JPS6081126A - 低酸素症改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、低酸素症改善剤に関する。更に詳しくは本発
明は、一般式 〔式中Ｒ１はアミノ基又はヒドロキシルイミノ基を、Ｒ
２及びＲ３は同−又は異って水素原子、低級アルキル基
又はハロゲン原子をそれぞれ示す。但しＲ１がヒドロキ
シルイミノ基である場合、Ｒ２及びＲ３は共に水素原子
であってはならない。〕 で表わされるインダン誘導体及びその塩を有効成分どし
て含有する低酸素症改善剤に係る。

上記一般式（１）で表わされるインダン誘導体及びその
塩は、文献未載の新規化合物である。該化合物は、酸素
不足状態やこれに伴う症状を改善する作用を有しており
、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善する薬剤〔即ち
低酸素症（ｈＶＤＯＸｉａ　）改醤剤〕とし、で、より
具体的には例えば脳賦活薬、健忘症桑、老人性痴呆症薬
、青酸カリ中毒に伴う呼吸停止及び低酸素症改善薬、酸
素不足に起因する不整脈や心不全予防８１！等として有
効に使用される。

本明細書において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で示される各基
は、より具体的には夫々次のものを挙げることができる
。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分校状のアルキ
ル基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子を例示できる。

一般式（１）の化合物は、例えば下記反応行程式−１に
示す方法によって＠逸される。

（２）　（ｌａ） ＨＮＨ ｊ Ｃ１ｂ） 〔式中Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。〕 公知の一般式（２）の化合物とヒドロキシルアミン（３
）との反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存
在下又は非存在下に行なうことができる。この際使用さ
れる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、ｖｉ酸カリウム等の
無機塩基性化合物、ピペリジン、ピリジン、トリエチル
アミン、１゜５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノネン
−５（ＤＢＮ）、１．５−ジアザビシクロ（５，４゜０
〕ウンデレン（ＤＢＵ）、１．４−ジアザビシクロ（２
，２，２）オクタン（ＤへＢＣＯ）等の有機塩基を例示
できる。使用される不活性溶媒としては、反応に恩影９
を及ぼさないものであればいずれでもよいが、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパツール等の低級アル
コール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、エチレングリコールモノメチルＩ−チル等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化水素類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキザイド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等が挙げられる。ヒドロキシルアミン（
３）の使用（６）は、一般式（２）の化合物に対して通
常少なくども等モルｍ１好ましくは等モル−５倍モル量
使用するのがよい。反応温度は、通常室温〜２００℃、
好ましくは５０〜１５０℃とするのがよく、一般に−１
〜１０時間程度で反応は終了する。

一般式（１ａ）の化合物の還元は、適当な溶媒中触媒の
存在下、接触水素添加づることにより行なうことができ
る。使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類
、ベキ１ナン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸
エチル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムア
ミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。また使
用される溶媒としては、例えばパラジウム、パラジウム
−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸
銅、ラネーニッケル等が用いられる。触媒の使用量とし
ては、一般式〈１ａ）の化合物に対して一般に０．０２
〜１倍ａ程度用いるのがよい。反応温度は通常−２０℃
〜室温付近、好ましくはＯ℃〜室温付近、水素圧は通常
１〜１０気圧どするのがよく、該反応は一般に０．５〜
１０時間程時間路了する。

また一般式（１）の化合物は、下記反応行程式−２に示
す方法によっても製造することができる。

〔反応行程式−２〕 ０１１　Ｒ１ＣＪ／／　Ｒ１ （ｉ）　ＣＩｄ） 〔式中Ｒ１は前記に同じ。Ｒ２１及びＲ３＋は同−又は
異って水素原子又は低級アルキル基を示づ。但しＲ２′
及びＲ３／　は其に低級アルキル基であることはない。

Ｒ２″及びＲ３″は同−又は異って水素原子、低級アル
キル基又はハロゲン原子を示す。但しＲ２″及びＲ３″
は共に低級アルキル基であってはならず、且つＲ２″及
びＲ３″のうち少なくども１方はハロゲン原子を示づも
のとする。〕一般式（１Ｃ）の化合物のハロゲン化反応
は、通常のハロゲン化剤の存在下に行なわれる。斯かる
反応に使用されるへｍｌゲン化剤どしては公知のものを
広く使用でき、例えば臭素、塩素等のハロゲン分子又は
−塩化ヨウ素、スルフリルクロライド、チオニルクロラ
イド、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−クロルコハク酸
イミド簀のＮ−ハロゲノコハク酸イミド笠のハロゲン化
剤等を挙げることができる。ハロゲン化剤の使用日とし
ては、通常一般式（１Ｃ）の化合物に対して簀モル〜１
０倍モル程度、好ましくは笠モル〜５倍モルＤ用いるの
がよい。該反応に用いられる溶媒は、例えばジクロロメ
タン、ジクロロエタン、りＵロホルム、四塩化炭素等の
ハ【］ゲン化炭化水素類、酢１ｉり、プロピオン酸、水
等が挙げられる。該反応において、反応温度は通常Ｏ℃
〜反応溶媒のｖＩｌ魚、好ましくは０〜４０℃とするの
がよく、通常１〜１０時間程度で反応は終了する。

斯くして（ｑられる各々の行程での目的物は、通常の分
阻手段により容易に単Ｉ１１を精製することができる。

、該分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再結
晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層
クロマトグラフィー等を例示できる。

尚一般式（１）の化合物は、光学異性体も当然に包含す
るものである。

本発明の一般式（１）で表わされるインダン誘導体は、
医桑的に許容される酸を作用させることにより容易に酸
付加塩とすることができ、本発明はこの酸イ］加塩をら
包含りる。上記において、醒としては、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸笠の無機酸、酢酸、シュ’／　
ｎＭ　ｓコハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安
ｎ香酸等の有ｔｉ酸を使用できる。

一般式（１）の化合物は、通常一般的な医１剤の形態で
用いられる。、製剤は通常使用される充填剤、増仔剤、
結合剤、付湿剤、崩暇剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いてｗＩ製される。この医貼製剤
としては６秤の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、火剤、散剤、液剤、懸渇剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（′ａ剤、懸
渇剤等）、軟惰剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形す
るに際しては、担体としてこの分野で公知のものを広く
使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、９２　ｎＱカルシウム、カオリン
、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール
、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デシ１ン液
、Ｕラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラッ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム
、１３１　酸カルシＣシム、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステ
アリン酸モノグリレリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、
白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊
抑制剤、第４級アンモニウム塩暴、ラウリル硫酸ナトリ
ウム答の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤
、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド
状ケイ酸等の吸着剤、１１１４タルク、ステアリン酸塩
、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例
示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被疑、フィ
ルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすること
ができる。乳剤の形態に成形するに際しては、担体どし
て従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳
糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、１〜ラガント末、ゼラ
チン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン笠の
崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形づるに際して
は、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、
高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセ
ライド等を挙げることかできる。注射剤どして調製され
る場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等
張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及びｊ５１剤
の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野に
おいて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水
、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ
化イソステアリルアル］−ル、ポリオキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類等を挙げることができる。なお、この揚合笠
張性の溶液を調１．２るに充分な吊の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、旧味剤等や他の医桑品を医薬製剤中に含有Ｖしめで
もよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形する
に際しては、希釈剤としてこの分野で従来公知のものを
広く使用でき、例えば白色ワレリン、パラフィン、グリ
セリン、セル［１−ス誘導体、ポリエチレングリコール
、シリコン、ベントノ−イ［・笠を例示できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物の同どしては、特に限定されず広範囲に適宜選択さ
れるが、通常医桑製剤中１〜７０重Ｒ％である。

上記医塾製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、愚者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合し゛（静脈内投与され、
更には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは
腹腔内投与される。坐剤の＠台には直股内投与される。

上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の量が１日当り体重
１ｋｏ当り約０．２〜ｂ程度とづるのがよく、該医薬製
剤は通常１〜４回に分けて投与されるのがよい。

尚上記一般式（１）の化合物は、過酸化脂質低下作用を
も有しており、過酸化脂質低下剤、更年期陣古−予防桑
等としても有用である。

以下に実施例、製剤例及び檗理試酷を（８げる。

実施例１ ヒトＵキシルアミン温酸塩２８（＋及び炭酸カリウム５
６ｏをメタノール４００ｍＱに加え、３０分加熱還流づ
る。放冷俊、上澄みを分取し、ヒドロキシルアミンメタ
ノール溶液を調整する。このヒドロキシルアミンメタノ
ール溶液に７−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダノ
ン１６．２ｇを加え、撹拌下に５時間加熱還流する。減
圧下、反応混合物を濃縮乾固する。残渣に酢Ｍエチル２
００ｍＱを加え、不溶物をＩＰ去づる。炉液を減圧下に
濃縮乾固し、残渣をメタノールから再結晶して無色組状
品の７−ヒドＵキシ−４−メチル−１−インダノンオキ
シム１７．６（ｌを得る。

ｆｆ１１）、１４８〜１４９．５℃ 適当な出発原料を用い、実施例１と同径にして実施例２
の化合物を青る。

実施例２ ４．６−シメチルー７−ヒドロキシー１−インダノンオ
キシム ｍ９．１５５〜１５６℃ 無色針状晶。

実施例３ ７−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダノンオキシム
１５．Ｏａを２００鶴酢酸に溶解さゼ、酸化白金触媒１
．０ｇを加え、水素圧５気圧にて室温で８時間接触還元
する。触媒をｉＰ別した後、炉液を減圧下に濃縮乾固す
る。残渣にエタノール２００−を加え溶解し、塩酸ガス
を吹き込み飽和する。減圧下で溶媒を濃縮乾固し、残渣
をエタノールから再結晶して無色針状晶の１−アミノ−
７−ヒドロキシ−４−メチルインダン塩酸塩３．３０ｇ
を得る。

Ｉｔ）、２２１〜２２３℃ 適当な出発原料を用い、実施例３と同様にして下記第２
表記載の化合物を得る。

第２表 実施例８ １−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン塩酸
塩１ｇを水２０ｍＧに溶解させ、室温にて激しく撹拌し
ながら一塩化ヨウｉｏ、８５ｇを含む３Ｎ塩酸溶液５鵬
を滴下する。２時間同温度で撹拌した後、氷冷づる。析
出結晶をＩＰ取し、塩酸塩とし、その後エーテルで洗浄
し、乾燥づる。黄色組状品の１−アミノ−７−ヒトロキ
シー６−ヨードー４−メチルインダンｍ　６０塩０．７
０１１を得る。

１Ｌ２００℃以上で分解 実施例９ １−アミノ−７−ヒドＵキシ１′ンダン塩酸塩１．０ｇ
を酢ｒｔｉ６０回に溶解させ、水冷撹拌下スルフリルク
ロライド１．５３ａを滴下づる。同温度で３時間撹拌し
た後、減圧上濃縮する。残渣を塩酸ガス飽和１タノール
５０−に溶解した後、減圧下で乾固する。イソブＵパノ
ールーエーテルから再結晶して無色プリズム晶の１−ア
ミノ−４゜６−ジクロロ−７−ヒドロキシインダン塩酸
塩０．４３を得る。

１１１９．２３８〜２３９℃（分解） 製剤例１ 実施例１の化合物　２００ｍ。

ブドウＦＪ　２５０１１１（１ 注射用蒸溜水　適　吊 金　量　５ＩＩＩＱ 注射用蒸溜水に実施例１の化合物及びブドウ糖を溶解さ
せた１１１５鶴のアンプルに注入し、窒素置換後１２１
℃で１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得
る。

製剤例２ 実施例３の化合物　１００Ｑ アビセル（商標名、旭化成ｔ’！ＩＪ）　４０１１１コ
ンスターチ　３０ｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｇ ＴＣ−５１０ａ （商品名、信越化学工業（４１製、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース）ポリエチレング
リコール−６０００３Ｑヒマシ油　４０゜ メタノール　４０（１ 実施例３の化合物、アビセル、コンスターチ及びステア
リン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣Ｒ１０＋ｎｍ
のキネで打錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチ
レングリコール−６０００゜ヒマシ油及びメタノール！
・臼−なるフィルムコーティング剤で被覆を行ない上記
組成のフィルム」−ティング錠を製造する。

製剤例３ 実施例７の化合物　２ｇ 粘製ラノリン　５ｇ リラシミツロウ　５ｇ 白色ワセリン　８８゜ 全　量　１００（１ ザラシミツロウを加温して液状となし、次いで実施例７
の化合物、ｔｉｌｌラノリン及び白色ワセリンを加え、
液状となるまで加Ｗｌ、固化し始めるまで撹拌して、上
記組成の軟含剤を得る。

薬理試験 以下の薬理作用を、Ａ　ｒｃｈ、ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｄｙｎ、。

２３３．１３７　（１９７８）に記載されている試験方
法と同様の方法で調べた。

抗酸素不足作用 Ｉ　ＣＲ系雄性マウス（体重２０〜３０ｇ）を用いた。

マウスを４匹づつガラス性デシケータ−に入れ内圧が２
１０又は２４０ｍｍＨｏになるまで真空ポンプで空気を
吸引しコックを閉じる。真空ポンプを作動さゼてから、
それぞれのマウスの呼吸停止までの時間を測定し、生存
時間とした。供試化合物は吸引開始１５分前に皮下投与
した。吸引開始後３０分（２１０ｍｍＨｏ　）又は１５
分（２４０ｍｍｌ−１ｇ）以上生存した場合は、生存時
間をそれぞれ３０分又は１５分とした。

内圧２１ＯｍｍＨｇ下での試験結果を第１表に、また内
圧２４０ｍｍＨ（ｌ下での試験結果を第２表にそれぞれ
示す。

第　１　表 上記第１表及び第２表から明らかなように、本発明のイ
ンダン誘導体は、酸素不足状態における致死時間を有意
に延長し、Ｍ素不足状態にお（〕る改改善用が認められ
た。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 ％式％ 〔式中Ｒ１はアミノ基又はヒドロキシルイミノ基を、Ｒ
   ２及びＲ３は同−又は異って水素原子、低級アルキル基
   又はハロゲン原子をそれぞれ示す。但しＲ１がヒドロキ
   シルイミノ基である場合、Ｒ２及びＲ３は共に水素原子
   であってはならない。〕 で表やされるインダン誘導体及びその塩を有効成分とし
   て含有する低酸素症改善剤。