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Beschreibung
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue polyolefinische oc-Alkylcarbonsäuren,
die sich von polyolefinischen Zwischenstufen, wie Retinal(3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraenal;
Vitamin A Aldehyd), das die folgende Struktur besitzt, ableiten:
In der US-PS 3 060 229 wird eine Synthese für Retinal aus z -Jonon und Propargylhalogenid
beschrieben.
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In der wissenschaftlichen Literatur ist eine Vielzahl von d -substituierten,
poleolefinischen, carboxylischen Aldehyden, Säuren und Estern beschrieben. Die JA-PS
10 124 (1964) und C.A., 62, 2798g (1965) beschreiben 2,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4-6,8-nonatetraensäure
und 2,7,11-Trimethyl-13-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8,10,12-tridecahexaensäure;
Machleidt, et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 679, 20 (1964) beschreibt polyolefinische
o'-Fluorsäuren und Ester; Chan. et al., J.A.C.S., 96, 3642 (1974) beschreibt polyolefinische
Carboxaldehyde; Haeck, et al. Recuil, 85 (1966) Seiten 334 - 338 beschreibt 5,9-Dimethyl-il-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8,10-undeca
pentaensäure und entsprechende 2,4,6,8,10,12-Tridecahexaensäuren als auch die entsprechenden
«-Cyano- und ot-Carboxyl-substituierten Verbindungen. Buchta et al., Naturwissenschaften,
46, 74 (1959) beschreibt (Methyl-2-methyl-7-phenyl)-2 4 ,6-heptatrienoat.
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue polyolefinische c6-Alkylcarbonsäuren
und deren Derivate der allgemeinen
Formel I
worin R und R1 jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen, NH2, NHR2 oder NR2R2 und Z eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-
oder Cycloalkdienylgruppe, substituiert mit 0 bis 5 Alkylgruppen, einerKetogruppe
oder einerHydroxylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert mit 0 bis 4 Hydroxyl,
Alkoxy, Alkyl oder Trifluormethylgruppen oder Halogenatomen oder Kombinationen daraus,bedeuten,
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
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Die Erfindung schließt Verbindungen ein, worin die Doppelbindungen
in Cis- oder Trans-Konfiguration sind.
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Die vorstehenden Verbindungen sind in Arzneimitteln zur Behandlung
von Psoriasis, Akne und Zellular- und Humoralimmunomangel geeignet.
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Therapeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen
Verbindungen enthalten, sind wirksam bei der Steuerung der Bildung von Lipoxygenase
und besitzen als solche einen Heilwert bei der Behandlung von Entzündungen und allergischen
Reaktionen.
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Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die unter die
vorstehende,
allgemeine Formel fallen, sind solche, worin R1 Methyl R3 Hydroxyl oder Alkoxy mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Z eine Cycloalkenylgruppe, substituiert mit 0 bis
3 Alkylgruppen oder eine Phenylgruppe, substituiert mit 1 bis 4 Alkoxy oder Alkylgruppen,
enthaltend bis zu 5 Kohlenstoffatome, bedeuten oder Kombinationen der vorstehenden,
einschließlich solcher Verbindungen, worin eine oder mehrere Doppelbindungen in
der Cis-Konfiguration vorliegen. Innerhalb dieser bevorzugten Gruppe von Verbindungen
sind solche Verbindungen, worin Z die Gruppe 2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl bedeutet,
besonders bevorzugt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus bekannten polyolefinischen
Materialien hergestellt werden, beispielsweise aus Retinal unter Verwendung bekannter
Syntheseverfahren für analoge, polyolefinische Verbindungen, die gemäß bekannter
Verfahren hergestellt werden können.
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Beispielsweise bei der Verwendung von Retinal als Ausgangsverbindung
ergibt eine Kondensation durch die Aldehydgruppe mit der aktiven Methylengruppe
von geeigneten Säuren oder Säurederivaten der Formel:
das entsprechende Undecapentaensäurederivat. Aktivierende Substituenten am s-Kohlenstoffatom
der genannten Verbindungen, beispielsweise Trialkylphosphonoderivate, erleichtern
die Kondensationsreaktion.
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Die Kondensationsreaktion wird üblicherweise durch Umsetzen der gewählten
Ausgangsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart
einer starken Base, wie Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumethoxid und ähnlichen
Alkalimetallverbindungen, durchge-
führt. Die Reaktion verläuft
gewöhnlich exotherm und wird deshalb gekühlt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu
kontrollieren. Nachdem die Anfangsreaktion abgeklungen ist, wird die Reaktionsmischung
rückflußerwärmt, um die Vollständigkeit der Reaktion zu gewährleisten.
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Es kann eine Vielzahl von Reaktionslösungsmitteln verwendet werden,
einschließlich Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid, Dimethylacetamid
und ähnliche, wassermischbare, organische Lösungsmittel. Die verwendeten Lösungsmittel
sind vorzugsweise wasserfrei, insbesondere, wenn die Alkalimetallbasen verwendet
werden, um Sekundärreaktionen zu vermeiden.
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Die vorliegenden, neuen Verbindungen können ebenfalls aus entsprechenden
Verbindungen, die nur «-Wasserstoff enthalten, durch Alkylierung unter Verwendung
von Alkylierungsmitteln, wie Dialkylsulfate, beispielsweise Dimethyl- und Diethylsulfat,
und Alkylhalogenid, beispielsweise Propylbromid und Ethylbromid, in Gegenwart von
Alkalimetallen oder Alkalimetallverbindungen, die mit «-Halogen reagieren, beispielsweise
Natriumhydrid, Lithium, Kalium, Natriumamid und Alkalimetallalkoxide, wie Natrium-
oder Kaliumethoxid, hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ebenfalls durch Teilreduktion
von entsprechenden Verbindungen, die anstelle ethylenischer Bindungen acetylenische
Bindungen enthalten, hergestellt. Zusätzlich führt die Halogenwasserstoffabspaltung
entsprechender oL-Halogencarbonsäuren ohne ethylenische Bindung zwischen den >-
und p-Kohlenstoffatomen ebenfalls zu den erfindungsgemäßen Verbindungen.
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Ein weiteres Herstellungsverfahren ist die Kondensation von geeigneten
Seitenketten mit geeigneten Seitenketten von entsprechend substituiertem Cyclohexanon,
beispielsweise mit einem Omegahaloundecapentaenoat, vorzugsweise
in
Form des entsprechenden Grignard-Reagenz, gefolgt von der Hydrolyse des Produkts
zur Bildung von X -substituiertem Cyclohexanol und anschließender Dehydratisierung
zu der Cyclohexenylverbindung. Die Seitenkette, beispielsweise die 11-Kohlenstoff-Seitenkette,
kann stückweise durch geeignete Kondensation unter Verwendung des Halbaldehyds einer
Dicarbonsäure mit geeignetem Kohlenstoffgehalt gebildet werden, um mit einer Seitenkette
mit geeignetem Kohlenstoffgehalt mit Gruppen, die zur Reaktion mit der funktionellen
Aldehydgruppe geeignet sind, zu kondensieren.
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Ein weiteres Verfahren ist eine Oxidation von Derivaten der gewünschten
Undecapentaensäure mit milden Oxidantien, wie Hypochlorit, beispielsweise Natriumhypochlorit.
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Die gewählten Oxidantien sollten vorzugsweise keine Sekundärreaktionen
mit dem Rest des Substratmoleküls eingehen oder die Oxidation sollte unter kontrollierten
Bedingungen durchgeführt werden, um merkliche Sekundärreaktionen zu vermeiden, wie
beim Durchführen der Oxidation mit Hypochloritlösung bei oder unterhalb etwa 100
C, vorzugsweise zwischen 0 und 5° C. Beispielsweise ergibt eine Verbindung der Formel
bei der Oxidation mit Hypochlorit die entsprechende Säure der Formel I. Diese neuen
Verbindungen können ebenfalls durch Dehydratisierung der entsprechenden oc - oder
(3 -Hydroxylsäuren oder -ester unter Bildung einer ethylenischen Bindung hergestellt
werden. Die Hydroxyl säuren oder -ester können durch Kondensation einer s -Halogencarbonsäure
(oder eines Esters) mit einem Aldehyd mit 2 Kohlenstoffatomen weniger als die gewünschte
Seitenkette in Gegenwart von Zink (Reformatsky-Reaktion) gebil-
det
werden.
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Die vorliegenden Verbindungen können ebenfalls durch Oxidation des
entsprechenden Aldehyds und Alkohols mit dem gleichen Kohlenstoffgehalt unter Verwendung
von für solche Reaktionen bekannten Oxidationsmitteln, beispielsweise Hypochlorit,
wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden.
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Die vorliegenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Ethyl-2,5 , 9-trimethyl-1 1-(2,6 6-trimethyl- 1 -cyclohexen-
1 -yl) 2,4,6,8,10-undecapentaenoat
Natriumhydrid (4,03 g, 50 %ige Dispersion in Mineralöl) wurde dreimal mit trockenem
Pentan gewaschen und in 50 ml wasserfreiem THF unter Stickstoff suspendiert. Die
gerührte Mischung wurde in einem Eis-Wasserbad gekühlt, und es wurden 20,6 g Triethyl-2-phosphonopropionat
tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde für weitere zwei Stunden gerührt,
während sich die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmte. Die Mischung
wurde dann in einem Eis-Wasserbad gekühlt, und es wurde eine Lösung von Retinal
(16 g) in 50 ml wasserfreiem THF tropfenweise zugegeben. Die erhaltene, dunkelrote
Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 70 ml kaltes Wasser
zugegeben, und die Mischung wurde mit drei 200 ml-Teilen Ether extrahiert. Die kombinierte,
etherische Lösung wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Die Entfernung des Lösungsmittels ergab den Rohester (20 g, 97 %) als dunkel-
rote,
ölige Substanz. Dieses Material wurde zur Herstellung der freien Säure in Beispiel
2 ohne weitere Reinigung verwendet.
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Beispiel 2 2,5,9-Trimethyl-11-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8,10-undecapentaensäure
Der Rohethylester (20 g) aus Beispiel 1 wurde in 50 ml Ethanol gelöst,und eine Lösung
von Kaliumhydroxid (5,12 g) in 45 ml Ethanol und 5 ml Wasser wurde tropfenweise
unter Rühren und unter Stickstoff zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 12 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde teilweise unter vermindertem
Druck konzentriert und dann mit 500 ml Wasser gemischt.
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Die erhaltene Mischung wurde mit drei 150 ml-Teilen Ether extrahiert.
Die etherische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde auf pH 3
mit 10 N wäßriger HCl-Lösung angesäuert. Das erhaltene Produkt wurde mit Ether extrahiert.
Die etherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Eine Konzentration und Filtration dieser Lösung ergaben das gewünschte Produkt als
orangerotes Pulver. Eine Rekristallisation in Aceton/Ethanol ergab 9,3 g (50,6 %)
reines Produkt (Schmelzpunkt 197 bis 1990 C, UV-Spektrum (Methanol):Max. 380 nm).
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Auf die gleiche Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben,
wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Ethyl-2-ethyl-5,9-dimethyl-11-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8,
10-undecapentaenoat (ein Öl); Ethyl-2-propyl-5,9-dimethyl-11-(2,6,6-trimethyl-1-cyclo-
hexen-1-yl)-2,4,6,8,1O-undecapentaenoat
(ein Öl); 2-Ethyl-5,9-dimethyl-11-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8,10-undecapentaensäure
(Schmelzpunkt 162 bis 1650 C); 2-Propyl-5,9-dimethyl-11-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen
1-yl)-2,4,6,8, 10-undecapentaensäure (Schmelzpunkt 172 bis 175O C).
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Beispiel 3 A Triethyl-2-phosphonobutyrat
Eine Mischung aus Ethyl-2-bromobutyrat (100 g, 0,5 Mol) und Triethylphosphit (85,2
g, 0,5 Mol) wurde in einem Ölbad bei 1450 C 2 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung bei atmosphärischem Druck destilliert,
um die Menge an Ethylbromid zu entfernen. Das gewünschte Produkt wurde dann bei
80 bis 950 C (0,15 mm Hg) destilliert. Es wurden 60 g Triethyl-2-phosphonobutyrat
als farblose, klare Flüssigkeit erhalten.
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Beispiel 3 B 5,9-Dimethyl-2-ethyl-11-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1--yl)-2,4,6,8,10-undecapentaensäure
| H |
| + /IJcO + (Eto)ZPRCqEt NaH |
| <Eto)2P C1HCO2t |
| Retinal |
| eo2Et --"-r H |
Analog zu dem Verfahren nach Beispiel 1 wurde Triethyl-2-phosphonobutyrat
mit Retinal umgesetzt, um Ethyl-5,9-dimethyl-2-ethyl-1 1-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8,10-undecapentaenoat
zu erhalten, das gemäß dem Verfahren nach Beispiel 2 in 5,9-Dimethyl-2-ethyl-11-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8,10-undeca
pentaensäure (Schmelzpunkt 164 bis 1650 C) umgewandelt wurde.
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Beispiel 4 A Triethyl-2-phosphonovalerat
Analog dem Verfahren nach Beispiel 3 wurde Ethyl-2-bromvalerat mit Triethylphosphit
behandelt, um Triethyl-2-phosphonovalerat als farblose, klare Flüssigkeit (Siedepunkt
95 bis 1100 C (175 ml Hg)) zu ergeben.
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Beispiel 4 B 5,9-Dimethyl-11-(2,6,6-cyclohexen-1-yl)-2-propyl-2,4,6,8-10-undecapentaensäure
Analog dem Verfahren nach Beispiel 1 wurde Triethyl-2-phosphonovalerat mit Retinal
umgesetzt, um Ethyl-5,9-dimethyl-11-(2,6,8-cyclohexen-1-yl)-2-propyl-2,4,6,8,10-
undecapentaenoat
zu ergeben, das gemäß dem Verfahren nach Beispiel 2 in 5,9-Dimethyl-11-(2,6,6-eyclohexen-1-yl)-2-propyl-2,4,6,8,10-undecapentaensäure
(Schmelzpunkt 172 bis 1750 C) umgewandelt wurde.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam gegen verschiedene
Hautstörungen, wie Akne und Psoriasis, wenn sie gemäß Modellen, von denen angenommen
wird, daß sie eine Voraussage für die klinischen Bedingungen in Menschen treffen
können, getestet werden. Als Modelle wurden das Rhino-Verfahren bei Mäusen (Kligman,et
al., J. Investigative Dermatology, 73, 354 (1979)), das komedolytische Verfahren
bei Kaninchen (Mills OH, Kligman AM: Assay of Comedolytic Agents in the Rabbit Ear,
Animal Models in Dermatology; Relevance to Human Dermatopharmacology and Dermatoxicology,
herausgegeben von H.I.
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Maibach, New York Churchill-Livingston, 1975, Seiten 176 bis 183)
und das Epidermalzellkultur-Verfahren bei Mäusen (Marcelo, et al., J. Cell Biol.,
79, 356 (1978)) verwendet. Die Tests wurden verglichen mit Standard-Retinoiden,
die bei diesen Störungen als wirksam bekannt sind, und mit einem bekannten i-Methylretinoid
(2,7-Dimethyl-9-2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl-2,4,6,8-nonatetraensäure, als
DTCNA bezeichnet).
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Es wurde eine gleiche oder größere Wirksamkeit als die der Standards
und der bekannten Verbindung für 2,5,9-Trimethyl-11-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-10-undecapentaensäure
(TTCUA) gezeigt. So besaß sie in dem Kaninchenohr-Modell bei einer Konzentration
von 0,05 % die gleiche Fähigkeit zur Verringerung der Mitessergröße (Komedogröße)
wie die Trans-Retinoesäure (TRA). In dem Rhino-Maus-Modell bei derselben Konzentration
entsprach sie TRA in der Fähigkeit, die Größe von Utrikuli (Pseudokomedos) und die
Menge der Hornimpaktion in den Utrikuli beträchtlich zu reduzieren. Die Haut dieser
Mäuse zeigte eine mäßige Epidermalhyperplasie und bedeutend weniger Falten als die
der unbehandelten Kon-
trolltiere.
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In der Epidermal-Zellkultur von Mäusen bei einer Konzentration von
12 pg/ml reduzierte sie die Zellproliferation, gemessen durch Inhibition der Aufnahme
von tritiiertem Thymidin in DNA. Tabelle 1 zeigt die Prozentaufnahme relativ zur
Vehikelkontrolle (100 %).
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Tabelle I Drogeneinwirkungszeit auf die Kultur (Tage) TRA CRA TTCUA
DTCNA 3 77 47 31 53 5 53 75 15 61 10 36 64 21 60 Die Prozentaufnahme mit TTCUA ist
bis um das Fünffache geringer bei allen Zeitwerten, verglichen mit beiden Standards.
Die bekannte Verbindung DTCNA dagegen zeigt etwa die gleiche Prozentaufnahme wie
die Standarddrogen bei allen drei Zeitpunkten. Ebenso zeigte TTCUA eine hohe Antidifferenzierungsaktivität
bei 12 Ug/ml in der Epidermal-Zellkultur der Maus, wie in Tabelle II gezeigt.
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Tabelle II Drogeneinwirkungszeit auf die Kultur Vehikel-(Tage) kontrolle
TRA CRA TTCUA DTCNA 3 3/6 3/5 2/7 2/6 3/6 5 3/5 3/5 2/7 0,5/8,5 2/6 10 7,5/2 2/6
2/6,5 1/7,5 2/5 Die Verhältnisse in der Tabelle zeigen die Auftragung von zwei gemessenen
Parametern, die Kulturverfärbung durch die Kreyberg-Technik (Maximaldifferenzierung
10) und die Kernzählung (nuclei enumeration) (Maximaldifferenzierung 0). Danach
ist die höchstmögliche Antidifferenzierungsaktivität durch das Verhältnis 0/10 gegeben.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß TTCUA in beiden Parametern wirksamer ist als
die zwei Standards, wohingegen die bekannte Verbindung ungefähr den Standards entspricht.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke Wirksamkeit
bei der Steuerung der Bildung von Lipoxygenase und besitzen als solche einen Heilwert
bei der Behandlung von Entzündungen und allergischen Reaktionen, wie Anaphylaxie
und Asthma.
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Lipoxygenasen in Säugern wurden in der Lunge, den Blutplättchen und
weißen Blutkörperchen gefunden. Sie sind Enzyme, die in der Lage sind, Arachidonsäure
in Hydroperoxyeicosatetraensäuren (HPETEn) und ihre stabilen Produkte Hydroxyeicosatetraensäuren
(HETEn) zu oxidieren.
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Lipoxygenasen werden gemäß der Position in der Arachidonsäure, die
oxidiert wird, klassifiziert. Die Blutplättchen metabolisieren Arachidonsäure zu
12-HETE, während polymorphonukleare Leukozyten 5 und 15 Lipoxy-
genasen
enthalten. Es ist bekannt, daß 12-HETE und 5,12-diHETE chemotaktisch für menschliche,neutrophile
und eosinophile Zellen sind und den Entzündungsprozeß verschlimmern können. 5-HPETE
ist bekannt als Vorläufer einer langsam reagierenden Substanz von Anaphylaxie (SRS-A).
Es ist bekannt, daß die SRS-Molekülfamilie, wie Leukotriene B, C und D, starke Bronchialverengungsmittel
sind (siehe NATURE 288, 484 bis 486 (1980)).
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Das folgende Protokoll beschreibt einen Test zur Bestimmung von Inhibitoren
des Lipoxygenasewegs. Es wird angenommen, daß solche Inhibitoren in der Lage sind,
die Biosynthese der Leukotriene zu regulieren, eine Eigenschaft, von der angenommen
wird, daß sie zur Behandlung von Asthma und Entzündungskrankheiten geeignet ist.
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Protokoll Ein Homogenat von menschlichen, neutrophilen Zellen, enthaltend
Lipoxygenaseaktivität, wird 5 Minuten bei 370 mit 14C-Arachidonsäure (AA) inkubiert.
Zitronensäure (2M) wird zum Abschrecken der Reaktion verwendet.
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Nach der Zugabe einer Spurenmenge von 3H-AA zusammen mit einem überschuß
von unmarkiertem AA zu jedem Röhrchen wird die Mischung mit Chloroform/Methanol
extrahiert.
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Die organische Schicht wird mit verdünnter Säure gewaschen, und ein
aliquoter Teil wird in Glasröhrchen überführt und getrocknet. Der Rückstand wird
in einem geringen Volumen Chloroform gelöst und ein aliquoter Teil auf Silikagel-TLC-Platten
getüpfelt. Die Platten werden mit einem Ethylacetat/Isooctan/Wasser/Essigsäure-Lösungsmittelsystem
entwickelt. Die AA-Flecken werden mit Joddampf identifiziert, ausgeschnitten und
in Szintillationsglasfläschchen zum Zählen gegeben. Nach Einstellen des Extraktionswirkungsgrads
wird die Menge (pMol) an 14C-AA in jedem der Röhrchen quantifiziert. Die pMole der
oxidierten AA werden durch Subtraktion der pMole der in dem Röhrchen zurückbleibenden
AA, die aktive Enzyme
(Kontrolle) enthält, von den pMolen der AA
in den Röhrchen, die vor der Zugabe des Enzyms angesäuert werden (Blindwert), erhalten.
Die Fähigkeit der Testverbindungen, die Aktivität dieses Enzyms zu regulieren, wird
durch eine Zunahme oder Abnahme in der Nettomenge des oxidierten AA bestimmt.
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Es wurde gefunden, daß eine repräsentative, erfindungsgemäße Verbindung
der folgenden Formel
eine Konzentration von 13 uM (I50 = 13 uM) benötigt, um 50 % des Enzyms zu inhibieren.
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Die erfindungsgemäßen, therapeutischen Mittel können entweder alleine
oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht werden,
wobei das Verhältnis durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung,
den gewählten Verabreichungsweg und die standardpharmazeutische Praxis bestimmt
wird.
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Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln,
die solche Träger, wie Stärke, Milch, Zucker, verschiedene Tonarten usw. enthalten,
verabreicht werden.
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Sie können oral in Form von Lösungen, die Färbungs- und Aromamittel
enthalten können, verabreicht werden oder sie können parenteral, d.h. intramuskular,
intravenös oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung können
sie in Form einer sterilen Lösung, die andere gelöste Stoffe enthält, beispielsweise
ausreichend Salz oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen, verwendet werden.
Wenn sie lokal zur Behandlung von Hautstörungen angewandt werden, können die vorliegenden,
neuen Produkte in Form von Puder, Aerosolsprays, Salben,
wäßrigen
Zusammensetzungen, einschließlich Lösungen und Suspensionen, Creme-Lotions und dgl.
zur Verfügung gestellt werden. In dieser Hinsicht können alle möglichen, üblicherweise
verwendeten Streckmittel verwendet werden je nach Natur des Produktes. Im allgemeinen
ist die bevorzugte Dosierungsform eine weiche Gelatinekapsel zur oralen Verabreichung,
die den aktiven Bestandteil und einen oberflächenaktiven Stoff, wie Polysorbat 80,
eingekapselt darin, enthält. Kapseln, die 1 mg, 10 mg oder 40 mg des aktiven Bestandteils/Kapsel
enthalten, sind sehr geeignet.
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Üblicherweise bestimmt der Arzt die bestgeeignete Dosierung der vorliegenden
Arzneimittel, die mit der Form der Verabreichung und der speziell gewählten Verbindung
als auch mit dem speziell zu behandelnden Patienten variiert. Der Dosierungsbereich
liegt üblicherweise zwischen etwa 0,1 und 10 mg an aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht.
Der Arzt wird im allgemeinen die Behandlung mit geringen Dosierungen, die beträchtlich
geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, beginnen und die Dosierung
durch geringe Zunahmen erhöhen, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen
erreicht ist. Es wird im allgemeinen so sein, daß bei oraler Verabreichung der Zusammensetzung
größere Mengen des aktiven Mittels benötigt werden, um die gleiche Wirkung wie bei
einer geringeren Menge, die parenteral verabreicht wird, zu erreichen.
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Eine vorteilhafte Verabreichungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind die Salze solcher Verbindungen, in denen R3 OH ist, insbesondere Salze mit
Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, das Ammoniumsalz und Salze mit organischen
Aminen, insbesondere solche, die üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen
verwendet werden. Die Salze sollten natürlich pharmazeutisch verträglich sein, d.h.,
die Salzbildung erhöht weder die Toxizität des therapeutischen Mittels merklich,
noch verursacht sie eine toxische Reaktion in dem Wirt.