CH2CI2 og vasket suksessivt med 0,IN HC1 og vann. Den vandige fasen ble gjort basisk til pH 12-13, og filtrert. Det faste stoffet ble tørket, oppløst i CH2C12 (30 ml) og omdannet til HCl-saltet. ved isopropanol HC1. Sistnevnte ble samlet ved filtrering, vasket med CH2CI2 (3 ml) og tørket og ga 2,4 g (9,3 mmol, 44*) av et hvitt fast stoff, smp. 245'C.
Analytisk beregnet for Ci2<H>l9clN2°2:
C, 55,7; H, 7,4; N, 10,8.
Funnet: C, 55,3; H, 6,5; N, 10,8.
1-H NMR 5 (DMSO), to diastereomerer: 9,86, 9,54, 9,30, 9,18 (br m, 2H, NH2<+>), 8,34, 8,28, 7,72, 7,68 (br s, 2H, C0NH2), 7,70, 7,40-7,22 (m, 4H, Ph), 4,65 (br s, 1H, Cl-H), 3,98 (br m, 1H, Coi-H), 3,20 (m, 1H, C3-H), 2,84 (m, 1H, C3-H'). 2,40 (m, 1H, C2-H), 2,26 (m, 1H, C2-H'). 1,52, 1,48 (d, 3H, Me) ppm.
MS: 205 (MH<+>, 72), 160 (MH<+->HC0NH2, 8), 132 (6), 117 (24).
IR (KBr): 3409, 3253, 3133, 2757, 1687, 1553, 1533, 1458, 1400, 1378, 1332, 1256, 1143, 1091, 1035, 762, 641 cm-<1>.
EKSEMPEL 51
( rac)- N-( 2- fenvlacetyl )- l- aminoindan' HC1
Fenylacetylklorid (4,76 g, 30,8 mmol) ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av (rac)-l-aminoindan (4,0 g, 30 mmol) og Et3N (6,0 g) i 1,2-dimetoksyetan (40 ml). Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 5 timer ved 70°C og filtrert. Det faste stoffet ble oppløst i CH2C12 (100 ml), vasket suksessivt med 0,3N HC1, 10* NaHC03, vann
(50 ml hver gang) og tørket. Råproduktet ble krystall istert fra 1:1 heksan:EtOAc (90 ml) og ga 2,9 g (11,6 mmol, 39*) hvitt faststoff, smp. 145-7'C.
Analytisk beregnet for C17H17NO:
C, 81,24; H, 6,82; N, 5,57.
Funnet: C, 81,31; H, 6,97; N, 5,69.
<1>H NMR S (CDCI3): 7,40-7,10 (m, 9H, Ph), 5,62 (br d, 1H, CONH), 5,48 (q, 1H, Cl-H), 3,62 (AB q, 2H, CH2) , 2,86 (m, 2H, C3-H, H' ) , 2,58 (m 1H, C2-H), 1,65 (m, 1H, C2-H') ppm.
IR (KBr): 3275, 1638, 1545, 1456, 1364, 748, 710 cn<T>l.
EKSEMPEL 52
( rac)- N-( m- anisoyl)- 1- aminoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (rac)-l-aminoindan (1,6 g, 12,3 mmol) og m-anisoylklorid (1,9 g, 13,54 mmol) som i eksempel 46; krystallisasjon fra EtOAc:heksan ga 2,0 g (7,2 mmol, 59*) hvitt faststoff, smp. 140<S>C.
Analytisk beregnet for C-j^H-^NO^
C, 76,38; H, 6,4; N, 5,2.
Funnet: C, 76,55; H, 5,75; N, 5,63.
<i>H NMR S (CDCI3): 7,45-7,18 (m, 7H, Ph), 7,04 (m, 1H, Ph), 6,35 (br d, 1H, CONH), 5,68 (q, 1H, Cl-H), 3,84 (s, 3H, OMe), 2,98 (m, 2H, C3-H, H'), 2,70 (m, 1H, C2-H), 1,92 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 268 (MH<+>, 100), 152 (7).
IR (KBr): 3268, 1632, 1586, 1543, 1481, 1350, 1246, 1038, 758, 743, 725 cm-<1>.
EKSEMPEL 53
( rac)- N-( 4'- fluorbenzoyl)- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (rac)-l-aminoindan (1,7 g, 12,85 mmol) og 4-fluorbenzoylklorid (2,24 g, 14,1 mmol) som i eksempel 52; 1,71 g (6,7 mmol, 52*), smp. 109-10°C.
<1>H NMR S (CDCI3): 8,15 (td, 1H, Ph), 7,55-7,05 (m, 7H, Ph), 6,95 (m, 1H, CONH), 5,74 (m, 1H, Cl-H), 2,98 (m, 2H, C3-H, H'), 2,75 (m, 1H, C2-H), 1,94 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 256 (MH<+>, 100), 140 (9).
IR (KBr): 3233, 1638, 1541, 1229, 756, 745 cm"<1>.
EKSEMPEL 54
( rac)- N-( p- toluyol)- 1- aminoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (rac)-l-aminoindan (5,0 g, 37,6 mmol) og p-toluoylklorid (5,2 g, 33,8 mmol) som i eksempel 52; 4,8 g (19,1 mmol, 5756), smp. 140°C.
Analytisk beregnet for C-j^H^NO:
C, 81,24; H, 6,82; N, 5,57.
Funnet: C, 80,98; H, 6,80; N, 5,48.
<1>H NMR S (CDCI3): 7,68, 7,34, 7,30-7,16 (m, 8H, Ph), 6,34 (br d, 1H, CONH), 5,69 (q, 1H, Cl-H), 2,96 (m, 2H, C3-H.H<*>). 2,70 (m, 1H, C2-H), 2,40 (s, 3H, Me), 1,92 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 504 (MMH<+>, 38), 252 (MH<+>, 100).
IR (KBr): 3273, 3025, 2964, 1630, 1532, 1294, 830, 742 cm-<1>.
EKSEMPEL 55
( S)-( 1- indanvl)- glvcin- HCl
En blanding av N-( 2-acetamido )-l-aminoindan (4,95 g, 26 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 2) i konsentrert HC1 (25 ml ) ble omrørt under tilbakestrømming i 3 timer og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (30 ml) og oppløsningen ble gjort basisk til pH 9 med 10* NaOH. Flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i vann, bragt til pH 2 med 2,5 N HC1 og oppløsningen inndampet til tørrhet. Råproduket ble oppslemmet i etanol (60 ml), samlet ved filtrering og tørket og ga 2,75 g (12,1 mmol, 46*) av et hvitt faststoff.
<i>H NMR § (DMSO): 7,70 (d, 1H, Ph), 7,60-7,20 (m, 6H, Ph, NH2<+>), 4,77 (m, 1H, Cl-H), 3,66 (AB q, 2H, CH2 ) , 3,14 (m, 1H,
C3-H), 2,85 (m, 1H, C3-H'), 2,40 (m, 1H, C2-H), 2,22 (m, 1H, C2-H') ppm.
EKSEMPEL 5 6
( rac )- N. N- di-( 2- acetamido)- 1- aminoindan' HC1' B^O
En blanding av (rac )-l-aminoindan (10,0 g, 75,1 mmol), 2-kloracetamid (14,8 g, 159,1 mmol), NaHC03 (15,8 g) i vann (200 ml) ble omrørt under tilbakestrømming i 3 timer, avkjølt til RT og filtrert. Det faste stoffet ble tørket, oppslemmet i metanol, filtrert og tørket. Den frie basen ble omdannet til HCl-saltet ved isopropanol HC1 (5 ml) i etanol (120 ml); ytterligere behandling med vann ga tittelproduktet som et hydrat, 5,2 g (18,3 mmol, 24*), smp. 148-150°C.
Analytisk beregnet for C13H13CIN3O2'H20:
C, 51,74; H, 6,68; N, 13,92.
Funnet: C, 50,96; H, 6,45; N, 14,16.
<i>H NMR S (DMS0): 7,92 (br s, 2, C0NH2 ), 7,62 (br s, 2H, CONH2), 3,58 (d, 1H, Ph), 7,48-7,25 (m, 3H, Ph), 5,04 (m, 1H, Cl-H), 3,95 (d, 2H, CH2), 3,75 (d, 2H, CH2), 3,10 (m, 1H, C3-H), 2,95 (m, 1H, C3-H'), 2,46 (m, 1H, C2-H), 2,36 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 248 MH<+>, 67), 231 (MH<+->NM3, 15), 203 (MH<+->HC0NH2, 8), 132
(100), 117 (47).
IR (KBr): 3390, 3220, 3088, 1713, 1688, 1400, 1377, 1215, 723, 691 cm"<1>.
EKSEMPEL 57
( rac)- N-( 1- indanyl)- aminoacetonitri 1" HCl
En blanding av (rac)-l-aminoindan (5,0 g, 37,6 mmol), 2-kloracetonitril (2,84 g, 37,6 mmol), NaHC03 (3,5 g) i etanol (20 ml) ble omrørt under tilbakestrømming i 3 timer, filtrert varm og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble behandlet med Et20 (20 ml, 1/2 time, RT) og filtrert; filtratet ble inndampet til tørrhet og den oljeaktige resten ble tatt opp i 60 ml 1:1 toluen:H20 blanding, og pH i den vandige fasen ble justert til 7,5. Det organiske laget ble separert og inndampet til tørrhet. Den frie hasen som således ble oppnådd ble oppløst i CH2CI2 (15 ml) og omdannet til hydrokloridet med isopropanolisk HC1. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering og tørket, og ga 4,5 g (17,9 mmol, 48*), smp. >250°C.
Analytisk beregnet for C113CIN2:
C, 63,31; H, 6,28; N, 13,42.
Funnet: C, 63,01; H, 6,22; N, 13,34.
<X>H NMR S (DMSO): 7,77 (d, 1H, Ph), 7,41-7,25 (m, 3H, Ph), 4,80 (m, 1H, Cl-H), 4,35 (s, 2H, CH2) , 3,16 (m, 1H, C3-H), 2,88 (m, 1H, C3-H'), 2,40 (m, 1H, C2-H), 2,28 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 173 (MH<+>, 8), 146 (MH<+->CN, 100), 117 (35).
IR (KBr): 2972, 2936, 1910, 2721, 2631, 2569, 2432, 1582, 1445, 1372, 1022, 758 cm-<1>.
EKSEMPEL 58
N- acetyl- 6- nitro- 1- aminoindan
Til en isavkjølt suspensjon av (rac)-N-acetyl-1-aminoindan (eksempel 17, 17,5 g, 0,1 mol) i nitrometan (165 ml), ble det tilsatt dråpevis en nitrerende blanding (H2SO4, HNO3, H2O) mens temperaturen ble holdt mellom 8<*>C og 2"C. Omrøring ble fortsatt i 1,5 timer i isbad og blandingen ble deretter tømt på en mekanisk omrørt blanding av is (500 g) og vann (1300 ml) og omrøring ble fortsatt i 1 time. Suspensjonen ble filtrert, det hvite faste stoffet vasket med vann og tørket (14,05 g, 63,9*). Det er tilstrekkelig rent for hydrogenering (eksempel 59).
Krystallisasjon fra EtOAc/EtOH/toluen ga analytisk ren forbindelse, smp. 179'C.
Analytisk beregnet for C^H-^^Os:
C, 59,99; H, 5,59; N, 12,72.
Funnet: C, 60,10; H, 5,38; N, 12,70.
<1>H NMR § (CDCI3): 8,09 (br, 2H, C5-H, C7-H), 7,35 (d, 1H, C4-H), 5,88 {br d, 1H, CONH), 5,55 (q, 1H, Cl-H), 3,07, 2,94 (m, 2H, C3-H, H'), 2,71 (m, 1H, C2-H), 2,09 (s, 3H, Me), 1,90 (m, 1H, C2-H' ) ppm.
MS: 221 (MH<+>, 100).
IR (KBr): 3267, 1643, 1556, 1516 cm-<1>.
EKSEMPEL 5 9
( rac)- 6- amino- N- acetyl- 1- aminoindan' HC1' 1/ 2 H^O
(rac )-6-nitro-N-acetyl-l-aminoindan (eksempel 58, 14,0 g, 64 mmol) ble hydrogenert i EtOH (1,3 g, 5* Pd/C) i 3,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom filterhjelp og etanol og grundig inndampet i vakuum. Den faste resten ble krystallisert fra kokende vann (100 ml) og krystalliserings-blandingen avkjølt (i 2 dager). Det faste stoffet ble filtrert av, vasket med kaldt vann og tørket (10,65 g, 84,1*), smp. 161<6>C.
Den frie basen ble oppløst i CH2CI2 (250 ml) og omdannet til hydrokloridet ved isopropanolisk HC1 (9,4 g, 61,8 mmol). Det rå HCl-saltet ble krystallisert fra EtOH/EtOAc: 9,9 g (42,1 mmol, 66*), smp. 224-5°C.
Analytisk beregnet for C11<H>15C1N20'1/2H20:
C, 56,05; H, 6,84; N, 11,88; Cl, 15,04.
Funnet: C, 56,48; H, 6,55; N, 11,82; Cl, 15,38.
^ NMR S (D20): 7,45 (d, 1H, C4-H), 7,31, 7,29 (s, dd, 2H, C5-H, C7-H), 5,36 (t, 1H, Cl-H), 3,07 (m, 1H, C3-H), 2,93 (m, 1H, C3-H'), 2,53 (m, 1H, C2-H), 2,09 (s, 3H, Me), 1,97 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 191 (MH<+>).
IR (KBr): 1621, 1548 cm"<1>.
EKSEMPEL 6 0
( rac)- 1. 6- bis-( acetylamino)- indan
l-acetylamino-6-aminoindan (eksempel 59, 1,90 g, 0,01 mol) ble omrørt med en oppløsning av natriumhydroksyd (0,8 g, 0,02 mol) 1 vann (5 ml), etylacetat (5 ml) ble deretter tilsatt og blandingen isavkjølt, og eddiksyreanhydrid (1,3 ml, 0,014 mol) ble langsomt tilsatt og blandingen omrørt i 0,5 timer. Kolben ble vasket ned med vann, etylacetat ble fjernet i vakuum og det faste stoffet filtrert av, vasket med vann og ovnstørket (2,0 g) i vakuum.
Det rå faste stoffet ble krystallisert fra etanol (28 ml). Filtrering, vasking og isavkjølt etanol og vakuumovn-tørking ga tittelforbindelsen (1,54 g, 65,8*), smp. 225-6°C.
Analytisk beregnet for Ci2^ lb^ 2°2:
C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06.
Funnet: C, 67,20; H, 6,99; N, 11,76.
<1>H NMR S (CDC13): 7,41 (br s, 1H, C7-H), 7,35 (dd, 1H, C5-H), 7,18 (d, 1H, C4-H), 5,74 (br d, 1H, NHC0), 5,44 (q, 1H, Cl-H), 3,49 (br d, 1H, ArNHCO) , 2,93 (m, 2H, C3-H, H' ) . 2,80 (m, 1H, C2-H), 2,61 (m, 1H, C2-H'), 2,15 (s, 3H, ArNHCOMe), 2,03 (s, 3H, Me ) ppm.
MS: 233 (MH<+>, 45).
IR (KBr): 1676, 1649, 1602, 1551 cm-<1>.
EKSEMPEL 61
( rac)- 6- cyano- N- acetvl- l- aminoindan l-acetylamino-6-aminoindan (eksempel 59, 11,42 g, 0,060 mol) ble mekanisk omrørt med vann (15,5 ml) i et is-saltbad og behandlet med kons. saltsyre (15,5 ml, 0,16 mol) og ga en jevn tykk suspensjon som fikk anledning til å avkjøle til ca. 0°C. Den ble deretter behandlet dråpevis med en oppløsning natr iumnitr it (4,46 g, 0,063 mol) i vann (9 ml) slik at temperaturen forble under 5°C. Etter fullført tilsetning ble blandingen nøytralisert ved porsjonsvis tilsetning av natriumkarbonat (3,1 g). Den resulterende oppløsningen ble tilsatt i porsjoner til en tidligere oppvarmet (65°C) oppløsning fremstilt fra KCN (9,45 g, 0,145 mol) og CuCN (6,94 g, 0,078 mol) i vann (23 ml). Suspensjonen ble oppvarmet i 15 minutter og deretter avkjølt til 40°C, og det faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og ekstrahert med aceton (100 ml). Sistnevnte ble inndampet til tørrhet og resten renset ved flammekolonnekromatografi (silika, EtOAc:CH2CI2 2:1). Råproduktet ble krystallisert fra iPrOH og ga 7,50 g (37,5 mmol, 62,5*) av et gult krystallinsk faststoff, smp. 175-6'C.
Analytisk beregnet for C-^H^N^O:
C, 71,98; H, 6,04; N, 13,99.
Funnet: C, 71,97; H, 6,03; N, 13,85.
<1>H NMR S (CDCI3): 7,55 (br s, 1H, C7-H), 7,49 (dd, 1H, C5-H), 7,32 (d, 1H, C4-H), 5,97 (br d, 1H, CONH), 5,49 (q, 1H, Cl-H), 3,04 (m, 1H, C3-H), 2,92 (m, 1H, C3-H'), 2,64 (m, 1H, C2-H), 2,06 (s, 3H, Me), 1,85 (m, 1H, C2-H') ppm.
IR (KBr): 2227, 1645, 1557 cm-<1>.
EKSEMPEL 62
( rac )- 6- karboksamido- N- acetyl- l- aminoindan
(rac)-6-cyano-N-acetyl-l-aminoindan (eksempel 61, 2,50 g, 0,0125 mol) ble suspendert i etanol (15 ml) og behandlet med 25* natriumhydroksyd (0,63 ml, 0,005 mol). Blandingen ble oppvarmet til 40°C og 30* hydrogenperoksydoppløsning (6,5 ml) ble tilsatt i små porsjoner mens temperaturen ble holdt ved 40-50°C. Blandingen ble omrørt i 3 timer, nøytralisert med 5* svovelsyre (4,5 ml, pH 6), avkjølt til 20°C, filtrert og det hvite faste stoffet vasket med vann. Det ble oppløst i eddiksyre (10 ml) ved 40'C, filtrert gjennom "hiflo", og vasket med eddiksyre (2 x 2 ml). Filtratet ble oppvarmet til 70" C, behandlet med vann (35 ml) og avkjølt; det faste stoffet ble filtrert av, vasket med eddiksyre/vann 5:30 v/v og til slutt vann, og tørket og ga 2,0 g (9,2 mmol, 73*), smp. 250-2'C.
Analytisk beregnet for C12Hi4N2<0>2<:>
C, 66,04; H, 6,47; N, 12,83.
Funnet: C, 66,14; H, 6,51; N, 12,78.
ifi NMR S (DMSO): 8,24 (d, 1H, Me CONH) , 7,92 (br s, 1H, ArCONH), 7,74 (d, 1H, C5-H), 7,72 (s, 1H, C7-H), 7,29 (d, 1H, C4-H), 7,25 (br, s, 1H, ArCONH), 5,29 (br q, 1H, Cl-H), 2,94 (m, 1H, C3-H), 2,81 (m, 1H, C3-H'), 2,41 (m, 1H, C2-H), 1,89 (s, 3H, Me), 1,77 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 437 (MMH<+>, 10), 236 (MNH<+>4, 100), 219 (MH<+>, 10).
IR (KBr): 1654, 1554, 1409 cm"<1>.
EKSEMPEL 63
( rac)- 6- etoksykarbonyl- N- acetyI- l- aminoindan
(rac)-6-cyano-N-acetyl-l-aminoindan (eksempel 61, 2,575 g, 0,013 mol) ble suspendert i etanol (10 ml) og en blanding av 98* svovelsyre (4 ml) og etanol (4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt (indre temperatur 80'C) over natten og tømt i isvann (120 ml) med omrøring. Den tykke grå slurryen ble filtrert og det grå faste stoffet ble filtrert av, vasket grundig med vann og tørket i vakuum ved 50°C. Råproduktet ble krystallisert fra EtOAc, deretter fra HOAc/vann og tørket, og ga 1,5 g (6,1 mmol, 475), smp. 146-7°C.
Analytisk beregnet for C14H17NO3:
C, 67,99; H, 6,93; N, 5,67.
Funnet: C, 67,78; H, 6,97; N, 5,78.
<:>H NMR S (CDCI3): 7,94 (m, 2, C5-H, C7-H), 7,29 (d, 1H, C4-H), 5,69 (br d, 1H, NHCO ) , 5,51 (q, 1H, Cl-H), 4,37 (dq, 2H, Et), 3,01 (m, 1H, C3-H), 2,89 (m, 1H, C3-H'), 2,66 (m, 1H, C2-H), 2,05 (s, 3H, Me), 1,83 (m, 1H, C2-H<*>), 1,40 (t, 3H, Et) ppm.
MS: 248 (MH<+>, 100), 247 (M<+>, 25), 189 (MH<+->MeC0NH2, 50), 188 (M<+->MeC0NH2, 70), 202 (MH<+->EtOH, 25), 201 (M<+->EtOH, 10).
IR (KBr): 1711 (ester), 1634, 1558 (amid) cm-<1>.
EKSEMPEL 64
( cis)- 3-( metoksykarbonyl)- l- aminoindan' HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 70* fra fenylravsyre-anhydrid, i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i J. Med. Chem. 31, 433 (1988), smp. 216-7°C.
Analytisk beregnet for C11<H>14C1N02:
C, 58,02; H, 6,15; N, 6,15; Cl, 15,60.
Funnet: C, 57,82; H, 6,20; N, 6,27; Cl, 15,68.
<X>H NMR 5 (DMSO): 8,80 (br s, 3H, NH3<+>), 7,75, 7,40 (m, 4H, Ph), 4,70 (t, 1H, Cl-H), 4,18 (t, 1H, C3-H), 3,74 (s, 3H, Me), 2,78 (m, 1H, C2-H), 2,26 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 192 (MH<+>, 63), 175 (100), 160 (82), 143 (27), 131 (74), 115 (59).
IR (KBr): 3000-2700, 2024, 1744, 1616, 1381, 1289, 1179, 772 cm<-1>.
EKSEMPEL 65
( cis)- l- aminoindan- 3- karboksylsyre' HCl
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 86* fra (cis )-3-(metoksy-karbonyl )-l-aminoindan*HCl , i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i J. Med. Chem. 31, 433 (1988), smp. 217-8°C.
Analytisk beregnet for CiqH;l2C1N02 :
C, 56,21; H, 5,62; N, 6,56; Cl, 16,53.
Funnet: C, 56,05; H, 5,79; N, 6,80; Cl, 16,71.
<!>h NMR S (DMSO): 8,76 (br s, 3H, NH3<+>), 7,73, 7,54-7,30 (m, 4H, Ph), 4,67 (br t, 1H, Cl-H), 4,06 (t, 1H, C3-H), 2,73 (m, 1H, C2-H), 2,25 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 178 (MH+, 100), 160 (MH+-H20, 80), 130 (61), 115 (42).
IR (KBr): 3150-2700, 1963, 1732, 1711, 1481, 1397, 1366, 1188, 875, 773, 752 cm-<1>.
EKSEMPEL 66
( rac).( trans)- 2- metyl- N- acetyl- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 59* utbytte fra (rac),-(trans)-2-metyl-l-aminoindan (eksempel 40, 3,0 g) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 17, smp. 137°C.
Analytisk beregnet for C12Hi5N0:
C, 76,16; H, 7,99; N, 7,40.
Funnet: C , 76 ,14; H , 8,14; N , 7 ,49.
<1>H NMR S (CDCI3): 7,24 (m, 4H, Ph), 5,64 (br d, 1H, CONH), 5,45 (m, 1H, Cl-H), 3,04 (dd, 1H, C3-H), 2,79 (m, 1H, C2-H), 2,59 (dd, 1H, C3-H'), 0,97 (d, 3H, Me) ppm.
MS: 190 (MH<+>, 45 ), 146 (MH<+->CH3C0H, 11), 130 (M<+->CH3C0NH2, 100 ) .
IR (KBr): 3300, 2939, 1646, 1547, 1370, 745 cm-<1>.
EKSEMPEL 67
( rac ). ( cis )- 2- metyl- N- acetvl- l- aininolndan
Til en oppløsning av Ac20 (1,45 g, 14,2 mmol) i toluen (12 ml), ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av (rac),(cis)-2-metyl-l-aminoindan (eksempel 39, 1,85 g, 12,6 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 90"C i 15 minutter, avkjølt til 70°C og en oppløsning av 1,1 g K0H i 8,3 ml vann ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer; det faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med toluen (10 ml), tørket og krystallisert fra heksan:EtOAc, og ga 1,85 g (9,8 mmol, 78*), smp. 146-7'C.
Analytisk beregnet for C-^H^NO:
C, 76,16; H, 7,99; N, 7,40.
Funnet: C, 76,16; H, 7,80; N, 7,45.
*- E NMR S (CDC13): 7,24 (m, 4H, Ph), 5,70 (br d, 1H, CONH), 5,15 (t, 1H, Cl-H), 3,10 (dd, 1H, C3-H), 2,57 (dd, 1H, C3-H'), 2,22 (m, 1H, C2-H), 2,10 (s, 3H, Ac), 1,30 (d, 3H, Me) ppm.
MS: 190 (MH<+>, 7), 131 (48), 130 (100).
EKSEMPEL 68
( R)- N- trifluoracetvl- l- aminoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 67* utbytte fra (R-l-aminoindan (3,35 g, 25,2 mmol) og trifluoreddiksyreanhydrid (5,75 g, 27,4 mmol), som beskrevet i eksempel 67; smp. 152-3°C.
Analytisk beregnet for C]_i_Hj_qN0:
Funnet:
<!>h NMR S (CDC13): 7,28 (m, 4H, Ph), 6,50 (br s, 1H, CONH), 5,49 (q, 1H, Cl-H), 3,05, 2,94 (m, 2H, C3-H, H'), 2,65 (m, 1H, C2-H), 1,92 (m, 1H, C2-H') ppm.
MS: 230 (MH<+>, 0,3 ), 229 (M<+>, 0,4), 228 (6 ), 117 (72 ), 116
(100).
EKSEMPEL 69
( rac )- N-( 4-( di- n- propylsulfamoyl ) benzoyl )- l- amlnoindan
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 63* utbytte fra (rac)-l-aminoindan (10,0 g, 75,2 mmol) og 4-(di-n-propylsulfamoyl)-benzoylklorid (16,3 g, 53,6 mmol, fremstilt fra probenesid og SOCI2)» via en fremgangsmåte som er analogt til den som er beskrevet i eksempel 46, etterfulgt av krystallisasjon fra heksan:EtOAc, smp. 124-5°C.
Analytisk beregnet for C22H28^T2^3^:
C, 65,97; H, 7,05; N, 7,0; S, 8,0.
Funnet: C, 65,70; H, 6,91; N, 7,03; S, 7,70.
^■H NMR S (CDCI3): 7,94-7,80 (m, 4H, Ph), 7,35 (m, 1H, Ph), 7,32-7,20 (m, 3H, Ph), 6,44 (br d, 1H, CONH), 5,69 (q, 1H, Cl-H), 3,08 (m, 4H, CH3CH2CH2N), 3,06 (m, 1H, C2-H'), 1,54 (m, 4H, CH3CH2CH2N), 0,86 (t, 6H, Me) ppm.
MS: 401 (MH<+>, 100), 371 (39), 285 (56), 236 (9).
EKSEMPEL 7 0
2-( 1- indanamino )- N- isopropyletansulfonamid' HC1
2-kloretansulfonylklorid (8,15 g, 50 mmol) i eter (60 ml) ble avkjølt til -2°C, mekanisk omrørt og behandlet dråpevis med isopropylamin (12,75 ml, 150 mmol) i eter (40 ml). Etter fullført tilsetning (15 minutter) fikk blandingen anledning til å omrøres ved -2°C i 30 minutter og deretter oppvarmet til 20°C. 1-indanamin (6,71 g, 50 mmol) i eter (20 ml) ble dråpevis tilsatt etterfulgt av omrøring i 1 time. Blandingen ble filtrert og fast isopropylaminhydroklorid vasket grundig med eter. Kombinerte filtrater ble inndampet til tørrhet og resten (11,3 g) ble kromatografiert på silikagel (257 g) ved
å anvende etylacetat/heksan 4:1 v/v. Fraksjonene som umiddelbart følger det gule båndet ble inndampet og ga basen (2,85 g). Basen ble oppløst i isopropanol (20 ml) og omdannet til HCl-saltet med 24* isopropanolisk HC1 (16 ml). Den kombinerte oppløsningen ble deretter behandlet langsomt med eter (ca. 40 ml) og det faste stoffet ble filtrert, vasket med kald etanol/eter og til slutt eter. Den ble tørket i vakuum ved 50°C og fikk stå i vakuum i flere dager (3,0 g, 9,4 mmol, 19*). Smeltepunkt 177,2-177,8°C.
Analytisk beregnet for C14H23CIN2O2S:
C, 52,73; H, 7,27; N, 8,78; Cl, 11,12; S, 10,06. Funnet: C, 52,52; H, 7,35; N, 8,84; S, 10,88; Cl, 10,88.
<!>h NMR S (DMSO): 9,70 (br, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,45 (d, 1H) , 7,28-7,41 (m, 3H), 4,83 (brt 1H), 3,31-3,62 (m, 3H), 3,10-3,30 (m, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,13 (d, 6H) ppm.
MS: 566 (2MH, 40), 283 (MH, 100), 132 (20), 117 (15).
IR (KBr): 3128, 2976, 2824, 1322, 1121 cm-<1>.
EKSEMPEL 71
2-( 1- indanamino)- N-( 1- indanyl) etansulfonamid• HC1 2-kloretansulfonylklorid (2,1 g, 20 mmol) i eter (10 ml) ble avkjølt til 10°C og under mekanisk omrøring, behandlet dråpevis med 1-indanamin (10,2 ml) i eter (40 ml). Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved RT i 2,5 timer. Den ble deretter filtrert, det hvite faste stoffet (indamin-hydroklorid) ble vasket grundig med eter og de kombinerte filtratene inndampet til en tykk gul olje. Rensing ved kromatografi (EtOAc :heksan 2:1) ga den frie basen som ble tatt opp i eter (20 ml) og behandlet forsiktig med en 24* oppløsning av HC1 i isopropanol (ca. 3 ml). Den klebrige massen ble gradvis brutt opp ved triturering i eter, filtrert og ga et hvitt faststoff (3,06 g), krystallisert fra EtOH/Et20 og tørket, (1,31 g, 3,3 mmol, 17*). Smeltepunkt 186-187° C.
Analytisk beregnet for C20H25CIN2O2S:
C, 61,13; H, 6,41; N, 7,13; S, 8,16; Cl, 9,02
Funnet: C, 60,83; H, 6,51; N, 7,28.
<X>H NMR S (DMSO): 9,82 (br s, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,78 (d, 1H) , 7,2-7,4 (m, 8H), 4,79 (q, 1H), 4,84 (br s, 1H), 3,68 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,77, 2,92 (m, 3H), 2,56, 2,46 (m), 2,25 (m, 1H), 1,88 (m, 1H) ppm.
MS: 357 (MH, 100), 132 (98), 117 (18).
IR (KBr): 3074, 2940, 1446, 1327, 1148 cm-<1>.
EKSEMPEL 72
( R. R )- 2-( 1- indanamino )- N-( 1- indanyl) etansulfonamid' HC1
Den frie basen (2,8 g) ble oppnådd ved samme fremgangsmåte som i eksempel 71 ved å anvende (R )-l-aminoindan (10,66 g, 80 mmol). Den ble triturert med heksan og det resulterende faststoffet krystallisert på nytt fra etanol (15 ml), og ga et hvitt krystallinsk faststoff (1,185 g). Den frie basen ble deretter oppløst i varm absolutt etanol (32 ml) og 0, IN HC1 (33,5 ml, 3,31 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen ble inndampet i vakuum ved 55°C (bad). Den ble igjen inndampet med etanol, det resulterende hvite skummet oppløst i varm etanol (10 ml) og fortynnet med eter (20 ml). Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med alkohol/eter og eter, og tørket og ga 1,15 g (2,9 mmol, 8*) av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 172-173"C.
Analytisk beregnet for C20<H>25CIN2O2S:
C, 61,13; H, 6,41; N, 7,14; S, 8,16; Cl, 9,02. Funnet: C, 60,14; H, 6,40; N, 7,13; S, 8,16; Cl, 8,39.
<X>H NMR S (DMSO): 9,76 (br s, 2H), 8,01 (1H), 7,7 (1H) , 7,19-7,41 (m, 6H), 4,80 (q, 1H), 4,86 (br m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,3, 3,17 (m, 1H), 2,76 (kvint) og 2,92 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,88 (m, 1H) ppm.
MS: 357 (100), 241 (40), 159 (10), 132 (20).
IR (KBr): 3167, 2940, 2719, 1458, 1336, 1144 cm-<1.>
EKSEMPEL 73
N , N ' - Ms-( 1- indanyl ladipamid
Racemisk 1-aminoindan (5,7 g, 43 mmol) i eter (20 ml) omrørt i is ble behandlet dråpevis med adipoylklorid (1,83 g, 10 mmol) i eter (10 ml). Etter 30 minutter ble det faste stoffet filtrert og oppslemmet med vann i 45 minutter. Uoppløselig faststoff ble samlet, tørket med luft (2,82 g) og krystallisert fra H0Ac/H20, vasket med eddiksyre/vann (1:1), etanol og eter og deretter tørket og ga 2,26 g (60% tittelforbin-delse). Smeltepunkt: 227°C.
Analytisk beregnet for C24H2gN2°2<:>
C, 76,56; H, 7,50; N, 7,44.
Funnet: C, 76,35; H, 7,69; N, 7,61.
<!>h NMR 5 (DMSO): 8,17 (d, 1H, MH) , 7,14-7,26 (m, 4H, Ar), 5,28 (q, 1H, Cl-H), 2,91, 2,78 (m,m, 2H, C3-H2), 2,37 (m, 1H, C2-H), 2,14 (br, 2H, ot-CH2), 1,76 (m, 1H, C2-H), 1,56 (br, 2H, f3-CH2) ppm.
IR (KBr): 3288, 2936, 1638, 1539, 1256, 749 cm-<1>.
EKSEMPEL 74
N. N'- bis-(( R )- l- indanvl) adipamid
Denne ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som i eksempel 73 ved å utgå fra (R)-1-aminoindan (5,32 g, 40 mmol), med en ytterligere rekrystallisering fra etanol (20 ml) og eddiksyre (15 ml) og ga det hvite produktet (2,37 g, 62,9*). Smeltepunkt: 244-7°C.
Analytisk beregnet for C24H28N2<0>2<:>
C, 76,56; H, 7,50; N, 7,44.
Funnet: c, 76,28; H, 7,59; N, 7,74.
<1->H NMR S (DMSO): 8,16 (d, 1H, NH) , 7,10-7,30 (m, 4H, Ar), 5,28 (q, 1H, Cl-H), 2,92, 2,78 (m, m, 2H, C3-H2), 2,36 (m, 1H, C2-H), 2,14 (br, 2H, a-CH2), 1,76 (m, 1H, C2-H), 1,56 (br, 2H, e-CH2) ppm.
MS: 377 (MH<+>, 25), 253 (45), 132 (100).
IR (KBr): 3289, 2959, 1642, 1541, 1254, 745 cm-<1>.
EKSEMPEL 75
N , N ' - bis-( ( R )- l- indanyl ) suksinamid
Denne ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som i eksempel 73 ved å starte fra (R)-l-iminoindan (8,02 g, 60 mmol) og suksinoylklorid (2,32 g, 14 mmol), og dette ga det hvite produktet (1,30 g, 26,7*). Smeltepunkt: 266-9°C.
Analytisk beregnet for C22B24<N>2°2<:>
C, 75,83; H, 6,94; N, 8,09.
Funnet: C, 74,50; H, 7,03; N, 8,16.
<X>H NMR S (DMSO): 8,22 (d, 1H, NH), 7,10-7,26 (m, 4H, Ar), 5,29 (q, 1H, Cl-H), 2,92 (ddd, 2H, C3-H), 2,78 (m, 1H, C3-H), 2,30-2,46 (m, 1H, C2-H og a-CH2) , 1,77 (m, 1H, C2-H) ppm.
MS: 349 (MH<+>, 78), 233 (25), 216 (5), 132 (100).
B. EKSPERIMENTELLE EKSEMPLER
EKSEMPEL 1: EFFEKT AV 1-AMINOINDANER I EN EKSPERIMENTELL MODELL AV DOPAMINERG HYPOFUNKSJON
Eksperimenter IA og IB. Alfa- MpT- indusert hypokinesi i hypoksirotte
Fremgangsmåte
Eksperiment IA. Wistar hannrotter, 15-19 måneder gamle ble eksponert til en enkel hypoksiepisode som antas å redusere nivået av dopamin i hjernen. Fire til fem rotter ble holdt i 6 timer i et glasskammer utstyrt med innløps- og utløpsrør for tilførsel av en atmosfære av forhåndsblandet nitrogen (92*) og oksygen (8*) ved en strømningshastighet på 3 l/min. Kontrollrotter mottok vanlig romluft fra en trykktank under tilsvarende betingelser. 1-R-aminoindan HC1 (heretter R-AI) eller deprenyl (en MAO B hemmer) ble administrert til rottene umiddelbart etter avslutning av hypoksiepisoden ved stan-darddoser på 0,5 mg/kg/dag i 70-80 dager. Gitt I forskjellige forhold av amin til salt i disse forbindelsene er dosen av fritt amin (aktiv forbindelse) som tilsvarer 0,5 mg/kg salt i virkeligheten 0,39 mg/kg for R-AI og 0,42 mg/kg for deprenyl. Medikamentene ble administrert ved å anvende en spesiell sprøyte utstyrt med en avrundet spiss som kunne rettes inn i magen. Dosen var inneholdt i 0,3-0,5 ml destillert vann. Rottene ble forbehandlet i 70-80 dager med daglige doser av testmedikamenter og mottok intra-peritonealt (i.p.) a-MpT (a-metyl-p-tyrosin) ved en dose på 100 mg/kg i 0,3-0,5 ml saltvann. Kontroller mottok saltvann. a-MpT antas å hemme dannelse av L-Dopa fra tyrosin, og således dannelse av dopamin selv. Mangel av sentraldopamin ble uttrykt som hypokinesi .
Etter injeksjon av a-MpT, ble motorisk aktivitet registrert i en varighet på 10 timer. Bevegelsesvurderingen ble tatt i syv full-datoriserte bur (26x25 cm) som har et nett av infra-røde stråler ved 4 cm intervaller.
Kryssing av en stråle startet et elektrisk signal som ble foret i datamaskinen. Antall krysninger over en gitt periode skaffer tilveie et mål på bevegelse. Registreringene ga to datakategorier: (a) "små bevegelser" som starter med stasjonære aktiviteter slik som stelling og
kløing og (b) "store bevegelser" som starter med ambulering og registreres som samtidig kryssing av mer enn to stråler. "Totale bevegelser" innbefatter begge kategorier.
Telling av motorisk aktivitet i nærvær av a-MpT ble relatert som prosent med hensyn på tellinger i fravær av tilsvarende kontrollgruppe (upåvirket eller hypoksi-påvirket). Tellinger av motorisk aktivitet av medikament-behandlede rotter ble sett i forhold til hypoksysalt-behandlet som 100*. Alle oppførselstestene ble gjennomført 90-120 minutter etter administrering av siste dose av testforbindelsen.
Resultater
Eksperiment IA.
"Totale bevegelser" etter a-MpT er gitt i tabell 1 og figur 1 og 2. Figur 1 og 2 er timer etter alfa-metyl-p-tyrosin-injeksjon gitt på x-aksen og prosent respons sammenlignet med relevant kontroll er gitt på y-aksen. Figur 1 viser effekten hypoksiepisoden hadde sammenlignet med kontrolldyrene, mens figur 2 viser effekt av medikamentbehandlet gruppe sammenlignet med ubehandlet hypoksigruppe.
Kontrollrotter gjennomgitt to faser av hypokinesi. Den første var 1-2 timer etter a-MpT etterfulgt av full restitusjon og gjenvinning ved 3 timer. Deretter var den andre fasen av hypokinesi 6-7 timer etterfulgt av full restitusjon til kontrollnivå ved 7-8 timer.
I hypoksigruppen var nedgangen i motorisk aktivitet mer uttalt under første fase ved 1-2 timer, med noe restitusjon ved 4 timer, etterfulgt av en andre fase av hypokinesi som varte til 10. time uten noe tegn på restitusjon. Hypoksirotter som hadde blitt forhåndsbehandlet med R-AI eller deprenyl oppførte seg tilsvarende (figur 2). I begge tilfeller kunne to-fase cyklisk mønster av depresjons-gjenvinnings-depresjon, funnet for a-MpT behandlede hypoksi-kontroller, observeres. Nivå av aktivitet av R-AI og deprenyl-behandlede grupper var imidlertid langt høyere enn tilsvarende for kontrollgrupper. Faktisk var i hvert tilfelle nivåene og fluktuasjonene av motorisk aktivitet ikke forskjellig fra hypoksi-upåvirkede kontrollrotter som hadde mottatt cx-MpT alene.
Vurderingen av "store bevegelser" er gitt i tabell 2 og figurene 3 og 4, figurene har samme akser som figur 1 og 2.
N = 7-10 i en gruppe.
Resultatene er gitt som gjennomsnitt ± SEM.
a-MpT produserte en paradoks effekt i kontrollrotter, med utbrudd av hyperkinesi som varte så lenge som 10 timer etter en begynnende liten nedgang i aktivitet som ikke var signifikant.
I motsetning til dette var hypoksi-påvirkede rotter hypokinetiske i så lenge som 10 timer uten noe tegn på restitusjon. R-AI korrigerte det hypokinetiske syndrom i hypoksigruppen, og bringer nivået av aktivitet nesten til det man ser i kontrollhypoksi-upåvirkede grupper. Det var minst tre utbrudd av hyperaktivitet i løpet av observasjonsperioden på 10 timer. Deprenyl var mindre effektiv når det gjelder dette, med utbrudd av hyperaktivitet som skiftet med perioder med depresjon.
Eksperiment IB. Fremgangsmåten i eksperiment IA ble gjentatt med følgende endringer:
(1) Dyr: 11-14 måneder gamle rotter.
(2) Medikamentbehandling: R-AI og deprenyl ved en daglig dose på 0,3 mg/kg i 0,2 ml. Medikamentene er gitt
i .p.
(3) Varighet av behandling: 21 dager.
(4) Dose av a-MpT: 70 mg/kg.
Resultater
Eksperiment IB
Totale bevegelser etter a-MpT er gitt i tabell 3 og figur 5. Vurdering av store bevegelser er gitt i tabell 4 og figur 6. I figurene 5 og 6 er timer etter alfa-metyl-p-tyrosininjek-sjon gitt på x-aksen og prosent respons sammenlignet med den relevante kontrollen er gitt på y-aksen. Figur 5 viser skjebnen til gruppene behandlet med R-AI eller deprenyl sammenlignet med hypoksigruppen i løpet av de første fem timer, med hensyn på totale bevegelser. Figur 6 viser samme data med hensyn på store bevegelser. Antagonismen til a-MpT ved R-AI og deprenyl merkes best i løpet av 2-4 timer etter cx-MpT injeksjon slik det er vist i figurene 5 og 6. Bemerk at i første timen var nivået av motorisk aktivitet (totale bevegelser) av R-AI behandlede rotter nesten normalt (80*), men ikke i hypoksigruppen (50*). Ingen av medikamentene var aktive i andre fase av hypokinesi, med unntagelse for deprenyl som viste noe aktivitet.
Diskusjon av eksperimenter IA og IB
Eksperiment IA viser evnen til E-AI til å korrigere for et syndrom av dopaminerg hypofunksjon forbundet med Parkinson's sykdom til en grad som minst kan sammenlignes med, eller i noen tilfeller er bedre enn, den til deprenyl. Denne effekten er også åpenbar i de første 2-4 timer av eksperiment IB. Dette eksperimentet ble gjennomført over en kortere periode enn eksperiment IA ved å anvende en lavere dosering av R-AI på en separat populasjon av dyrene. Begge disse eksperimentene viser at 1-aminoindaner med formel 1 har en rolle i behandling av Parkinson's sykdom.
Eksperiment 1C. Fremgangsmåte fra eksperiment IA ble gjentatt med følgende endringer:
(1) Dyr: 11-14 måneder gamle rotter.
(2) Medikamentbehandling: Testforbindelser ble administrert ved de angitte doseringer, som en enkel i.p.
dose 1 time forut for a-MpT (150 mg/kg).
(3) Dyrene ble plassert i et aktivitetsbur umiddelbart etter medikamentadministrering og totalbevegelser ble målt i de følgende 10 timer.
Medikamentene som ble testet med referanse til relevant kjemisk eksempelnr. var: (R )-l-aminoindan, (RAI), 0,8 mg/kg, n=5
4,5-diraetoksy-l-aminoindan, (31), 0,8 mg/kg, n=6 6-fluor-(R )-l-aminoindan, (FAI), 1,2 mg/kg, n=3 (R)-N-acetyl-l-aminoindan, (18), 0,8 mg/kg, n=2 (R)-6-hydroksy-l-aminoindan, (35), 1,2 mg/kg, n=3
Resultatene er vist i figur 8 og fra disse kan man se at alle forbindelsene som ble testet antagoniserte a-MpT-indusert hypokinesi .
EKSEMPEL 2: EFFEKT AV 1-AMINOINDANER PÅ AMFETAMIN-INDUSERT STEREOTYP OPPFØRSEL I HYPOKSIROTTE
Fremgangsmåte
Eksperiment 2A. Wistar hannrotter, 15-19 måneder gamle, ble eksponert til en enkel hypoksiepisode som beskrevet over. R-AI eller deprenyl ble administrert til rottene ved samme dose og metode som ble anvendt 1 eksempel IA. Rotter forbehandlet i 29 dager med daglige doser av testmedikamenter (0,5 mg/kg), mottok en sub-kutan (s.c.) injeksjon av D-amfetaminsulfat ved en dose på 0,5 mg/kg. D-amfetamin er vist å forårsake en økning av effektene av CNS dopamin ved en mekanisme som involverer dopaminfrigjøring, og blokkering av dens opptak og dens metabolisme ved MAO. Oppførselsmanifes-tasjon av amfetaminvirkningen er et stereotypisk mønster av laterale hodebevegelser. Tellinger av laterale hodebevegelser ble tatt over to etterfølgende intervaller på 1 minutt hver, 45-60 minutter etter injeksjon av amfetamin og deretter gjennomsnittsverdi .
Eksperiment 2B. Fremgangsmåten i andre eksperiment 2B var tilsvarende det som ble anvendt i eksperiment 2A med følgende endringer:
(1) Dyr: 12 måneder gamle rotter.
(2) Medikamentbehandling: R-AI og deprenyl ved en daglig dose av 0,3 mg/kg i 0,2 ml. Medikamentene var gitt
ved i.p. injeksjon.
(3) Varighet av behandling: 14 dager.
Eksperiment 2C. Fremgangsmåten i eksperiment 2A ble gjentatt med følgende endringer: (1) Ingen av rottene hadde tidligere vært eksponert til en hypoksiepisode. (2) Testforbindelsen ble administrert som en enkel behandling ved en dose på 1,2 mg/kg (baseekvivalen-ter) 60 minutter forut for D-amfetaminsulfat (0,6
mg/kg s.c. ).
(3) Vurderinger av antall hodebevegelser ble tatt 45 minutter etter amfetamininjeksjon.
Forbindelsene som ble testet var, med referanse til det relevante kjemiske eksempelnr.: (R)-N-acetyl-l-aminoindan (18),
(R)-4,5-dimetoksy-l-aminoindan (29),
(R)-1-aminoindan (R-AI),
(R)-6-hydroksy-l-aminoindan (35 ),
(R)-6-fluor-l-amioindan (R-FAI),
(S )-4 , 5-dimetoksy-l-aminoindan ( 30 ).
Resultater
Resultatene av eksperiment 2A er vist i tabell 5. Tabell 5 viser totalt antall laterale hodebevegelser pr. minutt for hver av de eksperimentelle gruppene.
- Gjennomsnitt ± SEM
- <«> p < 0,05 <**>p < 0,001
(med hensyn på tilsvarende kontroll).
I hypoksigruppen viste forbehandling med R-AI en signifikant potensiering av den stereotype oppførsel indusert ved amfetamin med hensyn på deres respektive kontroll (hypoksi og amfetamin). Under samme betingelser, potensierte ikke deprenylforbehandling amfetamin-indusert stereotypisitet. Medikament-ubehandlede hypoksirotter var mer aktive enn medikament-ubehandlede kontrollrotter, og dette skyldes kanskje utvikling av dopaminhypersensitivitet som respons til presynoptisk dopaminunderskudd.
Samme test ble gjentatt på dag 6 0 av medikamentbehandling for å undersøke om en mulig toleranse til testforbindelsen som kunne vært utviklet over tid. Resultatene var ikke forskjellig fra de som man fant på dag 29. I eksperiment 2B produserte forbehandling med R-AI en signifikant potensiering av stereotypisk oppførsel slik det ble målt ved laterale hodebevegelser, men ikke deprenyl. Dette er vist i tabell 6. Resultatene av eksperiment 2C er vist i figur 9 fra dette kan man se at alle forbindelsene som ble testet ga en potensiering av den stereotypiske oppførselen indusert ved amfetamin.
Diskusjon av eksperimentene 2A og 2B
Stereotypisk oppførsel er ikke forårsaket av amfetamin selv, men ved økning av effekt av frigjort dopamin gjennom en kombinasjon av effekter. Frigjøring, opptak, hemming og MAO-hemming.
Begge eksperimentene 2A og 2B har vist at R-AI, i motsetning til deprenyl, i stor grad kan bedre effekt av amfetamin.
Siden effekt av potensiering av stereotypeoppførsel antas å være formidlet ved CNS dopamin, så må forbehandling med R-AI ha vært medvirkende til gjenoppretting av presynaptiske dopaminnivåer etter hypoksiepisoden, og dette demonstrerer ytterligere at 1-aminoindaner har en rolle i å korrigere symptomer som er forbundet med Parkinson's sykdom.
EKSEMPEL 3: EKSPERIMENTELL MODELL FOR KOGNITIV FUNKSJON: PASSIV UNNGÅELSESTEST I HYPOKSIROTTE
Fremgangsmåte
Eksperiment 3A: Vistar hannrotter, 15-19 måneder gamle, ble eksponert til en enkel hypoksiepisode som beskrevet over. R-AI eller deprenyl ble administrert til rottene ved samme dose og metode som ble anvendt i a-MpT modellen. Den passive unngåelsestesten ble gjennomført på dag 13 etter initiering av medikamentbehandling. Apparaturen besto av et opplyst kammer som kan separeres fra et mørkt kammer ved en glidende dør. Ved trening ble rotten plassert i det opplyste kammeret i 30 sekunder, deretter ble døren åpnet. Rotten beveger seg til det mørke kammeret etter en kort forsinkelse - latens som blir registrert. Ved inntreden i det mørke kammeret blir døren lukket og et 0,3-mA fotsjokk blir avlevert i 3 sekunder ved en Grass S-88 stimulator. Retensjon av erfaring blir bestemt etter 48 timer ved å gjenta testen og registrere latensen til et vilkårlig maksimum på 300 sekunder. Lengre latenser tilskrives bedre hukommelse og forbedret kunnskap.
Resultater
Latens i sekunder er vist i tabell 7. Forbehandling av hypoksirotter med R-AI forbedret deres ytelse til kontrollnivå. I motsetning til dette, viste deprenyl-behandlede hypoksirotter ingen forbedring. (1) Resultater av latens av respons uttrykt i sekunder som gjennomsnitt ± SEM.
(2) n = 11-13 rotter i en gruppe.
(3) <*>p < 0,05 relativt til tilsvarende kontroll ved student's t-test.
Eksperiment 3B; VANNLABYRINT ARBEIDS- HUKOMMELSESTEST Appaturen som ble anvendt besto av en sirkelformet tank 160 cm i diameter fylt med vann til en dybde på 38 cm. Vannet ble gjort uklart ved tilsetning av melkepulver. En klar pleksiglass 15 cm plattform, støttet av en flyttbar hvile-støtte på bunnen av tanken ble senket til en dybde på 2 cm fra vannoverflaten. Normalt vil en svømmende rotte ikke merke lokalisering av plattformen, men den kan huske den fra tidligere erfaring og trening, dersom den ikke lider av noe hukommelsessvikt. Tiden det tar for å lokalisere plattformen blir målt i sekunder og referert til som latens. Under eksperimentet ble all orienteringshjelp slik som taklys etc. beholdt uendret. Lange latenstider blir observert med rotter med noe svekket hukommelse.
Som beskrevet over ble rottene eksponert til en hypoksiepisode og R-AI ble administrert til rotter daglig som beskrevet i eksperiment IA.
Hver rotte blir gitt to prøver pr. dag i 4 dager, og gikk inn i bassenget fra samme inngangspunkt hver dag. Posisjonen av plattformen ble endret daglig til en av fire forhåndsbestemte posisjoner. Hver rotte ble undersøkt to ganger hver dag i løpet av fire dager, referert til som kjøring 1 og 2 på sesjonene I-IV. Til å begynne med ble rottene plassert på plattformen i 60 sekunder. De ble deretter fjernet og plassert ved inngangspunktet og fikk anledning til i løpet av maksimalt 120 sekunder å lokalisere platteformen (kjøring 1). Den andre kjøringen på den dagen fulgte 60 sekunder senere (kjøring 2). I den andre kjøringen forventet man at rotten fant plattformen mye raskere, ved å ha dratt fordeler av sin tidligere erfaring. Ytelsen antas å representere hastigheten av ervervelsen fra den nyligere erfaring, og således betegnes dette arbeidshukommelse. Gjennomsnittlig latens av kjøring 1 i fire sesjoner på fire forskjellige dager ble deretter relatert til tilsvarende parameter i kjøring 2. Desto mindre forhold mellom kjøring l/kjøring 2 er, desto bedre er kort-områdslæringsscore.
Resultater
Resultatene er gitt i tabell 8 og figur 7. Ytelsen til hypoksigruppen var lavere i forhold til den til kontrollgruppen i sesjonen I-lII, men forbedret seg ikke i sesjon IV.
Blant den R-AI-behandlede hypoksigruppen tenderte ytelsen mot ypperlig i forhold til hypoksigruppen.
Tabell 8. Ytelse av hypoksi-påvirkede rotter i vannlabyrint-arheidshukommelsstest etter forbehandling med 1-R-aminoindan (AI) eller deprenyl ved en dose på 0,5 mg/kg/dag i en varighet på 60 dager. Data for latenser i sekunder ± SEM som det tok en gitt gruppe å lokalisere en nedsenket og usynlig plattform der lokaliseringen av denne ble endret fra en sesjon til en annen. Tidsintervallet mellom sesjonene var 1 dag, og den mellom etterfølgende kjøringer 60 sekunder.
(n=7-8 rotter pr. gruppe).
Diskusjon av eksperimentene 3A og 3B
I læring og hukommelsestester er normal ytelse i passiv unngåelsesrespons generelt beslektet med uforringet kolinerg funksjon. Behandling med den potente muskarinantagonisten skopolamin resulterte f.eks. i amnesi i mennesker og en lavere ytelse i passiv unngåelse hos rotter. Takrin, en cholinesterasehemmer ble rapportert å være av verdi i gjenoppretting av hukommelse hos senil demenspasienter av Alzheimer's type og kainisk syre-påvirkede rotter. I tillegg forbedret kronisk administrering av takrin ytelsen i passiv unngåelsestest av anoksi-påvirkede rotter (se fig. 7 i Speiser et al., 1989 Neuropharm. 28(12) 1325-1332).
Disse funnene viser at R-AI kan korrigere et syndrom av kognitiv dysfunksjon og tap av hukommelse som er dominerende i forbindelse med demens slik som senil demens, Parkinson-type demens og demens av Alzheimer's type.
EKSEMPEL 4: EFFEKT AV AMINOINDANER I NEUROTRAUMA
Eksperiment 4A. Effekt av 1- aminoindaner etter lukket hodeskade i rotter
Metoder
1. Induksjon av trauma.
Hodetrauma ble indusert i hannrotter under eteranestesi ved en godt kalibrert fallvektinnretning. Vekten faller over den eksponerte skallen, dekker venstre cerebrale hemisfære, 1-2 mm lateral til midtlinjen av midtkoronalplanet. En detaljert beskrivelse av denne metoden er gitt i Shohami et al., J. Neurotrauma 1993 10(2) 109.
2. Evaluering av motorisk funksjon.
1 time etter induksjon av trauma ble rottene testet på et sett av kriterier for å evaluere deres neurologiske status. Disse kriteriene er opplistet i Shohami over, og det samme er vurderingsmetoden av denne som refereres til i Neurological Severity Status (NSS). Poeng blir gitt basert på fravær av disse kriteriene, således indikerer en høy NSS en meget traumatisert rotte mens en lav NSS indikerer en ikke-traumatisert rotte. En høy ANSS indikerer som en konsekvens at det er forekommet en god restitusjon. Rottene ble evaluert på nytt 24 timer etter induksjon av trauma.
3. Evaluering av hjerneødem.
Etter andre evaluering av den motoriske funksjonen, ble dyrene tatt livet av og hjernene fjernet. Et stykke av vevet ble oppveiet for å gi en våtvekt (¥W), deretter tørket i 24 timer ved 95°C og veid på nytt for å gi en tørrvekt (DW). Prosent vanninnhold i vevet ble beregnet som (WW-DW)xlOO/WW.
4. Medikamentbehandling.
1-R-aminonindan (RAI) ble oppløst i vann og injisert i rottene ved en intra-peritoneal vei ved en dose på 0,1 mg/kg ved 0, 4, 8 og 12 timer etter-trauma. Kontrollgruppen mottok tilsvarende volumer og vann på de samme tidspunkter.
Resultater.
Tabell 9 under viser NSS vurderinger tatt 1 time og 24 timer etter trauma. ANSS er endring i NSS over dette tidsrom.
Fra tabell 9 er det klart at 1-aminoindaner har en rolle i å forbedre en post-trauma motorisk funksjon og i å minske traumaiundusert cerebralt ødem. Dette sistnevnte punkt er mer relevant når man betrakter at normal ikke-traumatisert hjerne har et vanninnhold på 78,5* (se Shohami et al. side 116, figur 2). Aktivitet av RAI som er vist over representerer en 50* reduksjon i trauma-indusert ødem.
Eksperiment 4B. Metoden fra eksperiment IA ble gjentatt med RAI og 1-S-aminoindan (SAI) som ble administrert ved 0,1 mg/kg dose en gang pr. dag i en periode på 14 dager. NSS bestemmelsen ble gjennomført ved 1 time, 24 timer, 7 dager og 14 dager. Resultatene er vist i tabell 10 under og fra denne kan man se at aminoindaner har en forbedret effekt på post-trauma motorisk funksjon når den ble administrert over en forlenget periode og at RAI kan gjenopprette nesten fullsten-dig motorisk funksjon til en traumatisert rotte.
Eksperiment 4C. Fremgangsmåten over ble gjentatt ved å anvende et område av doser av RAI fra 0,03 mg/kg til 3 mg/kg. Resultatene er vist på samme måte som over i tabell 11 og fra denne er det åpenbart at en maksimal respons ble observert ved 0,3 mg/kg og dette nivå av respons ble beholdt deretter.
Eksperiment 4D. Fremgangsmåten fra eksempel 4A ble gjentatt ved å anvende en 1 mg/kg dosering av RAI samtidig med traumainduksjon (t=0) og ved forskjellige tider deretter f.eks. 4 timer, 8 timer og 12 timer eller traumainduksjon, dvs. totalt bare to behandlinger. En ytterligere kontrollsam-menligning ble gjennomført ved å administrere RAI ved 0, 4,8 og 12 timer. Resultatene er vist i tabell 12 under og fra denne kan man se at både uavhengig av antall og tidspunkt for administrering, viste alle behandlede gruppene samme grad av forbedring av både NSS og ødem.
Eksperiment 4E. For å oppnå en ide for effektiv "terapeutisk vindu" ved hvilken RAI kan bli gitt og fremdeles være effektiv, ble eksperiment 4 gjentatt ved å gi RAI ved 1 mg/kg 1, 2 eller 3 timer etter induksjon av hodetrauma. Som vist i tabell 13 under var RAI fremdeles effektiv selv når den bli gitt 3 timer etter induksjon av hodetrauma.
Størrelse av MAO hemming
Hjernene til noen rotter fra hver eksperimentell gruppe i eksperiment 1 (kronisk behandling i 80 dager) og eksperiment 2 (akutt behandling i 14 dager) ble ex vivo analysert for MAO-A og MAO-B aktivitet. Resultatene er vist i tabell 14 under.
Kronisk eller akutt behandling av R-AI har ikke en effekt på MAO-A aktivitet. Disse funnene viser også at bare kronisk behandling av RAI delvis kan hemme MAO-B aktivitet. Som forventet kan akutt eller kronisk behandling med deprenyl sterkt og selektivt hemme aktiviteten av MAO-B.
EKSEMPEL 5: Antlkonvulsiv aktivitet av aminoindaner Forbindelser som her er skaffet til veie ble screenet for deres evne til å beskytte mot elektrisk og kjemisk induserte konvulsjoner. Standard elektrisk indusert testmodell er Maximal elektrosjokkmodel (MES). Denne modellen blir anvendt for å vise effekt av antiepileptiske midler mot generalisert og partielle anfall. Standardmodell for kjemisk induserte anfall er subkutan pentylentetrazol (s.c.Met) anfallterskel-testmodellen. Denne modellen blir anvendt til å vise effekt for midler mot fravær av anfall. I disse studier var konvulsjonsadministrering i rotter etter oral administrering, og/eller i mus etter intraperitoneal (i.p.) administrering av forbindelsen. Både MES og s.c.Met modellene er beskrevet i E.A. Swinyard et al., i "Antiepileptic Drugs" E.R.H. Levy et al., Raven Press, New York (1985). Metodene som der er beskrevet ble fulgt i foreliggende eksempler.
Resultater
Resultatene av MES modellen er vist i tabell 15 og der det var relevant resultatene av scMet i tabell 16. Alle resultatene i tabellene er i mg/kg. Forbindelsene ble vurdert å være innenfor rekkevidden av oppfinnelsen dersom de viste en ED50 på mindre enn 200 mg/kg i minst en av modellene.
I begge tabellene, såvel som i teksen som følger tabell 16 blir forbindelsene referert til med referanse til et eksempelnr., med referanse til en bokstavkode som er identifisert i nøkkelen under tabell 15, eller med referanse til en tallkode som er identifisert i teksten.
A. 1-aminondan
B. (R)-l-aminoindan
C. (S)-l-aminoindan
D. HCl-salt av 1
E. (R )-N-propargyl-l-aminoindan HCl-salt
F. (R )-N-propargyl-l-aminoindan mesylatsalt G. (S )-N-propargyl-l-aminoindan HCl-salt
H. (S )-N-propargyl-l-aminoindan mesylatsalt I. 6-fluor-l-aminoindan
J. (R)-6-fluor-l-aminoindan
K. (S)-6-fluor-l-aminoindan
L. 6-fluor-N-propargyl-l-amlnoindan
M. aminotetralin
5<*>. base av forbindelse 5
3<*>. base av forbindelse 3
De racemiske og individuelle enantiomerene av 1-aminoindan viste aktivitet i MES modell, og indikerer en aktivitet i generaliserte og partielle anfall. Det var overraskende signifikante forskjeller mellom aktivitetene av (R) og (S) enantiomerene. Mens i MES testen i rotter hadde den racemiske forbindelsen A en median effektiv dose på 36 mg/kg, hadde (R) enantiomerene B en ED50 på 184. ED50 av (S) enantiomer C var 17. Denne forskjell ble også observert hos mus. (R) isomeren hadde en ED50 på 80, mens (S) isomeren hadde en ED50 på 18.
En aktivitet mot generaliserte og partielle anfall ble også observert med N-acetylanaloger av 1-aminoindan. Forbindelse 18 ( (R )-N-acetylaminoindan) hadde en ED50 på 14 i MES testen i rotter, og 31 i mus. Denne verdien i rotter er tilnærmet 35 ganger lavere enn den som ble observert for valproinsyre, 2 ganger lavere enn den som man fant for fenytoin og 1,6 ganger den man fant for karbamazepin. Da disse tre midlene blir betraktet å være de medikamentene man velger for en generell partiell epilepsi, blir effekten mot disse anfallene også indikert for denne forbindelse og de andre forbindelsene spesifisert som aktive i foreliggende beskrivelse. Forbindelse 19 ((S)-N-acetylaminoindan) hadde en ED50 på 24 i MES testen i rotter, og 40 i mus. Disse forbindelsene viste også aktivitet i s.c.Met modell i mus, som er representativ for fravær av anfall. Forbindelse 18 hadde en ED50 på 66, mens forbindelse 19 hadde en ED50 på 86.
Den høye aktiviteten som ble observert med forbindelsene over ble også observert når 1-aminodelen var substituert med en glysinamiddel. Som med 1-aminoindanforbindelser, viste glycinamidanalogene også forskjeller mellom (R) og (S) enantiomerene, og uavhengig av om forbindelsen var HCl-saltet av den frie base. Forbindelse 2 ((R)-indanylglycinamid fri base) hadde en ED50 på 21 i rotter og 39 i mus. D ((R)-indanylglycinamid-HCl-salt) hadde en ED50 i rotter 105 og 83 i mus .
Forbindelsene ble også funnet å være aktive når 1-aminodelen var substituert med propargyldelen. Forbindelsene ble også funnet å være aktive uavhengig av om de var HC1- eller mesylatsalter. E ((R)-propargylaminoindan-HCl ) hadde en ED50 mindre enn 50 i rotter og 79 i mus. G (S)-propargylaminoindan hadde en ED50 på 57 i rotter og mus. Mesylatsaltet av denne forbindelsen H hadde en ED50 på 50 eller lavere i mus og rotter i MES testen.
Aktivitet ble også funnet med forbindelser der 1-aminodelen var substituert med alifatiske sidekjeder. Forbindelse 14 ((S)-N-metylaminoindan) viste aktivitet i MES testen hos både rotter (ED50=94) og mus (ED50<100).
Fluorerte analoger av 1-aminoindan hadde også aktivitet i MES testen. "I" hadde tilnærmet samme effekt. J hadde bedre effektprofil. ED50 var mindre enn 50 i rotter, tre ganger mer effektfull enn det som ble observert for B. K viste også aktivitet i MES modell i mus. Forbindelse 5 viste også aktivitet i mus i MES modellen. L viste også aktivitet i mus i denne modellen.
Hydroksylerte analoger av 1-aminoindan, viste også aktivitet i MES modell. Forbindelse 34 (6-hydroksyanalogen av 1-aminoindan) viste aktivitet i MES testen hos mus.
Aktivitet i MES modellen ble også observert i metoksyanaloger av 1-aminoindan. Forbindelse 31 (4,5 dimetoksy 1-aminoindan) viste aktivitet i mus.
I tillegg viste også aminotetraliner aktivitet i MES modellen. M (1-aminotetralin) hadde en ED50 på mindre enn 50 i rotter og mindre enn 100 i mus. Substitusjon på 1-amino-gruppen med glycinamid viste også aktivitet i mus.
EKSEMPEL 6: Neurotoksisitet og beskyttelsesindeks Neurotoksisitet av de aktuelle midlene ble også bestemt I mus (i.p. administrering) ved rotorod ataksitest og/eller i rotter (p.o. administrering) ved posisjonssansetest og gangholdningstest. Se E.A. Swinyard, et al., i Antiepileptic Drugs," ed. R.H. Levy, et al., Paven Press, New York, 85-200
(1989). Begrepet kvantifisering av neurotoksisitet er en medisinsk neurologisk toksisk dose (TD50), ble bestemt i testene over. Resultatene oppnådd i mg/kg er vist i de relevante stedene i tabell 15 og 16. For noen av forbindelsene ble TD50 bare bestemt å være over et visst nivå, og dette indikerer et lavere neurotoksisitet enn spesifisert.
Beskyttelsesindeks (PI) er definert som forhold av TD50 og ED50 (PI=TD50/ED50). PI blir anvendt til å vise en nyttig forskjell mellom neurotoksisitet og antiepileptisk aktivitet. Desto større PI verdien er, desto bedre er separasjonen mellom neurotoksiske og effektfulle doser. Foretrukket utførelsesform av denne anvendelsen er derfor de forbindelser som allerede har demonstrert en PI>1 i MES modell av en av de undersøkte prøvene. Når TD50 bare er opplistet som høyere enn en spesiell verdi, vil PI representere en minimumsverdi, og derfor en bedre indeks.
Racemisk 1-aminoindananalog A og individuelle enantiomerer B og C hadde PI verdier i rotter på hhv. >4,7, 2,7 og >29,4, PI verdier av N-acetylanalogene forbindelse 17 og forbindelse 16 var hhv. >20,8 og >35,7. PI verdiene av N-glycinamidanalogene forbindelse 1 og forbindelse 1 er >1 og >23.
EKSEMPEL 7: EFFEKT AV AMINOINDANER I MUS SOM HAR ERFART EN
HYPOBAR HYPOKSIEPISODE
Den hypobare hypoksimodellen er en godt akseptert modell for bestemmelse av aktivitet av forbindelser som antas å inneha neurobeskyttende aktivitet. Modellen er basert på det som er beskrevet i Nakanishi M. et al., Life Sei. (1973) 13, 467, Oshiro et al., J. Med. Chem. (1991 ) 34, 2004-2013 og US patent 4,788,130.
En 12 1 eksikator (ekslkator A) og en 2,5 1 eksikator (eksikator B) ble separat knyttet til en vakuumpumpe. Eksikator B ble koblet fra og fikk anledning til å ek-vilibrere med luften i rommet mens eksikator A ble tømt til et trykk på 100 mmHg. Fire hannlige I CR albinomus (22-28 g) ble anbragt i eksikator B. Eksikator B ble deretter lukket til romluft og knyttet til eksikator A. Trykket på innsiden av eksikator B ble registrert ved å anvende et kvikksølvmano-meter på det punktet der trykket i eksikator B nådde 200 mmHg (vanligvis i løpet av 14 sekunder), de to eksikatorene ble koblet fra vakuumpumpen og pumpen skrudd av. Overlevelses-tiden fra induksjonsøyeblikket av hypoksi til opphørstids-punktet av pusting ble registrert for hver mus i maksimum 15 minutter, etter denne tiden ble luft fra rommet på nytt Innført i eksikator B. De overlevende ble registrert for tegn på sløvhet eller vitalitet.
Effekt av medikamentbehandling ble bestemt som prosent av overlevelsestid av medikamentbehandlet gruppe med hensyn på saltvanninjisert eller bærerinjisert kontrollgruppe. Kontrollgruppene ble kjørt to ganger, før og etter hver eksperimentelle gruppe og besto av 12-16 mus i grupper på 4 mus. Hver eksperimentelle gruppe besto alltid av 4 mus for å sikre et konstant resterende volum av oksygen i alle tester. Effekt av hver dose av testmedikament ble bestemt i doble paralleller, dvs. to grupper av 4 mus. Området av overlevel-sestider av kontrollmus var 180-180 sekunder.
Alle medikamentene ble administrert intra-peritonealt ved de dosene som er angitt 1 time forut for eksponering til hypoksi. Referansemedikamenter ble administrert som følger; natriumpentobarbital, 20 eller 40 mg/kg gitt 0,5 timer forut for hypoksi, diazepam, 5 eller 10 mg/kg gitt 0,5 timer forut for hypoksi.
Resultatene er vist i tabellene 17 og 18 under.
EKSPERIMENT 8: KULTURER AV MEKANISK DISSOSIERT NEONATAL
ROTTECEREBELLUM
A. Reversering av NMDA indusert celledød
Cerebellum ble aseptisk fjernet fra 6 eller 7-dager gamle rotteunger og plassert i et 15 ml sterilt konisk rør av plast inneholdende 3 ml Dulbecco's modifisert Eagle's medium (DMEM) med en høy glukosekonsentrasjon (1 g/ml) og 2 mM (v/v) L-glutamin og en antibiotisk antimitotisk blanding. Cerebella ble deretter dissosiert etter 20-25 føringer gjennom en steril 13 innretning, 10 cm lang rustfri stålnål festet til en 5 ml sprøyte med en innført 45 mikrometer porenylonsikt. De dissosierte cellene ble sentrifugert ved 200 g i 5 minutter. Supernatanten ble kastet og cellene suspendert på nytt i medium anriket med 15* (v/v) varmeinaktivert fetalt kalveserum. Cellelevedyktighet ble bestemt ved tryptanblå-eksklusj onstest.
Celler ble plettert ved en tetthet på 200/mm<2> på poly-L-lysinbelagte overflater. Poly-L-lyslnbelagt dekkglass ble preparert minst 1 time i forkant av pletteringen ved å senke de sterile dekkglassene i sterilt destillert vannoppløsning inneholdende 15 mikrogram/ml poly-L-lysin, og vasking i sterilt vann rett forut for bruk. De pletterte cellene ble dekket med anriket medium og Inkubert ved 37'C i en atmosfære av 5* C02 i luft og 97* fuktighet. Etter 3 dager i kultur, ble medie erstattet med medium inneholdende den ønskede testforbindelsen. Hver testforbindelse ble undersøkt i doble paralleller. Toksisk-doserespons ble bestemt for hver forbindelse.
Fire grupper ble kjørt i hvert sett av eksperimenter;
I. Kontroll, bestående av anriket medium alene.
II. N-metyl-D-aspartat (NMDA, 1 mM i 3 timer) som cytotoksisk utfordring,
III. Testforbindelse pluss NMDA, og
IV. Positiv kontroll, spermin (0,01 mikromol) pluss NMDA.
Nervecelleoverlevelse ble evaluert ved fasekontrastmikroskopi og tryptanblåfarglng etter 24 timer.
Resultater
Resultatene er vist i tabell 19 under. Overlevende celler i kultur blir målt relativt til kontroll (100*) som beskrevet over. Prosent beskyttelse er celleoverlevelse for testforbindelse minus NMDA effekten. Maksimal beskyttelse er således 100* minus .30* NMDA effekt, dvs. 70*. Den effektiv beskyttel-sen ble beregnet som prosent av prosentbeskyttelse (X) dividert med maksimalbeskyttelsesverdi (f.eks. X x 100/70).
I et separat eksperiment der maksimal mulig beskyttelse var 90*, viste forbindelse C (1-S-aminoindan) en effektiv beskyttelsesverdi på 43* ved 0,01 pM og 57* ved 0,05 pM.
B. Økning av celleoverlevelse
Cellekulturer ble dyrket som beskrevet over, men i fravær av NMDA og etter 3 dager ble en dose av testf orbindelsen tilsatt. Celleoverlevelse ble registrert som beskrevet over. Naturlig (kontroll) celledød over en periode på 7 dager fra plettering. Målinger av celleoverlevelse tatt 24 timer etter tilsetning av testforbindelsen (4 dager etter cellepletter-ing) viste at testforbindelsene øket overlevelsen av cellene, og forsinket deres naturlige død. Tabell 20 under viser prosentøkning av antall celler som er tilstede den 4. dagen uttrykt som prosentdel av antall kontrollceller på den dagen.
EKSEMPEL 9: GLOBAL HJERNEISCHEMI I GERBILER
Mongolske hanngerbiler, alder 2,5-5 måneder, anbragt 4-8 i et bur, ble levert fritt med vann og mat og holdt ved 24°C med en 12 timers dag/nattsyklus. For kirurgi ble dyrene anestesert med halotan (1,5* 1 100* 02 ) og vanlig karotidar-terie eksponert bilateralt gjennom et midtlinje ventralt nakkeinnsnitt. Hver arterie ble klemmefestet i 5 minutter med aneurysmeklips for å frembringe global hjerneischemi. Anestesi ble avsluttet ved klemmefesting. Etter 5 minutter ble klemmene fjernet og sårene lukket med hudklips.
For behandling, ble testforbindelsen eller bæreren injisert intra-peri tonealt (ip) i et volum på 50 mikroliter opp-løsningsmiddel pr. 10 g kroppsvekt. Første injeksjon ble gitt 2 minutter etter klemmefjerning, og deretter daglig i de neste to etter-operative dagene (totalt 3 injeksjoner).
Syv grupper hver av 4-8 dyr hie sammenlignet:
I. Kontroll; (blind- eller uoperert og saltvannbehand-let), II. Bærerbehandlet, uoperert (når oppløsningsmiddel er forskjellig fra saltvann),
III. Ischemi, (ubehandlet i saltvannsbehandlet),
IV. Ischemi - bærerbehandlet (når oppløsningsmiddel er forskjellig fra saltvann), V. Ischemi - testforbindelse behandlet, en under-gruppe pr. konsentrasjon testet, VI. Ischemi og pentobarbital (40 mg/kg) som positiv
kontroll).
Analyse av neuronal skade ble gjennomført 14 dager etter ischemi ved å telle pyramideformede neuroner gjennom CA1 lageret av fremre hippocampus i 4 mikromolar tykke (paraffin) koronale hjernesnitt farget med hematoksylin og erosin.
Resultatene er vist i tabell 21 under. Prosentbeskyttelses-verdier representerer brøkdelen av hippocampi beskyttet mot ischemi i en gruppe av dyr behandlet med den angitte dosen av forbindelsen.
EKSEMPEL 10: MODELL MED ELEKTRISK FREMKALT EPILEPSI I ROTTE
Modellen med elektrisk fremkalt epilepsi i rotte har blitt kjent å vise effekten av antiepileptiske midler mot komplekse partielle anfall som utvikler seg til generaliserte motoriske anfall. I disse testene ble rotter elektrisk stimulert via korneale elektroder to ganger daglig i tilnærmet 5 dager og deretter en gang daglig i ytterligere 10 dager. Med en gang anfallskriteriene beskrevet av R.J. Racine, et al., Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 32: 281-294 (1972), var tilfredsstilt, ble testsubstansen administrert p.o. til rotter, og rotten ble stimulert elektrisk, og observert for tilstedeværelse eller fravær av et anfall. Den detaljerte prosedyren for denne, testmodellen kan man finne i E.A. Swinyard, et al., i "Antiepileptic Drugs", ed. av R.H. Levy, et al., Raven Press, New York, 85-100 (1989) og Racine, Id.
I den elektrisk fremkalte epilepsimodellen i rotte forhindret forbindelse 18 (administrert p.o.) anfall med en EDgn på 24,6 mg/kg; forbindelse 17 med en ED50 på <75 mg/kg; og forbindelse 19 med en ED50 På >50 mg/kg. Resultatene indikerer derfor at disse forbindelsene har en effekt mot generaliserte anfall og komplekse partielle anfall som utvikler seg til generaliserte motoriske anfall.
Claims (41)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den blir valgt fra gruppen bestående av 7-metyl-l-aminoindan, 5-metyl-1-aminoindan, (R )-b-hydroksy-l-aminoindan, 3,5,7-trimetyl-1-aminoindan, 4,5-dimetoksy-l-aminoindan, (R )-4,5-dimetoksy-l-aminoindan, (S )-4,5-dimetoksy-l-aminoindan, 4-hydroksy-5-metoksy-l-aminoindan, 6-hydroksy-5-metoksy-l-aminoindan, N-(4-aminobutanoyl)-1-aminoindan, (R)-N-formyl-1-aminoindan , (S)-N-formyl-l-aminoindan, (R)-N-acetyl-l-aminoindan, N-acetyl-7-metyl-l-aminoindan, N-acetyl-6-fluor-l-aminoindan , (R)-N-acetyl-6-fluor-1-aminoindan, N-acetyl-6-metoksy-l-aminoindan, (R)-N-acetyl-4,5-dimetoksy-l-aminoindan, N-(2-acetamido )-1-aminoindan, (R)-N-(2-acetamido )-1-aminoindan , (S)-N-(2-acetamido)-2-aminoindan, N-(2-acetamido)-6-fluor-l-aminoindan, N-(3-cyanopropyl)-l-aminoindan, N-(2-acetamido )-1-aminotetralin, N-(2-N-Boc-aminoacetyl)-l-aminoindan, N-(2-aminoacetyl )-l-aminoindan, N-benzoyl-l-aminoindan, N-(2-n-propylpentanoyl)-l-aminoindan, N-metyl-N-acetyl-l-aminoindan, (R)-N-metyl-N-acetyl-l-aminoindan, N-(2-propionamido)-l-aminoindan, N-(2-fenylacetyl)-l-aminoindan, N-(m-anisoyl)-l-aminoindan, N-(4'-fluorbenzoyl)-l-aminoindan, N-(p-4-toluoyl)-l-aminoindan, (S)-(1-indanoyl)-glysin, N,N-di-(2-acetamido )-1-aminoindan, N-(1-indanyl)-aminoacetonitril-6-cyano-N-acetyl-1-aminoindan, 6-karboksamido-N-acetyl-l-aminoindan, 6-etoksykarbonyl-N-acetyl-l-aminoindan, 2-(l-indanamino )-N-isopropyletansulfonamid, 2-(1-indanamino)-N-(1-indanyl)etansulfonamid, (R,R)-2-(1-indanamino)-N-81-indanyl )-etansulfonamid, N-(4-(di-n-propylsulfamoyl)benzoyl )-l-aminoindan, N,N'-bis-(1-indanyl)adipamid, N,N'-bis-(R)-(1-indanyl )adipamid, N,N'-bis(R)-(l-indanyl)suksinamid, trans-2-mety1-N-acetyl-1-aminoindan, cis-2-metyl-N-acetyl-1-aminoindan, og salter av disse.
2 .
Salt ifølge krav 1, karakterisert ved at saltet er et hydrokloridsalt, et mesylatsalt, et etylsulfonatsalt eller et sulfatsalt.
3.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller 2 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
4 .
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
hvor n er 0 eller 1; R^ og R2 er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, Ci~C4-alkyl, C1-C4-alkoksy eller halogen;
R3 er hydrogen eller Ci-C4-alkyl; og
R4 og R5 er hver uavhengig av hverandre hydrogen, C^-C12-aryl eventuelt substituert med en lipofil gruppe, Cy-C^-aralkyl, -C(0)-R6, -Y-C(0)-R7, eller Y-(S02 )NRgR10;
hvor Rfc er hydrogen, hydroksy, Ci-C2-alkyl, C^-C^-aryl, eller Cy-C12-<a>ralkyl,
Y er CH2, og
R7 er hydrogen, hydroksy, eller NRgRig,
hvor R9 og R}q uavhengig av hverandre er hydrogen, C^-alkyl eller indanyl,
for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av demens, epilepsikonvulsjoner eller kramper, akutt neurologisk traumatisk lidelse eller neurotrauma i et subjekt.
5.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
hvor n er 0 eller 1;
Ei og R2 er hver uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, C^-C4-alkyl eller halogen;
R3 er hydrogen eller C-^-C^-alkyl; og
R4 og R5 er hver uavhengig av hverandre hydrogen, ^ t~^ 12~ aryl eventuelt substituert med en lipofil gruppe, CyC^-aralkyl, -C(0)-R6, -Y-C(0)-R7, eller Y-(S02)NRgR10;
hvor Rfr er hydrogen, hydroksy, C^-Cg-alkyl, C£-<C>12-<a>ryl, eller C7-Ci2-<a>ralkyl,
Y er CH2, og
R7 er hydrogen, hydroksy, eller NRgR^o,
hvor Rg og R^q uavhengig av hverandre er hydrogen, C^-alkyl eller indanyl,
for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Parkinson's sykdom, demens, epilepsikonvulsjoner eller kramper, akutte neurologiske traumatiske lidelser eller neurotrauma i et subjekt.
6.
Anvendelse ifølge krav 4 eller 5, der subjektet er et menneske.
7 .
Anvendelse ifølge krav 4 til 6, der forbindelsen administreres oralt, rektalt, transdermalt eller parenteralt.
8.
Anvendelse ifølge krav 4 til 7, der den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen er fra 1 mg til 1000 mg.
9.
Anvendelse ifølge krav 8, der den terapeutisk effektive mengden er fra 10 mg til 100 mg.
10.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 9, der det farmasøytisk akseptable saltet er et hydrokloridsalt, et mesylatsalt, et etylsulfonatsalt eller et sulfatsalt.
11.
Anvendelse ifølge krav 4 eller 5, der n er 1.
12.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4, 5 eller 11, der Rj og Rg hver, avhengig av hverandre, er hydrogen, fluor, hydroksy eller metyl.
13.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4, 5, 11 eller 12, der R4 og -Rg avhengig av hverandre er hydrogen, C6-C12"aryl. substituert med en lipofil gruppe, -C(0)-R^, der R6 er alkyl og R7 er NR9R10.
14 .
Anvendelse ifølge krav 13, der den lipofile gruppen blir valgt fra gruppen bestående av piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, adamantyl, quinuklindyl, og substituerte derivater av disse.
15.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4, 5 eller 11 til 14, der R3 og NR4R5 er i en cis-romlig konfigurasjon.
16.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4, 5 eller 11 til 15, der R3 og NR4R5 er i en trans-romlig konfigurasjon .
17.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 16 der forbindelsen er en R-enantiomer.
18.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 16 der forbindelsen er en S-enantiomer.
19.
Anvendelse av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av 1-aminoindan, (R)-l-aminoindan , (S )-l-aminoindan, 1-aminotetralin, 6-hydroksy-l-aminoindan, (R)-6-hydroksy-l-aminoindan, (S)-6-fluor-l-aminoindan , (S )-6-metoksy-l-aminoindan, 7-metyl-l-aminoindan, 5-metyl-l-aminoindan, 4,5-dimetoksy-l-aminoindan, (R)-4,5-dimetoksy-l-aminoindan, (S)-4,5-dimetoksy-l-aminoindan , trans-2-metyl-l-aminoindan, cis-2-metyl-l-aminoindan, 3,5,7-trimetyl-l-aminoindan, N-metyl-l-aminoindan, (R )-N-metyl-l-aminoindan , (S )-N-metyl-l-aminoindan, N,N-dimetyl-l-aminoindan, N-formyl-l-aminoindan, (R)-N-formyl-l-aminoindan, (S)-N-formyl-l-aminoindan, N-acetyl-1-aminoindan, (S )-N-acetyl-1-aminoindan, N-acetyl-6-fluor-l-aminoindan, (R )-N-acetyl-6-fluor-l-aminoindan , (R)-N-acetyl-benzyl-1-aminoindan, N-(2-acetamido)-l-aminoindan, (R)-N-(2-acetamido)-1-aminoindan, N-(2-acetamido)-6-fluor-l-aminoindan , (S)-N-(2-acetamido)-l-aminoindan, N,N-di-(1-indanyl)-amin, N-benzoyl-l-aminoindan, 7-hydroksy-l-aminoindan, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av demens, epilepsikonvulsjoner eller kramper, akutte neurologiske, traumatiske lidelser eller neurotrauma i et subjekt.
20.
Anvendelse av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av 1-aminoindan, (R)-1-aminoindan, (S)-l-aminoindan, 1-aminotetralin, 6-hydroksy-l-aminoindan, (R)-6-hydroksy-l-aminoindan, 6-fluor-l-aminoindan, (R)-6-fluor-l-aminoindan, (S)-6-f luor-l-aminoindan, 7-metyl-l-aminoindan, 5-metyl-l-aminoindan, trans-2-metyl-l-aminoindan, cis-2-metyl-l-aminoindan, 3,5,7-trimetyl-l-aminoindan, N-metyl-l-aminoindan, (R)-N-metyl-l-aminoindan, (S )-N-metyl-l-aminoindan, N,N-dimetyl-l-aminoindan, N-formyl-l-aminoindan, (R )-N-formyl-l-aminoindan, (S)-N-formyl-l-aminoindan, N-acetyl-l-aminoindan, (R)-N-acetyl-l-aminoindan, (S)-N-acetyl-l-aminoindan, N-acetyl-6-f luor-l-aminoindan, (R )-N-acetyl-6-fluor-l-aminoindan, N-butyryl-l-aminoindan, N-benzyl-l-aminolndan, N-(2-acetamido)-1-aminoindan, (R )-N-(2-acetamido)-l-aminoindan, N-(2-acetamido)-6-fluor-l-aminoindan, (S)-N-(2-acetamido )-l-aminoindan, N,N-di-(1-andanyl)amin, N-benzoyl-l-aminoindan, 7-hydroksy-l-aminoindan, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Parkinson's sykdom, demens, epilepsikonvulsjoner eller kramper, akutte neurorologiske, traumatiske lidelser eller neurotraume i et subjekt.
21.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 20, der den farmasøytiske sammensetningen videre omfatter en terapeutisk effektiv mengde av Levodopa.
22 .
Anvendelse ifølge krav 21, der den terapeutiske effektive mengden av Levodopa er en mengde fra ca. 50 mg til ca. 250 mg.
23.
Anvendelse ifølge krav 21 eller 22, der den farmasøytiske sammensetningen videre omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en dekarboksylasehemmer.
24 .
Anvendelse ifølge krav 23, der dekarboksylasehemmeren er L-Carbidopa eller benserazid.
25 .
Anvendelse ifølge krav 24, der dekarboksylasehemmeren er L-carbidopa og L-carbidopa er tilstede i en terapeutisk effektive mengde fra ca. 10 mg til ca. 25 mg.
26 .
Anvendelse ifølge krav 24, der dekarboksylasehemmeren er benserazid og benzerazidet er tilstede i en terapeutisk effektiv mengde fra ca. 12,5 mg til ca. 50 mg.
27 .
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 26, der demens er Parkinson-type demens, senil demens eller Alzheimers-type demens.
28.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 26, der neurotrauma er forårsaket av en lukket hodeskade.
29 .
Anvendelse ifølge krav 4 eller 5, der n er 1.
30.
Anvendelse Ifølge krav 19, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av (S)-l-aminoindan, (S )-6-fluor-l-aminoindan, (S)-6-metoksy-l-aminoindan, (S)-4,5-dimetoksy-l-aminoindan, (S )-N-metyl-l-aminoindan, (R )-N-acetyl-l-aminoindan, (S)-N-acetyl-l-aminoindan, (S)-N-(2-acetamido)1-aminoindan, N-formyl-l-aminoindan, (R)-N-formyl-l-aminoindan, (S)-N-formyl-l-aminoindan, (S)-(1-indanyl )-glucin, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
31.
Anvendelse ifølge krav 20, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av (S)-l-aminoindan, (S )-6-fluor-l-aminoindan, (S )-N-metyl-l-aminoindan, (R)-N-acetyl-l-aminoindan, (S)-N-acetyl-l-aminoindan, (S)-N-(2-acetamido)-l-aminoindan, N-formyl-l-aminoindan, (R)-N-formyl-l-aminoindan, (S)-N-formyl-l-aminoindan, (S)-(1-indanyl )-glycin, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
32.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at den farmasøytisk akseptable bæreren er et faststoff og den farmasøytiske sammensetningen er en tablett.
33.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at den farmasøytisk aksepterbare bæreren er en væske og den farmasøytiske sammensetningen er en injiserbar oppløsning.
34 .
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at den terapeutisk effektive mengden er ca. 1 mg til ca. 1000 mg i tabletten, og fra ca. 1 mg/ml til ca. 1000 mg/ml i oppløsningen.
35 .
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen er henholdsvis fra ca. 10 mg til ca.
100 mg og ca. 10 mg/ml til ca. 100 mg/ml.
36.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at bæreren er en gel og den farmasøytiske sammensetningen er en suppositorie .
37.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at den videre omfatter en terapeutisk effektiv mengde Levodopa.
38.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at den videre omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en dekarboksylasehemmer.
39.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at dekarboksylasehemmeren er L-Carbidopa eller benserazid.
40.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 36, karakterisert ved at det videre omfatter L-Carbidopa og benserazid.
41 .
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 40, karakterisert ved at mengden av forbindelsen er fra ca. 1 mg til ca. 1000 mg, Levodopa er tilstede i en mengde fra ca. 50 mg til ca. 250 mg, og L-Carbidopa er tilstede i en mengde fra ca. 10 mg til ca. 25 mg, og benserazid er tilstede i en mengde fra ca. 12,5 til ca. 50 mg.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17960794A | 1994-01-10 | 1994-01-10 | |
US17953994A | 1994-01-10 | 1994-01-10 | |
PCT/US1995/000245 WO1995018617A1 (en) | 1994-01-10 | 1995-01-09 | 1-aminoindan derivatives and compositions thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO962842D0 NO962842D0 (no) | 1996-07-05 |
NO962842L NO962842L (no) | 1996-08-28 |
NO315594B1 true NO315594B1 (no) | 2003-09-29 |
Family
ID=26875407
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19962842A NO315594B1 (no) | 1994-01-10 | 1996-07-05 | 1-aminoindanderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0738149B1 (no) |
JP (1) | JP4782252B2 (no) |
AT (1) | ATE346598T1 (no) |
AU (1) | AU1867095A (no) |
CA (1) | CA2180841C (no) |
DE (1) | DE69535315T2 (no) |
HU (1) | HU225986B1 (no) |
IL (1) | IL112292A (no) |
NO (1) | NO315594B1 (no) |
WO (1) | WO1995018617A1 (no) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5646188A (en) * | 1995-07-05 | 1997-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polyamine derivatives of 1-aminoindan |
WO1997025983A1 (en) * | 1996-01-22 | 1997-07-24 | Eli Lilly And Company | Indane derivatives for antipsychotic compositions |
IL118836A (en) * | 1996-07-11 | 2001-01-11 | Teva Pharma | Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan |
US6083986A (en) * | 1996-07-26 | 2000-07-04 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
AU4078397A (en) * | 1996-08-16 | 1998-03-06 | Allelix Pharm-Eco, L.L.P. | Slow-onset, long-lasting dopamine reuptake blockers |
DE69732984T2 (de) * | 1996-12-18 | 2006-02-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Aminoindanderivate |
JP2001510797A (ja) | 1997-07-22 | 2001-08-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 医薬化合物 |
US5821386A (en) * | 1997-08-15 | 1998-10-13 | Allelix-Pharm-Eco L.P. | Compounds for treating cocaine abuse |
AP1411A (en) | 1998-06-02 | 2005-05-10 | Osi Pharm Inc | Pyrrolo[2,3d] pyrimidine compositions and their use. |
US6686366B1 (en) | 1998-06-02 | 2004-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
US6878716B1 (en) | 1998-06-02 | 2005-04-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof |
US6737547B1 (en) | 1998-12-31 | 2004-05-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes |
US6664293B2 (en) | 1999-02-26 | 2003-12-16 | Fujiwawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity |
DE19929076A1 (de) * | 1999-06-25 | 2000-12-28 | Aventis Pharma Gmbh | Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
AU775885B2 (en) | 1999-10-27 | 2004-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of 1-aminoindan derivatives for treatment of mania in bipolar mood disorder |
US6664252B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof |
US6680322B2 (en) | 1999-12-02 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
US7160890B2 (en) | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
WO2001046155A1 (en) | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
US6566380B2 (en) | 2000-07-25 | 2003-05-20 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
US6620849B2 (en) | 2000-07-26 | 2003-09-16 | Icafen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
US6673802B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
US6849634B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-02-01 | Icagen | Potassium channel inhibitors |
AU2002360436A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors |
US20030229067A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-12-11 | Arlindo Castelhano | Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use |
CA2471059C (en) | 2001-12-20 | 2011-04-26 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use |
NZ533217A (en) * | 2001-12-21 | 2006-02-24 | Lundbeck & Co As H | Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors |
IS7282A (is) * | 2001-12-21 | 2004-05-21 | H. Lundbeck A/S | Amínóindan afleiður sem serótónín og noradrenalínupptökuhindrar |
EP1490324A4 (en) * | 2002-02-27 | 2007-10-10 | Teva Pharma | PROPARGYLAMINOINDANE DERIVATIVES AND PROPARGYLAMINOTETRALIN DERIVATIVES AS BRAIN-LIKE MAO INHIBITORS |
ES2588780T3 (es) | 2002-11-15 | 2016-11-04 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Uso de rasagilina con o sin riluzol para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica |
KR101224300B1 (ko) * | 2003-02-05 | 2013-01-21 | 바이엘 크롭사이언스 아게 | 키랄 바이사이클릭 라디칼로 n-치환된 아미노 1,3,5-트라이아진, 이것의 제조방법, 이것의 조성물 및 제초제 및 식물 성장 조절제로서의 이것의 용도 |
RU2419602C2 (ru) | 2003-08-06 | 2011-05-27 | Синомикс Инк. | Новые ароматизирующие вещества, модификаторы вкуса, соединения, придающие вкус, усилители вкуса, соединения, придающие вкус "умами" или сладкий вкус, и/или усилители и их применение |
WO2006084186A2 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Senomyx, Inc. | Compounds comprising linked hetero aryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions |
MX2007010233A (es) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | Teva Pharma | Formulaciones de rasagilina de uniformidad de contenido mejorada. |
JP2008531594A (ja) | 2005-02-24 | 2008-08-14 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 酒石酸ラドスチジルの製剤 |
US20060276537A1 (en) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Tamar Goren | Use of ladostigil for the treatment of multiple sclerosis |
TW200715993A (en) | 2005-06-15 | 2007-05-01 | Senomyx Inc | Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers |
EP1954667B1 (en) | 2005-11-17 | 2017-02-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Methods for isolating propargylated aminoindans |
US7572834B1 (en) | 2005-12-06 | 2009-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations and processes for their preparation |
ES2643602T3 (es) * | 2006-03-31 | 2017-11-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Aminas y quirales |
CA2646250A1 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome |
DK2010009T3 (en) | 2006-04-21 | 2017-10-02 | Senomyx Inc | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF SOLID FLAVOR COMPOSITIONS |
JP5109974B2 (ja) | 2006-07-18 | 2012-12-26 | アステラス製薬株式会社 | アミノインダン誘導体又はその塩 |
TW200819426A (en) | 2006-08-31 | 2008-05-01 | Lundbeck & Co As H | Novel indane compounds |
EP2011786A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-07 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Indane-amine derivatives, their preparation and use as medicaments |
CA2723869C (en) | 2008-06-02 | 2013-07-16 | Generics [Uk] Limited | A process for the preparation of enantiomerically pure amines |
EP2181980A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-05-05 | Chemo Ibérica, S.A. | A process for the preparation of (R)-1-aminoindanes |
AU2012323349A1 (en) * | 2011-10-10 | 2014-05-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | R(+)-N-formyl-propargyl-aminoindan |
EP2874993B1 (de) | 2012-07-20 | 2016-08-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung |
LT2875003T (lt) | 2012-07-20 | 2017-02-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Naujos 5-aminotetrahidrochinolin-2-karboksirūgštys ir jų panaudojimas |
CN105017035B (zh) * | 2015-08-13 | 2017-05-24 | 山东省立医院 | 动态动力学拆分制备(s)‑6‑羟基‑1‑氨基茚满 |
CN110229067A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-09-13 | 南京焕然生物科技有限公司 | 一种2-氨基茚制备方法 |
CN113045456B (zh) * | 2019-12-26 | 2024-06-18 | 上海奥博生物医药股份有限公司 | 一种新的雷沙吉兰杂质化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB852735A (en) * | 1956-04-13 | 1960-11-02 | Schering Ag | Manufacture of 1-aminoindanes |
US3253037A (en) * | 1962-06-19 | 1966-05-24 | Ciba Geigy Corp | N-2-alkynyl-amino-benzocylo-alkanes |
US3637740A (en) * | 1969-04-21 | 1972-01-25 | Pfizer | Aminobenzocycloalkane compounds |
NL7011683A (no) * | 1970-08-07 | 1972-02-09 | ||
BE786748A (fr) * | 1971-07-26 | 1973-01-26 | Basf Ag | 1-aminomethyl-indanes-n-substitues |
US4096173A (en) * | 1977-03-28 | 1978-06-20 | Eli Lilly And Company | Chlorinated 1-aminoindane N-methyl transferase inhibitors |
JPS6081126A (ja) * | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 低酸素症改善剤 |
US4529723A (en) * | 1983-04-29 | 1985-07-16 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use |
JPS6169747A (ja) * | 1984-08-31 | 1986-04-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 2,3―ジヒドロ―1h―インデン誘導体及びその製造法 |
JPH0822816B2 (ja) * | 1985-08-14 | 1996-03-06 | 大塚製薬株式会社 | 低酸素症改善剤及び抗酸化剤 |
FR2654104B1 (fr) * | 1989-11-07 | 1992-01-03 | Adir | Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
IL92952A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2662162B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5169868A (en) * | 1991-03-01 | 1992-12-08 | University Of Saskatchewan | Aliphatic propargylamines as specific mao-b inhibitors |
IL112819A (en) * | 1991-10-16 | 2001-11-25 | Teva Pharma | Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation |
GB9315600D0 (en) * | 1993-07-28 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
IL111240A (en) * | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1995
- 1995-01-09 AT AT95910862T patent/ATE346598T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-09 CA CA002180841A patent/CA2180841C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-09 DE DE69535315T patent/DE69535315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-09 EP EP95910862A patent/EP0738149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-09 HU HU9601888A patent/HU225986B1/hu unknown
- 1995-01-09 WO PCT/US1995/000245 patent/WO1995018617A1/en active IP Right Grant
- 1995-01-09 AU AU18670/95A patent/AU1867095A/en not_active Abandoned
- 1995-01-09 JP JP51864495A patent/JP4782252B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-10 IL IL11229295A patent/IL112292A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-05 NO NO19962842A patent/NO315594B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1867095A (en) | 1995-08-01 |
EP0738149A1 (en) | 1996-10-23 |
EP0738149A4 (en) | 1999-10-27 |
CA2180841C (en) | 2007-03-27 |
WO1995018617A1 (en) | 1995-07-13 |
NO962842D0 (no) | 1996-07-05 |
JP4782252B2 (ja) | 2011-09-28 |
DE69535315D1 (de) | 2007-01-11 |
CA2180841A1 (en) | 1995-07-13 |
HU9601888D0 (en) | 1996-09-30 |
IL112292A (en) | 2000-07-26 |
IL112292A0 (en) | 1995-03-30 |
NO962842L (no) | 1996-08-28 |
HU225986B1 (en) | 2008-02-28 |
EP0738149B1 (en) | 2006-11-29 |
DE69535315T2 (de) | 2007-06-28 |
HUT75067A (en) | 1997-03-28 |
ATE346598T1 (de) | 2006-12-15 |
JPH09510188A (ja) | 1997-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO315594B1 (no) | 1-aminoindanderivater, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse | |
US6271263B1 (en) | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives | |
WO1996021640A1 (en) | Optically active aminoindane derivatives and preparation thereof | |
KR100412154B1 (ko) | N-프로파길-1-아미노인단의r-에난시오머,염,및그들의조성물의사용 | |
US5532415A (en) | R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, compositions and uses thereof | |
CA2174449C (en) | R-enantiomer of n-propargyl-1-aminoindan, salts, compositions and uses thereof | |
WO1981003491A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
IL128020A (en) | Alpha-amino acid amides, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
DK2928861T3 (en) | AMINOCYCLOBUTAN DERIVATIVES, METHOD OF PREPARING IT AND USING IT AS MEDICINES | |
JPH08504828A (ja) | 置換(アリールアルキルアミノベンジル)アミノプロピオンアミド誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |