KR910003337B1 - 인단 유도체 및 그 염의 제조방법 - Google Patents

인단 유도체 및 그 염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

인단 유도체 및 그 염의 제조방법
제 1 도는 본 발명의 인단 유도체 및 참고 화합물의 산화 방지성을 측정하는 장치를 나타내는 흐름설명도이다.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
1 : 광량계 2 : 셀
3 : 혼합기 4 : 시험 화합물 용액
5 : 루미놀(케모루미네센트) 6 : FCS(촉매)용액
7 : 세척용 완충액 8 : 실린지
9 : 배수용 병 10 : 스톱-밸브
본 발명은 우수한 항염증, 저혈압, 위액분비 억제작용, 면역 억제작용 및 무산소혈증 및 산화기능 부족증 및 그에 따른 증후군을 치료하는 우수한 활성을 갖는 신규 인단 유도체 및 그 염의 제조방법에 관한 것이다. 신규 인단 유도체 및 그의 염은 항염증제, 저혈압제, 무산소혈증, 및 산화기능 부족증 및 그에 따른 증후군의 치료제, 대뇌활성제, 건망증치료제, 노인성치매치료제, 호흡장애치료제 및 시안화칼륨중독에 의한 산화기능 부족의 치료제로 사용될 뿐 아니라 산화기능 부족에 의한 부정맥 및 심장마비 예방제로써 유용하다.
산소는 에너지의 방출 및 대사를 통해 생명을 유지시켜 주는 생체에 필수불가결한 것이다. 산소는 에너지방출 반응, 효소 반응 및 자외선 조사 및 각종 빛의 조사에 의한 기타반응과 같은 각종 생화학적 반응에서 소위 "활성 산소기", 예를 들면 산소 음이온기, 과산화물이온, 히드록시기 등으로 전환된다.
활성산소기는 옥시게나제의 작용 및 백혈구에 의한 식균 작용에 매우 유용하다. 반면 활성산소기는 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 아리키돈산 등과 같은 불포화지방산의 과산화반응을 촉진시킨다. 이런 불포화 지방산은 생체에 대량 존재하여, 생체막의 주요 구성 성분이다. 불포화지방산의 과산화반응은 과산화지방과 같은 과산화물질을 생성한다. 활성산소기와 유사하게, 상기 과산화지방은 생체막을 공격하고 생체막의 파괴 및 생체에 작용하는 각종 효소를 비활성화하는 알콕시기 및 히드록시기를 생성한다. ["TAISHA"(대사), Vol.15, No.10,(1978), 활성산소의 특징주제].
한편 생체에는 슈퍼옥시드 디스뮤타제(이후 SOD라고 약칭함), 카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다제 등과 같은 효소가 존재하며, 이들 효소는 활성산소기 공격으로부터 대사의 비활성화를 방지한다. 또는 생체에는 항산화성을 갖는 토코페롤(비타민 E군)과 같은 비타민류가 존재한다.
일반적으로 생체의 정상 생체 조절기구는 이들 효소 및 항산화성을 갖는 비타민에 의해 유지된다. 그러나 이들 효소 및 비타민의 작용에 의해 적당히 유지되는 생체의 저항기구는 어떤 이유에 의해 결함을 가질 수 있으며, 활성산소기의 생성은 생체의 저항기구의 능력을 초과할 뿐만 아니라 과산화물질의 생성 및 축적이 관찰된다. 생체의 저항기구가 결함이 있는 경우, 혈소판의 응집에 의한 각종 질병, 염증, 간기능장애, 동맥경화증, 용혈, 노쇠 또는 노인성치매, 망막증, 폐장애, 약의 작용에 의한 심장 및 폐의 질병, 국소빈혈관상 심장질환 등과 같은 심한 질병이 과산화의 연속 반응에 수반되어 생긴다.
지금까지, 상기 각종 질병의 주원인으로 생각되는 활성 산소기를 없애고 생체에서의 과산화물질의 생성 및 축적을 방지 및 감소시키는 작용을 갖는 화합물은 공지이며, 항산화제라 불리운다. 이런 항산화제를 사용한 예방 및 치료효과에 대한 연구는 관련된 문헌에 보고되어 있다. 상술한 바와 같이 SOD 및 기타 효소를 함유한 효소적 제법에 대해서는 요시히고 오히아나기에 의해 "SUPEROXIDE TO IGAKU"(슈퍼옥시드 및 의약), p 137∼141(1981), 교리쓰출판사에 보고되었다. 또한 부틸히드록시톨루엔(BHT), 부틸히드록시아니솔(BHA), α-토코페롤(비타민 E)등과 같은 기타 항산화제는 마꼬도미노 및 히데다까다나까에 의해 "IYAKU JOURNAL"(약학저널), Vol.19, No. 12, p 2351∼2359(1983) 및 도시히꼬 스에마쓰에 의해 같은 책 Vol.19, No.5 , p 909∼914(1983)에 보고 되었다.
본 발명의 인단 유도체 및 그의 염은 활성산소기를 없애고, 생체내에서의 과산화지방의 생성을 방지 및 감소시키는 작용을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 인단 유도체 및 그의 염은 활성산소기 및 생체내에서의 과산화지방과 같은 과산화물질의 과량 생성 및 축적 및/또는 생체의 저항기구의 결함에 의해 야기되는 각종 질병 및 장애인을 위한 예방 및 치료제, 예를 들면 항동맥경화제, 발암방지제, 암정지제, 항염증제, 진통제, 자가면역질병치료제, 혈소판응집억제제, 혈압강하제, 항과지방혈제, 미숙아의 망막증 및 백내장 예방 및 치료제로서 유용하다.
인단 유도체 및 그의 염은 또한 가공된 식품에 함유된 오일 및 지방의 항산화제로써 유용하다.
본 발명의 목적은 우수한 항염증, 저혈압, 위액분비억제작용, 면역억제작용 및 무산소혈증 및 산화기능 부족증 및 그에 따른 증후군의 치료작용을 갖는 하기에 언급된 일반식(1)의 신규 인단 유도체 및 그의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 인단 유도체 및 그의 염은 지금까지 관련된 문헌에 기록되지 않은 신규이며, 하기 일반식(1)로 표시된다.
Figure kpo00001
상기 식중, R1은 치환체로서 저급알킬기를 갖는 아미노기, 히드록실 이미노기, 치환체로서 할로겐 원자를 갖는 1∼10탄소원자의 알카노일아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 페닐환에 치환체로서 저급알킬기를 갖는 페닐술포닐아미노기, 페닐환에 치환체로서 저급알킬기를 갖는 벤조일아미노기, 및 페닐환에 치환체로서 히드록실기 또는 저급알킬기를 갖는 페닐-저급알킬아미노기이며 ; R2는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아미노-저급알킬기, 저급알카노일아미노기, 치환체로써 할로겐원자를 갖는 저급알카노일아미노 저급알킬기, 저급알킬티오기, 1-피페리딘술포닐기, 또는 저급알케닐기이고 ; R3는 수소원자, 저급알킬기, 또는 할로겐원자이며 ; R4및 R3는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자 또는 저급알킬기이고 ; R1이 히드록실이미노기일 때, R2및 R3는 동시에 수소원자일 수 없다.
본 명세서에서 R1, R2, R3, R4및 R5의 기호는 하기와 같이 더욱 상세히 예시된다.
저급알킬기로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 2,3-디메틸부틸, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸 및 1-에틸부틸기와 같은 1∼6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기가 예시될 수 있다.
할로겐원자로서, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드원자가 예시될 수 있다.
치환체로서 저급알킬기를 갖는 아미노기로서, 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노, N-이소프로필아미노, N-부틸아미노, N-t-부틸아미노, N-펜틸아미노, N-헥실아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디프로필아미노, N,N-디부틸아미노, N,N-디헥실아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-이소프로필아미노, N-메틸-N-t-부틸아미노, N-메틸-N-펜틸아미노, N-에틸-N-펜틸아미노 및 N-t-부틸-N-에틸아미노기와 같이 치환체로서 1∼6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄알킬기를 갖는 아미노기가 예시될 수 있다.
치환체로서 할로겐원자를 갖는 1∼10탄소원자의 알카노일아미노기로서, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, t-부틸카르보닐아미노, 펜타노일아미노, 헥사노일아미노, 헵타노일아미노, 옥타노일아미노, 노나노일아미노, 데카노일아미노, 2,2,2-트리플루오로아세틸아미노, 2,2,2-트리클로로아세틸아미노, 2-클로로아세틸아미노, 2-브로모아세틸아미노, 2-플루오로아세틸아미노, 2-요오도아세틸아미노, 2,2-디플루오로아세틸아미노, 2,2-디브로모아세틸아미노, 3,3,3-트리플루오로프로피오닐아미노, 3,3,3-트리클로로프로피오닐아미노, 3-클로로프로피오닐아미노, 2,2-디클로로프로피오닐아미노, 4,4,4-트리클로로부티릴아미노, 4-플루오로부티릴아미노, 5-클로로펜타노일아미노, 3-클로로-2-메틸프로피오닐아미노, 6-브로모헥사노일아미노, 7-요오도헵타노일아미노, 8-플루오로옥타노일아미노, 9-클로로노나노일아미노, 10-브로모데카노일아미노, 5,6-디브로모헥사노일아미노 및 2,2-디클로로헵타노일아미노기와 같이 치환체로서 할로겐원자를 갖는 1∼10탄소원자의 직쇄 또는 측쇄알카노일아미노기가 예시될 수 있다.
저급알킬술포닐아미노기로서, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, 부틸술포닐아미노, t-부틸술포닐아미노, 펜틸술포닐아미노 및 헥실술포닐아미노와 같은 1∼6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄알킬술포닐아미노기가 예시될 수 있다.
페닐환에 치환체로서 저급알킬기를 갖는 페닐술포닐아미노기로서 페닐술포닐아미노, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐술포닐아미노, 2-, 3- 또는 4- 에틸페닐술포닐아미노, 4-프로필페닐술포닐아미노, 3-이소프로필페닐술포닐아미노, 2-부틸페닐술포닐아미노, 4-헥실페닐술포닐아미노, 3-펜틸페닐술포닐아미노, 4-t-부틸페닐술포닐아미노, 3,4-디메틸페닐술포닐아미노, 2,5-디메틸페닐술포닐아미노 및 3,4,5-트리메틸페닐술포닐아미노기와 같이 페닐환에 치환체로서 1∼6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄알킬기를 갖는 페닐술포닐아미노기가 예시될 수 있다.
페닐환에 치환체로서 저급알킬기를 갖는 벤조일아미노기로서, 2-, 3- 또는 4-메틸벤조일아미노, 2-, 3- 또는 4-에틸벤조일아미노, 4-프로필벤조일아미노, 3-이소프로필벤조일아미노, 2-부틸벤조일아미노, 4-헥실벤조일아미노, 3-펜틸벤조일아미노 및 4-t-부틸벤조일아미노기와 같이 페닐환에 치환체로서 1∼6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄알킬기를 갖는 벤조일아미노기가 예시될 수 있다.
페닐환에 치환체로서 히드록실기 또는 저급알킬기를 갖는 페닐-저급알킬아미노기로서, 2-, 3- 또는 4-히드록시벤질아미노, 2-(3-히드록시페닐)에틸아미노, 1-(2-히드록시페닐)에틸아미노, 3-(2-히드록시페닐)프로필아미노, 4-(4-히드록시페닐)부틸아미노, 1,1-디메틸-2-(3-히드록시페닐)에틸아미노, 5-(2-히드록시페닐)펜틸아미노, 6-(4-히드록시페닐)헥실아미노, 2-메틸-3-(4-히드록시페닐)프로필아미노, 2-, 3- 또는 4-메틸벤질아미노, 2-, 3- 또는 4-에틸벤질아미노, 4-프로필벤질아미노, 3-이소프로필벤질아미노, 2-부틸벤질아미노, 4-헥실벤질아미노, 3-펜틸벤질아미노, 4-t-부틸벤질아미노, 2-(3-메틸페닐)에틸아미노, 1-(2-에틸페닐)에틸아미노, 3-(2-프로필페닐)프로필아미노, 4-(4-부틸페닐)부틸아미노, 1,1-디메틸-2-(3-헥실페닐)에틸아미노, 5-(2-펜틸페닐)펜틸아미노, 6-(4-t-부틸페닐)헥실아미노, 2-메틸-3-(4-메틸페닐)프로필아미노, 2-메틸-3-히드록시벤질아미노, 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질아미노, 3-에틸-5-히드록시벤질아미노, 4-(2-히드록시-4-프로필페닐)부틸아미노, 6-(2,3-디메틸-4-히드록시페닐)헥실아미노, 3,5-, 3,4- 또는 2,6-디히드록시벤질아미노, 3,4,5-트리히드록시벤질아미노, 3,4-, 2,5- 또는 2,6-디메틸벤질아미노 및 3,4,5-트리메틸벤질아미노기와 같이 페닐환에 치환체로서 1∼6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 또는 측쇄알킬기 또는 히드록시기를 갖는 페닐알킬아미노기가 예시될 수 있다.
아미노-저급알킬기로서, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 1,1-디메틸-2-아미노에틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실 및 2-메틸-3-아미노프로필기와 같이 알킬분 자체에 1∼6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄알킬기를 갖는 아미노알킬기가 예시될 수 있다.
저급 알카노일아미노기로서, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, t-부틸카르보닐아미노, 펜타노일아미노 및 헥사노일아미노기와 같은 1∼6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄알카노일아미노기가 예시될 수 있다.
치환체로서 할로겐원자를 갖는 저급알카노일아미노-저급알킬기로서, 2,2,2-트리플루오로아세틸아미노메틸, 2,2,2-트리클로로아세틸아미노메틸, 2-클로로아세틸아미노메틸, 2-(2-브로모아세틸아미노)에틸, 1-(2-플루오로아세틸아미노)에틸, 3-(2-요오도아세틸아미노)프로필, 4-(2,2-디플루오로아세틸아미노)부틸, 1,1-디메틸-2-(2,2-디브로모아세틸아미노)에틸, 5-(3,3,3-트리플루오로프로피오닐아미노)펜틸, 6-3,3,3,-트리클로로프로피오닐아미노)헥실, 2-메틸-3-(3-클로로프로피오닐아미노)프로필, 2,3-티클로로프로피오닐아미노메틸, 2-(4,4,4-트리클로로부티릴아미노)에틸, 1-(4-플루오로부티릴아미노)에틸, 3-(5-클로로펜타노일아미노)프로필, 4-(3-클로로-2-메틸프로피오닐아미노)부틸, 1,1-디메틸-2-(6-브로모헥사노일아미노)에틸 및 5-(5,6-디브로모헥사노일아미노)펜틸기와 같이 알카노일분자체에 치환체로서 할로겐원자를 갖는 1∼6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄알카노일아미노기로 치환된 1∼6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄알킬기가 예시될 수 있다.
저급알킬티오기로서, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오기와 같은 1∼6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄알킬티오기가 예시될 수 있다.
저급알케닐기로서, 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐 및 2-헥세닐기와 같은 2∼6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄알케닐기가 예시될 수 있다.
[반응도식-1]
Figure kpo00002
상기 식중 R2, R3, R4및 R5는 상기와 같다.
공지 화합물(2)와 히드록실아민(3)과의 반응은 염기성화합물의 존재 또는 부재하 적당한 불활성용매에서 수행될 수 있다.
본 반응에 사용된 염기성화합물로서, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기염기성화합물 ; 및 피페리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데켄-7-(DBU), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO)등과 같은 유기염기성화합물이 있다.
본 반응에 사용된 불활성용매로써, 반응에 역효과를 나타내지 않은 어떤 용매도 사용될 수 있으며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급알콜 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 등과 같은 에테르 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족탄화수소 ; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화탄화수소 ; 및 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴트리아미드 등과 같은 극성 용매가 있다.
화합물(2)의 양에 대한 사용된 히드록실아민(3)의 양의 비율은 일반적으로 등몰량이상, 바람직하게는 등몰량 내지 화합물(2)의 5배 몰량이다. 이 반응은 일반적으로 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50∼150℃에서 수행되며 1∼10시간에 완결된다.
화합물(1a)의 환원반응은 촉매존재하에 촉매적 수소화 방법에 의해 적당한 용매에서 수행될 수 있다.
이 촉매적 수소화에 사용된 용매로서 예를 들면 물; 아세트산; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 ; 헥산, 시클로헥산 등과 같은 탄화수소 ; 디에틸렌 글리콜디메틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등과 같은 에테르 ; 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 등과 같은 에스테르 ; 디메틸포름아미드 등과 같은 극성비양자성용매가 있다.
이 촉매적 수소화에 사용된 촉매로서, 예를 들면 팔라듐, 팔라듐블랙, 팔라듐-카본, 백금, 산화백금, 구리크롬철석촉매, 라니니켈 등이 있다. 화합물(1a)의 량에 대한 사용된 촉매의 량의 비율은 일반적으로 전자의 중량 당 0.02∼1당량이다. 이 반응은 일반적으로 -20℃∼실온, 바람직하게는 0℃∼실온에서 1∼10수소 대기압하에 수행되며, 일반적으로 0.5∼10시간에 완결된다.
본 발명의 인단 유도체는 하기 반응도식 -2의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응도식-2]
Figure kpo00003
상기 식중 R1, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같고, ; R2'및 R3'는 그들이 할로겐원자가 아니라는 것을 제외하고는 R2및 R3에 정의한 바와 같으며 R2'및 R3'중 어느 하나는 수소원자이고 ; R2''및 R3''는 각각 R2및 R3에 정의한 바와 같으며 R2''및 R3''중 적어도 어느 하나는 할로겐원자이다.
화합물(1c)의 할로겐화 반응은 일반적으로 통상적인 할로겐화제 존재하에 용매에서 수행될 수 있다.
본 반응에 사용된 할로겐화제로서, 할로겐화반응에 사용된 어떤 공지의 화합물도 사용될 수 있으며, 예를 들면 브롬, 염소 등과 같은 할로겐분자, 요오다인 모노클로라이드, 술푸릴클로라이드, 및 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드와 같은 N-할로겐노숙신이미드가 있다. 일반식(1c)의 양에 대해 사용된 할로겐화제의 양의 비율은 일반적으로 등몰량 내지 후자의 10배몰량, 바람직하게는 등몰량 내지 전자의 5배몰량이다.
이 할로겐화반응에 사용된 용매로서, 예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화탄화수소 ; 아세트산, 프로피온산, 물 등이 있다.
반응은 일반적으로 0℃∼사용된 용매의 비점, 바람직하게는 0℃∼40℃에서 수행되며, 반응은 일반적으로 1∼10시간에 완결된다.
[반응도식-3]
Figure kpo00004
상기 식중 R2, R3, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같고 ; R6은 수소원자, 저급알킬기, 저급알킬술포닐기, 치환체로서 페닐환에 히드록실기(들) 또는 저급알킬기(들)을 갖는 페닐저급알킬기 및 치환체로서 페닐환에 저급알킬기(들)을 갖는 페닐술포닐기가 있다.
화합물(2)와 화합물(4)의 반응은 탈수제 존재 또는 부재하에 적당한 용매에서 수행될 수 있다.
본 반응에 사용된 용매로서, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족탄화수소 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 극성 비양자성 용매가 있다.
본 반응에 사용된 탈수제로서, 예를 들면 분자 시이브와 같이 일반 용매 건조에 사용되는 건조제 ; 염화수소, 황산, 삼불화붕소 등과 같은 무기산 ; p-톨루엔술폰산과 같은 유기산이 있다.
반응은 일반적으로 실온∼250℃, 바람직하게는 50∼200℃에서 수행되며, 1∼48시간에 완결된다.
화합물(2)에 양에 대한 사용된 화합물(4)의 양의 비율은 일반적으로 등몰량이상, 바람직하게는 최대량이다.
본 반응에 사용된 탈수제의 양은 건조제의 경우 매우 많은 량, 산의 경우 촉매량이 사용될 수 있다.
반응 혼합물에 함유된 수득 화합물(5)는 분리되지 않고 환원 반응에 사용될 수 있다. 화합물(5)의 환원반응은 이 분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 수소화환원제를 사용한 환원 방법이 바람직하다. 수소화환원제로서, 예를 들면 소듐알루미늄하이드라이드, 소듐보로하이드라이드, 디보란 등이 있다.
화합물(5)의 양에 대한 사용된 수소화환원제의 양의 비율은 등몰량이상, 바람직하게는 등몰량 내지 전자의 10배 몰량의 범위이다. 수소화환원제로서 리튬알루미늄하이드라이드를 사용하는 경우 그의 2배몰량을 화합물(5)의 양에 대해 사용하는 것이 바람직하다.
수소화 환원반응은 일반적으로, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급알콜 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르(디글림)등과 같은 적당한 용매에서, -60℃∼50℃, 바람직하게는 -30℃∼실온에서 약 10분∼5시간동안 수행된다. 환원제로서 리튬알루미늄하이드라이드 또는 디보란을 사용하는 경우, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디글림과 같은 무수용매가 바람직하게 사용될 수 있다.
[반응도식-4]
Figure kpo00005
상기 식중 R2, R3, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같고 ; R7은 치환체로서 페닐환에 히드록실기(들) 또는 저급알킬기(들)를 갖는 페닐-저급알킬기이다.
화합물(1b)와 화합물(6)의 반응은 상기 반응도식-3의 화합물(2)와 화합물(4)의 반응과 유사한 조건하에 수행될 수 있다. 또한 화합물(7)의 환원은 상기 반응도식-3의 화합물(5)의 환원과 유사한 조건하에 수행될 수 있다.
반응도식-5
Figure kpo00006
상기 식중 R2, R3, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같고 ; R8은 치환체로서 할로겐원자(들)을 갖는 1∼10탄소원자의 알카노일기, 또는 치환체로서 페닐환에 저급알킬기(들)을 갖는 벤조일기이다.
화합물(1b)와 화합물(8)과의 반응은 아미드 결합형성 반응을 사용한 방법에 의해 수행된다. 이 경우, 상기 화합물(8), 즉 카르복실산은 활성화 화합물의 형태로 사용된다.
아미드 결합 형성 반응은 통상의 아미드 결합 형성 반응에 사용된 반응조건에서 수행될 수 있다. 예를 들면, (a) 카르복실산(8)과 알킬할로포르메이트를 반응시켜 혼합산 무수물을 수득하고, 이 혼합산 무수물을 화합물(1b)와 반응시키는 혼합산 무수물 방법 ; (b) 카르복실산(8)을 활성화에스테르, 예를 들면 p-니트로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드에스테르 또는 1-히드록시벤조트리아졸에스테르의 활성화에스테르로 전환시키거나, 활성화아미드, 예를 들면 벤족사졸린-2-티온의 활성화아미드로 전환시키고, 상기 활성화에스테르 또는 활성화아미드를 화합물(1b)와 반응시키는 활성화에스테르 방법 또는 활성화아미드 방법 ; (c) 카르복실산(8)을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 탈수제 존재하 화합물(1b)로 탈수 축합시키는 카르보디이미드 방법; (d) 카르복실산(8)을 상응하는 카르복실산할라이드로 전환시키고, 상기 카르복실산할라이드를 화합물(1b)와 반응시키는 카르복실산할라이드 방법 ; (e) 기타 방법으로서, 예를 들면 카르복실산(8)을 탈수제로써 예를 들면 아세트산 무수물을 사용하여 카르복실산 무수물로 전환시키고, 이 카르복실산 무수물을 화합물(1b)와 반응시키는 방법, 또는 카르복실산(8)의 에스테르 및 저급알콜을 고압하 상승온도에서 화합물(1b)와 반응시키는 방법이 있다. 또한 카르복실산을 트리페닐포스핀 또는 디에틸클로로포스페이트와 같은 인화합물로 활성화하고, 이 활성화 카르복실산(8)을 화합물(1b)와 반응시키는 방법이 사용될 수 있다.
혼합산 무수물 방법에 사용된 알킬할로포르메이트로서, 예를 들면 메틸클로로포르메이트, 메틸브로모포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 에틸브로모포르메이트 및 이소부틸클로로포르메이트가 있다. 혼합산 무수물을 공지의 스코튼-바우만 반응에 의해 제조하고, 이 혼합산 무수물을 반응계에서 분리시키지 않고 화합물(1b)과 반응시켜 본 발명의 인단 유도체(1g)을 수득한다. 스코튼-바우만 반응은 일반적으로 염기성화합물 존재하에 수행된다. 염기성화합물로서, 스코튼-바우만 반응에 보통 사용되는 화합물이 사용될 수 있으며, 예를 들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노넨-5-(DBN), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데켄-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO)등과 같은 유기염기성화합물 및 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기염기성화합물이 있다.
상기 반응은 -20∼100℃, 바람직하게는 0∼50℃에서 수행되며, 반응 시간은 약 5분∼10시간, 바람직하게는 5분∼2시간이다. 이렇게 수득된 혼합산무수물과 화합물(1b)의 반응은 약 -20∼150℃, 바람직하게는 10∼50℃에서 약 5분∼10시간, 바람직하게는 약 5분∼5시간동안 수행된다. 혼합산 무수물 방법은 용매 부재하에 시행될 수 있으며, 일반적으로는 용매에서 수행된다. 반응에 사용된 용매로서, 혼합산 무수물 방법에 일반적으로 사용되는 어떤 용매도 사용될 수 있으며, 예를 들면, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 니클로로에탄 등과 같은 할로겐화탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족탄화수소, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴트리아미드 등과 같은 극성비양자성 용매가 있다.
알킬할로포르메이트의 양과 화합물(1b)의 양에 대한 카르복실산(8)의 양의 비는 일반적으로 각 반응물의 등몰량이상, 바람직하게는 1∼2배몰량의 알킬할로포르메이트 및 화합물(1b)가 카르복실산(8)에 사용될 수 있다.
상기 방법(b), 즉 활성화에스테르방법 또는 활성화아미드방법을 수행하는데 있어서, 벤족사졸린-2-티온아미드를 사용하는 경우, 이 반응은 반응에 역효과를 나타내지 않는 적당한 불활성용매, 예를 들면 상기 혼합산무수물 방법에 사용된 용매 또는 1-메틸-2-피롤리돈과 같은 기타 용매에서 0℃∼150℃, 바람직하게는 10℃∼100℃의 온도에서 0.5∼75시간동안 수행된다. 벤족사졸린-2-티온아미드의 양에 대한 화합물(1b)의 양의 비율은 일반적으로 등몰량이상, 바람직하게는 등몰 내지 2배몰량의 벤족사졸린-2-티온아미드가 화합물(1b)에 사용된다.
N-히드록시숙신이미드에스테르를 사용하는 경우, 이 반응은 적당한 염기성화합물, 예를 들면 하기에 설명된 카르복실산할라이드 방법에 사용될 수 있는 염기성 화합물을 사용하여 수행된다.
카르복실산할라이드 방법, 즉 방법(d)는 카르복실산(8)을 할로겐화제와 반응시켜 상응하는 카르복실산할라이드를 수득하고, 수득된 카르복실산할라이드를 반응계로부터 분리 및 정제하거나 하지 않고 화합물(1b)와 반응시킴으로써 수행된다.
카르복실산할라이드와 화합물(1b)의 반응은 적당한 용매에서 탈수소할로겐화제 존재하에 수행된다. 탈수소할로겐화제로서, 통상의 염기성화합물이 사용될 수 있으며, 상기 스코튼-바우만 방법에 사용된 것 이외의 염기성화합물, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 은탄산염 및 소듐메틸레이트, 소듐에틸레이트 등과 같은 알칼리금속 알코올레이트도 사용될 수 있다. 또한 과량의 화합물(1b)가 탈수소화할로겐화제로서 사용될 수 있다.
용매로서, 상기의 스코튼-바우만 방법에 사용된 것 이외의 통상의 용매가 사용될 수 있으며, 용매의 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 에틸셀로솔브, 메틸셀로솔브 등과 같은 알콜, 피리딘, 아세톤, 아세토니트릴 등 및 이들 용매 둘 이상을 함유한 혼합용매가 있다.
카르복실산할라이드의 양에 대한 화합물(1b)의 양의 비율은 특별히 제한되지 않으며, 넓은 범위에서 선택될 수 있으며, 일반적으로는 등몰량이상, 바람직하게는 등몰량내지 2배몰량의 전자가 후자에 사용된다. 이 반응은 일반적으로 -30∼180℃, 바람직하게는 약 0∼150℃에서 수행되며, 일반적으로 5분∼30시간에 완결된다.
카르복실산할라이드는 카르복실산(8)을 용매존재 또는 부재하에 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조된다. 용매로서 반응에 역효과를 나타내지 않는 어떤 용매도 사용될 수 있으며, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족탄화수소, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등과 같은 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 극성 비양자성용매가 있다. 할로겐화제로서, 카르복실기의 히드록실기를 할로겐원자로 전환시킬 수 있는 통상의 할로겐화제가 사용될 수 있으며, 예를 들면 티오닐클로라이드, 포르포러스옥시클로라이드, 포스포러스옥시브로마이드, 오염화인, 사브롬화인 등이 있다.
할로겐화제의 양에 대한 카르복실산(8)의 양의 비율은 특별히 제한되지 않고 넓은 범위로 선택될 수 있으며, 반응이 용매 부재하에 수행되는 경우, 일반적으로 전자는 후자에 비해 과량으로 사용되며, 반면 용매 존재하에 반응이 수행되는 경우, 일반적으로는 전자는 등몰량이상, 바람직하게는 후자의 2∼4배 몰량으로 사용된다. 반응 온도 및 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로 실온∼100℃, 바람직하게는 50∼80℃에서 30분∼6시간동안 수행된다.
카르복실산(8)을 트리페닐포스핀 또는 디에틸클로로포스페이트와 같은 인 화합물로 활성화하고, 활성화카르복실산(8)을 화합물(1b)로 반응시키는 상기 방법에서, 이 반응은 적당한 용매에서 수행될 수 있다. 용매로서 반응에 역효과를 나타내지 않는 어떤 용매도 사용될 수 있으며, 특히 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족탄화수소 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르 ; 및 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴트리아미드 등과 같은 극성 비양자성 용매가 예시될 수 있다. 이 반응에서, 화합물(1b) 그 자체는 염기성화합물로서 작용할 수 있으며, 이 반응은 이론적양을 초과한 과량의 화합물(1b)를 사용하여 진행될 수 있다. 필요하다면, 다른 염기성 화합물, 예를 들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시크로[5,4,0]운데켄-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO)등과 같은 유기염기성 화합물, 및 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기 염기성화합물이 사용될 수 있다. 이 반응은 약 0∼150℃, 바람직하게는 약 0∼100℃에서 약 1∼30시간 동안 수행된다.
화합물(1b)의 양에 대한 인 화합물 및 카르복실산(8)의 양의 비율은 각각 등몰량이상, 바람직하게는 등몰량∼3배몰량이다.
[반응도식-6]
Figure kpo00007
상기 식중 R2, R3, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같고 ; R9은 저급알킬기, 저급알킬술포닐기, 치환체로서 페닐환에 히드록실기(들) 또는 저급알킬기(들)을 갖는 페닐저급알킬기, 또는 치환체로서 페닐환에 저급알킬기(들)을 갖는 페닐술포닐기이며, X1은 할로겐원자이다.
화합물(1b)와 화합물(9)의 반응은 반응도식 -5와 같은 화합물(1b)와 카르복실산 할라이드와의 반응에 사용된 것과 유사한 조건하에 수행될 수 있다.
R1이 치환체로서 할로겐원자(들)를 갖는 1∼10탄소원자의 알카노일아미노기, 치환체로서 페닐환에 저급알킬기(들)을 갖는 벤조일아미노기 또는 치환체로서 페닐환에 히드록실기(들) 또는 저급알킬기(들)을 갖는 페닐-저급알킬아미노기이며 ; R2가 저급알카노일아미노기, 치환체로서 할로겐원자(들)를 갖는 저급알카노일아미노-저급알킬기 인화합물(1)의 경우에 있어서, R1이 아미노기이고, R2가 아미노기 또는 아미노-저급알킬기이며, R3가 아미노기인 화합물(1)은 하기의 반응도식-7에서 화합물(2b)의 가수분해에 사용된 것과 유사한 조건에서 가수분해를 수행함으로써 수득될 수 있다.
반응도식 -1에서 출발물질로서 사용된 일반식(2)의 화합물은 신규화합물을 포함하며, 하기의 반응도식-7 내지 -10 및 -12의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응도식-7]
Figure kpo00008
상기 식중 R3, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같고 ; R10은 치환체로서 할로겐원자(들)를 갖는 저급알카노일아미노-저급알킬기이며 ; R11은 아미노저급알킬기이다.
화합물(2a)와 화합물(10)의 반응은 탈수축합제 존재하에 적당한 용매 존재 또는 부재하 수행된다. 본 발명에 사용된 탈수축합제로서, 예를 들면 폴리인산 등과 같은 축합인산 ; 오르토인산, 피로인산, 메타인산 등과 같은 인산 ; 오르토아인산 등과 같은 아인산 ; 오산화인 등과 같은 인산무수물 ; 염화수소, 황산, 붕산 등과 같은 산 ; 인산나트륨, 인산붕소, 인산철 2철, 인산알루미늄 등과 같은 금속인산염 ; 활성알루미나, 이황산나트륨 및 라리니켈 등이 있다.
본 반응에 사용된 용매로서 예를 들면 디메틸포름아미드, 테트라하이드로나프탈렌 등이 있다.
화합물(10)의 양에 대한 화합물(2a)의 양의 비율은 특별히 제한되지 않고 넓은 범위에서 선택될 수 있으며, 일반적으로는 등몰량이상, 바람직하게는 등몰량 내지 2배 몰량의 전자가 후자에 사용될 수 있다.
화합물(2a)의 양에 대한 탈수축합제의 양의 비율은 특별히 제한되지 않고 넓은 범위에서 선택될 수 있으며, 일반적으로는 촉매량 이상, 바람직하게는 과량의 탈수축합제가 사용될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 -30∼50℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 수행되며 1∼30시간에 완결된다.
화합물(2b)의 가수분해반응은 적당한 가수분해 촉매, 예를 들면 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산 ; 황산 또는 인산과 같은 무기산 ; 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물류의 무기알칼리화합물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 알칼리금속탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 적당한 용매, 예를 들면 물 또는 물과 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급알콜과의 혼합용매 존재 또는 부재하에 50∼150℃, 바람직하게는 70∼100℃에서 3∼24시간동안 수행될 수 있다.
[반응도식-8]
Figure kpo00009
상기 식중 R3, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같고 ; R12는 저급알카노일기이다.
화합물(2a)의 니트로화 반응은 일반적으로 방향족 화합물을 니트로화 하는데 사용되는 조건하, 예를 들면 적당한 불활성용매 존재 또는 부재하에 니트로화제를 사용하여 수행된다. 불활성용매로서, 예를 들면 아세트산, 아세트산 무수물, 진한 황산 등이 있다. 니트로화제로서, 예를 들면 증기질산, 진한 질산, 혼합산(황산, 증기황산, 인산 또는 아세트산 무수물과 질산과의 혼합물) 및 황산과 질산 칼륨 또는 질산나트륨과 같은 알칼리금속질산염과의 혼합물이 있다.
이 니트로화 반응에 사용된 니트로화제의 양은 등몰량 이상, 일반적으로 과량일 수 있다. 니트로화 반응은 0℃∼실온에서 1∼4시간동안 수행된다.
화합물(2d)의 환원 반응은 반응도식 -1의 화합물(1a)의 환원반응에 사용된 것과 유사한 조건하에 수행될 수 있다. 환원 반응에 사용된 환원제로서, 예를 들면 철, 아연, 주석 또는 염화주석과 아세트산, 염산, 황산 등과 같은 산과의 혼합물, 또는 철, 황산 제 1 철, 아연 또는 주석과 수산화나트륨과 같은 알칼리금속수산화물, 암모늄설파이드와 같은 설파이드 또는 암모니아수, 염화암모늄과 같은 암모늄염과의 혼합물이 있다. 이 환원 반응에 사용된 불활성 용매로서, 예를 들면 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등이 있다. 상기 환원의 반응 조건은 환원제의 종류에 따라 적당히 선택될 수 있으며, 예를 들면 염화주석과 염산과의 혼합물을 사용하는 경우, 환원은 0℃∼실온에서 약 0.5∼10시간 동안 수행될 수 있다. 환원제의 양은 등몰량 이상, 바람직하게는 등몰량 내지 5배 몰량이 사용된다.
화합물(2e)와 화합물(11)과의 반응은 반응도식-5에서 화합물(1b)와 화합물(8)과의 반응에 사용된 것과 유사한 조건하에 수행될 수 있다.
[반응도식-9]
Figure kpo00010
상기 식중 R3, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같고 ; R13및 R14는 각각 수소원자 또는 저급알킬기이며, X2는 할로겐원자이다.
화합물(2a)와 화합물(12)의 반응은 염기성화합물 존재하에 수행된다. 본 반응에 사용된 염기성 화합물로서, 공지의 염기성 화합물이 사용될 수 있으며, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 은탄산염 등과 같은 무기염기성화합물 ; 소듐 및 포타슘 등과 같은 알칼리금속 ; 소듐메틸레이트, 소듐에틸레이트 등과 같은 알코올레이트 ; 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸 아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데켄-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2,2,0]옥탄(DABCO)등과 같은 유기염기성 화합물이 있다. 이 반응은 용매 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매로서 반응에 역효과를 나타내지 않는 불활성 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜 등과 같은 알콜 ; 디메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르(모노글림), 디에틸렌글리콜디메틸에테르(디글림)등과 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸에틸케톤등과 같은 케톤 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르 ; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴트리아미드 등과 같은 극성비양자성용매 ; 및 이들의 혼합 용매가 있다. 반응은 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 같은 요오드화 금속 존재하에 수행될 수 있다.
화합물(2a)와 화합물(12)의 반응에 있어서, 화합물(12)의 양에 대한 화합물(2a)의 양의 비율은 특별히 제한되지 않고 넓은 범위에서 선택될 수 있으며, 일반적으로는 등몰량 내지 5배몰량, 바람직하게는 등몰량 내지 2배몰량의 화합물(12)가 화합물(2a)에 사용될 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로, 실온∼200℃, 바람직하게는 50∼150℃에서 수행된다.
반응시간은 일반적으로는 1∼30시간, 바람직하게는 1∼15시간이다.
화합물(2m)은 "클라이슨 재배열"방법, 즉 화합물(2ℓ)을 적당한 용매에서 가열시키는 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 반응에 사용된 용매로서, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로나프탈렌과 같이 고비점을 갖는 용매가 예시될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 100∼250℃, 바람직하게는 약 150∼250℃이며, 이 반응은 약 1∼20시간 동안에 완결된다.
[반응도식-10]
Figure kpo00011
상기 식중 X3, R2및 R3는 상기에 정의한 바와 같고 ; R4'및 R5'는 각각 저급알킬기이며 ; R15는 저급알킬, 저급알콕시-저급알킬렌기, 저급알카노일기, 벤조일기, 페닐-저급알킬기 또는 테트라히드로피라닐기이다.
화합물(2i')와 화합물(13)의 반응은 하기에 설명된 화합물(2i)와 화합물(14)의 반응에 사용된 것과 유사한 조건하에 수행될 수 있다.
화합물(2i)와 화합물(14)의 반응 및 화합물(2j)와 화합물(15)의 반응은 적당한 용매에서 염기성화합물 존제하에 수행된다. 이 반응에 사용된 염기성 화합물로서, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐에틸레이트, 소듐 하이드라이드, 포타슘, 소듐아미드, 포타슘아미드 등이 있다. 이 반응에 사용된 용매로서, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 ; 디옥산, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등과 같은 에테르 ; 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족탄화수소 ; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴트리아미드 등이 있다.
화합물(2i) 또는 (2i)의 양에 대한 화합물(14) 또는 (15)의 양의 비율은 특별히 제한되지 않고, 넓은 범위에서 선택될 수 있으며, 일반적으로는 등몰량이상, 바람직하게는 등몰량 내지 5배 몰량의 화합물(14) 또는 (15)가 화합물(2i) 또는 (2j)에 사용될 수 있다.
2배 몰량 이상의 화합물(13)을 사용하는 경우, 2-위치가 디알킬화된 상응하는 화합물(2j)을 먼저 수득하고, 상기 디알킬화된 생성물을 모노알킬화된 생성물로부터 쉽게 분리한다. 반응은 일반적으로 0∼70℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 수행되며, 약 0.5∼12시간에 완결된다.
화합물(2k')는 R15가 페닐-저급알킬기, 저급알킬기 또는 저급알콕시-저급알킬렌인 화합물(2k)로부터 제조될 수 있다. 즉 화합물(2k)를 적당한 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 ; 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 또는 아세트산 ; 또는 이들 용매의 혼합물에서 1∼10수소기체 대기하 약 0∼100℃에서 0.5∼3시간 동안 팔라듐-카본 또는 팔라듐블랙과 같은 환원촉매로 처리하거나 ; 화합물(2k)를 브롬산 또는 염산과 같은 산, 또는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜로 30∼150℃, 바람직하게는 50∼120℃에서 열처리한다. 마찬가지로 화합물(2k)에서 R15가 저급알카노일기, 테트라히드로피라닐기, 또는 벤조일기일 때 화합물(2k')는 상기화합물(2k)를 가수분해함으로써 제조될 수 있다. 가수분해 반응은 산 또는 염기성 화합물 존재하에 적당한 용매에서 수행된다. 이 반응에 사용된 용매로서, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급알콜 ; 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 ; 이들 용매의 혼합물이 있다. 이 반응에 사용된 산으로서, 예를 들면 황산, 염산, 브롬산 등과 같은 무기산이 있다. 이 반응에 사용된 염기성 화합물로서, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 금속수산화물이 있다. 가수분해 반응은 일반적으로 실온∼150℃에서 수행되며, 바람직하게는 80∼120℃에서 1∼15시간 동안 수행된다.
반응도식-11
Figure kpo00012
상기 식중 R1, R3, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같다.
화합물(1ℓ)의 니트로화는 반응도식 -8에서 화합물(2a)의 니트로화에 사용된 것과 유사한 조건하에 수행될 수 있다. 화합물(1m)의 환원은 반응도식 -8에서 화합물(2d)의 환원에 사용된 것과 유사한 조건하에 수행될 수 있다.
[반응도식-12]
Figure kpo00013
상기 식중 R3, R4, R5및 X2는 상기에 정의한 바와 같고 ; R16은 저급알킬기이다.
화합물(2a)와 화합물(16)의 반응은 적당한 용매 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 본 반응에 사용된 용매로서, 반응에 역효과를 나타내지 않는 어떤 용매도 사용될 수 있으며, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소등과 같은 할로겐화탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족탄화수소 ; 니트로벤젠 ; 디클로로벤젠등이 있다.
화합물(2a)의 양에 대한 화합물(18)의 양의 비율은 등몰량이상, 바람직하게는 등몰량 내지 1.5배 몰량의 화합물(18)이 화합물(2a)에 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 -50∼50℃, 바람직하게는 약 -10∼10℃에서 수행되며, 15분∼10시간 동안 완결된다.
화합물(2m)과 화합물(17)의 반응은 용매 존재 또는 부재하 및 탈수소할로겐화제 존재하에 수행될 수 있다. 본 반응에 사용된 용매 및 탈수소할로겐화제로서 반응도식 -5에서 화합물(1b)와 카르복실산 할라이드와의 반응에 사용된 용매 및 탈수소할로겐화제가 사용될 수 있다.
화합물(2m)의 양에 대한 탈수소할로겐화제의 양의 비율은 등몰량이상, 바람직하게는 등몰량 내지 1.5배 몰량의 탈수소할로겐화제가 화합물(2m)에 사용될 수 있다. 화합물(2m)의 양에 대한 일반식(17)의 피페리딘의 양의 비율은 등몰량이상, 바람직하게는 등몰량 내지 2배 몰량의 피페리딘이 화합물(2m)에 사용될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 약 -30∼150℃, 바람직하게는 약 -20∼100℃에서 약 30분∼24시간에 완결된다.
화합물(2a)와 화합물(16)의 반응은 용매 존재 또는 부재하 및 촉매 존재하에 수행될 수 있다. 이 반응에 사용된 용매로서, 반응에 역효과를 나타내지 않는 어떤 용매도 사용될 수 있으며, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄, 티클로로에탄, 사염화탄소등과 같은 염소화탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 니트로벤젠, 디클로로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 이황화탄소 등이 있다. 본 반응에 사용된 촉매로서 루이스산이 사용될 수 있으며 루이스 산의 예를 들면 염화알루미늄, 염화아연, 염화철, 염화주석, 삼브롬화붕소, 삼플루오르화붕소, 진한 황산 등이 있다. 화합물(2a)의 양에 대한 루이스 산의 양의 비율은 임의로 결정될 수 있으며, 일반적으로 2∼6배 몰량, 바람직하게는 2∼4배 몰량의 루이스 산이 사용될 수 있다. 화합물(2a)의 양에 대한 화합물(16)의 양의 비율은 일반적으로 등몰량이상, 바람직하게는 등몰량 내지 2배 몰량의 화합물(16)이 화합물(2a)에 사용될 수 있다. 반응 온도는 넓은 범위에서 적당히 선택되며, 일반적으로 0∼150℃, 바람직하게는 약 0∼100℃에서 수행되며, 약 0.5∼10시간에 완결된다.
화합물(2m)의 환원반응은 (1) 철, 아연, 주석등과 같은 금속 또는 염화 주석과 아세트산, 염산, 황산 등과 같은 산과 배합 사용하는 방법, 또는 (2) 리튬알루미늄 하이드라이드, 소듐보로하이드라이드, 디보란 등과 같은 수소화환원제를 사용하는 방법에 의해 수행될 수 있다.
방법 (1)의 경우, 산은 과량으로 사용되며, 금속은 등몰량이상, 바람직하게 화합물(17)의 양에 비해 과량이 사용된다. 반응은 약 -50∼150℃, 바람직하게는 실온∼100℃에서 수행되며, 약 0.5∼10시간에 완결된다. 방법 (2)의 경우, 반응은 반응도식 -3에서 화합물(5)의 환원에 사용된 것과 유사한 조건하에 수행될 수 있다.
화합물(2n)와 화합물(18)의 반응은 탈수소할로겐화제 존재하 및 용매 존재하에 수행될 수 있다. 본 반응에 사용된 용매 및 탈수소할로겐화제로서, 반응도식 -5에서 화합물(1b)와 카르복실산할라이드의 반응에 사용된 용매 및 탈수소할로겐하제가 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 -50∼100℃, 바람직하게는 약 -50∼30℃에서 수행되며, 약 30분∼5시간에 완결된다.
화합물(2n)의 양에 대한 화합물(18)의 양의 비율은 등몰량 이상, 바람직하게는 등몰 내지 1.2배몰량이 사용될 수 있다.
상기의 각종 반응 도식에 의해 제조된 인단 유도체는 용매추출, 희석, 재결정, 컬럼크로마토그래피, 박층크로마토그래피 등과 같은 통상의 분리 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 인단 유도체는 그의 광학적 이성질체도 포함한다.
일반식(1)의 인단 유도체는 약학적으로 수용할 수 있는 산과 반응시킴으로써 그의 산부가염으로 쉽게 전환될 수 있으며, 본 발명은 또한 그의 산부가염도 포함된다. 약학적으로 수용할 수 있는 염으로서, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산 등과 같은 무기산 ; 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말레산, 프마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말론산, 메탄술폰산, 벤조산 등과 같은 유기산이 있다.
본 발명의 인단 유도체중에서, 특정치환체를 갖는 것이 바람직하며, R1이 치환체로서 저급알킬기를 가질 수 있는 아미노기, 바람직하게는 비치환된 아미노기이고 ; R2가 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 바람직하게는 2∼6탄소원자의 직쇄 또는 측쇄-알킬기, 가장 바람직하게는 2∼6탄소원자를 갖는 측쇄 알킬기이며 ; R3가 저급알킬기, 특히 2∼6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기, 가장 바람직하게는 2∼6탄소원자를 갖는 측쇄알킬기인 것이 바람직하다. 본 발명의 가장 바람직한 인단 유도체는 R1이 아미노기이며, R2또는 R3중 하나이상이 2∼6탄소원자의 알킬기, 바람직하게는 R2또는 R3중 하나 이상이 2∼6탄소원자의 측쇄 알킬기인 것이다.
본 발명의 인단 유도체 및 그의 염은 통상적인 약학적으로 수용할 수 있는 담체와 함께 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 약학적 조성물의 바람직한 형태에 따라 선택된 약학적으로 수용할 수 있는 담체의 예를 들면 희석제 및 충전제, 결합제, 수화제, 분해제, 표면활성제, 윤활제등과 같은 부형제가 있다. 투여 단위 형태에는 특별한 제한이 없으며, 약학적 조성물은 정제, 환약, 분말, 액제, 현탁액, 유액, 과립, 캡슐, 좌약 주사약(용액, 현택액 등), 연고 등과 같은 바람직한 단위형중에서 선택될 수 있다. 정제를 제제해기 위해 이 분야에서 널리 사용되는 담체는 예를 들면 락토오즈, 슈크 로오즈, 염화나트륨, 글루코오즈, 우레아, 녹말, 탄산칼슘, 카올린, 결정성셀룰로오즈, 규산 등과 같은 부형제 ; 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코오즈 용액, 녹말용액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오즈, 쉘락, 메틸셀룰로오즈, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 결합제 ; 건조녹말, 소듐알기네이트, 한천-한천분말, 라미나티아분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산의 에스테르, 소듐라우릴설페이트, 스테아르산의 모노글리세리드, 녹말, 락토오즈 등과 같은 분해제 ; 슈크로오즈, 스테아린, 코코낫버터, 경화유 등과 같은 분해 억제제 ; 4차 암모늄염기, 소듐라우랄 설페이트등과 같은 흡수가속제; 글리세린, 녹말 등과 같은 수화제 ; 녹말, 락토오즈, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성규산 등과 같은 흡착제 ; 및 정제활석, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 윤활제가 있다. 필요하다면 정제는 통상의 피복물질로 피복되어 피복정제가 될 수 있으며, 예를 들면 슈가로 피복된 정제, 젤라틴 필름으로 피복된 정제, 내부피복층으로 피복된 정제, 필름으로 피복된 정제 또는 이중층정제 및 다층정제 등이 있다.
환약을 제제하기 위해, 이 분야에서 널리 사용되는 어떤 담체도 사용될 수 있으며, 예를 들면, 글루코오즈, 락토오즈, 녹말, 코코낫버터, 경화채소유, 카올린, 활석 등과 같은 부형제 ; 분말 아라비아고무 ; 분말 트라가칸트고무, 젤라틴에탄올등과 같은 결합제 ; 라미나리아, 한천-한천 등과 같은 분해제가 있다. 좌약을 제제하기 위해, 이 분야에서 널리 사용되는 어떤 담체도 사용할 수 있으며, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 코코낫버터, 고급알콜, 고급알콜의 에스테르, 젤라틴, 반합성글리세리드 등이 있다.
주사형제제를 제조하기 위해, 제조된 용액 및 현탁액을 더 살균하고, 바람직하게는 혈액과 등장액이 되게한다. 용액, 유액 및 현탁액 형태의 주사형제제를 제조하는데 있어, 이 분야에 널리 사용되는 어떤 담체도 사용될 수 있으며, 예를 들면, 물, 에틸알콜, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알콜, 폴리옥실레이트이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌소르비틴지방산에스테르등이 있다. 이들 예에 적당량의 염화나트륨, 글루코오즈 또는 글리세린을 필요한 제제에 가하여 등장액으로 만든다. 또한 통상의 용해제, 완충액, 흥분제가 가해질 수 있다. 또한 염료, 보존제, 향료, 조미료, 감미료 및 기타 약제를 필요하다면 약학적제제에 가할 수 있다. 페이스트, 크림 및 겔을 제제하기 위해, 이 분야에 널리 사용되는 희석제가 사용될 수 있으며, 예를 들면 백색광유, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오즈유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등이 있다. 약학적 조성물에 함유되는 일반식(1)로 표시되는 본 발명의 인단 유도체 및 그의 산부가염의 양은 특별히 제한되지 않고 넓은 범위에서 적당히 선택되며, 일반적으로는 1∼70중량%의 인단유도체 또는 그의 산염이 조성물에 함유된다. 상기 약학적 조성물의 투여 방법은 특별히 제한되지 않으며, 조성물은 나이, 성의 구별, 증세의 정도, 환자의 기타 조건에 따라 각종 형태가 사용될 수 있다. 예를 들면 정제, 환약, 용액, 현탁액, 유액, 과립 및 캡슐은 경구 투여되며 ; 주사형제제는 단독 정맥내 투여되거나, 글루코오즈용액, 아미노산용액등과 함께 투여되며 필요하다면, 주사형제제는 근육내, 피부내, 피하 또는 복막내 단독 투여되고 ; 좌약은 직장으로 투여된다.
상술한 약학적 제제의 투여량은 투여방법, 환자의 나이, 성, 증세의 정도, 기타 조건에 따라 적당히 선택될 수 있으며, 일반적으로 일반식(1)의 인단유도체 또는 그의 산부가염을 체중 ㎏ 당 1일 0.2∼200㎎ 함유한 약학적 조성물이 사용될 수 있다.
[참고예 1]
진한 황산 280㎖에 4-메틸-7-히드록시-1-인다논 39.3g 및 N-히드록시메틸-2-클로로아세트아미드 30g을 냉각하에 가한다. 혼합물을 하루밤 방치하고 얼음물 속에 따른다. 혼합물에서 형성된 결정을 여과 회수하고 에탄올에 제결정시켜 4-메틸-6-α-클로로아세틸아미노메틸-7-히드록시-1-인다논을 얻는다.
무색침상결정 녹는점 : 166~167.5℃
[참고예 2]
초산 250㎖에 4-메틸-7-히드록시-1-인다논 25.6g을 녹인 용액에 초산무수물 19.4㎖ 및 초산 50㎖에 진한 질산 15.4㎖을 가한 용액을 서서히 가한다. 반응혼합물은 건조시키기 위해 농축하고 잔류물은 에테르로 씻어 4-메틸-6-니트로-7-히드록시-1-인다논 25.7g을 얻는다.
노랑색침상결정 녹는점 : 154~157℃
[참고예 3]
디메틸포름아미드 50㎖에 4-메틸-6-니트로-7-히드록시-1-인다논 26.0g을 녹인 용액에 10% 팔라듐 탄소 2.6g을 가하고, 대기압하, 0∼실온에서 촉매수소화 시킨다. 촉매는 여과로 제거하고 용매는 증발 제거하여 6-아미노-4-메틸-7-히드록시-1-인다논 17.3g을 얻는다.
연노랑침상결정 녹는점 : 166~167.5℃
[참고예 4]
에탄올 60㎖에 진한 황산 30㎖을 가한 용액에 4-메틸-6-2-클로로아세틸아미노메틸-7-히드록시-1-인다논 3g을 가하고 8시간 환류한다. 용매는 증발 제거하고, 얻어진 잔류물은 에탄올로 재결정하여 4-메틸-6-아미노메틸-7-히드록시-1-인다논 1g을 얻는다.
연노랑판상결정 녹는점 : 300℃ 이상
NMR(DMSO)δ:2.22(s.3H), 2.6-2.8(m.2H), 2.85-3.1(m.2H), 3.97(s.2H), 7.55(s.1H), 8.4-9.5(br.3H).
[참고예 5]
초산 500㎖에 4-메틸-6-니트로-7-히드록시-1-인다논 11.5g을 가한 용액에 5% 팔라듐 탄소 1.5g을 가하고, 혼합물을 대기압하, 실온에서 촉매 수소화시킨다. 촉매는 여과 제거하고, 용매는 증발 제거한다. 얻어진 잔류물을 에테르로 씻고 메탄올로 재결정시켜 4-메틸-6-아세트아미도-7-히드록시-1-인다논 6.34g을 얻는다.
붉은 노랑색침상결정 녹는점 : 193∼198℃
NMR(DMSO)δ:2.1(s.3H), 2.17(s.3H), 2.45-2.77(m.2H), 2.77-3.1(m.2H), 7.67(s.1H), 9.25-10(br.2H).
[참고예 6]
메탄올 650㎖에 4-메틸-7-히드록시-1-인다논 36g 및 수산화 칼륨 17.6g을 녹인 용액에 브롬화알릴 25㎖를 가하고, 혼합물을 6시간동안 환류한다. 반응혼합물에서 녹지않는 물질은 여과 제거하고, 용매는 증발 제거한다. 얻어진 잔류물은 클로로포름-물로 추출하고, 클로로포름층은 분리 회수하고 용매는 증발 제거한다. 얻어진 잔류물은 에테르로 씻어주고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-7-알릴옥시-1-인다논 32g을 얻는다.
연노랑분말결정 녹는점 : 89∼92℃
[참고예 7]
테트라히드로나프탈렌 100㎖에 4-메틸-7-알릴옥시-1-인다논 32g을 현탁시키고 아르곤 대기하에서 4시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제 : n-헥산 및 디클로로메탄 : n-헥산=1:2)로 정제하여 4-메틸-6-알릴-7-히드록시-1-인다논 26.8g을 얻는다.
연한 갈색침상결정 녹는점 : 41∼45℃
[참고예 8]
메탄올 200㎖에 4-메틸-7-히드록시-1-인다논 10g 및 수산화 칼륨 5.3g을 녹인 용액에 브롬화크로틸 8.2㎖을 가한다음 4시간 동안 환류한다. 반응 혼합물에서 녹지 않는 물질은 여과 제거하고, 용매는 증발 제거한다. 얻어진 잔류물을 클로로포름-물로 추출하고, 클로로포름층은 묽은 수산화나트륨 수용액, 물의 순으로 씻고 무수황산 마그네슘으로 말린다음 용매를 제거한다. 얻어진 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제 ; n-헥산;디클로로메탄=1 : 1)으로 정제하여 4-메틸-7-크로틸옥시-1-인다논 8.72g을 얻는다.
연노랑 침상결정 녹는점 : 87.5∼92℃
[참고예 9]
테트라히드로나프탈렌 50㎖에 4-메틸-7-크로틸옥시-1-인다논 8g을 현탁시킨다. 현탁액을 아르곤 대기하에서 9시간 환류하고 얻어진 반응혼합물은 실리카겔컬럼 크로마토그래피(용리제 : n-헥산, 그다음 n-헥산 : 디클로로메탄=2 : 1의 혼합용매)로 정제하고 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합용매로 재결정하여 4-메틸-6-(1-메틸-2-프로페닐)-1-인다논 5.44g을 얻는다.
무색침상결정 녹는점 : 88∼92℃
[참고예 10]
메탄올 200㎖에 4-메틸-7-히드록시-1-인다논 15g 및 수산화칼륨 7.95g을 녹인 용액에 염화메탈릴 13.55㎖을 가하고 11시간 동안 환류한다. 반응혼합물중에 녹지 않는 물질은 여과 제거하고 용매는 증발시켜 제거한다. 얻어진 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제 ; n-헥산 ; 디클로로메탄=1 : 1)으로 정제하여 4-메틸-7-메탈릴옥시-1-인다논 9g을 얻는다.
무색분말결정 녹는점 : 74.2∼75.2℃
[참고예 11]
테트라히드로나프탈렌 50㎖에 4-메틸-7-메탈릴옥시-1-인다논 8.46g을 가하고 9시간 환류한다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제 : n-헥산 : 디클로로메탄=2:1)으로 정제하고 디클로로메탄-n-헥산으로 재결정하여 4-메틸-6-(2-메틸-2-프로페닐)-7-히드록시-1-인다논 6.68g을 얻는다.
무색침상결정 녹는점 : 62.5∼64℃
[참고예 12∼14]
참고예 8 및 9에 제시된 것과 같은 방법으로 다음 표 1과 같은 화합물들이 제조된다.
[표 1]
Figure kpo00014
[참고예 15]
사염화탄소 150㎖에 클로로술폰산 90㎖를 녹이고 얼음 냉각하에 7-히드록시-4-메틸-1-인다논 30g을 서서히 가한다. 사염화탄소층은 분리 제거하고, 얼음-물 1ℓ를 잔류층에 가하고 혼합물을 격렬하게 저어준다.
침전된 고체물질을 여과 회수하고 물로 씻어 7-히드록시-6-클로로술포닐-4-메틸-1-인다논 8.7g을 얻는다. 이 생성물을 더 정제하지 않고 염화 제2주석 2수화물 31.4g 및 진한 염산 100㎖의 혼합용액에 가하고 실온에서 4시간 동안 저어준다. 반응혼합물을 얼음물 500㎖ 속에 따르고, 침전된 결정을 여과 회수하고 물로 씻은 다음 건조시켜 7-히드록시-6-메르캅토-4-메틸-1-인다논 7.86g을 얻는다. 그다음 이 생성물은 정제없이 100㎖ 메탄올에 현탁시키고, 이 현탁액에 요오드화 메틸 3.9㎖ 및 물 20㎖에 탄산수소나트륨 5.1g을 녹인 용액을 가한다음 전체 혼합물을 실온에서 1시간 저어준다. 혼합물은 감압농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제하고 에탄올로 재결정하여 7-히드록시-4-메틸-6-메틸티오-1-인다논 1.52g을 얻는다.
무색침상결정 녹는점 : 139℃
[참고예 16]
디클로로에탄 10㎖에 7-히드록시-4-메틸-1-인다논 2g을 녹인 용액에 1-피페리디닐 술포닐 클로라이드 2.27g을 가한다. 그다음 혼합물에 무수염화 알루미늄 10g을 가하고 저어준다음 반응혼합물을 8시간 환류한다. 반응 혼합물을 클로로포름 200㎖로 추출하고, 물로 씻고 클로로포름층은 감압 제거한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제 : 클로로포름)으로 정제하고 에탄올로 재결정하여 7-히드록시-4-메틸-6-(1-피페리딘술포닐)-1-인다논 1.24g을 얻는다.
연노랑 판상결정 녹는점 : 188∼189℃
[참고예 17]
디메틸포름아미드 200㎖에 4,6-디메틸-7-메톡시메틸렌옥시-1-인다논 7.56g을 녹인 용액에 60% 수소화나트륨 4.94g을 실온에서 가하고, 반응 혼합물은 수소기체의 발생이 멈출 때까지 약 1시간 동안 저어준다. 그다음 요오드화메틸 14.6g을 반응혼합물에 가하고 실온에서 2시간 동안 저어준다. 반응혼합물에 염산을 가하여 산성으로 한다음 용매를 감압하 유거한다. 얻어진 잔류물을 격렬하게 저어주면서 물 1ℓ속에 따르고 초산에틸 300㎖로 두번 추출한다. 추출액은 물로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 유거하여 7-메톡시메틸렌옥시-2,2,4,6-테트라메틸-1-인다논 8g을 얻는다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 메탄올 200㎖에 녹이고, 진한 염산 10㎖을 가한다음 50℃에서 3시간 저어주고 메탄올을 감압 유거한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제 : n-헥산 : 디클로로메탄=2 : 1)로 정제하여 7-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-1-인디논 6.8g을 얻는다.
녹는점 : 28∼30℃
NMR(CDCl3)δ: 9.08(1H,s.), 7.19(1H,s.), 2.84(2H,s.), 2.23(3H,s.), 2.20(3H,s.), 1.28(6H,s.)
[실시예 1]
메탄올 400㎖에 히드록실아민 히드로클로라이드 28g 및 탄살칼륨 56g을 가하고, 30분동안 환류한다. 반응혼합물을 실온으로 식힌 후, 상응액은 히드록실아민의 메탄올용액을 제조하기 위해 분리 회수한다. 히드록실아민의 메탄올용액에 7-히드록시-4-메틸-1-인다논 16.2g을 가하고 저어주면서 5시간 환류한다. 반응혼합물을 말리기 위하여 감압 농축한다. 얻어진 잔류물에 초산에킬 200㎖을 가하고, 녹지않는 물질은 여과 제거한다. 여과액은 감압농축하여 말리고, 잔류물은 메탄올에 재결정하여 7-히드록시-4-메틸-1-인다논 옥심 17.6g을 무색 침상결정으로 얻는다.
녹는점 : 148∼149.5℃
[실시예 2∼12]
실시예 1에 제시된 것과 같은 방법으로, 적당한 출발물질을 사용하여 다음 표 2의 실시예 2∼12의 화합물을 얻는다.
[표 2]
Figure kpo00015
[실시예 13]
7-히드록시-4-메틸-1-인다논 옥심 15.0g을 초산 200㎖에 녹이고, 산화 플라티늄 촉매 1.0g을 가하고, 실온에서 8시간동안 5기압의 수소기체하에서 촉매 환원시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 건조시킨다. 얻어진 잔류물을 에탄올 200㎖에 녹이고 염화수소기체가 포화될때까지 용액에 불어넣는다. 용매를 감압 유거하고 잔류물을 에탄올에 재결정하여 1-아미노-7-히드록시-4-메틸인단 히드로 클로라이드 3.30g을 무색 침상결정으로 얻는다.
녹는점 : 221∼223℃
[실시예 14∼29]
실시예 13에 제시된 것과 같은 방법으로 적당한 출발물질을 사용하여 다음 표 3과 같은 실시예 14∼29의 화합물을 제조한다.
[표 3]
Figure kpo00016
[실시예 30]
물 20㎖에 1-아미노-7-히드록시-4-메틸인단 1g을 녹이고 일염화요오드 0.85g을 함유하는 3N-염산 용액 5㎖을 실온에서 격렬하게 저어주면서 한방울씩 가한다. 반응혼합물을 같은 온도에서 2시간 저어주고 얼음냉각한다. 침전된 결정을 여과 회수하고, 이들을 염산염의 형태로 바꾼다음 에테르로 씻고 말린다. 1-아미노-7-히드록시-6-요오도-4-메틸인단 히드로클로라이드 0.70g을 노랑색 침상 결정의 형태로 얻는다.
녹는점 : 200℃ 이상(분해)
[실시예 31]
초산 60㎖에 1-아미노-7-히드록시인단 히드로클로라이드 1.0g을 녹이고, 염화술포릴 1.53g을 얼음 냉각하에 한방울씩 가한다. 반응혼합물을 같은 온도에서 3시간 저어주고 감압 농축한다. 잔류물은 염소기체로 포화된 에탄올 50㎖에 녹이고 감압 건조한다. 이소프로판올-에테르로 재결정된 1-아미노-4,6-디클로로-7-히드록시인단 히드로클로라이드 0.43g을 무색 프리즘상 결정의 형태로 얻는다.
녹는점 : 238∼239℃ (분해)
[실시예 32]
초산 30㎖에 1-아미노-7-히드록시-4-메틸인단 5g을 녹이고, 브롬 1.73㎖을 함유하는 초산 용액을 가하고 실온에서 1시간 저어준다. 침전된 결정을 여과회수하고 이소프로판올로 재결정된 1-아미노-6-브로모-7-히드록시-4-메틸인단 히드로브로마이드 2g을 노랑색 침상결정으로 얻는다. 녹는점 : 178∼190℃ 구조는 NMR에 의해 확인되었다.
NMR(DMSO)δ: 2.18(s.3H), 1.8-3.35(m.4H), 4.75-5.05(m.1H), 7.35(s.1H), 7.6-9.2(b.s.,3H).
[실시예 33]
초산 40㎖에 1-아미노-7-히드록시-4-메틸인단 히드로클로라이드 5.75g을 현탁시키고, 초산무수물 3.27㎖ 및 진한 질산 2.59㎖ 및 초산 10㎖의 혼합 용액을 가하고, 전체혼합물을 실온에서 6시간 저어준다. 용매를 증발 제거하고 잔류물을 아세톤으로 씻고 에탄올로 재결정하여 1-아미노-7-히드록시-4-메틸-6-니트로인단 히드로클로라이드 2g을 노랑색 침상 결정으로 얻는다.
녹는점 : 200∼230℃ (분해)
NMR(DMSO)δ: 2.22(s.3H), 2.0-3.45(m.4H), 4.7-5.0(m.1H), 7.82(s.1H), 8.4-9.7(br.3H).
[실시예 34]
0.2N-수산화나트륨 수용액 100㎖에 1-아미노-4,6-디메틸-7-히드록시인단 1.77g을 녹이고, 2-클로로아세틸 클로라이드 1.7g을 얼음냉각하에 여기에 가한다. 반응혼합물을 실온에서 2시간동안 저어주고, 묽은 염산을 가하여 산성으로 한다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층은 물로 씻고, 건조시키고, 용매는 유거한다. 에탄올로 재결정하여 1-아세틸아미노-4,6-디메틸-7-히드록시인단 2.34g을 무색 침상 결정으로 얻는다.
녹는점 : 131∼132℃
[실시예 35∼37]
실시예 34에 제시된 것과 같은 방법으로 적당한 출발물질을 사용하여 다음 표 4와 같은 실시예 35∼37의 화합물을 제조한다.
[표 4]
Figure kpo00017
[실시예 38]
1-아미노-4,6-디메틸-7-히드록시인단 1.77g 및 트리에틸아민 2㎖을 함유하는 클로로포름용액 100㎖속에 염화메탄술포닐 1.72g을 실온에서 한방울씩 가하고, 혼합물을 같은 온도에서 4시간 저어준다. 반응혼합물을 묽은 염산, 물, 포화된 탄산수소나트륨수용액, 물 및 포화된 염화나트륨 수용액의 순으로 씻어준 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매는 증발시켜 제거하고 잔류물은 에테르-n-헥산으로 재결정하여 1-메탄술포닐아미노-4,6-디메틸-7-히드록시인단 0.58g을 무색 분말상태로 얻는다.
녹는점 : 114∼116℃
[실시예 39∼47]
실시예 38에 제시된 것과 같은 방법으로, 적당한 출발물질을 사용하여 다음표 5와 같은 실시예 39∼47의 화합물로 제조한다.
[표 5]
Figure kpo00018
[실시예 51]
에탄올 100㎖에 4,6-디메틸-7-히드록시-1-인다논 1.76g 및 n-부틸아민 14.6g을 가하고 8시간 환류한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 수소화붕소나트륨 1.0g을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한다. 반응혼합물을 농축건조하고 얻어진 잔류물을 물 100㎖에 녹인다. 그다음 용액에 진한 황산을 가하여 산성으로 하고, 용액의 pH는 포화된 탄산나트륨수용액으로 조절하여 약 pH=9로 조절한다. 형성된 침전을 초산에틸로 추출하고 물로 씻은다음 건조시킨다. 용매는 증발시켜 제거하고 얻어진 잔류물은 에탄올 100㎖에 녹이고 염화수소가스가 포화된 에탄올을 가하여 염화수소염으로 변화시킨다. 에탄올-에테르로부터 재결정된 1-n-부틸아미노-4,6-디메틸-7-히드록시인단 히드로클로라이드 1.89g을 무색침상 결정으로 얻는다.
녹는점 : 143∼144℃
[실시예 51∼61]
실시예 48에 제시된 것과 같은 방법으로 적당한 출발물질을 사용하여 다음 표 6과 같은 실시예 49∼58의 화합물을 제조한다.
[표 6]
Figure kpo00019
[실시예 62]
1-아미노-7-히드록시-4,6-디메틸인단 1.77g과 3,5-디-3차-부틸-4-히드록시벤즈알데히드 2.57g을 함유하는 에탄올 50㎖용액을 실온에서 2시간 저어준다. 얼음냉각하에 상기 반응 혼합물에 수소화 붕소나트륨을 소량씩 가한다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 더 저어준후 염산을 가하여 산성으로 한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 유거하고 얻어진 잔류물에 물 100㎖을 가한다음 탄산나트륨 수용액을 가하여 용액의 pH를 약 pH=8로 조절하고, 초산에틸 100㎖로 추출한다. 추출액을 물로씻고 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증발시켜 농축 건조한다. 얻어진 잔류물은 에탄올 50㎖에 녹이고, 용액의 pH는 염화수소가스로 포화된 에탄올을 가하여 약 pH=3으로 조절한다음, 감압 농축하여 건조한다. 얻어진 잔류물을 에테르-n-헥산으로 재결정하여 1-(3,5-디-3차-부틸-4-히드록시벤질)아미노-4,6-디메틸-7-히드록시인단 0.77g을 무색 침상 결정으로 얻는다. 녹는점 : 154∼155℃
실시예 59에 제시된 것과 같은 방법으로 실시예 38∼41 및 43∼49의 화합물들이 제조된다.
[실시예 63]
1-아미노-4-메틸-6-클로로아세틸아미노메틸-7-히드록시인단 히드로클로라이드 5g 및 진한 염산 50㎖을 함유하는 에탄올 100㎖을 8시간 환류한다. 용매는 증발시켜 제거하고 얻어진 잔류물은 에탄올로 씻는다. 메탄올-에테르로부터 재결정된 1-아미노-4-메틸-6-아미노메틸-7-히드록시인단 디클로라이드 1g을 얻는다.
무색분말 녹는점 : 220℃ (분해)
주사제의 실시예
7-히드록시-4-메틸-1-인다논옥심 200㎎
글루코오스 250㎎
주사를 위해 증류된 물 q.s.
전체 5㎎
7-히드록시-4-메틸-1-인다논옥심 및 글루코오스는 주사를 유해 증류수에 녹이고, 용액을 부피5㎖의 앰푸울에 채운다. 채원진 앰푸울 속의 공기는 질소기체로 대치한 후, 121℃의 가압스팀으로 15분간 살균하여 상기에 제시된 제형을 갖는 주사제를 얻는다.
필름 코우팅된 정제의 실시예
1-아미노-7-히드록시-4-메틸인단 히드로클 100g
로라이드
아비셀 40g
(아사히화학 주식회사 제품, 미정질의 셀룰로오스를 위한 상표)
옥수수 전분 30g
스테아린산 마그네슘 2g
TC-5 10g
(신-에쓰화학 주식회사 제품, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 위한 상표)
폴리에틸렌 글리콜-6000 3g
피마자유 40g
메탄올 40g
전체 265g
1-아미노-7-히드록시-4-메틸인단 히드로클로라이드, 아비셀, 옥수수 전분 및 스테아린산 마그네슘을 혼합하고 분쇄한 다음, 얻어진 혼합물을 정제기계(R 10mm)를 사용하여 정제로 만든다. 얻어진 정제들은 상기에 언급된 제형을 갖는 필름 코우팅된 정제를 제조하기 위해 TC-5, 폴리에틸렌 글리콜-6000, 피마자유 및 에탄올로 구성된 필름으로 코우팅한다.
연고제의 실시예
1-아미노-4,6-디클로로-7-히드록시인단 히드로클로라이드 2g
정제된 라놀린 5g
백색 밀랍 5g
백색 와셀린 88g
전체 100g
백색 밀랍을 따뜻하게 하여 액체상태로 만들고, 여기에 1-아미노-4,6-디클로로-7-히드록시인단, 정제된 라놀린 및 백색 와셀린을 가한다. 혼합물을 액체상태로 하기 위해 따뜻하게 하고, 상기 제형을 갖는 연고를 제조하기 위해 고형을 이룰때까지 저어준다.
제약시험
1. 시험화합물
1) 본 발명의 화합물들
Ⅰ. 1-아미노-7-히드록시-4-메틸인단 히드로클로라이드
Ⅱ. 1-아미노-7-히드록시-4,6-디메틸인단 히드로클로라이드
Ⅲ. 1-아미노-7-히드록시-4-메틸-6-요오도인단 히드로클로라이드
Ⅳ. 1-아미노-7-히드록시-4,6-디클로로인단 히드로클로라이드
Ⅴ. 1-메틸아미노-4,6-디메틸-7-히드록시인단 히드로클로라이드
Ⅵ. 1-아미노-2,2,4,6-테트라메틸-7-히드록시인단 히드로클로라이드
Ⅶ. 1-아미노-4-메틸-6-2차-부틸-7-히드록시인단 히드로클로라이드
Ⅷ. 1-아미노-4-메틸-6-이소-부틸-7-히드록시인단 히드로클로라이드
Ⅸ. 1-아미노-4-메틸-6-n-프로필-7-히드록시인단 히드로클로라이드
Ⅹ. 1-n-부틸아미노-4,6-디메틸-7-히드록시인단-히드로클로라이드
ⅩⅠ.1-아미노-4-메틸-6-브로모-7-히드록시인단 히드로클로라이드
ⅩⅡ.1-아미노-4-메틸-6-니트로-7-히드록시인단 히드로클로라이드
ⅩⅢ. 1-아미노-6-n-프로필-7-히드록시인단 히드로클로라이드
ⅩⅣ. 1-메틸아미노-4-메틸-6-메틸티오-7-히드록시인단 히드로클로라이드
ⅩⅤ. 1-메틸아미노-4-에틸-6-(1-메틸-2-프로페닐)-7-히드록시인단 히드로클로라이드
ⅩⅥ. 1-아미노-4-에틸-6-n-프로필-7-히드록시인단 히드로클로라이드
ⅩⅦ. 1-메틸아미노-4-에틸-6-메틸-7-히드록시인단 히드로클로라이드
ⅩⅧ. 1-메틸아미노-4-메틸-6-에틸-7-히드록시인단 히드로클로라이드
ⅩⅨ. 1-아미노-4-에틸-6-2차-부틸-7-히드록시인단 히드로클로라이드
ⅡⅩ. 1-메틸아미노-4-에틸-6-알릴-7-히드록시인단 히드로클로라이드
ⅩⅩⅠ. 4,6-디메틸-7-히드록시-1-인다논옥심
2) 참고 화합물
BHT : 부틸히드록시톨루엔
VE : 비타민 E
제약시험 -1
산화 억제 활성 시험(시험관내 시험)
루미놀(5-아미노-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온)은 촉매로서 해민의 존재하에 과산화수소와 반응할 때 강한 화학 발광을 보여주는 화학 발광체로서 알려졌다.
이 시험은 시험 화합물에 의해 영향을 주는 리놀레인산 히드로퍼옥사이드(과산화수소와 같은 강한 산화제로서 알려진)와 더불어 산화루미놀의 억제 정도를 결정하여 시험 화합물의 산화 억제 활성(산화 억제제)을 알기 위해 수행하였다.
이 시험에서, 비타민 E는 참고 화합물 중의 하나로서 사용되었다. 이러한 산화 억제 활성의 기초 위에서, 비타민 E는 생체 내에서 알록산의 활동에 의해 야기된 혈액내의 과산화된 액체의 농도를 낮추는 화합물로서 알려졌다. 비타민 E와 같은 산화 억제 활성을 갖는 화합물은 혈액 중에 과산회된 액체의 농도를 낮게 하기 위한 능력을 갖는 것으로 기대되는 산화 억제제로서 인식될 수 있다.
1) 시험을 위한 방법
(1) 시험 용액
시험 화합물 0.1∼1.0×10-6㎎/㎖ 및 리놀레인산 히드로퍼옥사이드 1.0×10-9㏖/㎖을 함유하는(이하, "시험 화합물 용액"이라 함) 메탄올 용액을 제조한다.
한편 루미놀 1.0×10-4M을 함유하는 0.1M 탄산나트륨 완충용액(이하 "루미놀 용액"이라 함) 및 FCS(Gibco사에 의해 제조된 송아지 혈청) 1.25×10-6g/㎖을 함유하는 0.1M 탄산나트륨 완충용액(이하 "FCS 용액"이라 함)을 각각 제조한다.
(2) 시험장치
상기 시험을 수행하는데, 제 1 도에 제시된 유동단계를 갖는 시험 장치가 사용된다. 제 1 도에서, 번호 (1)은 광량계이고, 번호 (2)는 쎌이고, 번호 (3)은 혼합기이고, 번호 (4)는 시험 화합물 용액이고, 번호 (5)는 루미놀 용액(화학 발광 용액), 번호 (6)은 FCS용액(촉매 용액)이고, 번호 (7)은 0.1N-탄산나트륨 완충용액(세척을 위한 완충용액), 번호 (8)은 시린지이고, 번호 (9)는 배수 저장병이고, 번호 (10)은 스톱 밸브이다.
(3) 시험순서
제 1 도에 제시된 유통 단계를 갖는 시험 장치 속에 시험 화합물 용액, FCS용액 및 루미놀 용액 각각 0.4㎖를 주입하고 순서에 따라 자동적으로 혼합한다. 마지막 단계에서 루미놀 용액과 혼합한 후 쎌(2)로부터 방출된 화학 발광은 광량계(1) (Hamamatsu Photonics)사 제품 광량계(R649S)를 사용하여 1초 동안 측정하였다.
시험은 표 7에 제시된 것과 같은 시험 화합물 각각의 여러 농도를 함유하는 각 시험 화합물 용액을 사용하여 수행하였다. 시험 화합물의 미리 결정된 농도를 갖는 각 시험 화합물 용액으로 측정한 방출된 화학 발광의 양은 표 2에 제시되어 있다.
(4) 시험결과 -1
대표적인 시험 화합물의 화학 발광의 양(%)은 1.0과 같이 시험 화합물을 함유하지 않는 시험 화합물 용액으로부터 얻어진 양에 기초하여 퍼센트로, 다음식으로부터 계산하였다.
Figure kpo00020
상기 식에서,
A=시험 화합물을 함유하지 않으나, 리놀레산 히드로퍼옥사이드를 함유하는 시험 화합물 용액의 화학 발광의 계산
B=시험 화합물 및 리놀레산 히드로퍼옥사이드를 함유하지 않는 시험 화합물 용액의 화학발광의 계산
C=시험 화합물 및 리놀레산 히드로퍼옥사이드를 전부 함유하는 시험화합물 용액의 화학발광의 계산
시험의 결과는 표 7에 제시하였다.
[표 7]
Figure kpo00021
(5) 시험 결과-2
상기 시험에 제시된 것과 같은 방법에 의해, 1.0×109㏖/㎖의 리놀레산 히드로퍼옥사이드 용액(5㎖)의 산화능력에 대한 시험 화합물 및 참고 화합물의 IL 50(50% 억제 활성)은 시험 화합물의 농도에 의해 측정하였고, 그 결과는 표 8에 제시하였다.
[표 8]
Figure kpo00022
표 7 및 8에 제시된 시험 결과로부터 알 수 있는 것처럼, 본 발명의 인단 유도체(예를 들어, 시험 화합물 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ)는 명백하게 산화 억제 활성을 보여준다. 더욱더, 본 발명의 인단 유도체들은 하기의 동물시험에 제시된 것처럼 BHT 및 비타민 E에 의해 보여준 것과 같은 생체내 강한 산화 억제 활성을 보여준다.
제약 시험 -2
카라제닌(carrageenin)에 의해 유발된 부종의 항-염증 효과
숫놈 위스터-계통 쥐(체중 약 150g)를 시험 동물로서 사용하였다. 5마리 쥐가 한 시험군으로서 사용되었다. 쥐들은 18시간동안 음식을 주지 않았고, 그 다음 1시간 동안 음식을 주었다. 시험 화합물은 100㎎/㎏의 비율로 경구 투여하였다. 투여 1시간 후에 1%-카라제닌 용액 0.1㎖를 쥐의 왼쪽 뒷다리에 주사하였고, 왼쪽 뒷다리의 부피를 주사 3시간 후에 측정하였다.
뒷다리의 부풀음 비율은 주사전 왼쪽 뒷다리의 부피에 대해 카라제닌 용액의 주사후 왼쪽 뒷다리의 증가된 부피의 퍼센트(%)로서 측정하였다. 항-염증 비율(%)은 시험 화합물을 사용하는 시험군으로부터 얻어진 부풀음 비율의 평균값 및 조절군으로부터 얻어진 평균값으로부터 계산하였다. 시험 결과는 다음 표 9에 제시하였다.
[표 9]
Figure kpo00023
제약 시험 -3
하이폭시(hypoxic) 조건하에서 생존 시험
이 시험은 참고 문헌["Arch.Int.Pharmacodyn.Ther., Vol.233, 페이지 137(1978)"]에 제시된 것과 같은 순서로 진행하였다.
ICR-계통 숫놈 새앙쥐(체중 20∼30g)를 시험 동물로서 사용하였다. 4마리 새앙쥐가 한 시험군으로서 사용되었고, 새앙쥐들은 스톱 밸브가 장치된 유리 건조기 속에 집어 넣었다. 건조기의 내부 압력은 진공 펌프를 사용하여 공기를 빨아내어 210 또는 240mmHg까지 감소시키고 스톱 밸브를 닫았다.
시험 새앙쥐의 생존 시간은 진공 펌프 작동시간과 새앙쥐의 숨이 끊어지는 시간 사이의 길이로써 측정하였다. 시험 화합물은 진공 펌프 작동의 시작 15분 전에 쥐에 피하 또는 내부 복막에 주사하였다.
30분간(210mmHg압력에서)에 걸쳐 생존한 시험 새앙쥐는 30분간 생존한 것으로 정의하는 경우에, 유사하게 15분간(240mmHg 압력에서)에 걸쳐 생존한 시험 새앙쥐는 15분 동안 생존한 것으로 정의하였다.
210mmHg의 압력 조건으로부터 얻어진 시험 결과는 표 10에 제시하였고, 240mmHg의 압력 조건으로부터 얻어진 시험 결과는 다음 표 11에 제시하였다.
[표 10]
Figure kpo00024
[표 11]
Figure kpo00025
제약 시험 -4
50%-글루코오스 염수 용액의 복막내 투여에 의해 발생된 뇌출혈 치사에 대한 생존 시험
이 시험은 한 시험군에 30마리 새앙쥐를 사용하여 수행하였다. 본 발명의 시험 화합물 Ⅱ는 분리하여 0.3, 0.1 및 3.0㎎/㎏의 비율로 각 새앙쥐에 피하주사로 투여하였다. 피하투여 15분후, 50%-염수용액(염수의 무게/부피)은 체중 0.4㎖/10g의 비율로 새앙쥐의 복막내 투여하였다.
새앙쥐의 생존비율은 50%-글루코오스 용액 투여 후 1.5, 3.0 및 24시간의 시간 간격으로 관찰하여 결정하였다.
생존비율과 관련지어 시험화합물 Ⅱ의 각각 투여 효과는 피저(Fisher)의 직접 확률 시험방법에 따라 양쪽 시험에 의해 체크하였다. 결과는 다음 표 12에 제시하였다.
[표 12]
Figure kpo00026
표 7∼12에 제시된 여러 제약 시험 결과로부터 알 수 있는 것처럼, 본 발명의 인단 유도체들은 생물체에서 형성된 과산화된 물질 및 활성 산소 래디컬에 의해 야기되는 여러 가지 징후 및 증후군들을 치료하기 위한 예방 및 치료제로서 유용하다. 더욱더, 이들은 항-염증제 및 다른 제약에 응용하여 사용할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(2)의 7-히드록시-1-인다논 유도체를 히드록실아민(3), NH2OH와 반응시켜 하기 일반식(1a)의 7-히드록시-1-인다논 옥심을 수득하고, 생성된 인다논 옥심을 환원시켜 생성물(1b)을 수득함을 특징으로 하는 하기일반식(1b)의 인단 유도체의 제조방법
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    상기식중 R2는 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아미노-저급 알킬기, 저급 알카노일아미노기, 치환체로서 할로겐원자를 가질 수 있는 저급 알카노일아미노-저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 1-피페리딘술포닐기 또는 저급 알케닐기이며 ; R3는 수소원자, 저급 알킬기 또는 할로겐원자이고 ; R4및 R5는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다.
  2. 하기 일반식(1c)의 인단 유도체를 할로겐화 함을 특징으로 하는 하기 일반식(1d)의 인단 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00029
    상기식중 R1은 치환체로서 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노기, 히드록실 이미노기, 치환체로서 할로겐 원자를 가질 수 있는 1∼10탄소원자의 알카노일아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 치환체로서 페닐환에 저급 알킬기를 가질 수 있는 페닐술포닐아미노기, 치환체로서 페닐환에 저급 알킬기를 갖는 벤조일아미노기, 또는 치환체로서 페닐환에 히드록실기 또는 저급 알킬기를 갖는 페닐-저급 알킬아미노기이며 ; R2''는 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아미노-저급 알킬기, 저급 알카노일아미노기, 치환체로서 할로겐원자를 가질 수 있는 저급 알카노일아미노-저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 1-피페리딘술포닐기 또는 저급 알케닐기이고, R3''는 수소원자, 저급 알킬기 또는 할로겐원자이며, 단, R2''및 R3''중 하나 이상은 할로겐원자이고 ; R4및 R5는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이며 ; R2'및 R3'는 할로겐원자가 아니라는 것을 제외하고 R2''및 R3''에 정의한 바와 같다.
  3. 하기 일반식(5)의 인단 유도체를 환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1e)의 인단 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00030
    상기식중 R2는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아미노-저급 알킬기, 저급 알카노일아미노기, 치환체로서 할로겐원자를 가질 수 있는 저급 알카노일아미노-저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 1-피페리딘술포닐기 또는 저급 알케닐기이고 ; R3는 수소원자, 저급 알킬기 또는 할로겐원자이며, ; R4및 R5는 같거나 서로 다르고, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고 ; R6는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐기, 치환체로서 페닐환에 히드록실기 또는 저급 알킬기를 갖는 페닐-저급 알킬기, 또는 치환체로서 페닐환에 저급 알킬기를 가질 수 있는 페닐술포닐기이다.
  4. 하기 일반식(1b)의 인단 유도체를 하기 일반식(7)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1g)의 인단 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00031
    상기식중 R2는 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아미노-저급 알킬기, 저급 알카노일아미노기, 치환체로서 할로겐원자를 가질 수 있는 저급 알카노일아미노-저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 1-피페리딘술포닐기 또는 저급 알케닐기이고 ; R3는 수소원자, 저급 알킬기 또는 할로겐원자이며, ; R4및 R5는 같거나 서로 다르고, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고 ; R8은 치환체로서 할로겐원자를 가질 수 있는 1∼10탄소원자의 알카노일기 또는 치환체로서 페닐환에 저급 알킬기를 갖는 벤조일기이다.
  5. 하기 일반식(1b)의 인단 유도체를 하기 일반식(8)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1h)의 인단 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00032
    상기식중 R2는 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아미노-저급 알킬기, 저급 알카노일아미노기, 치환체로서 할로겐원자를 가질 수 있는 저급 알카노일아미노-저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 1-피페리딘술포닐기 또는 저급 알케닐기이고 ; R3는 수소원자, 저급 알킬기 또는 할로겐원자이며, ; R4및 R5는 같거나 서로 다르고, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고 ; R9는 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐기, 치환체로서 페닐환에 페닐환에 히드록실기 또는 저급 알킬기를 갖는 페닐-저급 알킬기 또는 치환체로서 페닐환에 저급 알킬기를 가질 수 있는 페닐술포닐기이며 ; X'은 할로겐원자이다.
  6. 하기 일반식(b)의 인단 유도체를 니트로화하여 하기 일반식(c)의 니트로 화합물을 수득하고, 수득된 니트로화합물을 환원하여 아미노화합물을 수득함을 특징으로 하는 하기 일반식(a)의 인단 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    상기식중 R1는 치환체로서 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노기, 히드록실이미노기, 치환체로서 할로겐원자를 가질 수 있는 1∼10탄소원자의 알카노일아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 치환체로서 페닐환에 저급 알킬기를 가질 수 있는 페닐 술포닐아미노기, 치환체로서 페닐환에 저급 알킬기를 갖는 벤조일아미노기 또는 치환체로서 페닐환에 히드록실기 또는 저급 알킬기를 갖는 페닐-저급 알킬아미노기이며 ; R3는 수소원자, 저급 알킬기 또는 할로겐원자이고 ; R4및 R5는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다.
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