DE2253914A1

DE2253914A1 - Neue chromonderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2253914A1
Application number: DE2253914A
Authority: DE
Inventors: Yoshibumi Miyata; Akira Nohara; Yasushi Sanno; Tomonobu Umetani
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-11-04
Filing date: 1972-11-03
Publication date: 1973-05-10
Also published as: JPS50675B2; US3872108A; HU164527B; DK129706C; SE388857B; DK129706B; JPS4852770A; GB1401504A; CA979910A; DE2253914C3; FR2158535A1; BE790802A; CH575938A5; FR2158535B1; NL7214851A; DE2253914B2

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DRMNG. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH DIPL.-ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 31.10. 1972 Kl/Αχ '

Takeda Chemical Industries, Ltd.,

27j Doshomachi 2-chome, H1gashi-ku, Osaka (Japan).

Neue Chromonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Chromonderivate und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit starker antial'lergischer Wirkung sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Zur Behandlung· von Bronchialasthma" werden' zahlreiche' -··:··■ Arten von Antihistaminika oder Bronchodilatatoren verwendet. Diese Antihistaminika zeigen jedoch nur Antagonismus gegen Histamin, das im lebenden Körper frei oder produziert wird, so daß sie als. Medikamente für die Behandlung von Bronchialasthma unbefriedigend sind. Beispielsweise sind sie unwirksam gegen Bronchialasthma, das nicht durch Histamin, sondern durch andere chemische Vermittler verursacht wird. Im Vergleich zu den genannten Bronchodilatatoren zeigen sie nur eine direkte erweiternde Wirkung auf die Bronchialmuskeln, so daß sie nur als symptomatisches Medikament verwendet werden können.

Kürzlich wurde darüber berichtet, daß SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis), das von Zellen des lebenden Körpers abgeschieden wird, eine' große Rolle in der

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Ausbildung allergischer Erscheinungen einschließlich Bronchialasthma spielt,und daß die Hemmung der Absonderung von SRS-A oder Blockierung seiner Wirkung ein sehr wirksames Mittel zur Behandlung von Bronchialasthma ist.

In dem Bemühen, Pharmazeutika zu finden, die die Absonderung von SRS-A wirksam hemmen oder die Wirkung von SRS-A blockieren, gelang es der Anmelderin, neue Chrqmonderivate SU synthetisieren und ihre pharmakologischen Wirkungen für die genannten Zwecke zu ermitteln. Diese neuen Chromonderivate haben die Formel

0,
π

CH=CH-COOH (I)

in der m für 0, 1 oder 2 und R- jeweils für ein Halogenat OmV eitle Hydroxylgruppe, "Mtrogruppe^Aminogruppe; "' · ¹^ < eine niedere Alkylaminogruppe, einen niederen AlkyIrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen niederen Acyloxyreat stehen.

Die Verbindungen der Formel (I) hemmen sehr stark die Absonderung von SRS-A, Histamin und anderen chemischen Vermittlern aus Zellen des lebenden Körpers und haben eine sehr geringe Toxizität. Sie zeigen ferner die vorstehend genannten Wirkungen auch bei oraler Verabreichung.

Unter Ausnutzung dieser Eigenschaften können die Verbindungen (I) als wirksame Medikamente für die Verhinderung und/oder Behandlung allergischer Krankheiten, insbesondere Bronchialasthma, bei oraler Verabreichung verwendet werden.

In der Formel (I) kommen als Halogenatome, für die R₁ steht, Chloratome, Bromatome, Jodatome und Fluoratome in Frage. Als niedere Alkylreste enthalten die Verbin-

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düngen vorzugsweise "beliebige geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen. Als typische Beispiele niederer Alkylreste sind Methylreste, Ithylreste, Propylreste, Isopropylreste, Butylreste, Isobutylreste, tert.-Butylreste, Pentylreste, Hexylreste, Cyclopentylreste und Cyclohexylreste zu nennen. Als niedere Alkoxyreste kommen vorzugsweise solche mit bis zu 4 C-Atomen, z.B. Methoxyreste, Äthoxyreste, !Proppxyreste und Butoxyreste, · .in Frage. ;

Der niedere Acyloxyrest ist vorzugsweise ein Acyloxyrest mit bis zu 7 C-Atomen, z.B. ein Formyloxyrest, Acetyloxyrest, Propionyloxyrest, Butyryloxyrest und Benzoyloxyrest. .

Als niedere Alkylaminogruppen kommen mit niederen Alkyl- . resten einfach oder zweifach substituierte Aminogruppen in Frage, wobei der niedere Alkylrest vorzugsweise bis zu 4 C-Atome enthält. Als Beispiele solcher Alkylaminogruppen ■'fiifid Methyl&mi^iogfuppenV 'Äthylemlhogruppen, PropylamiBÖ-^! ■·>: gruppen, Isopropylaminogruppen, Butylaminogruppen, Dimethylaminogruppen, Diäthy!aminogruppen und Dipropy!aminogruppen zu nennen. .

In der Formel (I) kann R^ jede beliebige der Stellungen 5_tj 6, 7 und 8 des Chromonrings einnehmen, wenn m für 1 steht, und 2 Substituenten R₁, die gleich oder verschieden sind, können, wenn m für 2 steht, beliebig in jeweils zwei der Stellungen 5» 6, 7 und 8 stehen.

Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung können.beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel

GHO
0

in der m und R₁ die oben genannten Bedeutungen haben, mit

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einer Verbindung der Formel

R₃

(III)

in der R₂ und R,, die gleich oder verschieden sein können, für Cyangruppen, Carboxylgruppen oder eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe stehen können» hergestellt werden* j

Als Gruppe, die von einer Carboxylgruppe abgeleitet ist, kommen in der Formel (III) auch veresterte Carboxylgruppen und Carbonsäureamidgruppen in Frage·

Die veresterte Carboxylgruppe kann durch die Formel X.) OOC-, in der X^ ein Kohlenwasserstoffrest ist, dargestellt werden. Der Kohlenwasserstoffrest enthält vorzugsweise bis zu θ C-Atome und kann ein ,geradkettiger oder^ yerEweigter, . .,.^. cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest, z.B. ein Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Butylrest, Isopropylrest, Isobutylrest, sek.-Butylrest und tert.-Butylrest, oder ein Aralkylrest, z.B. ein Benzylrest und Phenyläthylrest, sein.

Die Carbonsäureamidgruppe kann durch die Formel X₂OC-, in der X₂ für eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe steht, dargestellt werden. Ale substituierte Aminogruppen X₂ kommen Alkylamlnogruppen, Dialkylaminogruppen, Arylaminogruppen, Aralky!aminogruppen, cyclische Aminogruppen usw. in Frage, Als typische Beispiele solcher Gruppen sind Methylaminogruppen, Dirnethylaminogruppen, Diäthylamlnogruppen, 2-Hydroxyäthylaminogruppen, Bis(2-hydroxyäthyl)aminogruppen, Benzylamiaogruppen, Phenylaminogruppen und Morpholinogruppen in Fräße.

Die Verbindungen (III) werden im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindungen (II) verwendet.

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~⁵~ . " ;v;.^22539H ί

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel'(II) und der Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in einem lösungsmittel durchgeführt. In diesem Fall kann die Reaktion in Gegenwart eines basischen Reagens oder eines Säureanhydrids durchgeführt werden. Geeignet als lösungsmittel für diesen Zweck sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol und Toluol, Alkohole, ζ.B, Methanol und Äthanol» sowie Gemische dieser Lösungsmittel» Geeignet als basische. Reagentien sind beispielsweise tertiäre Amine, ζ.Β« Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylpiperazin, N-Methylmorpholin und N-Methylpyrrolidin, und basische heteroaromatische Verbindungen, z.B. Pyridin, Chinoline Imidazol und 2-Methylimidazol. Geeignete als Säureanhydride sind beispielsweise Ameisensäureanhydrid, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid und Benzoeaäureanhydrid« . Von diesen basischen Reagentien und Säureanhydriden sind basische heteroaromatische Verbindungen für praktische Zwecke am vorteilhaftesten, da sie gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen können. ."·····.

Die Reaktionsbedingungen einschließlich der Temperatur und der Reaktionszeit hängen von Faktoren wie der jeweiligen Ausgangsverbindung, dem Lösungsmittel und anderen -Faktoren ab, jedoch kann die Reaktion bei einer Temperatur von etwa. 50 bis 160⁰C, besondere vorteilhaft bei einer Temperatur von etwa 100 bis 150⁰C für eine Zeit von einigen Minuten bis zu 10 Stunden durchgeführt werden.

Durch die Reaktion zwischen der Verbindußg dar Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) wird die gewünschte Verbindung (I) unmittelbar gebildet, wean sowohl R₂ als auch. Rj in der Verbindung (III) Carboxylgruppen sißd_s d.h. wenn • die Verbindung (III) Malonsäure ist.

Wenn R₂ eine Carboxylgruppe und R- eine Gyaagruppe oder eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe, z.B. eine veresterte Carboxylgruppe oder Carbonsäureamidgruppe ist,

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22539H

entsteht durch die Reaktion eine Verbindung der Formel

(Ri

Ot=CH-RJ

in der m und R. die oben genannten Bedeutungen haben und RX eine Cyangruppe oder die von der Carboxylgruppe abge- · leitete Gruppe ist·

Wenn sowohl Rg als auch R, in der Verbindung (III) Cyangruppen oder die von der Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe sind, entsteht durch die Reaktion zwischen der Verbindung (II) und der Verbindung (III) eine Verbindung der Formel

(^Rl>m

CH=C

(V)

In der m und R₁ die oben genannten Bedeutungen haben und RJJ und RS, die gleich oder verschieden sein können, Cyangruppen oder von der Carboxylgruppe abgeleitete Gruppen sind.

Die in der beschriebenen Weise gebildeten Verbindungen (IV) und (V) können durch Hydrolyse leicht in die gewünschte Verbindung (I) umgewandelt werden. Die Verbindung (IV) oder (V) kann der Hydrolyse als solche, innerhalb de3 Reaktionsgemisches oder nach ihrer Isolierung aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Extraktion, Chromatographie oder Umkristallisation, unterworfen werden.

Bei dieser Hydrolyse kann mit beliebigen Mitteln, die die Cyangruppe oder die von der Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe in die freie Carboxylgruppe umzuwandeln vermögen,

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mit Ausnahme von Mitteln, die den Benzopyranring der Ver- ■ bindungeh (IV) oder (V) beeinträchtigen, gearbeitet werden.

Beispielsweise können die gewünsohten Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, indem man die Verbindung (IV) oder (V) zusammen mit Wasser und einer anorganischen Säure, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder mit Wasser und einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder mit einem Gemisch von anorganischen und organischen Säuren oder mit Wasser und einem Alkalihydroxyd., ; z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, erhitzt. Wenn Ri in der Formel (IV) oder RiJ und/oder RS in der Formel ' (V) Oyangruppen sind, ist es ebenfalls möglich, die Ver^- bindung (IV) oder (V) in die gewünschten Verbindungen (I)

. umzuwandeln, indem man die Verbindung (IV) oder (V) in Gegenwart eines gasförmigen Halogenwasserstoffs, z.B. Chlorwasserstoff, oder konzentrierter Schwefelsäure und eines Alkohols, z.B. Methanol und Äthanol, behandelt, wo-

"'"'frei "die' 'dem'Äiköhbi entsprechenden" imTnoVs^erdeiivate'er-' '" halten werden, und die letzteren dann unter den oben ge- . nannten Bedingungen hydrolysiert. . . . ... .. · .. _;;

Wenn R^ in der so erhaltenen Verbindung (I) ein niederer Alkoxyrest oder ein niederer Acyloxyrest ist, können diese Reste nach beliebigen Methoden, die für die Spaltung der Xtherbindung gebräuchlich sind (z.B. durch Hydrolyse durch Erhitzen mit einer konzentrierten Mineralsäure, z.B. konzentrierter Bromwasserstoffsäure oder konzentrierter Jodwasserstoff säure in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Essigsäure) oder nach beliebigen Methoden, die routinemäßig in der Spaltreaktion der Esterbindungen angewandt werden (z.B, Hydrolyse mit' einer Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure oder Bromwasserstoff säure oder einem Alkalihydroxyd» z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd), in die Hydroxylgruppe umgewandelt werden. _;

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Wenn dagegen R^ eine Hydroxylgruppe ist, kann diese mit einem gebräuchlichen Alkylierungamittel, z.B. Dimethylsulfat, alkyliert werden, wobei ein niederer Alkoxyrest, der dem Alkylierungsmittel entspricht, gebildet v/ird.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung fallen die Verbindungen (I) überwiegend in der trans-Form an. Auch wenn geringe Mengen der Verbindungen in der cis-Form gebildet werden, können diese leicht von den Verbindungen, die in der transForm vorliegen, abgetrennt werden, z.B. nach üblichen Isolierverfahren, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, Dimethylformamid, Methanol und Äthanol, oder durch Chromatographie, z.B. Säulenchromatographie an Kieselgel. Im Rahmen dieser Beschreibung betrifft die Bezeichnung mit "trans'¹ die Acrylsäurekomponente der Verbindung (I).

Vom Standpunkt der pharmazeutischen Wirkungen, z.B. der _; )antial,jletrgiiic.^p.,_;:jWirkung,-isi».^ie.i^ransryorin^der.., V.erbin-..- .„,. düngen (I) der cis-Porm überlegen.

Die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (i) können nach an sioh bekannten Verfahren unter Verwendung von Verbindungen, die ein Alkalimetallion oder ein Ammoniumion zu liefern vermögen, in die entsprechenden. Alkali- oder Ammoniumsalze umgewandelt werden. Als typische Beispiele solcher Verbindungen sind zu nennen: Alkalihydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Lithiumhydroxyd, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und .Kaliumbicarbonat» starke Kationenaustauscherharze vom Alkalityp, z.B. der Natriumtyp des Harzes "Amberlite IR-120ⁿ (Hersteller Rohm & Haas Comp., USA) und Ammoniumhydroxyd.

Die Verbindungen (I) können auch in ihre organischen Arainosalze umgewandelt werden, indem sie mit geeigneten organischen Aminen umgesetzt werden. Als typische Beispiele geeigneter organischer Amine, die vorzugsweise für die

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Zwecke der Erfindung verwendet werden, seien genannt! Mono-, Di- oder Triäthanolamin, Diethylamin, Triäthylaiain, dl-Methylephedrin, 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-L-isopropylaminoäthanol, Isoproterenol (3,4~Dihydroxy-a-/Cisoprppylamino) , methyl7benzylalkohol), Hetrazan (Diätbylcarbamazin) und Dextrometorphan (d-3-Methoxy-H-methylmorphinan).

Die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (I) oder ihre Salze lassen sich nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Extraktion, Destillation, ümkrlstallisation und Chromatographie, leicht vom Reaktionsgemisch abtrennen.

Die Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze haben eine starke antiallergische Wirkung und sind . wertvoll als Medikamente zur Behandlung allergischer Erkrankungen, z.B. Heufieber, Urticaria, allergisches Bronchialasthma, allergische Rhinitis und Dermatosen.

Nächstehend werden als Beispiel die Tests beschrieben, durch die die antiallergische Wirkung repräsentativer Verbindungen gemäß der Erfindung veranschaulicht wird· -

Test auf antiallergische Wirkung

Die Wirkung der Verbindungen (I), die die Freisetzung der Vermittler bei der Anaphylaxie hemmen, die bei passiv sensibilisierten Ratten mit hautsensibilisierenden Antikörpern ausgelöst wird, wird nach der nachstehend beschriebenen Methode bewertet« Bei diesem Test wird die hemmende Wirkung der Verbindung (I) auf passive kutaae Anaphylaxie bei Ratten ermittelt.

Zunächst wird ein Serum für die passive kutane Anaphylaxie (PCA)-Reaktion, dessen PCA-Titer 1:16 beträgt, nach der Mota-Methode (Life Science 2, 917(1963)) hergestellt und mit physiologischer Kochsalzlösung vierfach verdünnt, wobei ein Verdünnungsmittel A erhalten wird.

3 0 3 8 197117.0

-ίο- 22539U

In der zweiten Stufe werden Ratten (Sprague Dawley-JCL, männlich, Körpergewicht etwa 250 g) durch intradermale Injektion von 0,05 ml des Veräünnungamittels A an vier Stellen des Rückenfella der Ratten, die mit elektrischen Haarschneidemaschinen geschoren worden sind, passiv sensibllisiert. 72 Stunden nach der Sensibilisierung wird jeder Ratte 1 ml einer Lösung, die 5 mg Antigen (Albumin von Eiern) und 10 mg Evan-Blau in physiologischer Kochsalzlösung enthält, intravenös injiziert, um Hautanaphylaxie hervorzurufen.

30 Minuten nach der Injektion werden alle Ratten dekapitiert. Dann wird das Rückenfell abgezogen und die Größe der Stelle, an der Farbstoff von aer Innenseite der Haut durchgedrungen ist, gemessen. Die Größe dieser Stellen beträgt bei den Vergleichstieren, die bei diesem Versuch

2
verwendet wurden, 250 bis JOO mm .

;;■' Jede, .festverbindung wird in 0,5 ml- physiologischer· Kochsalz-, lösung pro Ratte in verschiedenen Dosen von 0,6 bis 5 mg/kg intravenös 3 Tieren pro Dosis unmittelbar vor der Hervorrufung der Anaphylaxie Injiziert. Zur Bewertung der Verbindung wird die prozentuale Hemmung nach der folgenden Gleichung berechnet;

Hemmung in i» =

Mittelwert der Größe des Fleckens mit durchgesickertem Farbstoff bei der behandelten Gruppe

(1- ■ ■—■ ■ ■ )x

Mittelwert der Größe des Fleckens mit durchgesickertem Farbstoff bei der Vergleichsgruppe

Die Dosis für 50;?Sige Hemmung wird für jede Verbindung aus der Kurve berechnet, die durch graphische Darstellung der Dosis in Abhängigkeit von der Wirkung erhalten wird. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt.

i)ü n/i r/ü

Verbindung Dosis für 5O#ige j

- Hemmung

trans-3-(6-Methyl-4-oxo-4H-1-

benzopyran-3)acrylsäure 1-2 mg/kg ι

trans-3-(6-Ä*thyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3)acrylsäure 1-2 mg/kg trans-3-(6-Methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3)acrylsaure 1-2 mg/kg trans-3-(6-n-Butyl-4-oxo-4H-1-

benzopyran-3)acrylsäure 1-2 mg/kg _:

Die Salze der Verbindungen (i) sind im allgemeinen in Wasser leicht löslich, so daß es vom pharmazeutischen und ; pharmakologischen Standpunkt zweckmäßig ist, die Salze, insbesondere die organischen Aminosalze der Verbindungen (i) als Medikamente zu verwenden. . .·· · ■

Bei Verwendung der Verbindungen (I) oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Antiallergika zur Behänd-.JLun^. und/oder .yerhü^.ung energische.* .Krankheiten, a*B,.,.· „ .._v. Bronchialasthma, Dermatosen und Rhinitis, werden diese Verbindungen als solche oder in Form voo pharmazeutischen Zubereitungen in Mischung mit geeigneten üblichen Trägern oder Streckmitteln verabreicht. · . -·.··'

Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, Lösungen, Injektionsflüssigkeiten, Salben, Spray oder Inhalationsmittel in Präge. Dieae Zubereitungen können oral und parenteral verabreicht werden.

Die übliche Tagesdosis der Verbindungen gemäß der Erfindung liegt im Bereich von etwa 1 bis 500 mg bei oraler oder intravenöser Verabreichung bei Erwachsenen«

Die Ausgangsverbindungen (II) gemäß der Erfindung können beispielsweise nach dem Verfahren, das durch das folgende Schema dargestellt werden kann, hergestellt werden:

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22539U

(R₁)

1'm

(Ά ) Vilsmeier-Reagens ^v 1'm

(VI)

(ID

In dieser Formel haben m und tungen·

die oben genannten Bedeu

Hierzu werden Verbindungen der Formel (VI) mit dem aus ; äquimolaren Mengen Diemethylformamid und Säurechlorid vd e Phoaphoroxychlorid, Tetrachlorpyrophosphat, Thionylchlorid, Phosgen und Phosphorpentachlorid bestehenden Vilsmeier-Reagens in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels umgesetzt. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht hemmen, können verwendet werden· Geeignet sind beispielsweise. Dimethylformamid, Benzol,.Chloroform ,·. und Gemische dieser Lösungsmittel.

Die Menge des Dimethylformamids und des Säurechlorids beträgt im allgemeinen wenigstens etwa 2 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis 6 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (VI)· Die Reaktion kann bei Raumtemperatur unter Normaldruck, jedoch gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur bis etwa 150⁰C oder niedriger Temperatur bis hinab eu -20⁰C oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden· Die Reaktionszeit ändert sich mit den Reaktionsbedingungen wie Temperatur, Druck oder Art des verwendeten Säurechlorids oder Lösungsmittels, beträgt jedoch im allgemeinen etwa 1 bis 24 Stunden.

Die Erfindung wird durch den folgenden Versuch und die folgenden Beispiele weiter erläutert. Hierbei verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

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22539U

Versuch

Zu einer Lösung von 8800 Teilen 2~Hydroxy~4-acetoxyacetophenon in 35 Raumteilen Dimethylformamid werden allmählich "bei 10⁰C tropfenweise 17 Räumteile Phosphoroxychlorid gegeben. Die Temperatur wird allmählich auf Raumtemperatur erhöht, worauf das Gemisch über Nacht stehen gelaasen wird. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen. Die hierbei gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aua Aceton umkristallisiert, wobei 8700 Teile" 7-Acetoxy~4-oxo-4H-1-benzopyran-3-earboxaldehyd als helle gelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 157 bis 159⁰O. erhalten werden.

Elementaranalyse: Berechnet für ^ci2 Gefunden:

62,07 62,12

3,43

In der vorstehend beschriebenen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Ausgangsverbindungen	Produkt .	Kristallform ^^josungs- /lfiittel für Ümfcristalli- sation	Schmelz*- punkt . (⁰C) .
2-Hydroxy-416-diacetoxy~ acetophenon . + Dimethylformamid	5,7-Diacetoxy-4- oxo-4H-l-b enao- pyran-3- carboxaldehyd	farblose ^ Nadeln ^ ^^ Aceton	162-163 (Zers.) ·
2-Hydroxy~4,5-diacetoxy- acetophenon + Dimethylformamid	6,7-Diacetoxy-4- oxo~4H-l-benzo- pyran-3- carboxaldehyd	farblose ,^ Schuppen-^^ '·' Aceton	140-141 '
2-Hydroxy-6-acetoxy- acetophenon Dimethylformamid	5-Aeetoxy-4-oxo- 4H-1-D enzo pyran- 3~carboxaldehyd	farblose s Nadeln ^^ ^ Aceton¹	174.5- 176.5

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22.539H

Das in der beschriebenen Weise hergestellte 7~Acetoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd wird mit konzentrierter Salzsäure und Essigsäure hydrolysiert, wobei 7-Hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd vom Schmelzpunkt 265,5 bis 268,5⁰C (Zers.) erhalten wird. Diese Verbindung liegt naoh Umkristallisation aus Dimethylformamid-Aceton-Wasser in Form von gelben Prismen vor und wird dann mit Dimethylsulfat methyliert, wobei 7~Methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd erhalten wird (Schmelzpunkt 188-189⁰C, nach Umkristallisation aus Aceton in Form von blaßgelblichen Nadeln).

Beispiel 1

Eine Lösung von 3480 Teilen 4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd und 2080 Teilen trockener Malonsäure in 20 Raumteilen Fyridin wird in einem Ölbad, das bei 110⁰C gehalten wird, 1 Stunde erhitzt, worauf 500 Teile trockene Malonsäure zugesetzt'werden«■ 3a& (krnriscb'-wird-· weitere^©'HinuteB- ··■-·.« bei 110⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Zu den als Rückstand verbleibenden Kristallen werden 20 Raumteile Aceton gegeben, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Das Filtrat wird eingeengt· Zum Rückstand werden 20 Raumteile Aceton gegeben. Das feste Produkt wird abfiltriert und mit den vorher erhaltenen Kristallen zusammengegeben. Diese Kristalle werden in 500 Raumteilen Aceton gelöst, während erhitzt wird, mit Aktivkohle entfärbt und unter Erhitzen filtriert. Das Filtrat wird 3 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen, wobei Kristalle gebildet werden. Auf diese Weise werden 3200 Teile trans-3-(4-0xo-4H-1-benzopyran-3)acrylsäure als blaßgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 245 bis 246⁰C (Zersetzung unter Schäumen) erhalten. Elementaranalyse: Berechnet für C_iOH_Q0. Gefunden:

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C	H
66,67	3,73
66,61	3,56

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (d/--Dimethylsulfoxyd) σ : 8,82 (1H, Singlett, H₂ ¹), etwa 8,12 (1H, Quartett, H₅ ¹). 7,9-7,4 (3H, aromatisch), 7,10.(1H, Dublett, J-16 Hz, H₂), 7,41 (1H, Dublett, J= 16 Hz, H₅).

Massenspektrum: m/e 216 (M⁺), 171. Beispiele 2 bia 16

Die folgenden Verbindungen werden nach Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt:

Bei- Kristall-

, spiel form

Nr. Ausgangsverbindungen Produkt iösungs-

mittel für

ümkristalli

sation

Schmelzpunkt,

- ο

7-Acetoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxal dehyd

Malonsäure

5-Acetoxyr-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carböx- aldehyd

Malonsäure

7-Hydroxy-4-oxo-4H-1 benzopyran-3-carbox- aldehyd

Malonsäure

7-Methoxy-4-oxo-4H-1 benzopyran-3-carbox- aldehyd

Malonsäure

trans-3- heller (7-Hy- gelblicher droxy-4- Feststoff OXO-4H-1- DimethyI-benzopyformamid,

acrylsäure

trans-3-

(5-Hydro-

xy-4-oxo-

4H-1-benzo

pyran-3)-

acrylsäure

trans-3-

(7-Hydro-

xy-4-oxo-

4H-1-ben-

zopyran-3)

acrylsäure

trans-3-

(7-Meth-

oxy-4-oxo-

4H-1-benzo

pyran-3)-

acrylsäure

hellgelbe Hadeln

Dimethylformamid, Wasser

hellgelber Pestst off DimethyI-formamid, Wasser

hellgelbe Nadeln Dimethylformamid, Aceton

288-290 (Zers. unter Schäumen)

284-285 (Zers. unter Schäumen)

288-290 (Zers· unter Schäumen)

265-266 (Zers. unter Schäumen)

30981 9/1170

22539H

Beispiel
Nr.

Ausgangsverbindungen Produkt Kristallform

Lösungsmittel für Umkristallisation

Schmelzpunkt,

On

6,7-Diacetoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd

Malonsäure

6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd

Malonsäure

6,8-Dimethy1-4-oxo
4H-1-benzopyran-3-oarboxaldehyd

gelber
Peststoff

Wasser

Gelbe
Nadeln

;._r Malonsäure ^; >.··.·,;

6,8-Dibrom-4-oxo-4H-i-benzopyran-3-carboxaldehyd

Malonsäure

trans-3-

(6,7-Di-

acetoxy-

4-OXO-4H-

1-benzo-

pyran-3)-

acryleäure

trans-3-(6,7-Dihy-

droxy-4-

0X0-4H-1-

benzopyran-3)acrylsäure

trans-3- farblose (6,8-Dime- feine
thyl-4-oxo- Nadeln
4H-1-benzo- Dimethylpyran-3) formamid, : ν aorylsäore. - Xthanol -

246-247 (Zers..

300 oder höher**

286-288 (Zers.)

trans-3-

(6,8-Dibrom-4-oxo-

4H-1-benzo-

pyran-3)-

acrylsäure

blaßgelbe Nadeln

275-277 (Zers.)

ö-NjN-Dimethylamino- trans-3-(6- Gelbliche 240,5-

4-ox0-4H-1-benzo- Ν,Ν-Dime- feine 242,5 pyran-3-carboxaldehyd thylamino-4- Nadeln (Zers.)

⁺ benzopyrän-3) ^Metnano1 Malonsäure acrylsäure

6-Äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbox- aldehyd

Malonsäure

trans-3-(6-Äthyl-4-0X0-4H-1-benzopyran-3)-acrylsäure

gelbe 224,5-Nadeln 226

Dimethyl- (^Zers·

formamid, Wasser

unter Schäumen

3 0 9 8 19/1170

22539H

Bei- Ausgangsverbindungen spiel

Produkt

Kristallform lösungsmittel für Umkristallisation

Schmelzpunkt,

⁰C

6-Methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd

Malonsäure

trans-5
(6-Meth

- farblose * Nadeln

, Dimethyl-

ran-3)-acrylsäure

251-253 (Zers· unter Schäumen)

6-Nitro-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd

Malonsäure

6-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd

Malonsäure

6-n-Butyi-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd

Malonsäure

6-Chlor-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd

Malonsäure

trans-3- farblose

(6-Nitro- Nadeln

4-OXO-4H- A_ÖP+_on

1-benzo-. •^¹⁰⁶'·⁰"

pyran-3)-acrylsäure

trans-3- blaßgelbe (6-Methyl- Nadeln 4-OXO-4H-

acrylsäure

trans-3-

(6-n-Bu-

tyl-4-oxo-

4H-1-ben-

zopyran-3)-

acrylsäure

trans-3*-

(6-Chlor-

4-OXO-4H-

1-benzo-

pyran-3)

acrylsäure

Wa qq ω-ρ

Weiße

Nadeln

Methanol

weiße Nadeln

274-278 (Zers. unter Schäumen)

256

(Zers.

unter

211-212

281-282 (Zers.

Dimethyl- unter formamid, Schäumen) Wasser

^Gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel j lösungsmittel: Chloroform/Aceton/Ameisensäure (4ί1ίΟ,3) **Infrarotspektrum (KBr) (cm"*¹ )t 340*0, 3175 (OH), 1710 (COOH), 1630, 1620, 1600
Massenspektrum: m/e 248 (M⁺)

3 0 9 8 19/1170

	C	4	H
68	.84	4	.95
68	.82 .	.87

-ie- 22539U

Beispiel 17

Eine lösung von 1040 Teilen 4-0xo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd und 872 Teilen Monoäthylmalonat in 10 Raumteilen Pyridin wird in einem ölbad 30 Minuten bei 11O⁰C gehalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Xthanol umkristallisiert, wobei 210 Teile trans-A'thyl-3-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3)acrylat in Form von farblosen langen Nadeln vom Schmelzpunkt 110-111⁰C erhalten werden.

Elementaranalyse: Berechnet für C₁-H₁₂O-: Gefunden;

Infrarotspektrum (KBr) (cnT¹)» 1705, 1670, 1630, 1615, 1570

Ein Gemisch von 244 Teilen trans-A'thyl-3-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3)acrylat, 2 Raumteilen Essigsäure und 2 Raumteilen 6N-Schwefelsäure wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen. Die gebildete^;'Päl 1 urig * Vifd' äb'filtr 1 eri Und" aus Aöetöli- 'uMk'ris^ailisiert. Hierbei werden 110 Teile tran8-3-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-3)acrylsäure als blaßgelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 245-246⁰C (Zersetzung unter Schäumen) erhalten.

Beispiel 18

Ein Gemisch von 1740 Teilen 4-0xo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd und 1550 Teilen Malonmonoamid in 10 Raumteilen Pyridin wird 1 Stunde in einem ölbad bei 110⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und abfiltriert. Durch Umkristallisation aus 130 Raumteilen Aceton werden 790 Teile trans-3-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-3)acrylamid als blaßgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 244-245⁰C erhalten, Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₂H
Gefunden:

	C	4	H	6	N
66	.97	4	.21	6	,51
66	,30	,27	,40

3 0 9 3 I 9 / 11 7 0

_{; ;} 22539U

Ein Gemisch von 69O Teilen trans-3-(4-0,xo~4H-3-benzopyran-3)-acrylamid, 6 Raumteilen Essigsäure und 6 Raumteilen 6N-Schwefe3säure wird 36 Stunden am RückfJußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristal3isation aus Aceton werden J20 Teile trans-3-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-3)acryl säure in Form von blaß-gelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 245 bis 246°C (Zersetzung unter Schäumen) erhalten.

Beispiel 19

Zu einem Gemisch von 10.440 Teilen 4-Oxo-4H-3-benzopyran-3-carboxaldehyd und 5-400 Teilen Cyanessigsäure werden tropfenweise .^-'Tiaumteil-e-Pyrldin-_:inne2?ha]b -,von 30·-Sekunden, i-n.-e.inem·. bei 3 3O°C geha3tenen ölbad gegeben. Das Gemisch wird dann 8 Minuten auf 130°C erhitzt, worauf es gekühlt wird. Die'ausgefä3 3ten Kristalle werden abfiltriert und dreimal aus Ätha- ' no3· umkristallisiert. Hierbei werden 6.6OO Teile trans-3- . (4-Oxo-4H-l-benzopyran-3)acry3nitril als blaß-gelbliche Prismen vom Schmelzpunkt 192 bis 194°C erhalten.

El ementarana] yse: C ,H N

Berechnet für C₃₂H₇NO₂ 73,09 3,58 7,10 Gefunden: 73,48 3,60 7,03

Infrarotspektrum ( KBr) {cm"¹) 2200 (-CN), I655, 3 620, 3565

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (dg-Dimethylsulfoxyd 8,77 (IH, Sing3ett/H₂'), 7,33 (3H, Dub3ett, H^ =]6 Ηζ.,Η,), 6,9^ 0H, Dublett, J₂ ,=16 Hz», Hg) usw.

3Ü981 9/1170

22539U

Ein Gemisch von 394 Teilen trans-3-(4-Qxo-4H-l -benzopyran-3)-acrylnitril, 5 Raumtei3en Essigsäure und 5 Raumteilen 6N-Schwefe]säure wird 36 Stunden am RUckflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und die gebildete Fä3 3ung abfi3triert. Durch Umkristal3 isation aus Aceton werden 350 Teile trans-3-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-3)acryl säure als blaß-gelbe Nade3n vom Schme3zpunkt 245 bis 246°C (Zersetzung unter Schäumen) erha3ten.

Beispie3 20

Eine Lösung von 204 Teilen 7-Methoxy-4-oxo-4H-3 -benzopyran-3-carboxaldehyd und I30 Teilen Monomethylmalonat in 2 Raumteilen Pyridin wird 30 Minuten in einem ölbad bei UO⁰C gehalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Aceton 'umkristä] risierf, wobei·'9Ö Teil■e--ⁱtiⁱan's¹-Me'thyD^;--^-f7-rneth^:oky*^:'4''- ' OXO-4H-]-benzopyran-3)acrylat in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 164 bis l68°C erhalten werden. Infrarotspektrum: KBr) (cnf³): 1713, I66O, 1624, I6OO, 3270, 1240

NMR-Spektrum (d^-Dimethylsulfoxyd)

7,53 (Dublett, IH, J = l6 Hz ), 7,13 (Dublett, IH, J = l6 Hz), 3,93 (Singlett, 3H), 3,77 (Singlett,3H).

Ein Gemisch von 1,5 Raumteilen Eisessig, 1,5 Raumteilen konzentrierter Bromwasserstoffsäure und 260 Teilen trans-Methyl 3-(7-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3)acrylat wird zwei Stunden am RückfJußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert und aus Dimethyl forrnamld-Wasser umkristallisiert. Hierbei werden 3 10 Teile trans-3-(7-Hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3)-acrylsäure als hei 1-gelblicher Feststoff vom Schmelzpunkt 288 bis 290⁰C (Zersetzung unter Schäumen) erhalten.

3 0 ^ci 8 1 9 / 1 1 7 0

22539U

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird trans-j5~(6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-5)acrylsäure als gelbe Na Nadeln vom Schmelzpunkt 300⁰C oder höher aus trans-J5-(6.,7-Diacetoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3)acryl säure erhalten.

Beispiel 21

Ein Gemisch von 870 Teilen 4-Oxo-4H-l-benzopyran-j5-carboxaldehyd, 2 Raumteilen Diäthylmalonat und 4 Raumteilen Essigsäureanhydrid wird eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der als Rückstand verbleibende Sirup durch Kühlung kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 810 Teile Äthyl-2-äthoxycarbonyl-3-(4-oxo-4H-l-benzopyran-3)acrylat in Form von farblosen Plättchen vpm Schmelzpunkt 308,5 bis 1O9,5°C erhalten werden. ,

Infrarotspektrum (KBr) (cm"³): 1725* 3655, 1635, I620, 1275, J25O, 1220, 760;. ■■--■.;·;--· · · '

NMR-Spektrum (CDCl,) cT: ' ··

8,55 OH, Dublett, J =i IHz, Chromon-H₂), etwa 8,20 (IH, Dublett von Dublett, J = 7 und 2 Hz , Chromon-H,-), 7,76 (IH, Dublett, Ja]Hz₁ H3), 7,5-7,7-(3H, MuI tipiett, Chromon-H6-Hg)etwa 4,4 (4h, OCH₂), etwa 1,4 (6h, -CH₃).

Ein Gemisch von J5l6 Teilen Äthyl-2-äthoxycarbonyl_rj5-(4-oxo-4H-l-benzopyran-5)acrylat, 2 Raumteilen Essigsäure und 2 Raumteilen 6N-Schwefel säure wird drei Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltrierjb und aus Aceton umkristallisiert. Hierbei werden 40 TeIJe trans-5-(4-0xo-4H-lbenzopyran-5)acrylsäure erhalten.

309819/1170

22539U

Beispiel 22

In 10 Raumtei]en Wasser werden 216 Teile trans-3-(4-0xo-4H-lbenzopyran-3)acrylsäure suspendiert. Die Suspension wird mit einer äqimolaren Menge einer wässrfen Natriumhydroxydlösung, bezogen auf das Ausgangsmateria], auf pH 6 bis 7 eingestellt, wobei das Ausgangsmateria] im Wasser gelöst wird. Die Lösung, wird zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand wird Äthanol gegeben. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Hierbei wird Natrium-trans-3-(4-oxo-4H-lbenzopyran-3)acryl at als blaß-gelbliches Pulver erhalten, das leicht wasserlöslich ist.

Infrarotspektrum (cm"³): 1645, 1620, J560, 980.

Beispiel 2>

In 5flaumfrelJen Äthanol werden 244 Teile %rän'ä-^-(6-Äthyi-i -^v 4-oxo-4H-l-benzopyran-j3)acrylsäure suspendiert. Die Suspension wird zur Auflösung des Ausgangsmaterials mit 1 Raumteil einer wässrigen IN-Natriumhydroxydlösung auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 10 Raumteilen Methanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockene eingedampft. Der rosafarbene Rückstand wird mit 10 RaumteiJen Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Hierbei wird Natrium-trans-3-(6-äthyl-4-oxo-4H-]-benzpyran-3)acrylat als rosafarbenes Pulver erhalten, das leicht wasserlöslich ist.
Infrarotspektrum (cm"³): 1650, I618, 3560, 980.

Beispiel 24

Zu 5 Raumteilen Äthanol werden 145 Teile trans-3-(4-Oxo-4H-lbenzopyran-3)acrylsäure und anschließend 120 Teile DL-Methylephedrin gegeben. Das Gemisch wird zur Auflösung des Ausgangsmaterials erwärmt. Die Lösung wird zur Trockene einge-

309819/1170

ikt	149	"C erhal	ten,	3,	N
C		H			54 -
69,	85	6>37		29
69,	.67	6,22

-^Ci j. ; 22539H

- 23 - ■

dampft und der Rückstand mit 5 Raumteilen Äther gewaschen. Die Fällung wird abfiltriert und aus 3,2 Raumteilen Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden 165 Tei3e DL-Methylephedrinsalz von trans-3-(4-0xo-4H-l-benzopyran-3)aerylsäure als farblöse Stäbchen vom Schmelzpunkt 149°

Elementaranalyse:

Berechnet für C₂ 1
Gefunden:

Auf die vorstehend beschriebene Weise wird das Äthanol amin-_; salz von trans-3-(4™Oxo-4h-1-benzopyran-3)acryl saure hergestellt (Schmelzpunkt 147°C, farblose Nadeln nach Umkristallisa tion aus Äthanol).

Beispiel 25

Ein .Gemisch von 174 Teil en .4-Oxo-.4,H-3 -benzopyran-3-earboxaldehyd, 125 Teilen Malonsäure und 200 Teilen 2--Me thy !imidazo! wird 5 Stunden in einem-ölbad bei 120⁰C-gehalten. Nach der Abkühlung wird Wasser dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Lösung wird mit 10 Raumteilen Äthyl acetat extrahiert.. Die wässrige Schicht wird mit-konzentrierter Salzsäure angesäuert und der abgeschiedene Peststoff abfiltriert. Durch Kristallisation aus^Aceton werden 50 Teile trans-3-(4-Oxo~4H-3-benzopyran-3)-acrylsäure als blaß-gelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 245 bis 246°C (Zersetzung unter Schäumen) erhalten.

Beispiel 26

Die folgenden Verbindungen werden nach Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt: trans-3-(6-Cyclohexyl-4-oxo-4n-l-benzopyran-3)acryl säure trans-3- (7 -Butoxy~5-hydroxy-4 ⁱ-oxo-4H-l-benz'opyran-3) -acrylsäure trans-3-(8-Dipropy3amino~4-oxo-4lI-3 -benzopyran-3)acry3säüre - '

309 8 19/11,70 BADORiGlNAL

22539U

trans-3-(6-Benzoy] oxy-4-oxo-4H-l -benzopyran-3)acry3 säure trans-3-(6-Hexy]-4-oxo-4H-]-benzopyran-3)ac ry1 säure trans-3-(6-Amino-4-oxo-4H-l -benzopyran-3)acrylsäure trans-3-(6-Formyl-4-oxo-4h-1 -benzopryan-3)aery]saure trans-3-(6-Fluor-4-oxo-4H-]-benzopyran-3)acry3säure

Beispie] 27

Nachstehend werden als Beispiele einige Rezepturen genannt, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung als Medikamente zur Behandlung von allergischen Krankheiten verwendet werden:

A (Tablette)

3) trans-3-(6-Äthyl-4-OXO-4H-]-benzopyran-3)- 20mg acryl säure

2) Lactose 35 mg

3) Maisstärke 350 mg

■ 4·)- mlkrokristal ] ine ·CeMu3öse · .* ··■.'.>·;-.:·■·.'.■,;■·■·■,■.<'.)>':■ ···.'■*:-.* ■ vJO- mg ·■·■· *■·. 5) Magnesiumstearat 5 ^g

240 mg pro Tab3ette

Die Bestandteile (1), (2), (3) und 2/3 des Bestandteils (4) und die halbe Menge von (5) werden gut gemischt. Das Gemisch wird granuliert. Die restliche Menge von 3/3 des Bestandteils (4) und die Hälfte von (5) werden zum Granulat gegeben. Das Gemisch wird zu Tabletten gepreßt. Diese Tabletten können weiterhin mit einem geeigneten überzugsmittel, z.B. Zucker, umhU31t werden.

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22539H

B (Kapsel)

1) trans-J5~( 6-Äthyl -4-OXO-4H-1-benzopyran-jj)- 20 mg acrylsäure

2) Lactose

3) mikrokristalline CeI3u]öse

4) Magnesiumstearat

302	mg
70	mg
8	mg -
200	mg
pro Kapsel

Die Bestandteile (1), (2), (3) und die Hälfte von (4) werden gut gemischt. Das Gemisch wird granuliert. Die restliche Hälfte von (4) wird zum Granulat gegeben. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln gefüllt.

C (InjektIonslösung)

1) Natrium-3-(6-ät;hyl-4-oxo-4H-benzopyran-:3i-.... ·.* ;.- -,. J-Q. Wg......

2) Inosit . 100 mg .3). Benzylalkohol 20 mg

Alle Bestandteile werden in einer solchen Wassermenge gelöst, daß 2,0 ml Lösung (pH 7,5) zur Injektion erhalten werden.

3 0 9 3 19/1170

Claims

22539U

Patentansprüche 1) Verbindungen der Formel

in der m für 0, 1 oder 2 und R, jeweils für ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe. Nitrogruppe, Aminogruppe, eine niedere Alky3aminogruppe, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen niederen Acyloxyrest steht und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.

2) Alkalisalze, Ammoniumsalze und Salze organischer Amine ■■■" ■"· αέτ' Verbiridüh'gen'nach' 'Ärispriich'l":^:" ' ·""■''■ ^r*''' · .■.-■"-.·.'■·■*·,'■ ■■ ·;·

J5) DL-Methylephedrinsalze der Verbindungen nach Anspruch

4) Verbindungen nach Anspruch 3 mit der dort genannten Formel, in der R, ein niederer A3kylrest mit bis zu 6 C-Atomen ist.

5) Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R-. ein niederer Alkoxyrest mit bis zu 4 C-Atomen ist.

6) Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R₃ ein niederer Acyloxyrest mit bis zu 7 C-Atomen ist.

7) Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R-, eine mit niederen Alkylresten mit bis zu 4 C-Atomen einfach oder zweifach substituierte Aminogruppe ist.

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8) Verbindungen nach Anspruch 3 mit der dort genannten Forme], in der R₃ ein Ch3oratoin, Bromatom, Jodatom oder F3uoratom ist.

9) ^-(h-Oxo-kE-l-benzopyran-3)acrylsäure.

30) j5-(6,7-Diacetoxy-4-oxo-4H-.] -benzopyran-5)acry3säure.

3 3) 3-(5-Hydroxy-4-oxo-4H-3-benzopyran-5)acry3 säure.

3 2) 3-(7-Hydroxy-4-oxo-4H-3 -benzopyran-3)acry3säure.

35) 3-(7-Methoxy-4-oxo-4H-3-benzopyran-3)acrylsäure. 3 4) 3~(6-Methy]-4-OXO-4H-3-benzopyran-3)acry3säure.

.] 5)· ·- ·-' ■>^(6-ÄtnyT-'4-öxo^:-fe-3--benzop>r^:aft-3)äc·^ säure':'" ^Λ'·'' ·■ -

36) 3~(6-Methoxy-4-oxo-4"H-3-benzopyran-3)acry]säure.

37) 3-(6-Nitro-4-oxo-4H-l-benzopyran-3)acry3säure.

3 8) 3-(6-n-Buty3-4-oxo-4H-3-benzopyran~3)acry3säure.

3 9) Verfahren zur Herste3 3ung von Verbindungen nach Ansprüchen 3 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß man>Verbindungen der Forme3-

in der m und R, die oben genannten Bedeutungen haben, mit

R einer Verbindung, der Forme3 /"2 in der R₀ und R-,

CH₂ ■ -3.

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gleich oder verschieden sind und für Cyangruppen, Carboxylgruppen oder eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe stehen, umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls hydrolysiert und gegebenenfalls in die Salze überführt.

20) Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen d^r Formel S 2 verwendet werden, in der

CHp

die von einer Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe eine veresterte Carboxylgruppe der Formel X-.00C-, in der X, ein Kohlenwasserstoffrest ist, oder eine Carbonsäureamidgruppe der allgemeinen Formel XpOC-, in der Xp für eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe steht, ist.

.21) ,.Verfahren nach Ansprüchen 1^9-und 20, dadurch gekenn-, zeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines basischen Reagenz oder eines Säureanhydrids durchgeführt wird.

22) Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 18 als Wirkstoffe in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Streckmittel oder Verdünnungsmittel.

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