NL8400711A - Indaanderivaten en zouten ervan. - Google Patents

Description

N.O. 32365 840 O / 1

Indaanderivaten en zouten ervan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe indaanderivaten en zouten ervan met uitstekende anti-ontstekende, hypotensieve, maagsapafscheiding remmende werkingen, alsmede met immunosupressieve werking en voorts met uitstekende werkingen voor het verbeteren van 5 anoxemische en hypoxische symptomen en daarmee gepaard gaande syndro-men·

Derhalve zijn de nieuwe indaanderivaten en zouten ervan geschikt als anti-ontstekingsmiddelen, hypotensieve middelen, verbeterde middelen voor de behandeling van anoxemische en hypoxische symptomen en 10 daarmee gepaard gaande syndromen, cerebrale activeringsmiddelen, amnesie genezende middelen, presbyofrenie genezende middelen, behandelings-middelen voor ademhalingsstilstand en verbeteringsmiddelen voor hypoxie gepaard gaande met kaliumcyanide-vergiftiging, alsmede zijn zij bruikbaar als profylactische middelen voor arrhytmie en hartverlamming ver-15 oorzaakt door hypoxie.

STAND DER TECHNIEK.

Zuurstof is essentieel voor het levende lichaam voor het in stand houden van het leven door afgifte van energie en metabolismen. Zuurstof wordt omgezet tot zogenaamde "actieve zuurstofradikalen", bijvoorbeeld 20 het zuurstofanionradikaal, peroxide-ion, hydroxyradikaal, enz., in verschillende biochemische reacties, zoals energie-afgiftereacties, enzymatische reacties en andere reacties veroorzaakt door blootstelling aan ultraviolette stralen en verschillende stralingen,

De actieve zuurstofradikalen zijn inderdaad geschikt voor de wer-25 kingen van oxygenase en van fagocytose uitgevoerd door leucocyten. Anderzijds bevorderen de actieve zuurstofradikalen de peroxydatiereactie van onverzadigde vetzuren, zoals oliezuur, linolzuur, linoleenzuur en arachidonzuur, enz.. Deze onverzadigde vetzuren zijn overvloedig aanwezig in het levende lichaam en vormen de voornaamste bestanddelen van de 30 biomembranen. De peroxydatiereactie van de onverzadigde vetzuren brengt geperoxydeerde stoffen zoals geperoxydeerde lipiden voort. Soortgelijk als de actieve zuurstofradikalen, brengen deze geperoxydeerde stoffen eveneens alkoxyradikalen en hydroxyradikalen voort, die de biomembranen zullen aantasten en in afwijkingen van de biomembranen en deactivering 35 van verschillende bruikbaren enzymen, die in het levende lichaam werken, zullen resulteren ["TAISHA" (Metabolisms), deel 15, nr. 10, (1978). Special issue of active oxygen].

Anderzijds bestaan enkele andere enzymen, zoals superoxidedismuta- 8400711 a> -* 2 se (hierna vermeld als SOD), katalase, glutationperoxydase, enz. in het levende lichaam. Deze enzymen voorkomen de deactivering van metabolisme door aantasting van de actieve zuurstofradikalen. Ook bestaan er verschillende vitaminen, zoals tocoferolen (vitamine E-groep) met anti— 5 oxydatieve werkingen in het levende lichaam.

In het algemeen wordt de normale homeostase van het levende lichaam onderhouden door de werkingen van deze enzymen en vitaminen met anti-oxydatieve activiteiten. Echter kunnen soms de fylaxe mechanismen van het levende lichaam, die op geschikte wijze worden gehandhaafd door 10 de werkingen van deze enzymen en vitaminen, door bepaalde redenen afwijken en de vorming van de actieve zuurstofradikalen in een hoeveelheid overschrijdt het vermogen van het fylaxe mechanisme van het levende lichaam, alsmede de vorming en accumulatie van de geperoxydeerde stoffen worden waargenomen. In het geval dat het fylaxe mechanisme van 15 het levende lichaam afwijkt zullen verschillende ernstige afwijkingen, zoals verschillende ziekten veroorzaakt door de aggregatie van de bloedplaatjes, ontstekingen, afwijkingen van de lever, arteriosclerose, hemolyse, het oud worden of presbyofrenie, retinose, afwijkingen van de longen, afwijkingen van het hart en de longen veroorzaakt door de wer-• 20 kingen van bepaalde geneesmiddelen, ischemische coronaire hartziekte en dergelijke veroorzaakt worden, gepaard gaande van progressieve ketenreacties van de peroxydatie.

Tot dusverre zijn verbindingen met werkingen voor het verwijderen van de actieve zuurstofradikalen, die beschouwd worden als de voornaam-25 ste factoren van de bovenvermelde verschillende ziekten, en voor het voorkomen of verlagen van de vorming en opzameling van de geperoxydeerde stoffen in het levende lichaam bekend en worden anti-oxydatiemidde-len genoemd. Een aantal onderzoekingen over de profylaxe en curatieve effecten door toepassing van deze anti-oxydatiemiddelen is in de hierop 30 betrekking hebben literatuur vermeld. Enzymatische preparaten, die SOD bevatten en andere enzymen zoals hiervoor vermeld zijn beschreven in "SUPEROXIDE TO IGAKU” (Superoxide and Medicine) by Yoshihiko Ohyanagi, bladzijden 137 tot 141, (1981), gepubliceerd door Kyoritsu Publishing Co., Ltd. Voorts zijn als andere anti-oxydatiemiddelen, zoals butylhy-35 droxytolueen (ΒΗΓ), butylhydroxyanisool (BHA), α-tocoferol (vitamine E) en andere vermeld in ”IYAKU JOURNAL” (Pharmaceutical Journal), deel 19, nr. 12, bladzijden 2351 tot 2359, (1983) door Makoto Mino, en Hidetaka Tanaka; Ibid, deel 19, nr. 5, bladzijden 909 tot 914, (1983) door Toshihiko Suematsu. ^ 40 KORTE VERKLARING VAN DE TEKENING.

84 0 0 7 1 1 r i 3

Fig. 1 is een stromingsdiagram, dat een inrichting laat zien voor het bepalen van de anti-oxydatieve werking van de indaanderivaten van de onderhavige uitvinding en een referentieverbinding.

1 is een lichttelinrichting, 2 is een cel, 3 is een menger, 4 is 5 een proefverbindingoplossing, 5 is een Luminol (chemoluminescent) oplossing, 6 is een FCS (katalysator)oplossing, 7 is een bufferoplossing voor het wassen, 8 is een spuit en 9 is een fles voor het ontvangen van afvoer en 10 is een afsluitklep.

De indaanderivaten en de zouten ervan van de onderhavige uitvin-10 ding hebben werkingen voor het verwijderen van de actieve zuurstofradi-kalen en voor het voorkomen of het verlagen van de vorming van de ge-peroxydeerde lipiden in het levende lichaam. Daarom zijn de indaanderivaten en de zouten ervan van de onderhavige uitvinding geschikt als preventieve en curatieve middelen voor verschillende ziekten en afwij-15 kingen veroorzaakt door de overmatige vorming en accumulatie van de actieve zuurstofradikalen en de geperoxydeerde stoffen zoals geperoxy-deerde lipiden in het levende lichaam en/of de afwijkingen van het fy-laxe mechanisme van het levende lichaam, bijvoorbeeld anti-arterioscle-rotische middelen, carcinogenese voorkomende middelen, carcinostatische 20 middelen, anti-ontstekingsmiddelen, analgetics, auto-immune ziekte genezende middelen, remmingsmiddelen van de plaatjesaggregatie, hypoten-sieve middelen, anti-hyperlipemische middelen, retinose van onrijpe kinderen en cataract voorkomende èn genezende middelen.

De indaanderivaten en de zouten ervan zijn eveneens geschikt als 25 anti-oxydatiemiddelen voor oli'én en vetten, die in verwerkte voedingsstoffen aanwezig zijn.

Een oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van nieuwe indaanderivaten en zouten ervan, zoals voorgesteld door de algemene formule 1, met uitstekende anti-onstekende, hypotensieve, maagsap-30 afscheiding remmende werkingen, immunosupressieve werkingen en activiteiten voor het verbeteren van anoxemische en hypoxische symptomen en daarmee gepaard gaande syndromen.

Een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van werkwijzen ter bereiding van de nieuwe derivaten en de zouten ervan 35 voorgesteld door de algemene formule 1.

Nog een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een farmaceutisch preparaat, dat indaanderivaten voorge-steld door de algemene formule 1 als het werkzame bestanddeel bevat.

De indaanderivaten en de zouten ervan van de onderhavige uitvin-40 ding zijn nieuw, en worden voorgesteld door de algemene formule 1, 8 4 0 ö 7 1 1 ** k' it 4 waarin R·*- een aminogroep, die als substituenten kleine alkylgroepen kan bevatten, een hydroxylaminogroep, een alkanoylaminogroep met 1 tot 10 koolstofatomen, die als substituenten halogeenatomen kan bevatten, een kleine alkylsulfonylaminogroep, een fenylsulfonylaminogroep, die 5 kleine alkylgroepen als substituenten aan de fenylring kan bevatten, een benzoylaminogroep met kleine alkylgroepen als substituenten aan de fenylring en een fenyl-klein alkylaminogroep met hydroxylgroepen of kleine alkylgroepen als substituenten aan de fenylring, is, R^ een waterstofatoom, een kleine alkylgroep, een halogeenatoom, een nitrogroep, 10 een aminogroep, een amino-klein alkylgroep, een kleine alkanoylaminogroep, een kleine alkanoylamino-klein alkylgroep, die halogeenatomen als substituenten kan bevatten, een kleine alkylthiogroep, een 1-pipe-ridinesulfonylgroep of een kleine alkenylgroep is, R^ een waterstofatoom, een kleine alkylgroep of een halogeenatoom is, R^ en R-*, die 15 gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een kleine alkylgroep zijn, met dien verstande dat, wanneer R^ een hydroxyl-iminogroep, R^ en R^ niet tegelijkertijd waterstofatomen dienen te zijn.

In de onderhavige beschrijving zijn de symbolen R1, R^, R^, R^ 20 en R^ meer in het bijzonder de volgende.

Met betrekking tot de kleine alkylgroep kan deze een alkylgroep met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen zijn, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, fenyl, hexyl, 1-methyl propyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-me-25 thylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-me-thylpentyl, 1,1-dimethylbutyl en 1-ethylbutyl.

Met betrekking tot het halogeenatoom, kan dit fluor, chloor, broom of jood zijn.

Met betrekking tot de aminogroep, die kleine alkylgroepen als sub-30 stituenten kan bevatten, kan dit een aminogroep zijn, die alkylgroepen met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen als substituenten kan bevatten, zoals amino, N-methylamino, N-ethylamino, N-propyl-amino, N-isopropylamino, N-butylamino, N-tert.butylamino, N-pentylami-no, N-hexylamino, Ν,Ν-dimethylamino, N,N-dipropylamino, N,N-dibutylami-35 no, Ν,Ν-dihexylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-methyl-N-isopropylamino, N-methyl-N-tert-butylamino, N-methy1-N-pentylamino, N-ethyl-N-penty1-amino en N-tert.butyl-N-ethylamino.

Met betrekking tot de alkanoylaminogroep met 1 tot 10 koolstofatomen, die halogeenatomen als substituenten kan bevatten, kan deze groep 40 een alkanoylaminogroep met rechte of vertakte keten met 1 tot 10 kool- 8400711 >„ * 5 stofatomen bevatten, die halogeenatomen als substituenten kan dragen, zoals formylamino, propionylamino, acetylamino, butyrylamino, tert.butyl carbonylamino, pentanoylamino, hexanoylamino, heptanoylamino, octa-noylamino, nonanoylamino, decanoylamino, 2,2,2-trifluoracetylamino, 5 2,2,2-trichlooracetylamino, 2-chlooracetylamino, 2-broomacetylamino, 2-fluoracetylamino, 2-joodacetylamino, 2,2-difluoracetylamino, 2,2-di~ broomacetylamino, 3,3,3-trifluorpropionylamino, 3,3,3-trichloorpropio-nylamino, 3-chloorpropionylamino, 2,3-dichloorpropionylamino, 4,4,4-trichloorbutyrylamino, 4-fluorbutyrylamino, 5-chloorpentanoylami-10 no, 3-chloor-2-methylpropionylamino, 6-broomhexanoylamino, 7-joodhepta-noylamino, 8-fluoroctanoylamino, 9-chloomonanoylamino, 10-broomdecano-ylamino, 5,6-dibroomhexanoylamino en 2,2-dichloorheptanoylamino.

Met betrekking tot de kleine alkylsulfonylaminogroep, kan als voorbeeld een alkylsulfonylaminogroep met rechte of vertakte keten met 15 1 tot 6 koolstofatomen vermeld worden, zoals methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino» propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, butyl-sulfonylamino, tert.butylsulfonylamino, pentylsulfonylamino en hexyl-sulfonylamino.

Met betrekking tot de fenylsulfonylaminogroep, die kleine alkyl-20 groepen als substituenten aan de fenylring kan bevatten, kan bijvoorbeeld een fenylsulfonylaminogroep, die alkylgroepen met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen kan bevatten, zoals fenylsulfo-nylamino, 2-, 3— of 4-methylfenylsulfonylamino, 2-, 3- of 4-ethylfenyl-sulfonylamino, 4-propylfenylsulfonylamino, 3-isopropylfenylsulfonylami-25 no, 2-butylfenylsulfonylamino, 4-hexylfenylsulfonylamino, 3-pentylfe-nylsulfonylamino, 4-tert.butylfenylsulfonylamino, 3,4-dimethylfenylsul-fonylamino, 2,5-dimethylfenylsulfonylamino en 3,4,5-trimethylfenylsul-fonylamino, vermeld worden.

Met betrekking tot de benzoylaminogroep met kleine alkylgroepen 30 als substituenten aan de fenylring, kan bijvoorbeeld een benzoylaminogroep, die alkylgroepen met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen als substituenten aan de fenylring kan bevatten, zoals 2-, 3- of 4-methylbenzoylamino, 2-, 3- of 4-ethylbenzoylamino, 4-propylben-zoylamino, 3-isopropylbenzoylamino, 2-butylbenzoylamino, 4-hexylben-35 zoylamino, 3-pentylbenzoylamino en 4-tert.butylbenzoylamino vermeld worden.

Met betrekking tot de fenyl-klein alkylaminogroep met hydroxyl-groepen of kleine alkylgroepen als substituenten aan de fenylring, kan als voorbeeld een fenylalkylamlnogroep, die hydroxylgroepen of alkyl-40 groepen met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen als 8400711 Λ 6 substituenten aan de fenylring kan bevatten, zoals 2-, 3- of 4-hydroxy-benzylamino, 2-(3-hydroxyfenyl)ethylamino, l-(2-hydroxyfenyl)ethylami-no, 3-(2-hydroxyfenyl)propylamino, 4-(4-hydroxyfenyl)butylamino, 1,1-dimethyl-2-(3-hydroxyfenyl)ethylamino, 5-(2-hydroxyfenyl)pentylamino, 5 6- (4-hydroxyfenyl) hexylamino, 2-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylami.no, 2-, 3- of 4-methylbenzylamino, 2-, 3- of 4-ethylbenzylamino, 4-propyl-benzylamino, 3-isopropylbenzylamino, 4-hexylbenzylamino, 3-pentylben-zylamino, 4-tert.butylbenzylamino, 2-butylbenzylamino, 2-(3-methylfe-nyl)ethylamino, 1-(2-ethylfenyl)ethyl amino, 3-(2-propylfenyl)pro pylami-10 no, 4-(4-butylfenyl)butylamino, 1,1-dimethy1-2-(3-hexylfenyl)ethylami-no, 5-(2-pentylfenyl)pentylamino, 6-(4-tert.butylfenyl)hexylamino, 2-methyl-3-(4-methylfenyl)propylamino, 2-methyl-3-hydroxybenzylamino, 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxybenzylamino, 3-ethyl-5-hydroxybenzylamino, 4-(2-hydroxy-4-propylfenyl)butylamino, 6-(2,3-dimethy1-4-hydroxyfenyl)-15 hexylamino, 3,5-, 3,4- of 2,6-dihydroxybenzylamino, 3,4,5-trihydroxy-benzylamino, 3,4-, 2,5- of 2,6-dimethylbenzylamino en 3,4,5-trimethyl-benzylamino vermeld worden.

Met betrekking tot de amino-klein alkylgroep, kan als voorbeeld een aminoalkylgroep met een alkylgroep met rechte of vertakte keten met 20 1 tot 6 koolstofatomen in het alkyldeel, zoals aminomethyl, 2-amino- ethyl, 1-aminoëthyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, l,l-dimethyl-2-amino-ethyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl en 2-methyl-3-aminopropyl vermeld worden.

Met betrekking tot de kleine alkanoylaminogroepen, kan als voor-25 beeld een alkanoylaminogroep met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals formylamino, acetylamino, propionylamino, buty-rylamino, tert.butylcarbonylamino, pentanoylamino en hexanoylamino vermeld worden.

Met betrekking tot de klein alkanoylamino- klein alkylgroep, die 30 halogeenatomen als substituenten kan bevatten, kan als voorbeeld een alkylgroep met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen, die gesubstitueerd is met een alkanoylaminogroep met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkanoyldeel, die halogeenatomen als substituenten kan bevatten, zoals 2,2,2-trifluoracetylaminomethyl, 35 2,2,2-trichlooracetylaminomethyl, 2-chlooracetylaminomethyl, 2-(2-broomacetylamino)ethyl, 1-(2-fluoracetylamino)ethyl, 3-(2-joodace-tylamino)propyl, 4-(2,2-difluoracetylamino)butyl, 1,l-dimethyl-2-(2,2-dibroomacetylamino)ethyl, 5-(3,3,3-trifluorpropionylamino)pentyl, 6-(3,3,3-trichloorpropionylamino)hexyl, 2-methyl-3-(3-chloorpropionyl-40 amino)propyl, 2,3-dichloorpropionylaminomethyl, 2-(4,4,4-trichloorbuty- 840 0 7 1 1

Jr »' 7 rylamino)ethyl, l-(4-fluorbutyrylamino)ethyl, 3-(5-chloorpentanoylami-no)propyl, 4-(3-chloor-2-methylpropionylamino)butyl, 1,l-dimethyl-2-( 6-broomhexanoylamino) ethyl en 5-(5,6-dibroomhexanoylamino) pentyl vermeld worden.

5 Met betrekking tot de kleine alkylthiogroep, kan als voorbeeld een alkylthiogroep met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, text.butylthio, pentylthiö en hexylthio vermeld worden.

Mét betrekking tot de kleine alkenylgroep, kan een alkenylgroep 10 met rechte of vertakte keten met 2 tot 6 koolstofatomen, zoals vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylallyl, 2-pentenyl en 2-hexenyl vermeld worden.

De indaanderivaten en de zouten ervan kunnen volgens verschillende werkwijzen, zoals hierna toegelicht, bereid worden.

15 Werkwijze volgens het reactieschema met figuur 1, waarin R^, R^, R^ en zoals boven gedefinieerd zijn.

De reactie van een bekende verbinding (2) met een hydroxylamine (3) kan in een geschikt inert oplosmiddel, bij aanwezigheid of afwezigheid van een basische verbinding, worden uitgevoerd.

20 Met betrekking tot de basische verbinding, die bij deze reactie wordt gebruikt, kunnen als voorbeelden anorganische basische verbindingen zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, kalium-carbonaat, enz. en organische basische verbindingen zoals 1,5-diazabi-cyclo[4,3,0]noneen-5 (DBN), l,8-diazabicyclo[5,4,0]undeceen-7 (DBU), 25 l,4-diazabicyclo[2,2,2]octaan (DABCO), enz. vermeld worden.

Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte inerte oplosmiddel, kan elk oplosmiddel, dat geen enkel nadelig effect op de reactie heeft, gebruikt worden, zoals kleine alcoholen zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz.; ethers zoals dioxaan, tetrahydrofuran, di'éthylether, 30 ethyleenglycolmonomethylether, enz,; aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz.; gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, dichloorethaan, chloroform, koolstoftetrachloride, enz. en polaire oplosmiddelen, zoals dimethylformamide, dimethyl-sulfoxide, hexamethylfosforyltriamide, enz.

35 De verhouding van de gebruikte hoeveelheid hydroxylamine (3) tot de hoeveelheid van de verbinding (2) is in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde.

De reactie wordt in het algemeen bij kamertemperatuur tot 200°C, 40 bij voorkeur bij 50 tot 100°G uitgevoerd en is in 1 tot 10 uren vol— 8400711 a > 8 tooid.

De reductiereactie van verbinding (la) kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een katalysator volgens een katalytische hydrogeneringsmethode.

5 Met betrekking tot het bij deze katalytische hydrogenering ge bruikte oplosmiddel, kunnen als voorbeelden water, azijnzuur, alcoholen zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz.; koolwaterstoffen, zoals hexaan, cyclohexaan, enz.; ethers, zoals di'éthyleenglycoldimethylether, dioxaan, tetrahydrofuran, diëthylether, enz.; esters, zoals ethylace-10 taat, methylacetaat, enz.; aprotische oplosmiddelen, zoals dimethylfor-mamide, enz. vermeld worden.

Met betrekking tot de bij deze katalytische hydrogenering gebruikte katalysator, zijn voorbeelden palladium, palladiumzwart, palladium-kool, platina, platinaoxide, koperchromiet, Raney-nikkel, enz.. De ver-15 houding van de hoeveelheid van de gebruikte katalysator tot de hoeveelheid van de verbinding (la) is in het algemeen 0,02 tot de equivalente gewichtshoeveelheid van de laatstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen bij -20°C tot kamertemperatuur, bij voorkeur bij 0°C tot kamertemperatuur, onder waterstofdruk van 98 tot 980 kPa uitgevoerd en is in 20 het algemeen in 0,5 tot 10 uren voltooid.

De indaanderivaten van de onderhavige uitvinding kunnen eveneens bereid worden volgens een werkwijze voorgesteld door de reactie verg er-lijking met figuur 2, waarin R*, en R-* zoals boven gedefinieerd zijn, r2' en R^ * hetzelfde zijn zoals gedefinieerd voor R^ en R^ 25 behalve dat zij geen halogeenatomen zijn, met dien verstande dat een van r2’ en R^' een waterstofatoom is, R^” en R^" respectievelijk zijn zoals gedefinieerd voor R^ en R^, met dien verstande, dat ten minste êén van R^" en R^" een halogeenatoom is.

De halogenéringsreactie van verbinding (lc) wordt in het algemeen 30 in een oplosmiddel bij aanwezigheid van een gebruikelijk halogenerings-middel uitgevoerd. Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte halogeneringsmiddel, kan elke bekende verbinding, die bij een halogene-ringsreactie wordt gebruikt, gebruikt worden en voorbeelden zijn halo-geenmoleculen zoals broom, chloor, enz.; joodmonochloride, sulfuryl-35 chloride, en N-halogeensuccinimiden, zoals N-broomsuccinimide en N-chloorsuccinimide. De verhouding van de gebruikte hoeveelheid halogeneringsmiddel tot de hoeveelheid van de verbinding (lc) is in het alge- meen een equimolaire tot 10 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 5 maal de molaire hoveelheid van de laatstgenoem-40 de.

8 4 0 0 7 1 f

Jfa * 9

Met betrekking tot het bij deze halogeneringsreactie gebruikte oplosmiddel, zijn voorbeelden daarvan gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, dichloorethaan, chloroform, koolstoftetrachloride, enz.; azijnzuur, propionzuur, water, enz., 5 De reactie wordt in het algemeen bij 0°C tot het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel, bij voorkeur bij 0°C tot 40°C uitgevoerd en de reactie is in het algemeen in 1 tot 10 uren voltooid.

*S

Werkwijze volgens de reactievergelijking met figuur 3, waarin R , r3, r4 en R^ zoals boven gedefinieerd zijn en R^ een aminogroep, 10 die als substituent(en) een kleine alkylgroep of kleine alkylgroepen kan bevatten, een kleine alkylsulfonylgroep, een fenyl-klein alkylgroep met als substituent(en) aan de fenylring een of meer hydroxy1-groepen of een of meer alkylgroepen, en een fenylsulfonylgroep, die als substituent(en) aan de fenylring een of meer alkylgroepen kan bevat-15 ten.

De reactie van verbinding (2) met verbinding (4) kan in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid of afwezigheid van een dehydrate-ringsmiddel worden uitgevoerd.

Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel, 20 zijn voorbeelden daarvan alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropa-nol, enz.; aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz.; en aprotische polaire oplosmiddelen, zoals dimethylformami-de, dimethylaceetamide, N-methylpyrrolidon, enz..

Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte dehydraterings-25 middel, zijn voorbeelden daarvan droogmiddelen, die gedroogd worden voor het drogen van een gebruikelijk oplosmiddel, zoals een moleculaire zeef; anorganische zuren, zoals waterstofchloride, zwavelzuur, boortri-fluoride, enz.; organische zuren, zoals p-tolueensulfonzuur.

De reactie wordt in het algemeen bij kamertemperatuur tot 250eC, 30 bij voorkeur bij 50 tot 200°C uitgevoerd en is in 1 tot 48 uren voltooid.

De verhouding van de gebruikte hoeveelheid van de verbinding (4) tot de hoeveelheid van de verbinding (2) is in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een grote overmaat.

35 De bij deze reactie gebruikte hoeveelheid dehydrateringsmiddél is een grote overmaat in het geval van het droogmiddel en een katalytische hoeveelheid kan in het geval van zuur gebruikt worden.

De aldus in het reactiemengsel aanwezige verbinding (5) kan aan een reductie-reactie zonder afscheiding worden onderworpen. De reduc-40 tie-reactie van verbinding (5) kan volgens elke in de techniek bekende 84 0 0 7 1 1 Λ-

V

10 methode worden uitgevoerd» Bijvoorbeeld wordt de reductie bij voorkeur uitgevoerd door toepassing van een hydrogeneringsreductiemiddel. Voorbeelden van het hydrogeneringsreductiemiddel zijn natriumaluminiumhy-dride, natriumboorhydride, diboraan, enz.» 5 De verhouding van de gebruikte hoeveelheid van het hydrogenerings reductiemiddel tot de hoeveelheid van de verbinding (5) is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur in het traject van een equi-molaire hoeveelheid tot 10 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde. In het geval van toepassing van lithiumaluminiumhydride als het 10 hydrogeneringsreductiemiddel wordt bij voorkeur 2 maal de molaire hoeveelheid ervan ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding (5) gebruikt.

De hydrogeneringsreductiereactie wordt in het algemeen in een geschikt oplosmiddel uitgevoerd, bijvoorbeeld water, kleine alcoholen zo-15 als methanol, ethanol, isopropanol, enz.; ethers, zoals tetrahydrofu-ran, diëthylether, diëthyleenglycoldimethylether (diglyme), enz.. Bij -60 tot 50°C, bij voorkeur bij -30°C tot kamertemoeratuur, gedurende ongeveer 10 minuten tot 5 uren. In het geval van toepassing van li-thiumaluminiumhgydride of diboraan als reductiemiddel, kan bij voorkeur 20 een watervrij oplosmiddel zoals diëthylether, tetrahydrofuran of diglyme worden gebruikt.

Werkwijze volgens de reactievergelijking met figuur 4, waarin R^} R^, R4 en R·* zoals boven gedefinieerd zijn en R^ een fenyl-kleine alkylgroep is met als substituent(en) aan de fenylring een of meer hy-25 droxylgroepen of kleine alkylgroepen,

De reactie van de verbinding (lb) met de verbinding (6) kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die van de reactie van de verbinding (2) met de verbinding (4) volgens het reac-tieschema van figuur 3. Voorts kan de reductie van de verbinding (7) 30 onder omstandigheden worden uitgevoerd, die soortgelijk zijn aan die voor de reductie van verbinding (5) volgens het reactieschema met figuur 3,

Werkwijze volgens de reactievergelijking met figuur5, waarin R^, R®, R4 en R^ zoals boven gedefinieerd zijn en R® een alkanoyl-35 groep met 1 tot 10 koolstofatomen, die als substituent(en) een of meer halogeenatomen kan bevatten, of een benzoylaminogroep met als substituent en) aan de fenylring een of meer kleine alkylgroepen is.

De reactie van de verbinding (lb) met de verbinding (8) wordt uLt-gevoerd volgens een werkwijze voor de gebruikelijke amidebindingvor-40 mingsreactie. In dit geval wordt de verbinding (8), dat wil zeggen car- 8400711 11 •Λ» Α bonzuur, gebruikt in de vorm van een geactiveerde verbinding.

De vormingsreactie van de amidebinding kan worden uitgevoerd door reactieomstandigheden toe te passen, die gebruikt voor de gebruikelijke vormingsreactie van de amidebinding. Bijvoorbeeld (a) de gemengde zuur-5 ahhydridemethode, dat wil zeggen een werkwijze door reactie van een carbonzuur (8) met een alkylhalogeenformiaat onder vorming van een gemengde zuuranhydride, gevolgd door reactie van het gemengde zuuranhy-dride met een verbinding (lb); (b) de geactiveerde estermethode of geactiveerde amidemethode, dat wil zeggen een werkwijze voor de omzetting 10 van een carbonzuur (8) tot een geactiveerde ester, bijvoorbeeld een geactiveerde ester van p-nitrofenylester, N-hydroxysuccinimide-ester of 1-hydroxybenzotriazoolester, of tot een geactiveerde amide, bijvoorbeeld een geactiveerd amide van benzoxazoline-2-thion, gevolgd door reactie van de geactiveerde ester of het geactiveerde amide met een 15 verbinding (lb); (c) de carbodiimidemethode, dat wil zeggen een werkwijze door dehydrocondenseren van een carbonzuur (8) met een verbinding (lb) bij aanwezigheid van een dehydrateringsmiddel, zoals dicyclohexyl-carbodiimide of carbonyldiimidazool; (d) de carbonzuurhalogenidemetho-de, dat wil zeggen een werkwijze door omzetting van een carbonzuur (8) 20 tot een overeenkomstig carbonzuurhalogenide, gevolgd door reactie van dit carbonzuurhalogenide met een verbinding (lb); (e) andere methoden, bijvoorbeeld een methode door omzetting van een carbonzuur (8) tot een carbonzuuranhydride door toepassing van bijvoorbeeld azijnzuuranhydride als dehydrateringsmiddel, gevolgd door reactie van dit carbonzuuranhy-25 dride met een verbinding (lb); of een werkwijze door reactie van een ester van een carbonzuur (8) en een kleine alcohol met een verbinding (lb) onder hoge druk bij verhoogde temperatuur. Voorts een werkwijze, waarbij een carbonzuur wordt geactiveerd met een fosforverbinding, zoals trifenylfosfien of diëthylchloorfosfaat, gevolgd door reactie van 30 dit geactiveerde carbonzuur (8) met een verbinding (lb).

Met betrekking tot het alkylhalogeenformiaat, dat bij de gemengde zuuranhydridemethode wordt gebruikt, kunnen als voorbeelden methyl-chloorformiaat, methylbroomformiaat, ethylchloorformiaat, ethylbroom-formiaat en isobutylchloorformiaat vermeld worden. Het gemengde zuuran-35 hydride wordt bereid volgens een gebruikelijke Schotten-Baumann reactie, waarbij het gemengde zuuranhydride zonder uit het reactiesysteem te worden afgescheiden, wordt omgezet met een verbinding (lb) onder vorming van het indaanderivaat (lg) van de onderhavige uitvinding. De Schotten-Baumann reactie wordt in het algemeen bij aanwezigheid van een 40 basische verbinding uitgevoerd. Met betrekking tot de basische verbin- 8400711 12 ding kan elke verbinding, die gewoonlijk bij de Schotten-Baumann reacties wordt gebruikt, gebruikt worden, en voorbeelden daarvan zijn organische basische verbindingen zoals triëthylamine, trimethyl amine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorfoline, 4-dimethylaminopyridine, 5 1,5-diazabicyclo[4,3,0]noneen-5 (DBN) , 1,8-diazabicyclo[5,4,0]unde- ceen-7 (DBÜ), l,4-diazabicyclo[2,2,2]octaan (DABCO), enz.; anorganische basische verbindingen zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, kalium-waterstofcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, enz..

Deze reactie wordt bij -20 tot 100ÖC, bij voorkeur bij 0 tot 50°C 10 uitgevoerd en de reactietijd is ongeveer 5 minuten tot 10 uren, bij voorkeur 5 minuten tot 2 uren. De reactie van het aldus verkregen gemengde zuuranhydride met een verbinding (lb) wordt bij ongeveer -20 tot 150°C, bij voorkeur bij ongeveer 10 tot 50°C gedurende ongeveer 5 minuten tot 10 uren, bij voorkeur gedurende ongeveer 5 minuten tot 5 uren, 15 uitgevoerd.

De gemengde zuuranhydridemethode kan bij afwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd, maar wordt in het algemeen in een oplosmiddel uitgevoerd. Met betrekking tot het bij de reactie gebruikte oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat gewoonlijk gebruikt wordt bij een 20 gemengde zuuranhydridemethode eveneens gebruikt worden, en voorbeelden hiervan zijn in het bijzonder gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals di-chloormethaan, chloroform, dichloorethaan, enz.; aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz.; ethers, zoals diëthyl-ether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethaan, enz.; es-25 ters, zoals methylacetaat, ethylacetaat, enz.; aprotische polaire oplosmiddelen, zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfos-foryltriamide, enz..

De verhouding van de hoeveelheid van het carbonzuur (8) tot de hoeveelheid van het alkylhalogeenformiaat en tot de hoeveelheid van een 30 verbinding (lb) is in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid van deze reagentia, bij voorkeur 1 tot 2 maal de molaire hoeveelheid van het alkylhalogeenformiaat en van een verbinding (lb) kan ten opzichte van het carbonzuur (8) gebruikt worden.

Bij de uitvoering van de bovenvermelde methode (b), dat wil zeggen 35 de geactiveerde estermethode of geactiveerde amidemethode, in het geval van toepassing van benzoxazoline-2-thionamide, wordt de reactie uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel, dat geen nadelig effect op de reactie geeft, bijvoorbeeld een oplosmiddel, dat soortgelijk is aan dat gebruikt bij de bovenvermelde gemengde zuuranhydridemethode of een an-40 der oplosmiddel, zoals l-methyl-2-pyrrolidon, bij een temperatuur van 0 84 0 0 7 1 f .¾ 6 13 tot 150°C, bij' voorkeur bij 10 tot 100eC, gedurende 0,5 tot 75 uren. De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding (lb) tot de hoeveelheid van het benzoxazoline—2—thionamide is in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur wordt een equimolaire tot 2 maal 5 de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt.

In het geval van toepassing van de N-hydroxysuccinimideester, wordt de reactie doelmatig uitgevoerd door toepassing van een geschikte basische verbinding, bijvoorbeeld een basische verbinding, die gebruikt 10 kan worden zoals bij de carbonzuurhalogenidemethode, zoals hierna toegelicht .

De carbonzuurhalogenidemethode, dat wil zeggen, methode (d) wordt uitgevoerd door reactie van een carhonzuur (8) met een halogenerings-middel onder vorming van het overeenkomstige carbonzuurhalogenide, ver-15 volgens wordt het aldus verkregen carbonzuurhalogenide omgezet met een verbinding (lb), met of zonder afscheiding uit het reactiesysteem en wordt gezuiverd.

De reactie van het carbonzuurhalogenide met een verbinding (lb) wordt in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een dehydrohalo-20 generingsmiddel uitgevoerd. Met betrekking tot het dehydrohalogene-ringsmiddel kan een gebruikelijke basische verbinding worden gebruikt, derhalve basische verbindingen anders dan die gebruikt bij de bovenvermelde Schotten-Baumann reactie, en voorbeelden van deze basische verbindingen zijn natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhydride, ka-25 liumhydride, zilvercarbonaat, een alkalimetaalalkanolaat zoals natrium-methanolaat, natrlumethanolaat, enz.. Voorts kan ook een overmaat van de verbinding (lb) als het dehydrohalogeneringsmiddél worden gebruikt.

Met betrekking tot het oplosmiddel kunnen gewone oplosmiddelen anders dan die gebruikt bij de bovenvermelde Schotten-Baumann reactie ge-30 bruikt worden en voorbeelden van deze oplosmiddelen zijn water, alcoholen zoals methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-l-butanol, ethylcellosolve, methylcellosolve, enz.; pyridine, aceton, acetonitril, enz.; en een gemengd oplosmiddel bestaande uit twee of meer van deze oplosmiddelen.

35 De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding (lb) tot de hoeveelheid van het carbonzuurhalogenide is niet specifiek beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden en in het algemeen wordt ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 2 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de 40 eerstgenoemde gebruikt. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 8400711 t '*f 14 -30 tot 180°C, bij voorkeur bij ongeveer 0° tot 150°G en de reactie is in het algemeen in 5 minuten tot 30 uren voltooid.

Het carbonzuurhalogenide wordt bereid door reactie van.een carbon-zuur (8) met een halogeneringsmiddel bij afwezigheid of aanwezigheid 5 van een oplosmiddel met betrekking tot het oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat geen enkel nadelig effect op de reactie geeft gebruikt worden en voorbeelden zijn aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz.; gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals chloroform, dichloormethaan, koolstoftetrachloride, enz.; ethers zoals dioxaan, te-10 trahydrofuran, diëthylether', enz. en aprotische polaire oplosmiddelen zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide, enz., met betrekking tot het halogeneringsmiddel, kan een gebruikelijk halogeneringsmiddel, dat in staat is de hydroxylgroep tot de carbonzuurgroep om te zetten, gebruikt worden en voorbeelden zijn thionylchloride, fosforoxychloride, 15 fosforoxybromide, fosforpentachloride, fosforpentabromide, enz..

De verhouding van de gebruikte hoeveelheid carbonzuur (8) tot de hoeveelheid halogeneringsmiddel is niet specifiek beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het geval dat de reactie wordt uitgevoerd bij afwezigheid van een oplosmiddel, wordt het laatstgenoemde 20 in een grote overmaat ten opzichte van het eerstgenoemde gebruikt, terwijl in het geval dat de reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een oplosmiddel, het laatstgenoemde gebruikt wordt in ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 2 tot 4 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van het eerstgenoemde. De reactietemperatuur en de 25 reactietijd zijn niet specifiek beperkt en in het algemeen wordt de reactie uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 100°C, bij voorkeur bij 50 tot 80°C, gedurende 30 minuten tot 6 uren.

De bovenvermelde werkwijze, waarbij een carbonzuur (8) geactiveerd wordt met een fosforverbinding zoals trifenylfosfien of diëthylchloor-30 fosfaat, gevolgd door reactie van het geactiveerde carbonzuur (8) met een verbinding (lb), kan in een geschikt oplosmiddel worden uitgevoerd. Met betrekking tot het oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat geen nadelig effect op de reactie heeft, gebruikt worden, meer in het bijzonder gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, chloroform, di-35 chloorethaan, enz.; aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz.; ethers zoals diëthylether, tetrahydrofuran, dime-thoxyethaan, enz.; esters zoals methylacetaat, ethylacetaat, enz. en aprotische polaire oplosmiddelen zoals dimethylformamide, dimethylsulf-oxide, hexamethylfosfortriamide, enz.. Bij deze reactie kan een verbin-40 ding (lb) als zodanig in staat zijn als basische verbinding te funge- 84 0 0 7 1 1 >A i 15 ren., kan de reactie bij voorkeur worden uitgevoerd onder toepassing van een overmaat van de verbinding (lb) ten opzichte van de theoretische hoeveelheid. Indien noodzakelijk kunnen andere basische verbindingen, bijvoorbeeld organische basische verbindingen zoals triëthylamine, tri-5 methylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorfoline, 4-dimethyl-aminopyridine, l,5-diazabicyclo[4,3,0]noneen-5 (DBN), 1,8-diazabicy-clo[5,4,0]undeceen-7 (DBÜ), l,4-diazabicyclo[2,2,2]octaan (DABCO), enz.; anorganische verbindingen zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbo-naat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, enz. even-10 eens gebruikt worden. De reactie wordt uitgevoerd bij ongeveer 0 tot 150°C, bij voorkeur bij ongeveer 0 tot 100°C gedurende ongeveer 1 tot 30 uren.

De verhoudingen van de hoeveelheden van de fosforverbinding en het carbonzuur (8) tot de hoeveelheid van een verbinding (lb) zijn respec-15 tievelijk ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot 3 maal de molaire hoeveelheid.

Werkwijze volgens de reactievergelijking met figuur 6; waarin R^s r3, R4 en R^ zoals boven gedefinieerd zijn en R^ een kleine alky lgroep, een kleine alkylsulfonylgroep, een fenyl-kleine alkylgroep 20 met als substituent(en) aan de fenylgroep een of.meer hydroxylgroepen en kleine alkylgroepen, of een fenylsulfonylgroep, die als substituent en) aan de fenylring een of meer kleine alkylgroepen kan bevatten is en een halogeenatoom is.

De reactie van een verbinding (lb) met een verbinding (9) kan on-25 der omstandigheden worden uitgevoerd, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van een verbinding (lb) met een carbonzuurhaloge-nide in het reactieschema met figuur 5.

In het geval van een verbinding (1), waarin R* een alkanoylami-nogroep met 1 tot 10 koolstofatomen, die als substituent en) een of 30 meer halogeenatomen kan bevatten, een benzoylaminogroep met als substituent en) aan de fenylring een of meer kleine alkylgroepen, of een fe-nyl-klein alkylaminogroep met als substituent(en) aan de fenylring een of meer hydroxylgroepen of een of meer kleine alkylgroepen, is, R^ een kleine alkanoylaminogroep, een kleine alkanoylamino-klein alkylgroep, 35 die als substituent en) een of meer halogeenatomen kan bevatten kan een verbinding (1), waarin R*· een aminogroep is, R^ een aminogroep of een amino-klein alkylgroep is en R^ een aminogroep is, verkregen worden door hydrolyse uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de hydrolyse van een verbinding (2) in het reac-40 tieschema met figuur 7.

84 0 0 7 1 1 i w 16 %

Sommige verbindingen voorgesteld door de algemene formule (2), die als uitgangsprodukt bij het reactieschema met figuur 1 worden gebruikt, zijn nieuwe verbindingen en kunnen bereid worden volgens de werkwijze zoals toegelicht in het reactieschema met figuur 7 tot 10 en 12 hier-5 na.

Werkwijze volgens het reactieschema met figuur 7, waarin R^, en R^ hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd, R1^ een klein al-kanoylamino-klein alkylgroep is, die als substituent(en) een of meer halogeenatomen kan bevatten en R^ een amino-klein alkylgroep is.

10 De reactie van een verbinding (2a) met een verbinding (10) wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een dehydro-condensatiemiddel, al of niet bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel. Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte dehydro-condensatiemiddel zijn voorbeelden gecondenseerde fosforzuren zoals polyfosforzuur, enz·; fosforzuren 15 zoals orthofosforzuur, pyrofosforzuur, metafosforzuur, enz.; fosforig-zuren, zoals orthofosforigzuur, enz.; fosforzuuranhydriden zoals fos-forpentoxide, enz.; zuren zoals waterstofchloride, zwavelzuur, boor-zuur, enz.; metaalfosfaten zoals natriumfosfaat, boriumfosfaat, ijzer- (Ill)fosfaat, aluminiumfosfaat, enz.; geactiveerd aluminiumoxide, na-20 triumbisulfaat en Raney-nikkel, enz.. Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel zijn voorbeelden dimethylformamide, te-trahydronaftaleen, enz..

De verhouding van de hoeveelheid van verbinding (2a) tot de hoeveelheid van de verbinding (10) is niet specifiek beperkt en kan uit 25 een ruim traject gekozen worden, in het algemeen kan een equimolaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur een equimolaire tot 2 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt worden. De verhouding van de hoeveelheid van het dehydro-condensatiemiddel tot de hoeveelheid van de verbinding (2a) is niet specifiek 30 beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het algemeen kan een katalytische hoeveelheid of meer, bij voorkeur een grote overmaat van het dehydro-condensatiemiddel gebruikt worden. De reactie wordt in het algemeen bij -30 tot 50°C, bij voorkeur bij 0°C tot ongeveer kamertemperatuur uitgevoerd en is in 1 tot 30 uren voltooid.

35 De hydrolysereactie van een verbinding (2b) kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een geschikte hydrolysekatalysator bijvoorbeeld een waterstofhalogenide zoals waterstofchloride of waterstofbromide, een anorganisch zuur zoals zwavelzuur of fosforzuur, een anorganische alkalische verbinding bijvoorbeeld een alkalimetaalhydroxide zoals na-40 triumhydroxide of kaliumhydroxide, een alkalimetaalcarbonaat of -water- 8400711 a s ♦ 17 stofcarbonaat zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat of natriumwater-stofcarbonaat, bij aanwezigheid of afwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water of een gemengd oplosmiddel van water met een kleine alcohol zoals methanol of ethanol en bij 50 tot 150°C, bij voor-5 keur bij 70 tot 100°C gedurende 3 tot 24 uren.

Werkwijze volgens het reactieschema met figuur 8, waarin Rp, R^ en R^ hetzelfde zijn zoals bovenstaand gedefinieerd en een kleine alkanoylgroep is.

De nitreringsreactie van een verbinding (2a) wordt in het algemeen 10 uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de nitrering van een aromatische verbinding, bijvoorbeeld bij aanwezigheid of afwezigheid van een geschikt inert oplosmiddel, onder toepassing van een nitreringsmiddel. Met betrekking tot het inerte oplosmiddel zijn voorbeelden azijnzuur, azijnzuuranhydride, geconcentreerd 15 zwavelzuur, enz.. Met betrekking tot het nitreringsmiddel zijn voorbeelden rokend salpeterzuur, geconcentreerd salpeterzuur, een mengzuur (een mengsel van zwavelzuur, rokend zwavelzuur, fosforzuur of azijnzuuranhydride met salpeterzuur) en een mengsel van zwavelzuur met een alkalimetaalnitraat, zoals kaliumnitraat of natriumnitraat.

20 De bij de nitreringsreactie gebruikte hoeveelheid nitreringsmiddel kan een equivalente hoeveelheid of meer, bij voorkeur een grote overmaat, zijn. De nitreringsreactie wordt doelmatig bij 0°C tot ongeveer kamertemperatuur gedurende 1 tot 4 uren uitgevoerd.

De reductiereactie van een verbinding (2d) kan onder soortgelijke 25 omstandigheden worden uitgevoerd als toégepast bij de reductiereactie van een verbinding (la) in het reactieschema met figuur 1. Met betrekking tot het bij de reductiereactie gebruikte reductiemiddel zijn voorbeelden een mengsel van ijzer, zink, tin of tin(II)chloride met een zuur zoals azijnzuur, waterstofchloride, zwavelzuur, enz., of een meng-30 sel van ijzer, ijzer(II)sulfaat, zink of tin met een alkalimetaalhydro-xide zoals natriumhydroxide, een sulfide zoals ammoniumsulfide, of een ammoniumzout, zoals ammonia of ammoniumchloride. Met betrekking tot het bij deze reductiereactie gebruikte inerte opolosmiddelen zijn voorbeelden water, azijnzuur, methanol, ethanol, dioxaan, enz.. De reactieom-35 standigheden van de bovenvermelde reductie kunnen op geschikte wijze gekozen worden naar gelang het type reductiemiddel, bijvoorbeeld in het geval van toepassing van een mengsel van tin(II)chloride met zoutzuur, kan de reductie doelmatig bij 0°C tot ongeveer kamertemperatuur, gedurende ongeveer 0,5 tot 10 uren, worden uitgevoerd. De hoeveelheid re-40 ductiemiddel is ten minste een equimolaire hoeveelheid, in het algemeen 8400711 * , 18 wordt een equimolaire hoeveelheid tot 5 maal de molaire hoeveelheid ervan ten opzichte van het uitgangsprodukt gebruikt.

De reactie kan een verbinding (2e) met een verbinding (11) kan onder omstandigheden worden uitgevoerd, die soortgelijk zijn aan die toe-5 gepast bij de reactie van een verbinding (lb) met een verbinding (8) volgens het reactieschema met figuur 5.

Werkwijze volgens de reactievergelijking met figuur 9, waarin R8, en R^ hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd, R^ en r!4 respectievelijk waterstofatomen of kleine alkylgroepen zijn en 10 een halogeenatoom is.

De reactie van verbinding (2a) met verbinding (12) wordt bij aanwezigheid van een basische verbinding uitgevoerd. Met betrekking tot de bij deze reactie gebruikte basische verbinding kan elke bekende basische verbinding gebruikt worden en voorbeelden zijn anorganische basi-15 sche verbindingen zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcar-bonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcar-bonaat, zilvercarbonaat, enz.; alkalimetalen zoals natrium en kalium enz.; alcoholaten zoals natriumethanolaat, natriumethanolaat, enz.; organische basische verbindingen zoals tri'éthylamine, pyridine, N,N-dime-20 thylaniline, N-methylmorfoline, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicy-clo[4,3,0]noneen-5 (DBN) , l,8-diazabicyclo[5,4,0]undeceen-7 (DBIT) , l,4-diazabicyclo[2,2,2]octaan (DABCO), enz.. De reactie kan bij aanwezigheid of afwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd. Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel kan elk inert 25 oplosmiddel, dat geen nadelig effect op de reactie heeft, gebruikt worden en voorbeelden zijn water, alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, butanol, ethyleenglycol, enz.; ethers, zoals dimethylether, te-trahydrofuran, dioxaan, ethyleenglycoldimethylether (monoglyme), di-ethyleenglycoldimethylether (diglyme), enz.; ketonen, zoals aceton, me-30 thylethylketon, enz.; aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz.; esters, zoals methylacetaat, ethylacetaat, enz.; aprotische polaire oplosmiddelen zoals Ν,Ν-dimethylformamide, dimethyl-sulfoxide, hexamethylfosforyltriamide, enz. en gemengde oplosmiddelen daarvan. De reactie kan doelmatig bij aanwezigheid van een metaaljodi-35 de, zoals natriumjodide of kaliumjodide, worden uitgevoerd.

In de bovenvermelde reactie van verbinding (2a) met verbinding (12) is de verhouding van de hoeveelheid verbinding (2a) tot de hoeveelheid verbinding (12) niet specifiek beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het algemeen kan een equimolaire hoeveelheid 40 tot 5 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoe- 8400711 19 veelheid tot 2 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde worden gebruikt.

De reactietemperatuur is niet specifiek beperkt en in het algemeen wordt de reactie uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 200°C, bij voor-5 keur bij 50 tot 150°C. De reactietijd is in het algemeen 1 tot 30 uren, bij voorkeur 1 tot 15 uren.

Een verbinding (2m) kan bereid worden volgens de zogenaamde "Claisen Rearrangement" methode, dat wil zeggen door verhitting van een verbinding (21) in een geschikt oplosmiddel. Met betrekking tot het bij 10 deze reactie gebruikte oplosmiddel kan een oplosmiddel met een hoog kookpunt, zoals dimethylformamide of tetrahydronaftaleen bijvoorbeeld worden gebruikt. De reactietemperatuur is in het algemeen ongeveer 100 tot 250°C, bij voorkeur ongeveer 150 tot 250°C en de reactie is in ongeveer 1 tot 20 uren voltooid.

15 Werkwijze volgens het reactieschema met figuur 10, waarin X^, en hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd, en R^' elk een kleine alkylgroep zijn en R^ een kleine alkylgroep, een kleine alkoxy-klein alkyleengroep, een kleine alkanoylgroep, een benzoylgroep, een fenyl-klein alkylgroep of een tetrahydrópyranylgroep is.

, 20 De reactie van een verbinding (2i') met een verbinding (13) kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van een verbinding (2i) met een verbinding (21) zoals hierna toegelicht.

De reactie van een verbinding (2i) met een verbinding (14) en de 25 reactie van een verbinding (2j) met een verbinding (15) worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding in een geschikt oplosmiddel. Met betrekking tot de bij deze reacties gebruikte basische verbinding zijn voorbeelden natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natrium-ethanolaat, natriumhydride, kaliumhydride, natriumamide, kaliumamide, 30 enz». Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel zijn voorbeelden alcoholen zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz.; ethers, dioxaan, di'éthyleenglycoldimethylether, enz.; aromatische koolwaterstoffen zoals tolueen, xyleen, enz.; dimethylformamide, dimethyl-sulfoxide, hexamethylfosforyltriamide, enz..

35 De verhouding van de hoeveelheid van verbinding (14) of (15) tot de hoeveelheid van verbinding (2i) of (2j) is niet specifiek beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het algemeen kan ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een euimolaire tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstger-40 noemde gebruikt worden.

8400711 * ** 20

In het geval van toepassing van 2 maal de molaire hoeveelheid of meer van verbinding (13), wordt overwegend de overeenkomstige verbinding (2j), waarin de plaats 2 gedialkyleerd is, verkregen en dit gedialky-leerde produkt kan gemakkelijk van het gemonoalkyleerde produkt ge-5 scheiden worden. De reactie wordt in het algemeen bij 0 tot 70°C, bij voorkeur bij 0°C tot ongeveer kamertemperatuur uitgevoerd en is in ongeveer 0,5 tot 12 uren voltooid.

Een verbinding (2k') kan bereid worden uit een verbinding (2k), waarin een fenyl-klein alkylgroep, een klein alkylgroep of een 10 klein alkoxy-klein alkyleengroep is, zo wordt een verbinding (2k) behandeld met een reducerende katalysator zoals palladium-kool of palla-diumzwart in een geschikt oplosmiddel bijvoorbeeld water, een alcohol zoals methanol, ethanol of isopropanol; een ether zoals dioxaan of te-trahydrofuran; of azijnzuur; of een mengsel van deze oplosmiddelen bij 15 ongeveer 0 tot 100°C, onder een waterstofgasdruk van 98 tot 980 kPa gedurende 0,5 tot 3 uren} of verbinding (2k) wordt met warmte behandeld met een zuur zoals waterstofbromide of waterstofchloride; of met een alcohol zoals methanol, ethanol of isopropanol bij 30 tot 150°C, bij voorkeur bij 50 tot 120°C. Op soortgelijke wijze kan, wanneer R^ 20 in de verbinding (2k) een klein alkanoylgroep, een tetrahydropyranyl-groep of een benzoylgroep is, de verbinding (2k') bereid worden door hydrolyse van deze verbinding (lk). De hydrolysereactie wordt in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een zure of basische verbinding uitgevoerd. Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte op-25 losmiddel zijn voorbeelden water, kleine alcoholen zoals methanol, ethanol, isopropanol, enz.; ethers zoals dioxaan, tetrahydrofuran, enz. en mengsels van deze oplosmiddelen. Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte zuur zijn voorbeelden anorganische zuren zoals zwavelzuur, waterstofchloride, waterstofbromide, enz.. Met betrekking tot 30 de bij deze reactie gebruikte basische verbindingen zijn voorbeelden metaalhydroxiden zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, calciumhydroxide, enz.. De hydrolysereactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur wordt de reactie doelmatig uitgevoerd bij 80 tot 120°C en is in 1 tot 15 uren voltooid.

35 Werkwijze volgens het reactieschema met figuur 11, waarin R^, R^, R^ en R^ hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd.

De nitrering van een verbinding (11) kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de nitrering van een verbinding (2a) in het reactieschema met figuur 8. De reductie 40 van de verbinding (lm) kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die 8400711 21 soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reductie van een verbinding (2d) in het reactieschema met figuur 8.

Werkwijze volgens het reactieschema met figuur 12, waarin R^, R^, R^ en hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd en R^ een 5 kleine alkylgroep is.

De reactie van een verbinding (2a) met een verbinding (16) kan bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel worden uitgevoerd. Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel, kan elk oplosmiddel, dat geen nadelig effect op de reactie geeft, ge-10 bruikt worden, en voorbeelden zijn géhalogeneerde koolwaterstoffen, zoals chloroform, dichloormethaan, koolstoftetrachloride, enz.; aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen enz.; nitroben-zeen, dichloorbenzeen, enz..

De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding (18) tot de 15 hoeveelheid van een verbinding (2a) is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur kan een equimolaire tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde gebruikt worden. De reactie wordt in het algemeen bij -50 tot 50°C, bij voorkeur bij ongeveer -10 tot 10°C uitgevoerd en is in 15 minuten tot 20 10 uren voltooid.

De reactie van een verbinding (2m) met een verbinding (17) kan bij afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel en bij aanwezigheid van een dehydrohalogeneringsmiddel worden uitgevoerd. Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel en dehydrohalogeneringsmid-25 del, kunnen het oplosmiddel en het dehydrohalogeneringsmiddel, gebruikt bij de reactie van een verbinding (lb) met een carbonzuurhalogenide in het reactieschema volgens figuur 5 gebruikt worden.

De verhouding van de hoeveelheid dehydrohalogeneringsmiddel tot de hoeveelheid van een verbinding (2m) is ten minste een equimolaire hoe-30 veelheid, bij voorkeur kan een equimolaire tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde worden gebruikt. De verhouding van de hoeveelheid piperidine met de algemene formule (17) tot de hoeveelheid van een verbinding (2m) is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur kan een equimolaire tot 2 35 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde gebruikt worden. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij ongeveer -30 tot 150°C, bij voorkeur bij ongeveer -20 tot 100°C en is in ongeveer 30 minuten tot 24 uren voltooid.

De reactie van een verbinding (2a) met een verbinding (16) kan bij 40 afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel en bij aanwezigheid van 8400711 22 een katalysator worden uitgevoerd. Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat geen enkel nadelig effect op de reactie geeft, gebruikt worden en voorbeelden zijn gechloreerde koolwaterstoffen zoals chloroform, dichloormethaan, di-5 chloorethaan, koolstoftetrachloride, enz.; aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen, nitrobenzeen, dichloorbenzeen, kool-stofdisulfide, enz.. Met betrekking tot de bij deze reactie gebruikte katalysator kan een Lewiszuur worden gebruikt en voorbeelden van Lewis-zuren zijn aluminiumchloride, zinkchloride, ijzerchloride, tinchlori-10 den, boortribromide, boortrifluoride, geconcentreerd zwavelzuur, enz.. De verhouding van de hoeveelheid van een Lewiszuur tot de hoeveelheid van een verbinding (2a) kan naar keuze worden vastgesteld en in het algemeen wordt 2 tot 6 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 2 tot 4 maal de molaire hoeveelheid van het Lewiszuur ten opzichte van de 15 laatstgenoemde gebruikt. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding (16) tot de hoeveelheid van een verbinding (2a) is in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur kan een equi-molaire tot 2 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde worden gebruikt. De reactietemperatuur 20 wordt op geschikte wijze uit een ruim traject gekozen en in het algemeen wordt de reactie uitgevoerd bij ongeveer 0 tot 150°C, bij voorkeur bij ongeveer 0 tot 100°C en is in ongeveer 0,5 tot 10 uren voltooid.

De reductiereactie van een verbinding (2m) kan worden uitgevoerd volgens een werkwijze (1) onder toepassing van een combinatie van een 25 metaal, zoals ijzer, zink, tin, enz.; of tin(II)chloride, met een zuur zoals azijnzuur, waterstofchloride, zwavelzuur, enz.; of (2) onder toepassing van een hydrogenerend reductiemiddel zoals lithiumaluminiumhy-dride, natriumboorhydride, diboraan, enz..

In het geval van werkwijze (1) wordt het zuur in een grote over-30 maat gebruikt en wordt het metaal in ten minste een equimolaire hoeveelheid gebruikt, in het algemeen een grote overmaat met betrekking tot de hoeveelheid van een verbinding (17). De reactie wordt bij ongeveer -50 tot 150°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 100°C uitgevoerd en is in ongeveer 0,5 tot 10 uren voltooid. In het geval van 35 werkwijze (2) kan de reactie worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reductie van een verbinding (5) in het reactieschema met figuur 3.

De reactie van een verbinding (2n) met een verbinding (19) kan bij aanwezigheid van een dehydrohalogeneringsmiddel en bij aanwezigheid van 40 een oplosmiddel worden uitgevoerd. Met betrekking tot het bij deze 8400711 23 * reactie gebruikte oplosmiddel en dehydrohalogeneringsmiddel kunnen het oplosmiddel en dehydrohalogeneringsmiddel toegepast bij de reactie van een verbinding (lb) met een carbonzuurhalogenide in het reactieschema met figuur 5 worden gebruikt. De reactie wordt in het algemeen bij -50 5 tot 100°C, bij voorkeur bij ongeveer -50 tot 30°C uitgevoerd en is in ongeveer 30 minuten tot 5 uren voltooid. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding (19) tot een hoeveelheid van een verbinding (2n) is ten minste een euimolaire hoeveelheid, bij voorkeur kan een equimolaire tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de 10 laatstgenoemde gebruikt worden.

De gewenste indaanderivaten bereid volgens de bovenvermelde verschillende reactieschema’s kunnen met elk geschikt scheidingsmiddel, zoals extractie met oplosmiddel, verdunning, herkristallisatie, kolomr chromatografie, preparatieve dunne-laag-chromatografie, enz. gescheiden 15 en gezuiverd worden.

Indaanderivaten van de onderhavige uitvinding omvatten onvermijdelijk hun optische isomeren.

Indaanderivaten voorgesteld door de algemene formule (1) kunnen gemakkelijk worden omgezet tot hun zuuradditiezouten door reactie met 20 farmaceutisch verdraagbare zuren en de onderhavige uitvinding omvat eveneens deze zuuradditiezouten. Met betrekking tot de farmaceutische verdraagbare zuren zijn voorbeelden anorganische zuren zoals water-stofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur, enz.; organische zuren zoals azijnzuur, oxaalzuur, barnsteenzuur, maleïnezuur, fu-25 maarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, malonzuur, methaansul-fonzuur, benzo'ézuur, enz..

Onder de indaanderivaten van de onderhavige uitvinding, zijn die met specifieke substituenten gewenst, waarin R* een aminogroep, die als substituent(en) een of meer kleine alkylgroepen, bij voorkeur een 30 niet-gesubstitueerde aminogroep kan bevatten, is, R2 een waterstofatoom, een kleine alkylgroep, een halogeenatoora, een nitrogroep, bij voorkeur een rechte of vertakte alkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen, het meest bij voorkeur een vertakte alkylgroep met 2 tot 5 koolstofatomen, is, R3 een kleine alkylgroep, in het bijzonder een rechte of ver-35 takte alkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen, het meest bij voorkeur een vertakte alkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen, is. Met betrekking tot de meest gewenste indaanderivaten van de onderhavige uitvinding verdienen die met een aminogroep als R^· en ten minste elk van R2 en R3 een alkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen, het meest bij voorkeur ten minr 40 ste elk van R2 0f r3 een alkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen met ver- 8400711 24 takte keten.

Indaanderivaten en zouten daarvan van de onderhavige uitvinding kunnen gebruikt worden in elke vorm van gebruikelijke preparaten van farmaceutische samenstellingen tezamen met gebruikelijke farmaceutisch 5 verdraagbare dragers. Voorbeelden van farmaceutische verdraagbare dragers, die gekozen worden afhankelijk van de gewenste vorm van de farmaceutische preparaten, omvatten verdunningsmiddelen en versnijdingsmid-delen zoals vulstoffen, verdunningsmiddelen, bindmiddelen, bevochtiging smidd el en, middelen voor het doen uiteenvallen, oppervlakte-actieve 10 middelen, glijmiddelen, enz.. Geen bijzondere beperking wordt gemaakt voor de eenheidstoedieningsvormen en de farmaceutische samenstellingen kunnen gekozen worden uit elke gewenste eenheidsvorm, met inbegrip van tabletten, pillen, poeders, vloeistoffen, suspensies, emulsies, granules, capsules, suppositoria, injectiepreparaten (oplossingen, suspen-15 sies, enz.), zalven, enz.. Met het doel tot het vormen van tabletten, kunnen dragers, die op dit gebied op grote schaal worden gebruikt, gebruikt worden, bijvoorbeeld versnijdingsmiddelen zoals lactose, sucrose, natriumchloride, glucose, ureum, zetmeel, calciumcarbonaat, kao-lien, kristallijne cellulose, kiezelzuur, enz.; bindmiddelen, zoals wa-20 ter, ethanol, propanol, eenvoudige siroop, glucose-oplossing, zetmeel-oplossing, gelatine-oplossing, carboxymethylcellulose, schellak, me-thylcellulose, calciumfosfaat, polyvinylpyrrolidon, enz.; middelen voor het doen uiteenvallen zoals gedroogde zetmeel, natriumalginaat, agar-agar—poeder, laminaliapoeder, natriumwaterstofcarbonaat, calciumcarbo-25 naat, esters van polyoxyethyleensorbitanvetzuren, natriumlaurylsulfaat, glyceride van stearinezuur, zetmeel, lactose, enz.; desintegratierem-mers zoals sucrose, stearine, cocosnootboter, gehydrogeneerde oli'én, enz.; absorptieversnellers zoals kwaternaire ammonium basen, natriumlau-rylsulfonaat, enz.; bevochtigingsmiddelen zoals glycerol, zetmeel, 30 enz.; adsorberende middelen zoals zetmeel, lactose, kaolien, bentoniet, colloidaal kiezelzuur, enz. en glijmiddelen zoals gezuiverde talk, stearinezuurzouten, boorzuurpoeder, polyethyleenglycolen, enz.. Indien noodzakelijk kunnen de tabletten verder bekleed worden met gebruikelijke bekledingsmaterialen om deze tot beklede tabletten te verwerken, 35 bijvoorbeeld tabletten bekleed met suiker, tabletten bekleed met gela-tinefilm, tabletten bekleed met een bekledingslaag tegen de inwerking van maagzuur, tabletten bekleed met films of tabletten met dubbele laag alsmede tabletten met veel lagen, enz..

Met het doel pillen te vormen, kan elke drager, die op dit gebied 40 bekend en gebruikt wordt, toegepast worden, bijvoorbeeld versnijdings- 8400711 25 middelen zoals glucose, lactose, zetmeel, cocosnootboter, gehydroge-neerde plantaardige oli’ên, kaolien, talk, enz.; bindmiddelen zoals ver-poederde arabische gom, verpoederde tragacantgom, gelatine, ethanol, enz.; middelen voor het doen uiteenvallen zoals laminaria, agar-agar, 5 enz*.

Met het doel suppositoria te vormen, kunnen dragers, die op dit gebied bekend en gebruikt worden, toegepast worden, bijvoorbeeld poly-ethyleenglycolen, cocosnootboter, hogere alcoholen, esters van hogere alcoholen, gelatine, ten dele gesynthetiseerde glyceriden, enz..

10 Met het doel injectiepreparaten te vormen, worden bereide oplos singen en suspensies verder gesteriliseerd en deze zijn bij voorkeur isotoon ten opzichte van bloed. Bij de bereiding van injectiepreparaten in de vorm van oplossingen of emulsies en suspensies, kan elke drager, die op dit gebied bekend en gebruikt wordt, eveneens worden toegepast, 15 bijvoorbeeld water, ethanol, propyleenglycol, geëthoxyleerde isostea-rylalcohol, gepolyoxyleerde isostearylalcohol, polyoxyethyleensorbitan-vetzuuresters, enz.. In die gevallen kunnen geschikte hoeveelheden na-triumchloride, glucose of glycerol aan de gewenste injectiepreparaten worden toegevoegd om deze isotoon te maken. Voorts kunnen gebruikelijke 20 oplosmiddelen, bufferoplossingen, analgetische middelen worden toegevoegd. Ook kunnen kleurende stoffen, conserveermiddelen, parfums, kruiden, zoetstoffen en andere geneesmiddelen Indien noodzakelijk aan de gewenste farmaceutische preparaten worden toegevoegd.

Met het doel de preparaten in de vorm van pasta’s, cremes en gelen 25 te bereiden, kunnen verdunningsmiddelen, die op dit gebied bekend en gebruikt worden, eveneens toegepast worden, bijvoorbeeld kleurloze vaseline, paraffine, glycerol, cellulosederivaten, polyethyleenglycolen, polysiloxanen, bentoniet, enz..

De hoeveelheid indaanderivaat van de onderhavige uitvinding, voor— 30 gesteld door de algemene formule (1) of de zuuradditiezouten ervan aanwezig in farmaceutische samenstellingen is niet specifiek beperkt en kan op geschikte wijze uit een ruim traject gekozen worden, in het algemeen is 1 tot 70 gew.% van het indaanderivaat of een zuuradditiezout ervan in de samenstelling aanwezig.

35 Methoden voor toediening van de bovenvermelde farmaceutische pre paraten zijn niet specifiek beperkt. De samenstellingen kunnen in verschillende vormen van preparaten afhankelijk van de leeftijd, het verschil van sexe, de mate van symptomen en andere omstandigheden van de patiënt zonder enige beperking gebruikt worden. Bijvoorbeeld worden ta-40 bletten, pillen, oplossingen, suspensies, emulsies, granules en capsu- 8 4 Ü 0 7 1 1 26 les oraal toegediend; worden injectiepreparaten eenvoudig Intraveneus toegediend of met gebruikelijke injecteerbare transfusies zoals gluco-seoplossingen, aminozuuroplossingen, enz. toegediend; indien noodzakelijk worden de injectiepreparaten eenvoudig intramusculair, intracu-5 taan, subcutaan of intraperitoneaal toegediend en de suppositoria worden in het rectum toegediend.

De dosering van de bovenvermelde farmaceutische preparaten kan op geschikte wijze afhankelijk van de toedieningsmethoden, de leeftijd van de patiënt, het sexeverschil en andere omstandigheden, zoals de ernst 10 van de symptomen worden gekozen en in het algemeen kunnen farmaceutische preparaten, die 0,2 tot 200 mg per kg lichaamsgewicht per dag van het indaanderivaat of een zuuradditiezout ervan voorgesteld door de algemene formule (1) gebruikt worden.

Referentievoorbeeld 1 15 39,3 gram 4-metthyl-7-hydroxy-l-indanon en 30 g N-hydroxymethyl- α-chlooraceetamide werden opgelost door onder koelen 280 ml geconcentreerd zwavelzuur toe te voegen. Nadat men het mengsel een nacht had laten staan, werd het mengsel in ijswater gegoten. De in het mengsel gevormde kristallen warden door filtratie verzameld en uit ethanol her-20 kristalliseerd onder vorming van 49 g 4-methyl-6-a-chlooracetylaminome-thyl-7-hyd roxy-1-indanon.

Kleurloze naaldachtige kristallen, smeltpunt: 166 - 167,5°G.

Referentievoorbeeld 2 25 Aan een oplossing van 25,6 g 4-methyl-7-hydroxy-l-indanon in 250 ml azijnzuur werden 19,4 ml azijnzuuranhydride en een oplossing van 15,4 ml geconcentreerd salpeterzuur in 50 ml azijnzuur geleidelijk toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot droog geconcentreerd en het residu werd met ether gewassen onder vorming van 25,7 g 4-methyl-6-nitro-7-hy-30 droxy-l-indanon.

Gele naaldachtige kristallen, smeltpunt: 154 - 157°C.

Referentievoorbeeld 3

Aan een oplossing van 26,0 g 4-methyl-6-nitro-7-hydroxy-l-indanon 35 in 50 ml dimethylformamide werden 2,6 g 10 % palladium op kool toegevoegd, vervolgens wordt het mengsel aan een katalytische hydrogenering onder atmosferische druk bij 0°C tot kamertemperatuur onderworpen. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd onder vorming van 17,3 g 6-amino-4-methyl-7-hy-40 droxy-l-indanon.

8400717 27

Lichtgele naaldachtige kristallen, smeltpunt: 187 - 188°C (ontl.)

Referentievoorbeeld 4 3 gram 4-methyl-6-a-chlooracetylaminomethyl-7-hydroxy-l-indanon en 5 een oplossing van 30 ml geconcentreerd zwavelzuur in 60 ml ethanol werden 8 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd, het aldus verkregen residu werd uit ethanol her-kristalliseerd onder vorming van 1 g 4-methyl-6-aminomethyl-7-hydroxy- 1-indanon.

10 Lichtgele, zilverachtige kristallen, smeltpunt: > 300°C.

NMR (DMSO) <£: 2,22 (s. 3H), 2,6 -2,8 (m. 2H), 2,85 - 3,1 (m. 2H), 3,97 (s. 2H), 7,55 (s. 1H), 8,4 - 9,5 (br. 3ïï) 15 Referentievoorbeeld 5

Aan een oplossing van 11,5 g 4-methyl-6-nitro-7-hydroxy-l-indanon in 500 ml azijnzuur werd 1,5 g 5 % palladium op kool toegevoegd, vervolgens werd het mengsel aan een katalytische hydrogenering onder atmosferische druk bij kamertemperatuur onderworpen. De katalysator werd 20 door filtratie verwijderd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd. Het verkregen residu werd met ether gewassen en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 6,34 g 4-methyl-6-aceetamido-7-hy-droxy-l-indanon.

Roodachtig oranje, naaldvormige kristallen, 25 smeltpunt: 193 - 198°C.

NMR (DMSO) <f: 2,1 (s. 3H), 2,17 (s. 3H), 2,45 - 2,77 (m. 2H), 2,77 - 3,1 (m. 2H), 7,67 (s. 1H), 9,25 - 10 (br. 2H). Referentievoorbeeld 6 30 Aan een oplossing van 36 g 4-methyl-7-hydroxy-l-indanon en 17,6 g kaliumhydroxide in 650 ml methanol werden 25 ml allylbromide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 6 uren onder terugvloeikoeling verhit. De onoplosbare bestanddelen in het reactiemengsel werden door filtratie verwijderd en vervolgens werd het oplosmiddel door verdamping verwij-35 derd. Het verkregen residu werd met chloroform-water geëxtraheerd en de chloroformlaag werd verzameld door scheiding en vervolgens werd het op-losmidel door verdamping verwijderd. Het aldus verkregen residu werd met ether gewassen en gezuiverd met door middel van kolomchromatografie onder vorming van 32 g 4-methyl-7-allyloxy-indanon.

40 Lichtgele, poederachtige kristallen, 8400711 28 smeltpunt: 89 - 92°C.

Referentievoorbeeld 7 32 gram 4-methyl-7-allyloxy-1 -indanon werden in 100 ml tetrahydro-naftaleen gesuspendeerd. De suspensie werd gedurende 4 uren onder een 5 atmosfeer van argongas onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemeng-sel werd aan een kolomchromatografie over silicagel onderworpen (elueermiddel: n-hexaan en dichloormethaan: n-hexaan =1:2) onder vorming van 26,8 g 4-methyl-6-allyl-7-hydroxy-l-indanon.

Lichtbruine, naaldachtige kristallen, 10 smeltpunt: 41 - 45°C.

Referentievoorbeeld 8

Aan een oplossing van 10 g 4-methyl-7-hydroxy-l-indanon en 5,3 g kaliumhydroxide in 200 ml methanol werden 8,2 ml crotylbromide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling ver-15 hit. De onoplosbare bestanddelen in het reactiemengsel werden door filtratie verwijderd en vervolgens werd het oplosmiddel door verdamping verwijderd. Het verkregen residu werd met chloroform-water geëxtraheerd en de chloroformlaag werd met een verdunde oplossing van natriumhydroxide in water en vervolgens met water gewassen, met watervrij magne-20 siumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd. Het verkregen residu werd door middel kolomchromatografie over silicagel gezuiverd (elueermiddel: n-hexaan : dichloormethaan =1:1) onder vorming van 8,72 g 4-methyl-7-crotyloxy-l-indanon.

Lichtgele, naaldachtige kristallen, 25 smeltpunt: 87,5 - 82°C.

Referentievoorbeeld 9 8 g 4-methyl-7-crotyloxy-l-indanon werden in 50 ml tetrahydronaf-taleen gesuspendeerd. De suspensie werd onder een atmosfeer van argongas gedurende 9 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel 30 werd door middel van kolomchromatografie over silicagel gezuiverd (elueermiddel: n-hexaan, vervolgens een mengsel van n-hexaan : dichloormethaan = 2 : 1) en werd uit een mengsel van dichloormethaan en n-hexaan herkristalliseerd onder vorming van 5,44 g 4-methyl-6-(l-me-thyl-2-propenyl)-l-indanon.

35 Kleurloze, naaldachtige kristallen, smeltpunt: 88 - 92°C.

Referentievoorbeeld 10

Aan een oplossing van 15 g 4-methyl-7-hydroxy-l-indanon en 7,95 g kaliumhydroxide in 200 ml methanol werden 13,55 ml methallylchloride 40 toegevoegd en het mengsel werd gedurende 11 uren onder terugvloeikoe- 8400711 29 ling verhit. De onoplosbare bestanddelen in het reactiemengsel werden door filtratie verwijderd en vervolgens werd het oplosmiddel door verdamping verwijderd· Hat verkregen residu werd door middel van kolomr· chromatografie over silicagel gezuiverd (elueermiddel: n-hexaan : di-5 chloormethaan =1:1) onder vorming van 9 g 4-methyl-7-methallyloxy-l-indanon.

Kleurloze poedervormige kristallen, smeltpunt: 74,2 - 75,2°C Referentievoorbeeld 11 10 8,46 g 4-methyl-7-methallyloxy-l-indanon werden aan 50 ml tetrahy- dronaftaleen toegevoegd en het mengsel werd gedurende 9 uren onder te-rugvloeikoeling verhit. Bet reactiemengsel werd door middel van kolomr chromatografie over silicagel behandeld (elueermiddel: n-hexaan : di-chloormethaan = 2 : 1) en het produkt werd herkristalliseerd uit di-15 chloormethaan-hexaan onder vorming van 6,68 g 4-methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-7-hydroxy-l-indanon.

Kleurloze naaldachtige kristallen, smeltpunt: 62,5 - 64eC.

Referentievoorbeelden 12 tot 14 20 Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in de refe rentievoorbeelden 8 en 9 werden de volgende verbindingen bereid:

Verbindingen met formule (2) referentie smeltpunt kristalvorm 25 voorbeeld R^ R^ R-* (°C) (her- kristallisa-tie oplosmiddel) 30 12 -C%CH=CH2 Η Η H olie achtige stof 13 -CH2GH=CH2 C2H5 Η H olie achtige stof 14 CH3 35 -CHCH=CH2 C2H5 Η H 67-68,5 kleur- (petroleum- loze naaldach- ether) tige kristal len 40 8400711 30

Referentievoorbeeld 15

Aan een oplossing van 90 ml chloorsulfonzuur in 150 ml koolstofte trachloride werden 30 g 7-hydroxy-4-methyl-l-indanon geleidelijk onder koelen met ijs toegevoegd. De koolstoftetrachloridelaag werd door af-5 scheiding verwijderd en 1 liter ijswater werd aan de achtergebleven laag toegevoegd en vervolgens werd het mengsel krachtig geroerd. De neergeslagen vaste stof werd door filtratie verzameld, vervolgens met water gewassen onder vorming van 8,7 g 7-hydroxy-6-chloorsulfonyl-4-me-thyl-l-indanon. Dit produkt werd zonder zuivering toegevoegd aan een 10 oplossing bestaande uit 31,4 g tin(II)chloride-dihydraat en 100 ml geconcentreerd zoutzuur en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 4 uren geroerd. Het reactiemengsel werd in 500 ml ijswater gegoten, de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld, met water gewassen, gedroogd onder vorming van 7,86 g 7-hydroxy-6-mercapto-4-me-15 thyl-l-indanon. Vervolgens werd dit produkt zonder zuivering in 100 ml methanol gesuspendeerd, vervolgens werden aan deze suspensie 3,9 ml methyl jodide en een oplossing van 5,1 g natriumwaterstofcarbonaat in 20 ml water toegevoegd en het gehele mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder een verminderde druk om 20 het oplosmiddel te verwijderen tot droog geconcentreerd. Het residu werd door middel van kolomehromatografie over silicagel gezuiverd (elueermiddel: chloroform) en uit ethanol herkristalliseerd onder vorming van 1,52 g 7-hydroxy-4-methyl-6-methylthio-l-indanon.

Kleurloze naaldachtige kristallen, 25 smeltpunt: 139°C.

Referentievoorbeeld 16

Aan een oplossing van 2 g 7-hydroxy-4-methyl-l-indanon in 10 ml dichloormethaan werden 2,27 g 1-piperidinesulfonylchloride toegevoegd. Vervolgens werden geleidelijk 10 g watervrij aluminiumchloride aan het 30 mengsel toegevoegd en werd geroerd en het reactiemengsel werd gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling verhit. Hét reactiemengsel werd met 200 ml chloroform geëxtraheerd, met water gewassen en vervolgens werd de chloroform door verdamping onder een verminderde druk verwijderd.

Het residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie over si-35 licagel (elueermiddel: chloroform) en uit ethanol herkristalliseerd onder vorming van 1,24 g 7-hydroxy-4-methyl-6-(l-piperidinesulfonyl)-l-indanon.

Lichtgele, plaatjesachtige kristallen, smeltpunt: 188 - 189°C.

40 Referentievoorbeeld 17

Aan een oplossing van 7,56 g 4,6-dimethyl-7-methoxymethyleenoxy- 8400711 31 1-indanon in. 200 ml dimethylformamide werden 4,94 g 60 % natriumhydride geleidelijk bij kamertemperatuur toegevoegd en het mengsel werd nog ongeveer 1 uur geroerd tot de ontwikkeling van waterstofgas was eindigde. Vervolgens werden 14,6 g methyljodide aan het reactiemengsél toegevoegd 5 en werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemeng-sel werd aangezuurd door toevoeging van zoutzuur en vervolgens werd het oplosmiddel door verdamping onder een verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd in 1 liter water onder krachtig roeren gegoten en met 300 ml ethylacetaat tweemaal geëxtraheerd, het extract werd met wa-10 ter gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door verdamping onder een verminderde druk verwijderd onder vorming van 8 g 7-methoxymethyleenoxy-2,2,4,6— tetramethyl-l-indanon.

Dit produkt werd zonder zuivering opgelost in 200 ml methanol en 10 ml geconcentreerd zoutzuur werd aan deze oplossing toegevoegd, vervolgens 15 werd gedurende 3 uren bij 50 °C geroerd en werd methanol door verdamping onder een verminderde druk verwijderd. Het residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie over silicagel (elueermiddel: n-hexaan : dichloormethaan *2:1) onder vorming van 6,8 g 7-hydroxy-2,2,4,6-te-tramethyl-l-indanon.

20 Smeltpunt: 28 - 30°C.

NMR (CDC13) <f: 9,08 (1H, s.), 7,19 (1H, s.), 2,84 (2H, 2.), 2,23 (3H, s.), 2,20 (3H, s.), 1,28 (6H, s.).

8400711 32

Voorbeeld I

28 gram hydroxylaminehydrochloride en 56 g kaliumcarbonaat werden aan 400 ml methanol toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten onder terugvloeikoeling verhit. Na afkoeling van het reactiemengsel op 5 kamertemperatuur, werd de bovenstaande vloeistof door afscheiding verzameld om een methanoloplossing van hydroxylamine te bereiden. Aan deze oplossing van hydroxylamine in methanol werden 16,2 g 7-hydroxy-4-me-thyl-l-indanon toegevoegd en vervolgens werd onder roeren gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel wordt onder een 10 verminderde druk tot droog geconcentreerd. Aan het aldus verkregen residu werden 200 ml ethylacetaat toegevoegd en vervolgens werden de onoplosbare bestanddelen door filtratie verwijderd. Het filtraat werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd en het residu werd uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 17,6 g 7-hydroxy-4-me-15 thyl-l-indanonoxime in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 148-149,5°C.

Voorbeelden II - XII

Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld I en de onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt, werden de 20 verbindingen van de voorbeelden II - XII, zoals voorgesteld in tabel B bereid.

8400711 33 C3 C M ö (3 ö g 5 ® 5 t , « , « 1 Μ » Μ <H M -*Η»Η· Ό Η Ό »-· Η ι-t- β) 3 Τίί 2 ^ rl JI Η « -Η Λ fl dSmij n*jjn)4JJ2w<ü rowcow «βββϋΛΟ. Μ- »«ΜΠ}Μ«ΒΙ

S CMCMMMMOS-iO fi-HC-H

5 Tj H μ JJ (!) JJ

. o S’^S’^

^ N N Μ N ® N N

L· oa>oa>®®o«oaJoa> oa) 0 rtÖ0rHÖ0Ö0Ö0HÖpa.ÖQHW)Höp 4J ^jMJ-iMWMS-IM Si Tl h Tl

•ri flJ jS fl)X ÜX

Tl —j tJr-4 rj .*-1 ÜïH O QJ O H O r—i O

/-N

« 3 n /*s /*S 0 μ μ μ 2 a " J§ ü « vo m 2 ? w ^

cd m (Tl CT\ λ /«-v vD 1 “ l -O

u 2 >S h rt η μ (3 M C 2 SirCïSo ömfl Η o a\ a) ^ S Jii Jj i o t fi cdi cd m co es <u r-i e - ï M « s ·°· f H f « f « § s 5

3 s 5 ft 2 t 2 s s Π n fi Jj o 2 B

i o

M

« i-l ^

Jg *, *Si K S3 Sö S3 S3 S3 S3 cö ® B s s ® 00 c

•H

'g'eS CC S3 S3 EC SS S3 S3

*H

ja

H

® > co co co co cp _£p fp co B S3 S3 S3 S3 g g 6 οουυουο t—1 o

(N

*r* csi

O fö CS CS

es O co O S3 S3 O S3 II U O co D3 O S3 II II S3 » O o S3 a—o _ K1 I s « w s? m g

? ? ¥ γ-° Ϋ T V

i—I ® ®

•° M

OhHH> HHH

>0 H M M > > > S* 84 0 0 7 1 1 34 c <u Η V· β rH β M β V Oj <U 0) 0)

t t—| I 4-1 I H vw H

TSHHCQ'Ör-l rH i—I

rH CÖ Ή Ή r-i CÖ *H ~ CÖ

CÖ 4-1 A H CÖ H A 4J

CO CD O A Cd CO CJ CO

g C *H CO β H CO »H

H <U Η Μ

O CU A <U M CU A CU A

> N N ·Η N H

H O CU O A O CU <U 01

Cd rH bO ιΗ A iH bO bD bQ

4J J-l ·Η Η Ο Η "H 4J *H

CO S+JScdSAAA

•H CU A <U !< CU A Ü A

H H CJ H CU H ü -HO

(3 A <ö A A A cd H cd cu •H .

4J i,

Cd Ö

/n co I

U iH /-v CO -U

Ö H r*' H “CS

w Η H IA O OJ'iCÖ

CO φ « ·> £ >Λ 4J

U U tj CM p«. I 4J rH φ

β CO Ό O /“s OS y~\ CO rH CU CJ

β *H *H Ή β βιΗΟιΗ» «βΟ A Η θ <0 » Cd β >s Ηβ 4J A Μ I cd cd I cd Α ΙΑ >s cd Η Α Ο X m X A A » Α Cd

CU 0) Η -Μ· 0) «OJSOAMJCAAX

ΘΑ P.OA>-iAiACU"HiA CU CU

CA 'w/ ο *Η ν_r ο\ γ-Η ν—' »ο *—ί vy pC

ca

cA A

Pi 33 CÖ O S3 ca rÜ

Pi 33 33 O S3 m cn 33 <n 33

CA CM 33 CM

p3 33 O O O

CM <N

33 33 cm CM O O 33 oü JL JL ü

33 33 II

o o 33

CM CM CA O CA

33 33 33 33 33 o o o o—o

lil- I

y~> Ό bO H H <U O CU

> -p

w A

4) O · W

i g. ë ö * a m 84 0 0 7 1 1 • ► 35

Voorbeeld XIII

15,0 gram 7-hydroxy-4-methyl-l-indanonoxime werden in 200 ml azijnzuur opgelost, vervolgens werd 1,0 g platina-oxidekatalysator daaraan toegevoegd en werd het mengsel aan een katalytische reductie 5 onder een waterstofgasdruk van 500 kPa bij kamertemperatuur gedurende 8 uren onderworpen. De katalysator werd door filtratie verwijderd en vervolgens werd het filtraat onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het aldus verkregen residu werd in 200 ml ethanol opgelost en waterstofchloridegas werd in de oplossing geblazen tot verzadiging.

10 Het oplosmiddel werd onder een verminderde druk door verdamping verwijderd en het residu werd uit ethanol herkristalliseerd onder vorming van 3,30 g l-amino-7-hydroxy-4-methylindaanhydrochloride in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smetlpunti 221-223°C.

Voorbeelden XIV - XXIX

15 Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld XIII en onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt werden de verbindingen van de voorbeelden XIV - XXIX, zoals voorgesteld in tabel C bereid.

8400711 36

μ τ—I i—I

3 ΓΗτΗρ-ΙιΗμτ—ΙΟΟ O 00003303333

N 33 33 D333 3333CMCM

tip 0 0 o O) 01 0) l 0) 0) 0)1 t

l ι-t l H 60 ιί Η I Η I H H H

Τ3ΗΌΗ-Η S Η Ό r-l Ό r-l 3 3 H 3 rH 3 A> CO Λ H Cfl t—I 3 Ό Ό

g] U O CJ ^ ·μ μ 3 μ 3 μ 3 CU

3 CO 3 CO O MCQCdWCÖWOCWOCt-l

0 0 *rl 0 «H 3 Pz Ή 0 -H 0 -H P-0 ftO

μ μ 3) 0 μ Η η JJ AJ

> N N 3 Η N N N N N

H O0O33HOOO0O0O3OO

cö HöOHöOöcöHMHbOrHisOHtoOHöO

μ μ ·Η μ ·Η μ U rl i-)*H μ *H μ *H μ *H

co 3AJ3jj(Uco3-US-w3-w34J3-u •H 3·Π3,0γ-Ιτ-ΙΟ,0Ο,0Ο,0Ο.0Ο.0 μ r4UrHU3^rHOiHOHÜrHÜTHÜ |5 ,^3.^300,^,^3^3^3,^3^3

/—N

3 μ •rl /-N 3 z'"' μ · · JS · tfl Η H 4J H 'p *

/-s^waj -AJ ω -UJ μ CU

J3 O *rl 3 z*N β l β 3 Λ

p-l o tH z-n O H · O H O H fö AJ

N-/ •w'HH'w'O i-H v-/ O '-z O AJ z-v z~» 3 33 Öz-sW fi 3 O * · *

3 μ μ O O 3 CM H 3 0 3 0 3 IHz-nHH

H SMOCOftOGO 3 ft O) ft H AJ H Ai O

3 S-Hf-if'iOfSS'^ csor-io 03033 i & μ s μ 3 μ μ 30303 μ μ ,ϋ co I Ρ· 1 ,0 Ο t Ρπ 1 Λ 3 'r' 3 'r·' Xi ο πμο ο μ ο ο ο χχ χζ _ u (μ 3 3r-IO\CDO0CM οΟΜΟΟΜ<ί,μ·<ί*μΟ0 Ο Ë J3 & CM ·Η Ο Θλ. C0 Ή I*» Ή Ο 30 30s! 6 3 Μ ν ο Μ W CM w /ν CM WrHv-zCMv^'CMv-'CM'-z Η Τ3 3 -Ο μ 3 3

Η S

3*Ρί Ed EÖ Ed Εΰ K -EÖ Ed ' Ed 00 0 •Η - •ϋ ö •Η μρί KEdEdCBEdEdaa 3 > co «ο co co co co co Ed Ed Η 33 S3 W Ed ώ 033000000

rH

o

CM

cd

O CM

co O CM 33 cm 33 Η μ o Ed a

tó oEdHowaacM

vii i t a i a

CM O

a i o i a H » 3 3

.O H

μ η h o · > ΗΗΗίχΙ.,Η 8400711 37 I dddd dddd fra WfSEfiïöïüsiffiSö ¢5 » I I } i k α)Ι S S 3 3 ο o 3dü *α its 'ϋ *0 Ό TJ Η d· *β ΟΜ-Ι OH-4 Ο «Η Ο «Η ' Ο «Η Ο Μ-4 tf «ί 5¾

s e-O^OP- OftOP-OftOC-rlftO

Ο (I Β 0) HIm Β dl (0 II Β « IS 1) « « hl μμΜΝΝΝΝΝ

£ 0(UOa>0<UO(DO<UO<U O<U O <U

Λ U·^ L· 1~{ U*H Ll *H HTi Li *H W Tl Η τι

μ r-COt-i ÜrH Üi-I Ü'H OH Oi^ OHO

t G ~ ~ Λ

Th —1 >-v Li Li /*v iH O* m d li ω a vi μ /"s +· μ GS c S Μ- M « « t!S2 _c ij +J ja ,£3 ao^3

° d d w n u a ΐ a ti u nj'-'W

tij ai /-\ « a t *

ümS^diCH^dood^HS^Sü^H

§ 5 S S H o ‘ |S|^o-io^a^o *-4 U O 4J X* ·» W »£2 *S ^ ^ ,ι

Vi S j in m <r ij t^. a ko a m+JO+J i-i+j-jw SJ&ogr^ai^SooS^amafnama ö§woc,3'~'H^h\^hwh'-'Hwcs's«'Hw ► η S3 *% aa3ffl*«33<uw co 33 % 333333333333« S3 m “"> CO CO co Cp w <n tö

m eö 33 S3 B CS 33 CS

°3s öSuü33UCJO

CO

co m a Jf1 33 33 I J1 a cs SS 31 ^ rv es o r* a a—a r» _ ¥ <o * s *„ i<"i *» ΐ ï ί«

✓~\ n3 CO H

O a ^ H H

μ μ hh> hhh£3 a O · H H H j> ^ δ 5 Ü Ïgsaasasssa 8400711 * * 38

Voorbeeld XXX

Eén gram l-amino-7-hydroxy-4-methylindaanhydrochloride werd in 20 ml water opgelost en vervolgens werden 5 ml 3N zoutzuuroplossing, die 0,85 g joodmonochloorhydride bevatte, druppelsgewijze bij kamertempera-5 tuur onder krachtig roeren toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij dezelfde temperatuur gedurende 2 uren geroerd en vervolgens met ijs gekoeld. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en omgezet tot het hydrochloride, met ether gewassen en gedroogd. 0,70 gram l-amino-7-hydroxy-6-jood-4-methylindaanhydrochloride werd in de 10 vorm van gele naaldachtige kristallen verkregen. Smeltpunt: > 200°C (ontl.).

Voorbeeld XXXI

1,0 gram l-amino-7-hydroxyindaanhydrochloride werd in 60 ml azijnzuur opgelost en vervolgens werd 1,53 g sulfurylchloride druppelsgewi j-15 ze onder koelen met ijs toegevoegd. Het mengsel werd bij dezelfde temperatuur gedurende 3 uren geroerd en onder een verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd in 50 ml ethanol, verzadigd met waterstof-chloridegas, opgelost en onder verminderde druk gedroogd. Er werd her-kristalliseerd uit isopropanol-ether onder vorming van 0,43 g 1-amino-20 4,6-dichloor-7-hydroxyindaanhydrochloride in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 238-239°C (ontl.).

Voorbeeld XXXII

5 gram l-amino-7-hydroxy-4-methylindaan werden in 30 ml azijnzuur opgelost, vervolgens werd een azijnzuuroplossing, die 1,73 ml broom be-25 vatte, toegevoegd en werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit iso-propanol herkristalliseerd onder vorming van 2 g l-amino-6-broom-7-hy-droxy-4-methylindaanhydrobromide in de vorm van gele, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 178-190°C (ontl.). De structuur werd door middel 30 van NMR bepaald.

NMR (DMS0) S : 2,18 (s. 3H), 1,8 *· 3,35 (m. 4H), 4,75 - 5,05 (m. 1H), 7,35 (s. 1H), 7,6 - 9,2 (b., 3H).

Voorbeeld XXXIII

35 5,75 gram l-amino-7-hydroxy-4-methylindaanhydrochloride werden in 40 ml azijnzuur gesuspendeerd, vervolgens werden 3,27 ml azijnzuuranhy-dride en een oplossing, bestaande uit 2,59 ml geconcentreerd salpeterzuur en 10 ml azijnzuur, daaraan toegevoegd en het gehele mengsel werd gedurende 6 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd 40 door verdamping verwijderd, het residu werd met aceton gewassen en uit 8400711 • S’ 39 aceton gewassen en uit ethanol herkristalliseerd onder vorming van 2 g l-amino-7-hydroxy-4-methyl-6-nitroindaanhydrochloride in de vorm van gele, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 200-230°C (ontl.).

HMR (DMSO) S : 2,22 (s. 3H), 2,0 - 3,45 (m. 4H), 5 4,7 - 5,0 (m. 1H), 7,82 (s. 1H), 8,4 - 9,7 (hr. 3H).

Voorbeeld XXXIV

1,77 gram 1-amino-4,6-dimethyl-7-hydroxyindaan werd in 100 ml 0,2N van een natriumhydroxide-oplossing in water opgelost en vervolgens wer-10 den 1,7 g α-chlooracetylchloride onder koelen met ijs toegevoegd. Vervolgens werd het reactiemengsel gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aangezuur door toevoeging van verdund zoutzuur en vervolgens met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en vervolgens werd het oplosmiddel 15 door verdamping verwijderd. Herkristallisatie uit ethanol gaf 2,34 g l-acetylamino~4,6-dimethyl-7-hydroxyindaan in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 131-132eC.

Voorbeelden XXXV - XXXVII

Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld 20 XXXIV, onder toepassing van geschikte uitgangsprodukten, werden de verbindingen van de voorbeelden XXXV - XXXVII zoals voorgesteld in tabel D bereid.

8400711 4° e e ö 0)0)0) ) ιΗ ) rH ) ri

T) Η Ό i—I Ό H

r-l <d <—t al r4 cd

«3 4J n) U (d 4J

cd co cd co eo co g· (! Tt fi ^ ( Tl M u u o ai Ai ω Ai a) Ai

> N N N

H O 0) O 0) O <U

td iH 60 r-l' ÜO rl 60

4J M <H Μ Ή Μ tH

CO 3 M> 3 4J 3 -U

H 0) Xi <U A3 <U A3 Μ Η V Η Ü Η Ü W Ai co Ai cd Ai ca <u •Η +)

cd C

/~v co cd u -Η cd

o H /"N X

^ Η H 0)

Cd 0) /-> A3 WW’d'd· B N -I' N Λ 3 co. ό o eden Cion 3*ri,rliHCde'dlrHO . -

r-i O, M s X M C

4J Ai CD I 0) I <U I Cd H C O A3 A3 A3

Cl) (U(UHCnlO+Jr-IM) H SASttOCenuencu 3 ws-'Or-ix-xeM'-ci-iv-c fi

O

M-4 · q oj m •o a a a ss

rH

0) 4J A3 d)

Cd S- c <u sf ω en a a a c •Η •Ö c •rl A3 μ en en en en a* a a a a > ü cj o es en en en pc a a a υ o o ,Ρ m a a = 8 ° ο I £ £ * J?_ ?

•C

I-1 a)

3 H

A3 Η H

H > > >

O · X X X

O M >3 x x

> C X X X

Λ 84 0 0 7 1 1 41

Voorbeeld XXXVIII

Aan 100 ml van een chloroformoplossing, die 1,77 g 1 -amino-4,6-dimethyl -7-hydroxyindaan en 2 ml triethylamine bevatte, werd druppelsgewijze 1,72 g methaansulfonylchloride bij kamertemperatuur toegevoegd en 5 het mengsel werd bij dezelfde temperatuur gedurende 4 uren geroerd· Het reactiemengsel werd met verdund zoutzuur, water, een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water, water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water in die volgorde gewassen en vervolgens met watervrij natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd 10 door verdampen verwijderd en het residu werd uit ether-n-hexaan her-kristalliseerd onder vorming van 0,58 g l-methaansulfonylamino-4,6-di-methyl-7-hydroxyindaan in de vorm van een kleurloze poederachtige stof. Smeltpunt: 114-116°C.

Voorbeelden XXXIX - XLVII

15 Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld XXXVIII, onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt, werden de verbindingen van de voorbeelden XXXIX - XLVII zoals voorgesteld in tabel £ bereid.

* 8400711 42 +j

*3 f—i rH

O i o o I o » N W a a 'ö 0 Ö Ö .

CU I 0) V <U I

I H d l H 1 Η I H d OHO) Ό H NJ H fl H dl H Cd W Η Ιβ i—I Cd H Cd Ό co 4j V cd -u cd 4J cd -u ai cdwooHcdw cd cn cd«om

gC H O- O d H d H d H P< O

d 4J d d d d

o 0) AS 0) CO 0) Αί 0) Al 0) Ai 0) CO

> N N N N N N

r-| 00)00)00) 0 0) 00)00)

Cd H ÜO H ÖO H ÜO H ÖO H ÖO H ÖO

4J μ .μ μ h d η d Η d H d H

co 3 d 3 ·)> 3 -U 3d 3 d 3 d η <υ as cu Ad o) Ad <u as <u as o) as

μ i—I O r-l O i—I O HO H O H O

W Ai cd Ai Λ Ai cd Ai cd Ai cd A! cd 0)

•H

d ^ ^ cd d ^ e T- C? /-N/-NCO cd d cd d H . .

h oh cd o cd 2<λ2 w o h ^ * as * a £ w Η H O) d 0) d ·« Cd cu cd o) x o) as i) η ΐ H +j· « m m I si· » co ml . en l Is·» d 3 C co'OO'ü'ïH'd· md CS Η H 0) gdHiHH 1 hoh^-s Hl IN o 1 ft d s d . d , d w , d i d o 4J Ai cn I οι l <d l o) 10) led 0)

Η Η μ O AS AS AS A! AS m AS

OOJHendCnd'-Od' sf d H d « d

Wo) gASO^'^'dJ'd'di'd’O) m ο) es o) es o •o W W O H 'w' H v-x H W H >«✓ es V./ H ^

H H

0) 4-1 AS OJ Cd @ h in d Pi te.WK W Wtt.

0) ÖO d · OW WWW W WP3 c

•H

-Q cn cn co cn cn cn d en Wfötd a Wtö o) W o o o o ου > η en en en en en w K w a w a o o o o o o es P4 σ\ σ\

Μ W

’d' O o en m · _. · a a +5 5 +3 cj u ^ ° μ Φ·<3· Φ j as < f'y cn I cn cn en _ O c a a a ~Γ* en I ο u up a a a a a - s a z z 2 a •o _i I J_ ___i_ __ I f cu 0)

A) X H

μ H H H >

Ο · X Η Η Η H

Ο μ X i-J 1-3 iJ WW

> C X X X X XX

' 8400711 ΎVv - 43 3 Η Ή >-( Η ο j ο a g a Μ a a a w 3 4) 111 «-( μ μ 3 μ 3 »-j <U (U 4J ¢) <u to a tW rH CH 1-1 » -μ 0) I-H r-{ H 1-i H W *μ

Ο -H CO -r( CÖ -Η Ή I O

q, CHOcoücooAiOco g(U O CO -w CO a CO ft Ö μ μ μ (U <u

ο «rtaio.i4(U.i4<ööooöO

s» 3 N N N ·Η N 1-( Η μβΙ0α>0«0··μ0·μ

3 jQÖOi-IOOHÖOi-(i;i-(jS

μ ,Μι-ΐμ-Ημ-Ημϋμυ 3 (UW3W3«3C0SC0 _i ¢),3 a) jo in 3 oj μ <u μ μ rH Ο ι—( CJ iH CJH ο Η Ο >4 ίιιΐ,ϋΛ^ΟϋΉΜ'β » <u Λ •Η /-Ν μ · · 3 3 Η ^ Η 'p· /-Ν3 3·υμμμμ Ο ή 33 « com 0} ο Η/-ν W Ο .3 Ο .3 » .3 ν_/ η ι-( 3 ^ μ ^ μ ^ μ 3« a <u 4> r- ο _ μμ^4ΜΐηΐΟΙ«-*·οο α~\ 3 wavO 3 Ρ- ι-( Γ-» ι-( , 1-(1^1^ 3 ·Η <rf ι-( I ι—( Ο 1—c Ο I ΟΝΟ

η. t_» es υ g C C S

μ5βΐ®»δ»·««Λ«»2 •μμΟ a J3 «pC >3 4) 3,-)^-ιμ<Νμσ\μιημΓ^·μ a J- q, \o aj r-· a) O CJ I— 4)--( 4) co %_/ ο *μ w i-( i—( ^ i—( >μ n v-' *ei a 35 a a a a a a a a

<η m (Cl tO

co si a a, cp w

cA Ο Γ4 N a N

w Ü o u u

OCM N

S3 =

u U

Z It JL

I S3 ·** to cn u u a, cp c ^ j. — u o ” α o - o 1 ® * £* & a1 a a Ö ο υ ο o

Ilf?? /1 a

00 H

»—I 3 o aj > Ja i—i μ· ., μ μ Η Η Η (U Ο · > > > W Η > ο μ ι-3 ι-3 ι-3 ι-3 ι-3

s/ ^3 X X X X X

* 8400711.

**·,'* nr 44

Voorbeeld L

100 milliliter ethanoloplossing, die 1,76 g 4,6-dimethyl-7-hydro-xy-l-indanon en 14,6 g n-butylamine bevatte, werd gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd op kamertempera-5 tuur gekoeld en vervolgens werd 1,0 g natriumboorhydride daaraan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur verder geroerd. Het reactiemengsel werd tot droog geconcentreerd en het verkregen residu werd in 100 ml water opgelost. Vervolgens werd de oplossing door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur aangezuurd en de pH van de 10 oplossing werd op ongeveer 9 ingesteld door toevoeging van een verzadigde oplossing van natriumacetaat in water. Het gevormde neerslag werd met ethylacetaat geëxtraheerd, met water gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd, het verkregen residu werd in 100 ml ethanol opgelost en tot het hydrochloride omgezet door toevoe-15 ging van ethanol, die met waterstofchloridegas was verzadigd. Herkris-tallisatie uit ethanol-ether gaf 1,89 g l-n-butylamino-4,6-dimethyl-7-hydroxyindaanhydrochloride in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 143-144°C.

Voorbeeld LI - LXI

20 Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld XLVIII werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt verbindingen van de voorbeelden LI - LXI zoals voorgesteld in tabel F bereid.

8 A 0 0 7 1 1 45 4-> 3 N Ö , Ö l » »

PS PS

(- 3 C 3 S <U Φ Φ r-i H . , —J r-H I—I I rH 1 1 Π) 1 CO 1 Λ H I «1 »t34J Ό 4-) ·β 4J <D Ό 4-1 3' t-ICQ H M i—f « Ό *4-1 «—J M ^ ^ gm .Η 3 *ri ΦΉΦΟΦ-ΗΦΟ

nJV) (β Vi SS-<04-)rtH04J

o 3 3 s a saAweaaw j <U4> φ φ φφφφφφο;»

(U NÖO NÖO NÖONMNöONM

4J Ο τ4 ο t4 0·Η0·Η0·γ40·Η m pH 4J pH 4-1 rH4JH4Jr-l-UH0 J2 MJ3 }H ,3 (4,3^.33,335 U 33 30 30303030 *A <U3 φ (0 Φ3Φ3Φ3Φ >

pH pH i-l H r-j H

3 3 # # M ·*

(U

Ο /-v ο O

0 3 ^33^ ^ 2 S SSo*' C , Η ^ w a x x 3 w _j _J (U 4J <U <U 5 Φ «0 -f 3¾¾¾ 3 h 3 3 m φ β § j 3 co λ ml m ο a ι «η ι r-- ι § ο, u a -¾- ο m3 ο Η 10 Η CI t-4 φ ΓΌΛι-Ιφ Γ-ΙΟ Φ ·” ΐ S ί , ί I'S * $ ι £ ι 5 ‘ | faal SrfïO. φ φ φ Φ _ φ ^ « · •Ο WWOVOW sfw r-4 ^ ^ w ν

_ιω <}· m C4 r-J <f CN

φ+J Ρ-Ι ρΗ «Νρ-4^Ρ>| -Q φ rl .

3 8 Η m

3 PS

μ a a a a a a 3 i-l sf a a 5 a a a a « w a φ Pi m jp ip ip iP S? 3. os a a a a a > g £ £ ο υ o m m m ep «p 4P ® % g g . g 8 8 « m o'* cT J” · *— · · I-5- r, -p -p cj

n H 3 I

- f W . « Φ ~ J*1 « mm = ~N a <3 8 ϋ y ö s z 1 1

2 s _L I f I

Ό 12 - J 1

Η I

Φ Φ

£ H

o * ^ irj 0 3 w H Hj W > > > 0 *4 *4 . ' 8400711 r.jti t (- 46

P

s o

N i—I Η H iP

j υ u o υ b a a i a a <u h·^

B B i-H

t t CU I 0) C0

P P ip P H P

CU t CU H CU H CO

a Vi <p cd Ή B -l «P

(U <U ιΡ P ιΠ P Η P

O lp Ό CP ·Ρ CDt-f CO *P a ga o <u o a -h a n a

POPÜPOPCJCU

O cucoacocoacaacflöO

> fi ή

H TH<U<U<UCU<U<U<U<UP

B BüQ NÖONÖONÖONa p PtHOt-IOtHOtHOÜ

CO aPrPPrPPrHPHB

•η papapayapp vi aüBoaoBüDcu B ΟΒαΐΒΒΒΒΒΒΜ-ι

Ή Η rp Η iP

Η Μ Ü Μ -M

(U

•P

P

cd c ^ ps /·>

i-\co cd · p · P P

υ·Η cd η <υ η <u a) oh/-n * pa-ya a

w H tp CU CVJfSPlAP

cdcu a o <u o o * <u ρ p Ό I /-s i i a i

B CO a BHHHf^H

a ih ip raicoocnooor-co

p< P S apr-iBt^Br^B.B

p a CO rHOICMCdr-ICdHCdlcd hpo a a a. a a

CUCUrH JpJpJpiptOP

a a a <u <u <u <u « <u CO 'W' O r-4 r^. ^ csj w Cft w in v/ vO ιΗ Γ^» h*

rH C*4 rH r-H

*ps a a a a a "pci a a a a a

CO

ρί η in m m a a a a <p O cm cm cm a u υ υ υ

OCN

a ΓΜ cj a ii . o a a ii m I cj a a

CN M CN U N

o ~ a I <*o V

cn u cj a a * I 1 1 0-0 ;______ __I_

pH

a n cn en cp cp a a a a a υ a ° ë a a a s § ê

T T I I I

e>0 H H <U

O 0) > a , h

P P Η H

0) Ο Η Η a W

>OP

w ^ b a a a a a ”8400711 , . * ' Τ 47

Voorbeeld LXII

1,77 gram 1 -amino-7-hydroxy-4,6-dimethylindaan en 50 ml van een ethanoloplossing, die 2,57 g 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxybenzaldehyd bevatte, werden tezamen gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd.

5 Vervolgens werd een oplossing van natriomboorhydride geleidelijk in kleine gedeelten aan het reactiemengsel onder koelen met ijs toegevoegd* Het reactiemengsel werd verder gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens door toevoeging van waterstofchloride aangezuurd* Vervolgens werd het reactiemengsel door verdamping van het op-10 losmiddel onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd* Aan het verkregen residu werden 100 ml water toegevoegd en voorts werd een oplossing van natriumacetaat in water toegevoegd om de pH van de oplossing op ongeveer 8 in te stellen, waarna met 100 ml ethylacetaat werd geëxtraheerd* Het extract werd met water gewassen, met watervrij magne-15 siumsulfaat gedroogd en door verdamping van het oplosmiddel onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd. Het verkregen residu werd in 50 ml ethanol opgelost en de pH van de oplossing werd door toevoeging van ethanol, die met waterstofchloridegas was verzadigd, op ongeveer 3 ingesteld, waarna de oplossing tot droog werd geconcentreerd door het 20 oplosmiddel onder een verminderde druk te verdampen. Het verkregen residu werd uit ether-n-hexaan herkristalliseerd onder vorming van 0,77 g 1-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxybenzyl)amino-4,6-dimethyl-7-hydroxyindaan in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 154-155°C.

25 Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld LIX

werden de verbindingen van de voorbeelden XXXVIII-XLI en XLIII-XLIX bereid.

Voorbeeld LXIII

5 gram l-amino-4-methyl-6'!*a-chlooracetylaminomethyl-7-hydroxyin-30 daanhydrochloride en 100 ml ethanol, die 50 ml geconcentreerd zoutzuur bevatte, werden gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd en het verkregen residu werd met ethanol gewassen. Herkristallisatie uit methanol-ether gaf 1 g l-amino-4-methyl-6-aminomethyl-7-hydroxyindaandihydrochloride.

35 Kleurloze, poedervormige stof,

Smeltpunt: 220°C (ontl.).

8400711 48

Voorbeeld van een injectiepreparaat 7-hydroxy-4-methyl-l-indanonoxime 200 mg glucose 250 mg 5 gedestilleerd water voor injectie_q.s.

totaal 5 ml 7-hydroxy-4-methyl-1-indanonoxime en glucose werden in gedestilleerd water voor injectie opgelost, waarna de oplossing in een ampul 10 met een volume van 5 ml werd gevuld. Nadat de lucht in de gevulde ampul door stikstofgas was vervangen, werd de ampul met stoom onder druk bij 121°C gedurende 15 minuten gesteriliseerd voor het verkrijgen van het injectiepreparaat met de bovenvermelde formulering.

15 Voorbeeld van de bereiding van met film beklede tabletten l-amino-7-hydroxy-4-methylindaan-hydrochloride 100 g

Avicel 40 g (een handelsmerk voor microkristallijne cellulose, gefabriceerd door Asahi 20 Chemical Industry Co., Ltd.) maïszetmeel 30 g magnesiumstearaat 2 g TC-5 10 g (een handelsmerk voor hydroxypropyl-25 methylcellulose, gefabriceerd door

The Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) polyethyleenglycol-6000 3 g ricinusolie 40 g methanol_40 g 30 l-amino-7-hydroxy-4-methylindaan-hydrochloride, Avicel, maïszetmeel en magnesiumstearaat werden met elkaar gemengd en gemalen en vervolgens werd het verkregen mengsel tot tabletten gevormd door toepassing van een tabletteermachine (R 10 mm). De verkregen tabletten werden 35 bekleed met een filmbekleding, bestaande uit TC-5, polyethyleenglycol-6000, ricinusolie en methanol ter vervaardiging van met film beklede tabletten met de bovenvermelde formulering.

8400711 49

Voorbeeld van een zalfpreparaat l-amino-4,6-dichloor-7-hydroxyindaan-hydrochloride 2 g gezuiverde lanoline 5 g 5 witte bijenwas 5 g witte vaseline 88 g totaal 100 g

Witte bijenwas werd verwarmd om het in een vloeibare toestand te 10 brengen, vervolgens werden daaraan l-amino-4,6-dichloor-7-hydroxyin-daan, gezuiverde lanoline en witte vaseline toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd om het in vloeibare toestand te brengen, vervolgens geroerd tot het stolde ter bereiding van de zalf met de bovenvermelde formulering.

15 Farmacologische proeven.

1. Proefverbindingen 1) Verbindingen van de onderhavige uitvinding I. l-amino-7-hydroxy-4-methylindaan hydrochloride II. l-amino-7-hydroxy-4,6-dimethylindaan hydrochloride 20 III. l-amino-7-hydroxy-4-methyl-6-joodindaan hydrochloride IV. 1-amino-7-hydroxy-4,6-dichloorindaan hydrochloride V. l-methylamino-4,6-dimethyl-7-hydroxyindaan hydrochloride VI. l-amjno-2,2,4,6-tetramethyl-7-hydroxyindaan hydrochloride VII. l-amino-4-methyl-6-sec.butyl-7-hydroxyindaan hydrochloride 25 VIII. l-amino-4-methyl-6-isobutyl-7-hydroxyindaan hydrochloride IX. l-amino-4-methyl-6-n-propyl-7-hydroxyindaan hydrochloride X. l-n-butylamino-4,6-dimethyl-7-hydroxyindaan hydrochloride XI. l-amino-4-methyl-6-broom-7-hydroxyindaan hydrobromide XII. I-amino-4-methyl-6-nitro-7-hydroxyindaan hydrochloride 30 XIII. I-amino-6-n-propyl-7-hydroxyindaan hydrochloride XIV. l-methylamino-4-methyl-6-methylthio-7-hydroxyindaan hydrochloride XV * l-methylamino-4-ethyl-6-( l-methyl-2-propenyl) -7-hydroxy- indaan hydrochloride 35 XVI. l-amino-4-ethyl-6-n-propyl-7-hydroxyindaan hydrochloride XVII. l-methylamino-4-ethyl-6-methyl-7-hydroxyindaan hydrochloride XVIII. l-methylamino-4-methyl-6-ethyl-7-hydroxyindaan hydrochloride 40 XIX. l-amIno-4-ethyl-6-sec.butyl-7-hydroxyindaan hydrochloride ' 840 07 1 1 50 XX. 1-methylamino-4-ethyl-6-allyl-7-hydroxyindaan hydrochloride XXI. 4,6-dimethyl-7-hydroxy-l-indanon oxime 2) Referentieverbindingen 5 BHT: butylhydroxytolueen VE: vitamine E Farmacologische proef - 1

Proef over de activiteit voor de remming van de oxydatie (proef in vitro) 10 Luminol (5-amino-2,3-dihydro-l,4-ftalazinedion) is bekend als een chemoluminescentiemiddel, dat een sterke chemoluminescentie laat zien, wanneer het met waterstofperoxide wordt omgezet bij aanwezigheid van heroine als katalysator.

Deze proef werd uitgevoerd om de activiteit van de remming van de 15 oxydatie van een proefverbinding (als oxydatieremmer) te weten door bepaling van de mate van remming van oxydatie van luminol met linoleen-zuurhydroperoxide (dat bekend is als een sterk oxydatiemiddel soortgelijk als waterstofperoxide) teweeggebracht door de proefverbinding.

Bij deze proef werd vitamine E als een van de referentieverbindin-20 gen gebruikt. Op basis van de activiteit van de remming van de oxydatie is vitamine E bekend als een verbinding, die het mogelijk maakt de concentratie van geperoxydeerd lipide in het bloed te verlagen, hetgeen teweeggebracht wordt door de werking van alloxaan in vivo. Een verbinding met een dergelijke activiteit van de remming van de oxydatie 25 soortgelijk aan vitamine E kan erkend worden als een oxydatieremmer, waarvan verwacht kan worden, dat deze het vermogen heeft de concentratie van geperoxydeerd lipide in het bloed te verlagen.

1) Methode van de proef (1) Proefoplossingen 30 Een methanoloplossing, die 1,0 tot 1,0 x 10”6 mg/ml van een proefverbinding en 1,0 x 10”9 mol/ml linoleenzuurhydroperoxide (hierna vermeld als "proefverbindingoplossing") werd bereid.

Anderzijds werden respectievelijk een 0,1 molaire natriumcarbo-naatbufferoplossing, die 1,0 x 10”^ mol luminol (hierna vermeld als 35 "luminoloplossing") en een 0,1 molaire natriumcarbonaatbufferoplossing, die 1,25 x 10”6 g/ml FCS (fetaal kalfserum bereid door Gibco & Co.) (hierna vermeld als "FCS oplossing") bereid.

(2) Proefapparatuur

Bij het uitvoeren van deze proef werd een proefapparatuur met een 40 stromingssysteem zoals voorgesteld in de bijgevoegde tekening gebruikt.

8400711 » 51

In de tekening is 1 een lichtteller, is 2 een cel, is 3 een menger, is 4 een proefverbindingoplossing, is 5 een luminoloplossing (chemolumi-nescerende oplossing), is 6 een FCS oplossing (een katalysatoroplos-sing), is 7 een 0,1 molaire natriumcarbonaatbufferoplossing (een buf-5 feroplossing voor het wassen), is 8 een naald, is 9 een fles voor het ontvangen van de afvoer en is 10 een stopklep.

(3) Proefmethode

In de proefapparatuur met het stromingssysteem zoals aangegeven in fig. 1, werden 0,4 ml van elk van de proefverbindingoplossing, de FCS 10 oplossing en luminoloplossing gezogen en automatisch in deze volgorde gemengd. Na het mengen met de luminoloplossing bij de laatste trap, werd de geëmitteerde chemoluminescentie uit de cel (2) gedurende 1 seconde gemeten onder toepassing van de lichtteller (1) (Photocounter R649S, vervaardigd door Hamamatsu Photonics & Co.).

15 De proef werd uitgevoerd door elk van de oplossingen van de proef- verbinding, die verschillende concentraties van de proefverbinding respectievelijk zoals aangegeven in tabel B bevatten, te gebruiken. De hoeveelheid geëmitteerde chemoluminescentie gemeten met betrekking tot elk van de proefverbindingoplossingen met vooraf bepaalde concentraties 20 van de proefverbinding zijn eveneens in tabel B aangegeven.

(4) Proefresultaten - 1

De hoeveelheid chemoluminescentie (%) van de respectievelijke proefverbinding wordt berekend uitgedrukt in percentage op basis van de verkregen hoeveelheid uit een proefverbindingoplossing, die geen proef-25 verbinding bevatte, als 1,0 en berekend uit de volgende formule

C * B

Hoeveelheid chemoluminescentie (%) - ^ ^ ^ x 100 30 waarin A * telling van de chemoluminescentie van de proefverbindingoplossing, die geen proefverbinding bevat, maar linoleen-zuurhydroperoxide bevat, B = telling van de chemoluminescentie van de proefverbinding-35 oplossing, die noch de proefverbinding noch linoleenzuur- hydroperoxide bevat, C * telling van de chemoluminescentie van de proefverbindingoplossing, die zowel de proefverbinding als linoleenzuur-hydroperoxide bevat.

40 De resultaten van de proef zijn in tabel G vermeld.

8400711 52

Tabel G

Concentratie van hoeveelheid chemoluminescentie (%)

de proefverbinding I II III IV BHT VE

5 (mg/ml) 1.0 2,0 51 - 15,5 1.0 x 10"1 2,0 0,3 18,0 95 0,8 64,6 1.0 x ΙΟ"2 6,0 2,3 50,0 - 22 81,0 1.0 x 10r3 52,0 4,4 85,0 53 10 1,0 x 1Q~4 39 - (5) Proefresultaten - 2

Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in de voorafgaande proef, werden de IL50 (50% remmingsactiviteit) van beide 15 proefverbindingen en de referentieverbindingen tegen de oxydatieve stabiliteit van 1,0 x 10”9 mol/ml linoleenzuurhydroperoxide-oplossing (5 μΐ) gemeten uitgedrukt in de concentratie van de proefverbinding. De resultaten zijn in tabel H vermeld.

20 Tabel H

Proefverbinding ILgn (mg/ml) I 1,12 x ΙΟ-3 II 1,0 x 10"4 of meer III 1,0 x 10”2 25 IV 1,0 BHT 1,27 x 10~3 VE 4,7 x 10"1

Zoals blijkt uit de proefresultaten vermeld in de tabellen G en H, 30 laten indaanderivaten (bijvoorbeeld de proefverbindingen I, II, III en IV) van de onderhavige uitvinding duidelijk oxydatie remmende activiteiten zien. Voorts laten indaanderivaten van de onderhavige uitvinding sterke oxydatie remmende activiteiten in vivo zien, soortgelijk aan die zoals vertoond door BHT en vitamine E zoals hierna vermelde dierproeven 35 laten zien.

Farmacologische proef v 2

Anti-onstekingseffecten op met carrageënine geïnduceerd oedeem. Mannelijke ratten van de Wister-stam (lichaamsgewicht ongeveer 150 g) werden als proefdieren gebruikt. Vijf ratten werden als êén proef-40 groep gebruikt. Aan de ratten werd gedurende 18 uren voedsel onthouden, 8400711 53 vervolgens werd 1 uur gevoed en een proef verbinding werd oraal toegediend in een hoeveelheid van 100 mg/kg. Eên uur na de toediening werd 0,1 ml 1-procents carrage’énine-oplossing in de linkerachterpoot van de rat geïnjecteerd en het volume van de linkerachterpoot werd 3 uren na 5 de injectie gemeten.

De mate van opzwelling van de linkerachterpoot wordt gemeten als percentage (%) van het toegenomen volume van de linkerachterpoot na de injectie van de carrageënine-oplossing ten opzichte van het volume van de linkerachterpoot v53r de injectie. De graad van anti-ontsteking (%) 10 wordt berekend uit de gemiddelde waarden van de mate van opzwelling verkregen van de proefgroep onder toepassing van de proefverbinding en de gemiddelde waarden verkregen uit de controlegroep. De proefresultaten zijn in tabel I vermeld.

15 Tabel I

Proefverbinding Mate van anti-ontsteking (%) II 77 III 76 XXI 38 20

Farmacologische proef - 3

Overlevingsproef onder hypoxische omstandigheden.

Deze proef werd uitgevoerd volgens een methode soortgelijk aan die beschreven in "Arch. Int. Pharmaeodyn. Ther., dl. 233, bladzijde 137 25 (1978)".

Mannelijke muizen van de ICR-stam (gewicht 20 tot 30 g) werden als proefdieren gebruikt. Vier muizen werden gebruikt als êën proefgroep, de muizen werden in een glazen exsiccator gebracht, die van een afsluitklep is voorzien. De inwendige druk van de exsiccator werd vermin-30 derd tot 28 tot 32 kPa door de lucht onder toepassing van een vacuum-pomp af te zuigen, waarna de afsluitklep werd gesloten.

De overlevingstijd van de proefmuis werd bepaald als een tijdsperiode tussen het begin van de werking van de vacuumpomp en het ophouden van de ademing van de muis. Een proefverbinding werd subcutaan of in-35 traveneus bij de muis 15 minuten vanaf het begin van de ingebruikstelling van de vacuumpomp geïnjecteerd.

In het geval dat de proefmuis meer dan 30 minuten overleefde (onder een druk bij 28 kPa) werd gedefinieerd als een overlevingsperiode overlevingsperiode van 30 minuten, op soortgelijke wijze werd de proef-40 muis, die meer dan 15 minuten overleefde (onder een druk van 32 kPa) 840 0 7 1 1 Μ— ί1ΙΙΙΙΡ·ΙΙί^—νΐΙ '-T J ι«ϋ»ΜΡ1ι··ι ' II — — -Ί. . - - . I _----------------- --: 54 gedefinieerd als overlevend gedurende 15 minuten.

De verkregen proefresultaten voor de proefomstandigheden onder de druk van 28 kPa zijn in tabel I vermeld en de resultaten verkregen uit de proefomstandigheden onder de druk bij 32 kPa zijn in tabel J ver-5 meld.

8400711 55

Tabel I

Proefver- Dosis Wijze van Overlevingstijd Proef- binding (mg/kg) toediening (sec.)_ nummer

Verbinding van de onderhavige uitvinding II 10 s.c. 806,8 +181,7 10 30 s.c. 1189,0 + 176,5 10 III 10 s.c. 1693,2 + 106,8 10 30 s.c. 945,9 + 251,5 10 controle 284,9 + 21,5 30

Verbinding van de onderhavige uitvinding VI 30 s.c. 484,2 + 2 10 XIII 30 s.c. 210,9 + 20,3 10 XIV 30 s.c. 1136,9 + 227,5 10 XV 30 s.c. 251,3 + 48,4 10 XVI 30 s.c. 394,3 + 161,9 10 XVII 30 s.c. 575,9 + 212,3 10 XVIII 30 s.c. 649,3 + 171,7 10 XIX 30 s.c. 229,5 + 19,3 10 XX 30 s.c. 259,5 + 29,6 10 controle - - 165,9 +13,8 10 8400711 56

Tabel I (vervolg)

Proefver- Dosis Wijze van Overlevingstijd Proef- b inding (mg/kg) toediening (sec.)_ nummer

Verbinding van de onderhavige uitvinding VII 30 i.p. 533,1 + 170,0 10 VIII 30 s.c. 600,7 + 147,7 10 IX 10 i.p. 851,0 + 219,9 10 X 30 s.c. 370,3 + 37,3 10 XI 30 s.c. 1191,4 + 208,6 10 controle - - 214,5 +20,5 10

Verbinding van de onderhavige uitvinding V 30 s.c. 452,5 + 89,8 10 XII 30 s.c. 204,8+44,2 10 controle - - 409,7 + 88,4 8400711 ρ 57

Tabel J

Proef ver- Dosis Wijze van Overlevingstijd Proef^- binding (mg/kg) toediening (sec.) nuimner 5 Verbinding van de onderhavige uitvinding I 30 s.c. 657,2 + 83,5 10 II 30 s.c. 828,1 + 49,5 10 10 .................................................................

III 30 s.c. 889,3 + 7,1 10 controle - - 481,3 + 49,3 30 15

Farmacologische proef - 4

Overlevingsproef bij cerebrale hemorrhagische dood teweeggebracht door intraperitoneale toediening van een 50-procents glucose-zout-oplóssing.

20 Dit experiment werd uitgevoerd onder toepassing van 30 muizen als één proefgroep. De proefverbinding II van de onderhavige uitvinding werd gescheiden subcutaan toegediend aan afzonderlijke muizen in een hoeveelheid van 0,3, 1,0 en 3,0 mg/kg. 15 minuten na de subcutane toediening werd vervolgens intraperitoneaal een 50-procents glucose-zout-25 oplossing (gewicht/volume zoutoplossing) verder aan de muis toegediend in een hoeveelheid van 0,4 ml/10 g lichaamsgewicht.

De mate van overleving van de muizen werd bepaald door de waarneming bij de tijdsintervallen van 1,5, 3,0 en 24 uren na de toediening van de 50-procents glucose-oplossing.

30 Het effect van de respectievelijke dosis van de proefverbinding II

in verband met de mate van overleving werd gecontroleerd door de tweezijdige proef volgens de methode van de directe waarschijnlijkheids-proef volgens Fisher. De resultaten zijn in tabel K vermeld.

8400711 v 58

Tabel K

Mate van overleving (tijd; uren) dosis (mg/kg) (s.c.) 1,5 3,0 24 5 referentie zoutoplossing 6/30 4/30 3/30 verbinding II van de onderhavige uitvinding 0,3 mg/kg 11/30 6/30 6/30 10 1,0 12/30 10/30 8/30 3,0 15/30 8/30 8/30

Zoals blijkt uit de bovenvermelde verschillende farmacologische proefresultaten vermeld in de tabellen G tot K, zijn de indaanderivaten 15 van de onderhavige uitvinding geschikt als profylactica en behande- lingsmiddelen voor het genezen van verschillende symptomen en syndromen veroorzaakt door geperoxydeerde stoffen en actieve zuurstofradicalen gevormd in het levende lichaam. Voorts zijn zij eveneens geschikt als anti-ontstekingsmiddelen en andere farmaceutische toepassingen.

8400711

Claims (26)

1. 2. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie I, waarin R1 een aminogroep is.
2. 3. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 1, waarin R1 een alkylaminogroep met 1 tot 6 koolstofatomen is.
3. 4. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 1, waarin R1 een hydroxyliminogroep, een alkanoylaminogroep met 1 tot 10 koolstofatomen, die halogeenatomen als substituenten kan bevatten, een al-kylsulfonylaminogroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een fenylsulfonylami-nogroep, die als substituenten aan de fenylring alkylgroepen met 1 tot 30 6 koolstofatomen kan bevatten, een benzoylaminogroep met als substi tuenten aan de fenylring alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen of een fenyl-Cj_g alkylaminogroep, die aan de fenylring hydroxylgroepen of alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen kan bevatten, is.
4. 5. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 2, waarin R^ 35 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een halogeenatoom of een nitrogroep is en R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen of een halogeenatoom is.
5. 6. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 2, waarin r2 een aminogroep, een aminoalkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een al- 40 kanoylaminogroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een C^g alkanoyl- 84 0 0 7 1 1 amino-C]_,»6 alkylgroep, die halogeenatomen als substituenten kan bevatten, een alkylthiogroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een 1-piperi-dinesulfonylgroep of een alkenylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen is en R3 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen of een 5 halogeenatoom is.
6. 7. Indaanderivaten en zouten ervan volgens ponclusie 5, waarin R3 en R3 alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen zijn.
7. 8. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 7, waarin een van de groepen R3 en R3 een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen is en 10 de andere een alkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen is.
8. 9. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 7, waarin R3 en R3 alkylgroepen met 2 tot 6 koolstofatomen zijn.
9. 10. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 8, waarin tenminste een van de groepen R3 en R3 een alkylgroep met vertakte keten 15 met 3 tot 6 koolstofatomen is.
10. 11. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 9, waarin tenminste een van de groepen R3 en R3 een alkylgroep met vertakte keten met 3 tot 6 koolstofatomen is.
11. 12. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 8, waarin R3 20 een methylgroep is en R3 een alkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen is.
12. 13. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 12, waarin R3 een methylgroep is en R3 een alkylgroep met vertakte keten met 3 tot 6 koolstofatomen is.
13. 14. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 8, waarin R3 25 een alkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen is en R3 een methylgroep is.
14. 15. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 14, waarin R3 een alkylgroep met vertakte keten met 3 tot 6 koolstofatomen is en R3 een methylgroep is. 16« Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 9, waarin 30 een van de groepen R3 en R3 een ethylgroep is en de andere een alkyl-groep met 2 tot 6 koolstofatomen is.
15. 17. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 16, waarin een van de groepen R3 en R3 een ethylgroep is en de andere een alkylgroep met vertakte keten met 3 tot 6 koolstofatomen is.
16. 18. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusies 7 tot 15, waarin zowel R3 als R^ waterstofatomen zijn.
17. 19. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusies 7 tot 9, waarin zowel R3 als R^ methylgroepen zijn.
18. 20. Indaanderivaten en zouten ervan volgens conclusie 3, waarin 40 zowel r2 als R3 alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen zijn. 8400711 *
19. 21. Indaanderivaten en zouten ervan volgens een of meer van de conclusies 10, 11, 13, 15 of 17, waarin de alkylgroep met vertakte keten met 3 tot 6 koolstofatomen een isopropylgroep, 2-methylpropylgroep, 1-methylpropylgroep of 1,1-dimethylpropylgroep is en sA en R5 wa- 5 terstofatomen zijn. 22. l-amino-7-hydroxy-4-methyl-6-n-propylindaan. 23. l-amino-7-hydroxy-4-methyl-6-(1-methylpropyl)-indaan. 24. l-amino-7-hydroxy-4-methyl-6-(2-methylpropyl)-indaan. 25. lramino-7-hydroxy-4-ethyl-6-(1-methylpropyl)-indaan. 10 26. l-methylamino-7-hydroxy-4-ethyl-6-methylindaan. 27. l-amino-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethylindaan. 28. l-amino-7-hydroxy-4-ethyl-6-n-propylindaan.
20. 29. Werkwijze ter bereiding van een indaanderivaat voorgesteld door de algemene formule 1b, waarin R^ een waterstofatoom, een kleine 15 alkylgroep, een halogeenatoom, een nitrogroep, een aminogroep, een ami-no-klein alkylgroep, een kleine alkanoylgroep, een kleine alkanoylami-no-klein alkylgroep, die als substituenten halogeenatomen kan bevatten, een kleine alkylthiogroep, een 1-piperidinesulfonylgroep of een kleine alkenylgroep is, R3 een waterstofatoom, een kleine alkylgroep of een 20 halogeenatoom is, R^ en R3 gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom of een kleine alkylgroep voorstellen, door reactie van een 7-hydroxy-l-indanonderivaat voorgesteld door de algemene formule 2, waarin R3, R3, R^ en R3 hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd, met hydroxylamine (3), ΝΗ£θΗ onder vorming van een 7-hydroxy-l-inda-25 nonoxime voorgesteld door de algemene formule la, waarin R3, R3, R^ en R3 hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd en vervolgens het verkregen indanonoxime wordt gereduceerd onder vorming van het gewenste produkt (1b).
21. 30. Werkwijze ter bereiding van een indaanderivaat voorgesteld - 30 door de formule (ld), waarin R^ een aminogroep, die kleine alkylgroe-pen als substituenten kan bevatten, een hydroxyliminogroep, een alka-noylaminogroep met 1 tot 10 koolstofatomen, die als substituenten halogeenatomen kunnen bevatten, een kleine alkylsulfonylaminogroep, een fe-nylsulfonylaminogroep, die als substituenten aan de fenylring kleine 35 alkylgroepen kan bevatten, een benzoylaminogroep met als substituenten aan de fenylring kleine alkylgroepen of een fenyl-klein alkylaminogroep met als substituenten aan de fenylring hydroxylgroepen of kleine alkylgroepen is, R^" en R3" hetzelfde zijn als respectievelijk gedefinieerd voor R^ en R3, met dien verstande, dat tenminste een van R3" 40 en R3 een halogeenatoom is, R^ en R3 hetzelfde zijn zoals boven 840 07 1 1 » « λ gedefinieerd, door halogenering van een indaanderivaat voorgesteld door de algemene formule (lc), waarin R·*·, en R^ hetzelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd, R^' en R^' hetzelfde zijn zoals gedefinieerd voor R^ en R^, behalve dat dit geen halogeenatomen zijn.
22. 31. Werkwijze ter bereiding van een indaanderivaat voorgesteld door de algemene formule (le), waarin R^, R^, R^ en R^ hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd en R® een aminogroep, die als substi-tuenten kleine alkylgroepen kan bevatten, een kleine alkylsulfonyl-groep, een fenyl-klein alkylgroep met als substituenten aan de fenyΙ-ΙΟ ring hydroxylgroepen of kleine alkylgroepen en een fenylsulfonylgroep, die als substituenten aan de fenylring kleine alkylgroepen kan bevatten, is, door reductie van een indaanderivaat voorgesteld door de algemene formule (5), waarin R^, R^, R^, R-* en R^ hetzelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd.
23. 32. Werkwijze ter bereiding van een indaanderivaat voorgesteld door de formule (lg), waarin R^, r3, r4 en r6 hetzelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd en R^ een alkanoylgroep met 1 tot 10 koolstof-atomen, die als substituenten halogeenatomen kan bevatten of een benr zoylaminogroep met als substituenten aan de fenylring kleine alkylgroe-20 pen, is, door reactie van een indaanderivaat voorgesteld door de alge-mene formule (1b), waarin R^, r3, r4 en r5 hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd, met een verbinding voorgesteld door de algemene formule (7), waarin R® hetzelfde is zoals boven gedefinieerd. . 33. Werkwijze ter bereiding van een indaanderivaat voorgesteld 25 door de algemene formule (lh), waarin R^, r3, r4 en R^ hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd, R^ een kleine alkylgroep, een kleine alkylsulfonylgroep, een fenyl-klein alkylgroep met als substituenten aan de fenylring hydroxylgroepen of kleine alkylgroepen of een fenylsulfonylgroep, die als êén of meer substituenten aan de fenylring één 30 of meer kleine alkylgroepen kan bevatten, is, door reactie van een indaanderivaat voorgesteld door de algemene formule (lb), waarin R^, r3, R^ en r5 hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd, met een verbinding voorgesteld door de formule (9), waarin R^ hetzelfde is zoals boven gedefinieerd en X^· een halogeenatoom is.
24. 34. Werkwijze ter bereiding van een indaanderivaat voorgesteld door de algemene formule 20, waarin R·'·, R^, R^ en R^ hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd, door nitrering van een indaanderivaat voorgesteld door de algemene formule 21, waarin R·*·, R^, R^ en R^ hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd, onder vorming van een nitro-40 verbinding voorgesteld door de algemene formule 22, waarin R^, r3^ 8400711 < ? ^ 63 R4 en r5 hetzelfde zijn zoals boven gedefinieerd, en vervolgens de aldus verkregen nitroverbinding gereduceerd wordt onder vorming van het gewenste aminoderivaat.
25. 35. Farmaceutische samenstelling voor het verbeteren van anoxemi-5 sche en hypoxische symptomen en daarmee gepaard gaande syndromen, die als actief bestanddeel een indaanderivaat of zouten daarvan voorgesteld door de algemene formule (1) volgens conclusie 1 bevat.
26. 36. Anti-oxyderende samenstelling, die als actief bestanddeel een indaanderivaat of zout daarvan voorgesteld door de algemene formule (1) 10 volgens conclusie 1 bevat. 8400711