JPS5920266A - 乾癬治療に便利なアルフア−ポリオレフイン性カルボン酸とそれらの誘導体 - Google Patents
乾癬治療に便利なアルフア−ポリオレフイン性カルボン酸とそれらの誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は摘造式：
をもつレチナル（３，７−シメチルー９−（２，６，６
−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，
４，６，８，−ノナテトラエチル；ビタミンＡアルデヒ
ド）の様なポリオレフィン性中間体から誘導された新規
のアルファアルキルポリオレフィン性カルボン酸に関す
る。
−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，
４，６，８，−ノナテトラエチル；ビタミンＡアルデヒ
ド）の様なポリオレフィン性中間体から誘導された新規
のアルファアルキルポリオレフィン性カルボン酸に関す
る。
ベーターイオノンとグロパルギル ハロゲン化物からレ
チナルの合成は米国慣許第３．０６０．２２９号に記載
されている。
チナルの合成は米国慣許第３．０６０．２２９号に記載
されている。
多数のアルファー置換されたポリオレフィン性カルボキ
シリック アルデヒド、酸およびエステルが化学文献に
記載されている。日本特許１０，１２４号（１９６４）
； Ｃ，Ａ。
シリック アルデヒド、酸およびエステルが化学文献に
記載されている。日本特許１０，１２４号（１９６４）
； Ｃ，Ａ。
６２．２７９８Ｆ（１９６５）は２，７−シスチルー
９−（２゜６．６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−
１−イル）−２゜４、６．８−ノナテトラエノイツク酸
および２．７．１１−トリメチル−１ｓ−（２，６，６
−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル） −２
，４，６，ａ １０．１２ − ）リデカヘキサンエノ
イツク酸について記載しておυ、マツノ・ライトらはＪ
ｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ、、
６７９．２．０（１９６４）にα−フルオロポリオレフ
ィン性酸とエステルについて記載しておυ、チャンらは
Ｊ、Ａ、Ｃ：、Ｓ、ムロ、３６４２（１９７４）にポリ
オレフィン性カルボックスアルデヒドについて記載して
おり、ヘツクらはＲｅｃｕｉｌ、８５（１９６６）３３
４〜３３８ページに５．９−ジメチル−１１−（２，６
，６−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）
−２，４，６，８，１０゜−ウンデカペンタエノイツク
酸および対応する２、 ４．６．８，１０゜１２−トリ
デカヘキサンエノイツク酸並びに対応するα−シアンお
よびα−カルボキシ置換化合物を記載している。プフタ
らはＮａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｈａｆｔｅｎ ４６．
７４（１９５９）ニメチルー２−メチル−７−フェニル
−２，４，６−へブタトリエノエイトを記載している。
９−（２゜６．６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−
１−イル）−２゜４、６．８−ノナテトラエノイツク酸
および２．７．１１−トリメチル−１ｓ−（２，６，６
−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル） −２
，４，６，ａ １０．１２ − ）リデカヘキサンエノ
イツク酸について記載しておυ、マツノ・ライトらはＪ
ｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ、、
６７９．２．０（１９６４）にα−フルオロポリオレフ
ィン性酸とエステルについて記載しておυ、チャンらは
Ｊ、Ａ、Ｃ：、Ｓ、ムロ、３６４２（１９７４）にポリ
オレフィン性カルボックスアルデヒドについて記載して
おり、ヘツクらはＲｅｃｕｉｌ、８５（１９６６）３３
４〜３３８ページに５．９−ジメチル−１１−（２，６
，６−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）
−２，４，６，８，１０゜−ウンデカペンタエノイツク
酸および対応する２、 ４．６．８，１０゜１２−トリ
デカヘキサンエノイツク酸並びに対応するα−シアンお
よびα−カルボキシ置換化合物を記載している。プフタ
らはＮａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｈａｆｔｅｎ ４６．
７４（１９５９）ニメチルー２−メチル−７−フェニル
−２，４，６−へブタトリエノエイトを記載している。
本発明は一般式Ｉ：
式２
（式中ＲとＲ，は各々水素又は炭素原子１乃至５をもつ
アルキル基を表わし、Ｒ２は炭素原子１乃至５をもつア
ルキル基を表わし、Ｒ３はヒドロキシル、炭素原子１乃
至５をもつアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ２又はＮＲ２Ｒ
，を表わしかつ２は０乃至５のアルキル基、ケト基又は
ヒドロキシル基で置換されたシクロアルキル、シクロア
ルケニル又ｄ、シクロアルクジェニル基又は０乃至４の
ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はトリフルオロメ
チル基又はハロゲン原子又はそれらの組合せで置換され
たフェニル基を表わす）で示される新規のアルファーア
ルキルポリオレフィン性カルボン酸およびそれらの誘導
体およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
アルキル基を表わし、Ｒ２は炭素原子１乃至５をもつア
ルキル基を表わし、Ｒ３はヒドロキシル、炭素原子１乃
至５をもつアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ２又はＮＲ２Ｒ
，を表わしかつ２は０乃至５のアルキル基、ケト基又は
ヒドロキシル基で置換されたシクロアルキル、シクロア
ルケニル又ｄ、シクロアルクジェニル基又は０乃至４の
ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル又はトリフルオロメ
チル基又はハロゲン原子又はそれらの組合せで置換され
たフェニル基を表わす）で示される新規のアルファーア
ルキルポリオレフィン性カルボン酸およびそれらの誘導
体およびそれらの製薬上許容される塩に関する。
本発明はその２重結合がシス又はトランス形態である様
な化合物を包含する。
な化合物を包含する。
前記化合物は乾痛、挫療および細胞性と液素性免疫欠乏
症の治療に有効と発見されている。
症の治療に有効と発見されている。
上記一般式をもつ好ましい化合物はＲ１がメチルであり
、Ｒ３がヒドロキシル又は炭素１乃至５をもつアルコキ
シであシかつ２が０乃至３のアルキル基で置換されたシ
クロアルケニル基又は炭素原子５迄をもつアルコキシ又
はアルキル基又はそれらの組合せ１乃至４で置換された
フェニル基である様な化合物であり１又は２以上の２重
結合がシス形態である様な化合物を含む。これらの好ま
しい化合物のうチ特に２が２．６．６−ドリメチルー１
−シクロヘキセン−１−イルである化合物が好ましい。
、Ｒ３がヒドロキシル又は炭素１乃至５をもつアルコキ
シであシかつ２が０乃至３のアルキル基で置換されたシ
クロアルケニル基又は炭素原子５迄をもつアルコキシ又
はアルキル基又はそれらの組合せ１乃至４で置換された
フェニル基である様な化合物であり１又は２以上の２重
結合がシス形態である様な化合物を含む。これらの好ま
しい化合物のうチ特に２が２．６．６−ドリメチルー１
−シクロヘキセン−１−イルである化合物が好ましい。
本発明の化合物は知られた合成法を用いて知られたポリ
オレフィン性物質、例えばレチナルから又はこの分野の
知識ある者に知られた方法によって製造できる同族ポリ
オレフィン性化合物から製造できる。
オレフィン性物質、例えばレチナルから又はこの分野の
知識ある者に知られた方法によって製造できる同族ポリ
オレフィン性化合物から製造できる。
本発明の化合物は
囚 レチナルを強塩基の存在において式： Ｒ２ＣＨ＊
ＣＲ３（但しＲ２とＲ３は前記式Ｉにおいて定義した
とおりとする）をもつケトンと縮合させる； （Ｂ） Ｒｚが水素である対応する化合物をアルカリ
金属又はその化合物の存在においてアルキル化剤と反応
させる；（Ｃ） α−ベータ２重結合のない対応する
α−ハロ化合物を脱ハロゲン化水素反応をさせる； （Ｄ） 対応するアセチレン性化合物を部分還元して
エチレン性化合物とする； （ト）対応するα−置換シクロヘキサノール化合物を脱
水してシクロヘキセニル化合物とする； （Ｆ″）適当な炭素含量をもつジカルボン酸の半アルデ
ヒドをアルデヒド基と反応性の基をもつ適当炭素含量の
側鎖と縮（Ｇ） 対応するケトン、アルコール又はア
ルデヒドをおだやかり酸化剤を用いて酸化して式■をも
つ遊離酸とする；又は α（１）対応するアルファ又はベータヒドロキシ誘導体
を脱水してアル７ァーバー２２重結合化合物とする；か
つ任廂に上記生成物を加水分解、エステル化反応および
（又は〕知られた方法によるアミド生成法によって式Ｉ
をもつ対応する化合物としまた任意にＲ３がＯＨである
化合物の地を生成することによって製造できる。
□例えは出発物質としてレチナルを使ってアルデヒ
ド基を適当する酸又は式： Ｒ，Ｃ）ｉ２Ｃ−Ｒ３をも
つ酸誘導体の活性１ メチレン基と縮合させると対応するウンデカペンタエノ
イツク酸誘導体となる。上記化合物、例えばトリアルキ
ルホスホノ訪導体のα炭素原子上の活性化置換基は・縮
合反応が可能である。
ＣＲ３（但しＲ２とＲ３は前記式Ｉにおいて定義した
とおりとする）をもつケトンと縮合させる； （Ｂ） Ｒｚが水素である対応する化合物をアルカリ
金属又はその化合物の存在においてアルキル化剤と反応
させる；（Ｃ） α−ベータ２重結合のない対応する
α−ハロ化合物を脱ハロゲン化水素反応をさせる； （Ｄ） 対応するアセチレン性化合物を部分還元して
エチレン性化合物とする； （ト）対応するα−置換シクロヘキサノール化合物を脱
水してシクロヘキセニル化合物とする； （Ｆ″）適当な炭素含量をもつジカルボン酸の半アルデ
ヒドをアルデヒド基と反応性の基をもつ適当炭素含量の
側鎖と縮（Ｇ） 対応するケトン、アルコール又はア
ルデヒドをおだやかり酸化剤を用いて酸化して式■をも
つ遊離酸とする；又は α（１）対応するアルファ又はベータヒドロキシ誘導体
を脱水してアル７ァーバー２２重結合化合物とする；か
つ任廂に上記生成物を加水分解、エステル化反応および
（又は〕知られた方法によるアミド生成法によって式Ｉ
をもつ対応する化合物としまた任意にＲ３がＯＨである
化合物の地を生成することによって製造できる。
□例えは出発物質としてレチナルを使ってアルデヒ
ド基を適当する酸又は式： Ｒ，Ｃ）ｉ２Ｃ−Ｒ３をも
つ酸誘導体の活性１ メチレン基と縮合させると対応するウンデカペンタエノ
イツク酸誘導体となる。上記化合物、例えばトリアルキ
ルホスホノ訪導体のα炭素原子上の活性化置換基は・縮
合反応が可能である。
縦合反応は普通強坦基、例えば水素化す） ＩＪウム、
ソーダアマイド、ナトリウム エチラートおよび同様の
アルカリ金属化合物の存在において週んだ出発物質を適
当する溶媒中で反応させて行なわせる。反応は普通発熱
反応であり、したがって反応速度を調節のため冷却する
。初期反応がしづまったら反応混合物を還流加熱して反
応を完了させる。
ソーダアマイド、ナトリウム エチラートおよび同様の
アルカリ金属化合物の存在において週んだ出発物質を適
当する溶媒中で反応させて行なわせる。反応は普通発熱
反応であり、したがって反応速度を調節のため冷却する
。初期反応がしづまったら反応混合物を還流加熱して反
応を完了させる。
種々の反応溶媒１例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドおよび同様の水と混和性の有機溶剤が使用できる
。使用溶媒は、特にアルカリ金属塩基を使用した時は二
次反応を避けるため無水が好ましいっ 本発明メ帝１知、化アクはまたアルファ水素のみを含む
対応する化合物からアルファ水素と反応するアルカリ金
属又はアルカリ金属化合物、例えば水素化す） ＩＪウ
ム、リチウム、カルシウム、ソーダアマイドおよびナト
リウム又はカリウム エチラートの様々アルカリ金属ア
ルコラードの存在においてジアルキル硫酸塩、例えばジ
メチルおよびジエチル研酸塩やアルギル ハロゲン化物
、例えばプロピル ブロマイドおよびエチル ブロマイ
ドの様なアルキル化剤を用いるアルキル化反応によって
製造できる。
ン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドおよび同様の水と混和性の有機溶剤が使用できる
。使用溶媒は、特にアルカリ金属塩基を使用した時は二
次反応を避けるため無水が好ましいっ 本発明メ帝１知、化アクはまたアルファ水素のみを含む
対応する化合物からアルファ水素と反応するアルカリ金
属又はアルカリ金属化合物、例えば水素化す） ＩＪウ
ム、リチウム、カルシウム、ソーダアマイドおよびナト
リウム又はカリウム エチラートの様々アルカリ金属ア
ルコラードの存在においてジアルキル硫酸塩、例えばジ
メチルおよびジエチル研酸塩やアルギル ハロゲン化物
、例えばプロピル ブロマイドおよびエチル ブロマイ
ドの様なアルキル化剤を用いるアルキル化反応によって
製造できる。
本発明の化合物はまたエチレン結合の代シにアセチｌノ
ン結合をもつ対応化合物の部分還元によっても製造でき
る。
ン結合をもつ対応化合物の部分還元によっても製造でき
る。
またアルファとベータ炭素原子間のエチレン結合をもた
ない対応するアルファーハロ酸のハロゲン化水素除去反
応によって本発明化合物かえられる。
ない対応するアルファーハロ酸のハロゲン化水素除去反
応によって本発明化合物かえられる。
更に代表的方法は適当な側鎖を例えはオメガハロウンデ
カペンタエノエイトで適当に、好ましくは対応するクリ
ニャール試薬の形に置換されたシクロヘキサノンと縮合
させ、その生成物を加水分解してα−置換されたシクロ
ヘキサノールを生成した後シクロヘキセニル化合物に脱
水するのである。側鎖、即ち１１炭素側釦は適当な炭素
含量をもつジカルボン酸の半アルデヒドを使ってアルデ
ヒド反応性基と反応するに適した基をもつ適当炭素含量
の側鎖と縮合する様適当な縮合によって切れ切れに生成
できる。
カペンタエノエイトで適当に、好ましくは対応するクリ
ニャール試薬の形に置換されたシクロヘキサノンと縮合
させ、その生成物を加水分解してα−置換されたシクロ
ヘキサノールを生成した後シクロヘキセニル化合物に脱
水するのである。側鎖、即ち１１炭素側釦は適当な炭素
含量をもつジカルボン酸の半アルデヒドを使ってアルデ
ヒド反応性基と反応するに適した基をもつ適当炭素含量
の側鎖と縮合する様適当な縮合によって切れ切れに生成
できる。
更に望むウンデカ ペンタエノイツク酸の誘導体を次亜
塩素酸塩、例えば次亜塩素酸ナトリウムの様々おだやか
な酸化剤で酸化する操作ができる。選ぶ酸化剤は残留基
質分子の二次反応を防ぐ必要があり、又は酸化二次反応
を防ぐ条件、例えは次亜塩素酸塩溶液による酸化を約１
０℃又はそれ以下、好捷しくは０乃至５℃の温度におい
て行なう必要がある。例えば式： をもつ化合物の次亜塩素酸塩による酸化は上記式Ｉをも
つ対応酸を生成する。この新規化合物は１だ対応するα
又はβヒドロキシ酸又はエステルの脱水によるアルファ
ーベータ エチレン結合生成によって製造できる。ベー
タヒドロキシ酸又はエステルはα−ハローカルボンｐ＜
又はエステル）を亜鉛の存在において（リフオーマツト
スキー反応）望む側鎖より２炭素少ないアルデヒドと縮
合させて生成できる。
塩素酸塩、例えば次亜塩素酸ナトリウムの様々おだやか
な酸化剤で酸化する操作ができる。選ぶ酸化剤は残留基
質分子の二次反応を防ぐ必要があり、又は酸化二次反応
を防ぐ条件、例えは次亜塩素酸塩溶液による酸化を約１
０℃又はそれ以下、好捷しくは０乃至５℃の温度におい
て行なう必要がある。例えば式： をもつ化合物の次亜塩素酸塩による酸化は上記式Ｉをも
つ対応酸を生成する。この新規化合物は１だ対応するα
又はβヒドロキシ酸又はエステルの脱水によるアルファ
ーベータ エチレン結合生成によって製造できる。ベー
タヒドロキシ酸又はエステルはα−ハローカルボンｐ＜
又はエステル）を亜鉛の存在において（リフオーマツト
スキー反応）望む側鎖より２炭素少ないアルデヒドと縮
合させて生成できる。
本発明化合物はまたこの様な反応に知られた酸化剤、例
えば前記次亜塩素酸塩を用いて炭素数の同じ対応するア
ルデヒドとアルコールの酸化によって製造できる。
えば前記次亜塩素酸塩を用いて炭素数の同じ対応するア
ルデヒドとアルコールの酸化によって製造できる。
実施例 １
エチル ２．５．９−トリメチル−１１−（２，６，６
−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル） −２
，４，６，ａｌ ０−ウ水素化ナトリウム４．ｏ３Ｆ（
鉱油中５０％分散液）を乾燥ペンクンで３回洗い窒素の
もとて無水ＴＨＦ５０ｍｌ中に懸濁させた。混合物を攪
拌し水浴中で冷却し々がらトリエチル ２−ホスポノブ
ロピオネイ） ２０．６９を滴加した。
−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル） −２
，４，６，ａｌ ０−ウ水素化ナトリウム４．ｏ３Ｆ（
鉱油中５０％分散液）を乾燥ペンクンで３回洗い窒素の
もとて無水ＴＨＦ５０ｍｌ中に懸濁させた。混合物を攪
拌し水浴中で冷却し々がらトリエチル ２−ホスポノブ
ロピオネイ） ２０．６９を滴加した。
混合物を更に２時間攪拌しなから室温に戻した。混合物
を水浴中で冷しながら無水ＴＨＦ５０−中にレチナル１
６ｆの溶液を滴加した。暗赤色混合液を４時間室温で攪
拌した。
を水浴中で冷しながら無水ＴＨＦ５０−中にレチナル１
６ｆの溶液を滴加した。暗赤色混合液を４時間室温で攪
拌した。
冷水７００ｍＪを加え混合液をエーテル２００ｍ／！づ
つで３回抽出した。エーテル液を併せ水１００−で洗い
硫酸ナトリウム上で乾かした。溶媒を除去し暗赤色油状
粗エステル２（１（９７％）をえた。これは精製せずに
実施例２の遊離酸製造に用いた。
つで３回抽出した。エーテル液を併せ水１００−で洗い
硫酸ナトリウム上で乾かした。溶媒を除去し暗赤色油状
粗エステル２（１（９７％）をえた。これは精製せずに
実施例２の遊離酸製造に用いた。
実施例 ２
２．５．９−）ジメチル−１１−（２，６，６−）ジメ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル） −２，４，６
，８，１０−ウンデカペンタエノイック酸 実施例１からの粗エチルエステル２０２をエタノール５
０−にとかし窒素のもとで攪拌しながらエタノール４５
ｍ１と水５−中に水酸化カリウム５．１２５’の溶液を
滴加した。
チル−１−シクロヘキセン−１−イル） −２，４，６
，８，１０−ウンデカペンタエノイック酸 実施例１からの粗エチルエステル２０２をエタノール５
０−にとかし窒素のもとで攪拌しながらエタノール４５
ｍ１と水５−中に水酸化カリウム５．１２５’の溶液を
滴加した。
えた混合液を室温で１２時間抄押し減圧して少し濃縮し
水５００ｍＣを混合した。これを１５０ｍｇのエーテル
で３回抽出しエーテル層を捨て水層を１ＤＮ ＨＣｌ液
でｐＨ３酸性とした。えた液をエーテルで抽出しエーテ
ル液を水洗し硫酸ナトリウム上をとおして乾燥した。液
をｐ過濃縮して黄赤色粉末生成物をえた。アセトン−エ
タノールから再晶出させて純生成物９．３ Ｆ （５０
，６％ ）をえた。
水５００ｍＣを混合した。これを１５０ｍｇのエーテル
で３回抽出しエーテル層を捨て水層を１ＤＮ ＨＣｌ液
でｐＨ３酸性とした。えた液をエーテルで抽出しエーテ
ル液を水洗し硫酸ナトリウム上をとおして乾燥した。液
をｐ過濃縮して黄赤色粉末生成物をえた。アセトン−エ
タノールから再晶出させて純生成物９．３ Ｆ （５０
，６％ ）をえた。
融点１９’７〜１９９℃。ＵＶスペクトル（メタノール
）最大３８０ｎｍ０ 上記実施例１と２に記載の方法と同様に有力って次の化
合物を製造した： エチル−２−エチル−５，９−ジメチル−１１−（２，
６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）
−２，４，６゜８．１０−ウンデカペンタエノエイト（
油）；エチル−２−プロピル−５，９−ジメチル−１１
−（２，６゜６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１
−イル） −２，４゜６．８．１０−ウンデカペンタエ
ノエイト（油）；２−エチル−５，９−ジメチル−１１
−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１
−イル）−２，４，６，ａｌｏ−ウンテカベンタエノイ
ック酸（融点１６２〜１６５℃）；２−プロピル−５，
９−ジメチル−１１−（２，６，６−）ジメチル−１−
シクロヘキセン−１−イル） −２，４，６，８，１０
−ウンデカペンタエノイック酸（融点１７２〜゛１７５
℃）。
）最大３８０ｎｍ０ 上記実施例１と２に記載の方法と同様に有力って次の化
合物を製造した： エチル−２−エチル−５，９−ジメチル−１１−（２，
６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）
−２，４，６゜８．１０−ウンデカペンタエノエイト（
油）；エチル−２−プロピル−５，９−ジメチル−１１
−（２，６゜６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１
−イル） −２，４゜６．８．１０−ウンデカペンタエ
ノエイト（油）；２−エチル−５，９−ジメチル−１１
−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１
−イル）−２，４，６，ａｌｏ−ウンテカベンタエノイ
ック酸（融点１６２〜１６５℃）；２−プロピル−５，
９−ジメチル−１１−（２，６，６−）ジメチル−１−
シクロヘキセン−１−イル） −２，４，６，８，１０
−ウンデカペンタエノイック酸（融点１７２〜゛１７５
℃）。
本発明の化合物は人に臨床条件の前兆と思われる方法に
よって試験した場合挫痕や乾瘤の様な種々の皮膚病に対
し活性がある。使用方法はライノウ（ｒｈｉｎｏ）ねず
み法（り３５４（１９７９））、兎コメトリチック（ｃ
ｏｍｅｄｏｌｙｔｉｃ）法（ミル２０）１、クリングマ
ンＡＭの先具におけるコメトリチック剤の試験、皮膚科
学における動物モデル；ニューヨーク、チャーチルーリ
ヴイングストン、１９７５年、几■。マイバッハ編、Ｒ
ｅ１ｅｖａｎｃｅ ｔｏ Ｈｕｍａｎ Ｄｅｒｍａ
ｔｏ−ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｄｅｒｍ
ａｔｏ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、 ４７６〜１８３ペー
ジ）およびねずみ表皮細胞培養法（マルセロらのＪ、
Ｃｅ１ｌ Ｂｉｏｌ、、 ７９．３５６（１９７８）
）であった。試験はこの病気に有効と知られている標準
レチノイドに対しまた知られたα−メチルレチノイド〔
２，７−シメチルー９−（２，６，６−ドリメチルー１
−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，Ｂ−ノナ
テトラエノイック酸、ＤＴＣＮＡという〕に対し比較し
た。２．５．９−）ジメチル−１１−（２，６，６−）
りメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，
６，ａｌ ０−ウ７デカヘンタエノイツク酸（ＴＴＣＵ
Ａ）によって示された活性は標準および既知化合物と同
等又はより太きかった６故に濃度００５％における先具
方式においてそれはコミトン（ｃｏｍｅｄｏｎｎ ）大
きさを減少する能力においてトランス レチノイツク酸
（ＴＲＡ）に同じであった。同濃度におけるライノウね
ずみ方式においては著しく卵形のり（プシウドコミドン
ス）の大きさおよび卵形のうにおける角質埋伏量を減少
する能力においてＴＲＡと同じであったっこれらのねず
み皮堵は適度の表皮過形成および非治療対照動物よりも
著しく少ないしわを示した。
よって試験した場合挫痕や乾瘤の様な種々の皮膚病に対
し活性がある。使用方法はライノウ（ｒｈｉｎｏ）ねず
み法（り３５４（１９７９））、兎コメトリチック（ｃ
ｏｍｅｄｏｌｙｔｉｃ）法（ミル２０）１、クリングマ
ンＡＭの先具におけるコメトリチック剤の試験、皮膚科
学における動物モデル；ニューヨーク、チャーチルーリ
ヴイングストン、１９７５年、几■。マイバッハ編、Ｒ
ｅ１ｅｖａｎｃｅ ｔｏ Ｈｕｍａｎ Ｄｅｒｍａ
ｔｏ−ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｄｅｒｍ
ａｔｏ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、 ４７６〜１８３ペー
ジ）およびねずみ表皮細胞培養法（マルセロらのＪ、
Ｃｅ１ｌ Ｂｉｏｌ、、 ７９．３５６（１９７８）
）であった。試験はこの病気に有効と知られている標準
レチノイドに対しまた知られたα−メチルレチノイド〔
２，７−シメチルー９−（２，６，６−ドリメチルー１
−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，Ｂ−ノナ
テトラエノイック酸、ＤＴＣＮＡという〕に対し比較し
た。２．５．９−）ジメチル−１１−（２，６，６−）
りメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，
６，ａｌ ０−ウ７デカヘンタエノイツク酸（ＴＴＣＵ
Ａ）によって示された活性は標準および既知化合物と同
等又はより太きかった６故に濃度００５％における先具
方式においてそれはコミトン（ｃｏｍｅｄｏｎｎ ）大
きさを減少する能力においてトランス レチノイツク酸
（ＴＲＡ）に同じであった。同濃度におけるライノウね
ずみ方式においては著しく卵形のり（プシウドコミドン
ス）の大きさおよび卵形のうにおける角質埋伏量を減少
する能力においてＴＲＡと同じであったっこれらのねず
み皮堵は適度の表皮過形成および非治療対照動物よりも
著しく少ないしわを示した。
濃度１２ ｕｔ／ｍｌにおけるねずみ表皮細胞培養にお
いては、それはトリチェイトされた（ ｔｒｉｔｉａｔ
ｅｄ ）サイミジンのＤＮＡ中への摂取抑制によって測
定されるとおり細胞増殖を減少した。表１は対照賦形剤
（１００％）に対する摂取チを示している。
いては、それはトリチェイトされた（ ｔｒｉｔｉａｔ
ｅｄ ）サイミジンのＤＮＡ中への摂取抑制によって測
定されるとおり細胞増殖を減少した。表１は対照賦形剤
（１００％）に対する摂取チを示している。
表 １
３ ７７ ４７ ３１
５３５ ５３ ７５
１５ ６１１０ ３６６４ ２１ ６
０ ＴＴＣＵＡの摂取率は両標準と比較すれば全日数におい
て最小百であることがわかる。知られたＤＴＣＮＡは反
対に全日数において標準薬とほぼ同じ摂取量であるとわ
かる。
５３５ ５３ ７５
１５ ６１１０ ３６６４ ２１ ６
０ ＴＴＣＵＡの摂取率は両標準と比較すれば全日数におい
て最小百であることがわかる。知られたＤＴＣＮＡは反
対に全日数において標準薬とほぼ同じ摂取量であるとわ
かる。
同様にＴＴＣＵＡはねずみ表皮細胞培養において１２ｕ
ｒ、ｚＱにおいて表■に示すとおり高アンチ−分別活性
を示した。
ｒ、ｚＱにおいて表■に示すとおり高アンチ−分別活性
を示した。
表 ■
３ ３／６３１５２／７２／６３／６
６ ３１５３１５２／７０．５／８．５２／６１ａＺ５
／２２／６２／６５１／７．５２１５表の比率は２測定
パラメーター、クレイペルグ法（最大分別１０）および
核数え法（最大分別０ ）による培養染合法の数値を示
し２ている。故に最高ｏＪ’＊）Ｊなアンチ−分別活性
は０／１０の比率で示されるであろう。ＴＴＣＵＡは両
パラメーターにおいて２標＃Ｉ薬よりも活性とわかるが
、既知化合物は標準品とほぼ同等である。
／２２／６２／６５１／７．５２１５表の比率は２測定
パラメーター、クレイペルグ法（最大分別１０）および
核数え法（最大分別０ ）による培養染合法の数値を示
し２ている。故に最高ｏＪ’＊）Ｊなアンチ−分別活性
は０／１０の比率で示されるであろう。ＴＴＣＵＡは両
パラメーターにおいて２標＃Ｉ薬よりも活性とわかるが
、既知化合物は標準品とほぼ同等である。
本発明の治療薬は単独で又は製薬上許容される相体と混
。
。
合して投与できる。混合する割合は化合物の溶’１７度
と什学特性、選ばれた投与法および標準製薬法によって
決められる。例えば薬剤は澱粉、乳糖、ある種の粘土等
の様な賦形剤を含む錠剤又はカプセルの形で経口膜力で
きる。また着色剤および調味料を含む溶液の形で経口投
与できるし又は非経口的に、即ち筋肉内に、静脈内に又
は皮下に注射できる。非経口投与の場合は例えば溶液を
等張とするために十分の塩溶液又はグルコースを含む殺
菌溶液の形で使用できる。局Ｄ［使用の場合には本新規
製品は散布用粉末、エアロゾル噴霧液、軟１、溶液や懸
濁液の様々水性組成物、クリーム塗布液等の形で提供さ
れる。この点についてはこの分野でよく知られていると
おシ製品の性質によって普通便われるどの伸張性薬剤で
もよい。
と什学特性、選ばれた投与法および標準製薬法によって
決められる。例えば薬剤は澱粉、乳糖、ある種の粘土等
の様な賦形剤を含む錠剤又はカプセルの形で経口膜力で
きる。また着色剤および調味料を含む溶液の形で経口投
与できるし又は非経口的に、即ち筋肉内に、静脈内に又
は皮下に注射できる。非経口投与の場合は例えば溶液を
等張とするために十分の塩溶液又はグルコースを含む殺
菌溶液の形で使用できる。局Ｄ［使用の場合には本新規
製品は散布用粉末、エアロゾル噴霧液、軟１、溶液や懸
濁液の様々水性組成物、クリーム塗布液等の形で提供さ
れる。この点についてはこの分野でよく知られていると
おシ製品の性質によって普通便われるどの伸張性薬剤で
もよい。
医師は本治療剤の最適薬量を決定するであろう。それは
投与法、選んだ特定化合物および更に治療特定患者によ
って渡るであろう。医師は一舶、に化合物の最適薬量よ
シも実質的に小部で先づ治療し、少しづつ薬を増量して
その状態での最適効果をえる迄増す。一般に組成物が経
口投与される場合同じ効果をえるに非経口的に寿えるよ
りも多量の活性薬剤が必要とわかっている。本化合物は
同様の他の薬剤と同様に便利であり、投薬量は乾府や同
様の状態の治療に一般に使用する量と同程度である。
投与法、選んだ特定化合物および更に治療特定患者によ
って渡るであろう。医師は一舶、に化合物の最適薬量よ
シも実質的に小部で先づ治療し、少しづつ薬を増量して
その状態での最適効果をえる迄増す。一般に組成物が経
口投与される場合同じ効果をえるに非経口的に寿えるよ
りも多量の活性薬剤が必要とわかっている。本化合物は
同様の他の薬剤と同様に便利であり、投薬量は乾府や同
様の状態の治療に一般に使用する量と同程度である。
本発明の遣１却、化合物の便７１′ｌｌ々投与形態はＲ
３が０）１である化合物の塩、特にナトリウムとカルシ
ウムの様なアルカリ金属地、アンモニウム塩および有機
アミンとの塙、特に製薬上Ｗ＾合アク薯通使われるもの
である。もちろん塩は製薬上許容されるもの、即ち地生
成が治療剤の毒性を少しでも増すこと々くまた患者に貴
性反応を起さガいものでなけれはならない。
３が０）１である化合物の塩、特にナトリウムとカルシ
ウムの様なアルカリ金属地、アンモニウム塩および有機
アミンとの塙、特に製薬上Ｗ＾合アク薯通使われるもの
である。もちろん塩は製薬上許容されるもの、即ち地生
成が治療剤の毒性を少しでも増すこと々くまた患者に貴
性反応を起さガいものでなけれはならない。
’ＭｆｌｉｆＪＡ人 ユーエスヴイーファーマシ
ューテイカルコーポレーション 代理人 弁理士 用瀬良治・ ）
ューテイカルコーポレーション 代理人 弁理士 用瀬良治・ ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： （上式中ＲとＲ１は各々水素又は炭素原子１乃至５をも
つアルキル基を表わし、Ｒ２は炭素原子１乃至５をもつ
アルキル基を表わし、Ｒ３はヒドロキシル、炭素１乃至
５をもつアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ２又はＮＲ２Ｒ２
を表わしかつ２は０乃至５のアルキル基、ケト基又はヒ
ドロキシル基で置換されたシクロアルキル、シクロアル
ケニル又はシクロアルクジェニル基又は０乃至４のヒド
ロキシ、アルコキシ、アルキル又はトリフルオロメチル
基又はハロゲン原子又はそれらの組合せで置換されたフ
ェニル基を表わす。）で示されることを特徴とするポリ
オレフィン性化合物および製薬上許容されるそれらの塩
。 ２、 ＲがＨ又はメチルであシ、Ｒ１がメチルであり
、Ｒ２が低級アルキルであシ、Ｒ３がヒドロキシル、又
は炭素原子１乃至５をもつアルコキシでありかつ２が０
乃至５のアルキル基をもつシクロアルケニル基又は炭素
原子１乃至５をもつアルコキシ又はアルキル基又はそれ
らの組合せ０乃至４で置換されたフェニル基である特許
請求の範囲第１項に記載のポリオレフィン性化合物・ 五 ２が２．６．６−）ジメチル−１−シクロヘキセン
−１−イル基である特許請求の範囲第２項に記載のポリ
オレフィン性化合物。 ４、エチル ２，５．９−）リメチル−１１−（２，６
，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）
−２，４，６，８，１０−ウンデカペンタエノエイトで
ある特許請求の範囲第３項に記載のポリオレフィン性化
合物。 ５、 ２．５．９−トリメチル−１１−（２，６，６−
ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４
，６，８，１０−ウンデカペンタエノイック酸である特
許請求の範囲第３項に記載のポリオレフィン性化合物。 ６、エチル ２−エチル−５，９−ジメチル−１１−（
２，６゜６−トリ・メチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−２，４゜６、８．１０−ウンデカペンタノエイ
トである特許請求の範囲第３項に記載のポリオレフィン
性化合物。 Ｚ エチル−２−プロピル−５，９−ジメチル−１１−
（２゜／＋、６−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１
−イル）−２゜４．６，８．１０−ウンデカペンタノエ
イトである特許請求の範囲第３項に記載のポリオレフィ
ン性化合物。 ａ ２−エチル−５，９−ジメチル−１１−（２，／）
、６−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）
−２，４，６，８，１０−ウンデカベンタエノイック酸
である特許請求の範囲第３項に記載のポリオレフィン性
化合物。 ９２−プロピル−５，９−ジメチル−１１−（２，６，
６−ドリメチルー１−シクロヘキセン囁−イル） −２
，４，６，８，１０−ウンデカペンタエノイック酸であ
る特許請求の範囲第６項に記載のポリオレフィン性化合
物。 １０製薬上許容される増量剤少なくも１稗と慣許請求の
範囲第１項に記載のポリオレフィン性化アク少々くも１
釉の混合物よシ成る乾頬治療用組成物。 １１、ポリオレフィン性化合物が特許請求の範囲第２項
に記載の化合物である特許請求の範囲第１０項に記載の
治療用組成物。 １２．２が２．６．６−ドリメチルー１−シクロヘキセ
ン−１−イル基である特許請求の範囲第１０項に記載の
治療用組成物０ １３ ポリオレフィン性化合物がエチル ２，５，９．
−）ジメチル−１１−（２，６，６−）ジメチル−１−
シクロヘキセン−１−イル） −２，４，６，８，１０
−ウンデカペンタエノエイトである特許請求の範囲第１
２項に記載の治療用組成物。 １４ ポリオレフィン性化合物が２．５．９−）ジメチ
ル−１１−（２，６，６−）ジメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イノリ−２，４，６，８，１０−ウンデカペ
ンタエノイツク酸である特許請求の範囲第１２項に記載
の治療用組成物。 １５、ポリオレフィン性化合物がエチル ２−エチル−
５，９−ジメチル−１１−（２，６，／）−）ジメチル
−１−シクロセキセン−１−イル）−２，４，６，８，
１０−ウンデカペンタエノエイトである特許請求の範囲
第１２項に記載の治療用組成物０１６ ポリオレフィン
性化合物がエチル ２−プロピル−５゜９−ジメチル−
・１ｌ−（２，／）、１ｓ−）ジメチル−１−シクロヘ
キセン−１−イル）−２，４，６，８，１０−ウンデカ
ペンタエノエイトである特許請求の範囲第１２項に記載
の治療用組成物− １Ｚ ポリオレフィン性化合物が２−エチル−５，９−
ジメチル−１１−（２，６，６−）ジメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル） −２，４，６，８，１０−ウ
ンデカペンタエノイツク酸である特許請求の範囲第１２
項に記載の治療用組成物。 １８、ポリオレフィン性化合物が２−プロピル−５，ｑ
−シ）チル−１１−（２，６，６−）ジメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル） −２，４，６，Ｂ、 １０
−ウンデカペンタエノイツク酸である特許請求の範囲第
１２項に記載の治療用組成物。 １９囚 レチナルと式： Ｒ２ＣＲ２ＣＲ３（但しＲ
２は炭素原子１乃至５をもつアルキル基を表わしかつＲ
３はヒドロキシル、炭素原子１乃至５をもつアルコキシ
、ＮＲ２、ＮＨＲ２又はＮＲ，Ｒ１を表わす）で示され
るケトンを強塩基の存在のもとて縮合させる；（Ｂ）
上記Ｒ３が水素である対応する化合物をアルカリ金属
又はアルカリ金属化合物の存在においてアルキル化剤と
反応させる； （Ｃ） アル７ァーイー２２重結合のない対応するα
−ハロ化合物を脱ハロゲン化水素反応をさせる；（Ｄ）
対応するアセチレン性化合物をエチレン性化合物に
部分還元する； （Ｅ） 対応するα−置換されたシクロヘキサノール
化合物を脱水してシクロヘキセニル化合物とする；（わ
適当する炭素含量のジカルボン酸の半アルデヒドをア
ルデヒドと反応性の基をもつ適当する炭素含量の側鎖と
縮合させる； （Ｇ） 対応するケトン、アルコール又はアルデヒド
をおだやかな酸化剤を使って式Ｉ： ２ （式中ＲとＲ，は各水素又は炭素原子１乃至５をもつア
ルキル基を表わし、Ｒ２とＲ３は上に定義したとおりと
しかつ２は０乃至５のアルキル基、ケト基又はヒドロキ
シル基で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル
又はシクロアルクジェニル基又は０乃至４のヒドロキシ
、アルコキシ、アルキル又はトリフルオロメチル基又は
／・ロゲン原子又はそれらの組合せで置換されたフェニ
ルを表わす〕で示される遊離酸に酸化する；又は （ロ）対応するアル′ファ又はベータヒドロキシ誘導体
を脱水してアル７ァーイー２２重結合とする；方法を行
ないかつ任意に上記生成物を加水分解、エステル化反応
および（又は）知られた方法によるアミド生成反応によ
り上記式Ｉをもつ化合物に変えまた任意にＲ３がＯＨで
ある化合物の塩を生成することを特徴とする上記式Ｉで
示される化合物の製法。 ２０生成物のＲがＨであり、Ｒ，がメチルであ’）、Ｒ
２が低級アルキルであシ、Ｒ３がヒドロキシル又は炭素
原子１乃至５をもつアルコキシであシかつ２が０乃至５
のアルキル基をもつシクロアルケニル又は炭素原子１乃
至５をもつアルコキシ又はアルキル基又はそれらの組合
せ０乃至４で置換されたフェニル基である特許請求の範
囲第１９項に記載の方法。 ２１、生成物の２が２．６．６−）ジメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル基である特許請求の範囲第１９項
に記載の方法０ ２２生成物がエチル ２，５．９−）ジメチル−１１−
（２，６゜６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−
イル） −２，４゜６、８． ’１０−ウンデカペンタ
エノエイトである特許請求の範囲第１９項に記載の方法
。 ２に生成物が２；５，９−）ジメチル−１１−（２，６
，６−１−シクロヘキセン−１−イル） −２，４，６
，８，１０−ウンデカペンタエノイツク酸である特許請
求の範囲第１９項に記載の方法。 ２４、生成物がエチル ２−エチル−５，９−ジメチル
−１１−（２，６，６−）ジメチル−１−シクロヘキセ
ン−１−イル）−２，４，６，Ｂ、 １０−ウンデカベ
ンタエノエイトである特許請求の範囲第１９項に記載の
方法。 ２５、生成物がエチル−２−プロピル−５，９−ジメチ
ル−１１−（２，６，６−）ジメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−２，４，６，８，１０−ウンデカペ
ンタエノエイトである％ｉ請求の範囲第１９１Ｊに記載
の方法。 ２６、生成物が２−エチル−５，９−ジメチル−１１−
（２，／ｌ。 ６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル） −
２，４゜６．Ｒ３，１０−ウンデカペンタエノイック酸
である特許請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２Ｚ生成物が２−プロピル−５，９−ジメチル−１１−
（２゜６．６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−
イル）−２゜４．６．ａｌｏ−ウンデカペンタエノイッ
ク酸である特許請求の範囲第１９項に記載の方法、 ２８、かく製造された生成物を使って更に治療用組成物
を生ルにする工程を含む特許請求の範囲第１９項から２
７項までのいづれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US392837 | 1982-06-28 | ||
| US06/392,837 US4472430A (en) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5920266A true JPS5920266A (ja) | 1984-02-01 |
| JPH0449533B2 JPH0449533B2 (ja) | 1992-08-11 |
Family
ID=23552199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58115332A Granted JPS5920266A (ja) | 1982-06-28 | 1983-06-28 | 乾癬治療に便利なアルフア−ポリオレフイン性カルボン酸とそれらの誘導体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472430A (ja) |
| EP (1) | EP0100433B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5920266A (ja) |
| KR (1) | KR840005066A (ja) |
| AT (1) | ATE33133T1 (ja) |
| AU (1) | AU1611583A (ja) |
| CA (1) | CA1278308C (ja) |
| DE (1) | DE3376068D1 (ja) |
| DK (1) | DK294883A (ja) |
| EG (1) | EG16055A (ja) |
| ES (1) | ES8507092A1 (ja) |
| FI (1) | FI832353L (ja) |
| IL (1) | IL69036A (ja) |
| NO (1) | NO156370C (ja) |
| NZ (1) | NZ204704A (ja) |
| ZA (1) | ZA834679B (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4694023A (en) * | 1982-06-28 | 1987-09-15 | Usv Pharmaceutical Corporation | Alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acids and derivatives thereof useful in the treatment of psoriasis and allergic responses |
| US4523042A (en) * | 1983-07-29 | 1985-06-11 | Usv Pharmaceutical | Derivatives of alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acid useful in the treatment of psoriasis |
| US4722939A (en) * | 1983-07-29 | 1988-02-02 | Usv Pharmaceutical Corporation | Derivatives of alpha-alkyl polyolefinic carboxylic acid useful in the treatment of psoriasis |
| DE3443627A1 (de) * | 1984-11-29 | 1986-05-28 | USV Pharmaceutical Corp., Tuckahoe, N.Y. | Polyolefinische (alpha)-alkylcarbonsaeuren und deren derivate, sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5721103A (en) * | 1994-12-30 | 1998-02-24 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Trienoic retinoid compounds and methods |
| US7312247B2 (en) * | 2001-03-27 | 2007-12-25 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
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