DE2014779A1

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Publication number: DE2014779A1
Application number: DE19702014779
Authority: DE
Priority date: 1969-03-29
Filing date: 1970-03-26
Publication date: 1970-10-01
Also published as: GB1291571A; FR2035985A1; NL7004371A; IL34040A0

Description

ΡΑΪΚΝΤΛΙΜΛΙ,ΤΕ

Dr₀ ¹H, Schalk, Dipl.-Inp;, P, Wirtb, Dipl-,-Ιηβ, G₁, Dannenberg Dr₅ V₀ Schmied-Kowarzik, Dr- P Weinhold _y Dr« D, Gudel·

6 Frankfurt am Main Gr. Eschenheimer Str_r

V/d/Hn/hn

Pisons Pharmaceuticals Limited ¹ 12 Derby Road, Loufthborouflh, Leicestershire, Eng1and

Neue Agachromone und Verfahren zu ihrer HeratellunK

Die Erfindung betrifft neue Azachromone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

worin bedeutent

einen an den l^:yronring unkondensiert en Pyridinring»

9840/2

BAD ORfGINAL

eine Alkyl- oder Alkoxy gruppe mit 1 "bis 6 Kohlen stoffatomen und

die Zahl 0, ^Λ oder 2.

mit der Maßgabe_:. d?ul die Gruppe N

nichi: die Gruppe

bedeutet,

sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Derivate,

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren r/ur Herstellung einer Verbindung der oben angegebenen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivates davon, das dadurch gekennzeichnet ißt, daß man eine Ver bindung der Formel um9etat

II

in der N , R und η einschließlich der Maßgabe wie oben

definiert sind, und A^ und A^ eine Kette oder ein in die Kette -CO-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat davon umwandelbares Gruppenpaar bedeuten (wobei sin Partner ein Wasserstoffatom 3βίη kann),

so daß das Gruppenpaar P? und A^ in eine Kette -CO-CH-C(COOH)-O-

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BAD ORIGINAL

oder ein Derivat davon umgewandelt und die dabei erhaltene
Verbindung gegebenenfalls in eine Verbindung der oben angegebenen Formel I oder ein pharmazeutisch verträn;licheß Derivat davon umgewandelt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I kann durchgeführt werden, indem man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel cyclisiert

^(IQn 6

Ti

in der R, η und N einschließlich der Maßgabe wie oben

definiert Bind, K ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe und R eine -OM-Gruppe oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe bedeuten,

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel dehydriert

IV

in der B, η und V I einschließlich der Maßgabe wie oben definiert sind, oder

c) die Gruppe D in einer Verbindung der allgemeinen Formel oxydiert oder hydrolysiert

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. BAD ORIGINAL

/ ΐ
in der R, η und N einschließlich der Maßgabe wie oben

definiert sind und D eine zu einer -COOH-Gruppe oxydierbare oder hydroIysierbare Giappe bedeutet,

Die Cyclisierung des Verfahrene (a) kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel III direkt oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Glycerin oder Dioxan, vorzugsweise Äthanol, erhitzt. Die Cyclisierung kann unter neutralen Bedingungen oder in Gegenwart einer organischen. Base, beispieleweise Pyridin, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Cyclisierungemittels, beispielsweise Polyphoephorsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder einer Mischung davon durchgeführt« In der Cyclisierungsreaktionemischung kann auch Wasser vorhanden sein« Wenn eine Verbindung verwendet wird, in der M eine Alkylgruppe bedeutet, kann bei Verwendung von HJ oder HBr als Cyclisierungeaittel gleichzeitig eine Cyclisierung und eine Dealkylierung erzielt werden» Die Cyclisierung kann bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 15O⁰C,.gewünschtenfalls unter Rückflußbedingungen, durchgeführt werden_c R kann nötigenfalls entweder während der Cyclisierung oder nach üblichen Verfahren in eine Gruppe OM umgewandelt werden.

Die Dehydrierung des Verfahrens (b) kann durch Oxydation, unter Verwendung eines Dehydrierunpskatalysators oder durch Halogenierung und anschließende Dehydrohalogenierung durchgeführt werden, Die Dehydrierung kann beispielsweise durch Verwendung von Selendioxyd, Palladiuniechweirz oder Chloranil

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bewirkt werden« Alternativ kann das Cforomanon unter Verwendung iron beispieleweise N-JBromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel oder von Pyridiniumperbromid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, in Gegenwart eines freie Radikale -liefernden Katalysators, beispielsweise Ben- «oylperoxyd, halogeniert werden und das dabei erhaltene 3-Brom-Derivat kann anschließend dehydrobroiaiert werden unter Bildung der gewünschten Chromonverbindung,

In dem Verfahren (c) kann die Gruppe D eine Nitril-, Ainid- oder Estergruppe sein,die zu einer Carbonsäuregruppe hydrolysiert sein kann, oder sie kann eine Alky!gruppe oder eine substituierte Alkylgruppe, beispielsweise ein« Methyl-, Hydroxyeethyl« oder Halogen«ethylgruppe, insbesondere eine Cbloraethylgruppe, eine Acylgruppe, beispielsweise eina Por* ■yi- oder Acetylgruppe, eine Aikenyl'- oder Aralkenylgruppe, beispielsweise eine Vinyl'-, ir-iPrichlarmethylvinyl- oder Styry!gruppe sein. Alle die oben genannten Gruppen können zu der gewünschten Carbon»äuregruppe hydrolysiert oder oxydiert werden. Sie Oaiydatioo oder Hydrolyse der oben genannten Gruppen kann auf übliche Art und Weise erfolgen. So kann die Oxydation unter nicht-baeiechen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumdichromat oder saurem Kaliumperjeariganat aurchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel IV können durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel hergestellt werden

X^s vi

in., der R, n, M und N einscnließlich der Maßgabe die

oben angegebenen Bedeutungen besitaen, und M¹ ein Waeseretoffatom oder ein ÄlkaliaetallatoBtt bedeutet«

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Die Cyclisierung kann durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI mit Alkali oder einer organischen Base in einem unter den Reaktionsbedingungen inorten Lösungs mittel behandelte Gewünschtenfalls braucht die Verbindung der Formel VI nicht isoliert zu v/erden und die Cyclisierung und die Dehydrierung des Verfahrens (b) können gleichzeitig durchgeführt werden, indem man "beispielsweise ein geeignetes Oxydationsmittel, z„ B₀ Sei-endidxyd, in die C'yclisierunysreaktion einführt.

Die Verbindungen der Fornel V können durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel hergestellt werden

N j "VII

in der R, n, M, D und N einschließlich der Maßgabe

wie oben definiert sind,,

indem man die oben für die Cyclisierung des Verfahrens (a) "beschriebenen Bedingungen anwendet,

Alternativ können die Verbindungen der Formel V durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel hergestellt werden

CR)

^G -C-COCH-OHD

N J VIII

C-OM'

in der H-, n> D, M und N | einschlieSlicb der Maßgabe

wie oben definiert sind.

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BAD ORIGINAL

■.-■■■:.■ - 7 - . ■ :■ .

indem man die oben für die Cyclisierung der Verbindung der Formel VI angegebenen Bedingungen anwendet und die dabei erhaltene, in 2-Stellung substituierte Chromanon-Verbindimg unter Anwendung der oben für das Verfahren (b) angegebenen Bedingengen dehydriert« ·

In den vorstehend beschriebenen "/erfahren bedeutet die Gruppe D vorzugsweise eine Methyl- oder eine Styrylgruppe_e

Die Verbindungen der Formel III und VII₁ die zweckmäßigerweise durch die kombinierte Formel IX beschrieben werden können,

■ *ΧΤ

IX

3-ομ; ·'.■■■"■■

in der H, n, H und ST I einschließlich der Maßgabe wie

oben definiert sind, und E eine Gruppe -COR oder eine wie oben definierte Gruppe D bedeutet,

können durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel

-OM ■■■.;'-.■-

■■■ ^i

in der R, n, M und NJ einschließlich der Maßgabe wie

oben definiert sind,

mit 'einer Verbindung der allgemeinen.Formel hergestellt werden

R⁷CZ-E XI

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·" 8 —

in der E wie oben definiert ist, R' eine mit einem Wasserstoffatom in der -COCHy-Gruppe der Verbindung der Formel X reaktionsfähige Gruppe und. Z ein Carbonylsauerstoffatom oder zwei Halogenatome "bedeuten,

wobei die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert wird, wenn Z zwoiHalogenatome bedeutete

R' kann zweckmäßigerweise eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, substituierte Amino- oder substituierte Alkylaminogruppe sein« Beispiele für geeignete Verbindungen der Formel XI sind die Ester und insbesondere die Alkylester mit 1 bis 5 Kohlen-Stoffatomen der Oxalsäure und Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹⁰O-C KaIp-COOI?'¹⁰ ZIa

10
in der R eine einen Äther bildende Gruppe, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Ha3. ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeuten.

Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 25 bis 15° C durchgeführt werden. Im Falle der Oxalatester wird die Umsetzung gewünschtenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Natriumäthylat, Natriumhydrid, Natriumamid oder metallischem Natrium durchgeführt. V/enn eine Verbindung der Formel XIa verwendet wird, ist eine Hydrolysieruiigsstuf e und vorzugsweise eine saure Hydrolysierungßstufe erforderlich und es kann zweckmäßig sein, die Umsetzung in Gegenwart eines foinverteilten Katalysators aus einem Metall der Platingruppe durchzuführen« Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Äther. Dioxan-, Äthanol. Benaol_; Toluol oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden Bevorzugt wird ein Überschuß der Verbindung der Pornol XI verwendet und die Umsetzung wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen ^durchgeführt; Das R_eaktionsprodukt enthält gewöhnlich die gewünschte Verbindung der Formel IX, diese Verbindung kann

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jedoch spontan eyelisieren oder durch Ansäuern der Beaktipnsmischung in situ dazu geTJraeht -werdenο

Die Verbindungen der Formel IX können auch durch Umsetzung einer geeigneten Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel-hergestellt werden

_; ^: S-CO B XII

in der R ein Halogenatom bedeutet und B wie oben definiert ist_e

Die Umsetzung kann auf die gleiche Art und Weise wie die oben, für die Verbindung der Formel XI angegebene Umsetzung durchgeführt werden, wobei diesmal jedoch'ein säurebindende3 Mittel anstelle des Kondensationsmittels /verwendet wird und die Verwendung eines wasserfreien organischen Lösungsmittels er- , wünscht istc Das Reaktionsprodukt aus diesem Verfahren enthält gewöhnlich ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel

XIII

in der R, n, E und N J einschließlich der Maßgabe wie oben

·■,'■-■"- V ^ "= ./■. '■ . ^: definiert sind,

öder eineVorlauferrerbindung oder einDerivat davon, obwohl in einigen Fällen spontan Umlagerungen dieses Zwischenproduktes unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder V auftreten können« Außerdem kann, wenn ein Säurechlorid der Formel XII_t.beispielsweise Oxalylchlorid, mit einer Verbindung "der Formel X in Pyridin uingesetzt wird, eine Verbindung der Formel I oder der Formel V oder ein Salz davon direkt gebildet werden» Die Umlagerung des Zwischenproduktes kann auch in situ erzielt werden, indem man dieses in einem Medium, wie Z₀ B,

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- ίο -

Glycerin, erhitzt ο Alternativ kann das Zwischenprodukt isoliert und bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 150⁰O unter nicht-sauren Bedingungen, z, B₀ in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Anisol oder Pioxan, umgelagert werden. Die Um-• eetzung wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel IX können auch in einigen Fällen durch Umsetzung einer in geeigneter Weisa substituierten Salicylsäure oder eines Esters davon mit einer Verbindung der Formel hergestellt werden

CH₃CO COOK¹¹ XIV

11
in der R eine einen Ester bildende Gruppe, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet-

Die Umsetzung wird zweckmäßigersoise in c-ineni inerten Medium und vorzugsweise in Gegenwart eines Kondencationsmittels, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkylats, durchgeführte

Die Verbindungen der Formel VI und VIII, die zweckmäßigerweise durch die kombinierte Formel XV dargestellt werden können,

(H)

\n-~C-COCH=CH-G ¹T

¹T i

■ 1 ' \

in der R, n, M und N j einschließlich der Maßgabe wie

oben definiert sind und G eine Gruppe -COOM oder eine wie oben definierte Gruppe D bedeutet,

können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

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" "' 20U779

~ 11 -

kr

COCH,

G-OiI¹

in der R, η, M und N einschließlich der Maßgabe wie

** . ' ■...--... ^: ■■■■'-oben definiert sind,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

GCHO . XVII

in der <3 wie oben definiert ist,"

in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von wäßrigem NaOH, oder in Gegenwart einer Mineralsäure hergestellt werden. Zur Erleichterung der Umsetzung kann ein mit Wasser raiochbares Lösungsmittel^ beispielsweise Äthanol, zugesetzt werden» ^%

Es wird angenommen, daß in den vorstehend beschriebenen Ver~„ fahren die Verbindungen 4er Formeln III, IX und XV in Form von Zwischenprodukten vorliegen, die bei der Umwandlung der Ausgnngsmaterialien in eine Verbindung der Formel I gebildet werden, In vielen Fällen werden Jedoch die Zwischenprodukte unter solchen Bedingungen gebildet,' die zur Erzielung der weiteren Umsetzung erforderlich sind und sie existierer, daher nur vorübergehend. Obwohl zur Klarstellung der Erfindung die Verfahren so beschrieben worden sind, als ob die Zwischen-*· produkte der Formeln III, IX und XV vor der, weiteren Umsetzung isoliert: worden wären, umfaßt die vorliegende Erfindung solche Verfahren, in denen das Zwischenprodukt weiter reagiert oder aus der fieiktionsmischung, in der es hergestellt worden ist, abgetrennt oder isolier- wird_r

Die *· erbinaa^-en der Formel 1 und die Zwischenprodukte können

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daher nach üblichen Gewinnungs- und Reinigungsverfahren wie ähnliche bekannte Verbindungen gewonnen und gereinigt werden<,

Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten Zwischenprodukte sind entweder bekannt oder können analog zur bekannten Herstellung ähnlicher bekannter -'erbindungen hergestellt werden.

Bei den oben beschriebenen Verfahren können enweder die freien Säuren der Formel I oder Derivate davon entstehen. Es gehört ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung, das nach irgendeinem der oben genannten Verfahren erhaltene Produkt nach gegebenenfalls erforderlichen Isolierung- und Reinrgungsstufen so zu behandeln, daß die freie Säure daraus freigesetzt wird, oder ein Derivat in ein anderes Derivat umgewandelt wird. Die zur Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Produkte angewendeten Verfahren können üblicherweise verwendete Verfahren sein. So können die Salze unter Anwendung alkalischer Bedingungen während der Gewinnung und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden„ Alternativ kann die freie Säure hergestellt und anschließend durch Neutralisation mit einer geeigneten Base, beispielsweise einem organischen Amin, oder einem Alkali, z.- B₀ einem Alkalimetall- oder Erdalkalimet al lhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise einer milden Base oder mildem Alkali, wie z-. B, Natriumcarbonat oder -bicarbonat in das gewünschte Salz umgewandelt werden. Wenn die Verbindung in Form eines Salzes gewonnen wird, kann dieses Salz beispielsweise durch ein Verfahren mit doppelter Umsetzung in ein erwünschteres SgIz umgewandelt werden. Die Ester können hergestellt werden, indem man geeignete Ausgangsmaterialien verwendet, beispielsweise indem man ein Dialkyloxalat mit einer Verbindung der ~ben beschriebenen Formel X umsetzt, sie können <%j3»b Umsetzung eines geeigneten Alkohols, Alkylsulfates oder einer Halogenverbindung mit freien Carbonsäuregruppen in der Verbindung der Fornel I hergestellt werden oder sie können durch Umsetzung eines geeigneten Alkohols ait einem Acylhalogenid der Verbindung der Formel I hergestellt werden. Alternativ kann zum Austausch einer Estergruppe gegen

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eine andere ein Umesterungsverfahren angewendet werden= Die Amide können leicht beispieleweise durch Dehydrierung des Ammoniumsalzea oder durch Umsetzung eines Esters oder eines Acylhalogenids mit einer geeigneten Aminverbindung, beispielsweise Ammoniumhydroxyd oder einem primären oder sekundären Amin oder einer Aminosäure»hergestellt werden. Alternativ kann die freie Säure der Formel I mit einem Alkylhalogenforniiat, ζ= B₉ Chlorformiat_f in Gegenwart einer organischen Base, z-a Bo Triethylamin, kondensiert werden unter Bildung eines gemischten Anhydrides, das dann mit einer Aminosäure oder einem Ester davon in Gegenwart eines geeigneten Lösungemittels behandelt wird unter Bildung eines H-carboxyalkylsubstituierten Amids. Das gemischte Anhydrid muß nicht aus der Reaktionsmißchung, Inderes gebildet wird, isoliert werden, sondern es kann in situ behandelt werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammeneetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ia

N j

in der E, η und N j wie oben in der Formel I definiert

sind, wobei diesmal jedoch die in der Formel I angegebene Maßgabe nicht besteht«

oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon ,in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsittitfcel oder Trägerstoff enthalten.

Die pharmazeutisch, verträglichen Derivate der Verbindungen

BAD ORIGINAL

der Formel Ia umfassen pharmazeutisch -verträgliche Salze, insbesondere wasserlösliche Salae, Ester und Amide einer oder mehrerer der 2-Carbonsäuregruppen. Beispiele für geeignete Salze sind die Ammoniumsalze, Alkalimetallealae, "beispielsweise die Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, die Erdalkalimetallsalze» beispielsweise die Magnesium- und Calciumsalze, sowie die Salze mit organischen Basen, "beispielsweise die von Mono-, Di- oder Trinieclrigalkyl- oder -niedrigalkanolaminen abgeleiteten Aminosalze, z, B. Triäthanolamin oder Triethylamin, und die Salze mit heterocyclischen Aminen, wie z<. B. Piperidin oder Pyridin-

Beispiele für geeignete Eater sind die vor*,Alkoholen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleiteten einfallen Alkylester^ Bo B_r die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Pentylester, und di'i Alkylaminoalkylester· beispielsweise solche dep allgemeinen · Formel -COO-H -HR R , worin R eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette (ι, B, eine solche mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, wie eine Methylen-, Äthylen-. Propylen-. Isopropylen- oder tert.-Butylengruppe) und R und R , die gleich oder verecbieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe (z. B, eine Niedrigalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe) bedeuten oder »usammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie z. B₀ einen Piperidin- oder Morpholine ring, bilden» Beispiele für solche basischen Ester Bind die Diäthyleainoäthyl- und Piperidinoäthylester» Die basischen Ester können in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes, Zc B. eines Hydrochloride, vorliegen.

Beispiele für geeignete Amide sind die von Ammoniak oder primären oder sekundärsn aliphatischen oder aromatischen Aminen, beispielsweise Mono- oder Diniedrigalkylaminen (z. B, Diethylamin), Anilin oder· einen Monoalkylanilin, z„ B» Methylanilin, abgeleiteten einfachen Amide und die von Aminosäuren, z^ B, Glycin, abgeleitetem komplexeren Aruide., d, h. Amide der allgemeinen Formel -COHR¹-R -COOH oder Salze und Ester davon sowie die von Mono- oder Bis(dialkylaainoalkyl)aminen abgeleiteten komplexeren Amide- d. h. Amide der allgemeinen

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BAD ORIGINAL

Ponnel -CORH .-B ' -N-R' ' Ή ' ' " , worin H.. ein Wasserstoff atom oder eine Alky!gruppe (ζ. B_c eine Niedriglakylgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe) bedeutet und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen* Die Amide können in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes, beispielsweise eines Hydrochloride» vorliegen.

Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Derivate der Verbindungen der Formel Ia 3ind die Natrium« und Ammoniumsalze, die Alkyl-, Dialkylaminoalkyl- und Piperidinoäthylester, in denen die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome entholten, z_t B«, die-Äthylgruppen, "und die von Ammoniak und Aminosäuren abgeleiteten Amide, kv B-. 'Glycin, und die Dialkyl-' aminoalkylamine, ζ. B. Diäthylaminoäthylamin.

- ο

Die erfindungsgenäßen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Derivate sowie die erfindungsgemäßen phanaazeutiechen Zusammensetzungen stellen aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften sehr vrertvolle Produkte dar. Sie inhibieren Insbesondere die Freisetzung .-toxischer-Produkte,.die ^eI der Kombination bestimmter Typen von Antikörper und spezifischem^Antigen, beispielsweise bei der Eombination eines Reagin-Antikörpers mit einem spezifischen Antigen, entstehen« Bei dem Menschen können sowohl die subjektiven als auch die objektiven Veränderungen, diedurch Aufnähme dee spezifischen Antigens durch sensibilieierte Personen entstehen, durch Verabreichung dererfindungsgemäßen Verbindungen deutlich inhibiert werden. So sind die erfindungage-■afien Verbindungen indiziert zur Verwendung bei der Behandlung des "extrinsic" allergischen Asthmas. Sie erfindunge^emäBen Verbindungen können auch wertvoll bei der Behandlung des sogenannten "intrinsic" Asthmas (bei dea keine. Empfindlichkeit gegenüber dem Ertrinsic-Antigen naohgewiesen werden kann) und zur Behandlung anderer Zustände, in denen.die Antigen-Antikörpex-JEteaktionen für Erkrankungen* beispieleweie· < HBufieber, Urticaria und Autoirnmunerkrankungen verantwortlich; sind _i verwendet werden_r , '

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BAD ORtGlNAL

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Der Einfachheit halber werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen nur im Hinblick auf die Verbindungen der Formel Ia beschrieben, die pharmazeutisch verträglichen Derivate davon fallen Jedoch selbstverständlich ebenfalls unter den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung,

Die Natur der Zusammensetzung und der pharmazeutisch verträgliche Träger- oder Hilfsstoffe hängt natürlich von der gewünschten Verabreichungsurt ab, die teispielswüise oral (d. h» esophageal), durch Inlaalierung_:. parenteral oder durch topische Auftragung erfolgen kann.

Die Zusammensetzungen können auf übliche Art und V/eise mit üblichen Zusätzen formuliert werden". Tie Zusammensetzungen können beispielsweise in Form wäßriger Lösungen oder Suspensionen, als Pulver oder in Form von Tabletten, in Fora einer Creme, Lotion oder in Form eines Sirups vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen eine kleinere Menge an Verbindung der Formel Ia und eine größere Menge Träger- öler Hilfsstoff» So können beispielsweise wäßrige Lösungen zur Verabreichung mit Hilfe eines üblichen Zerstäubers bis zu etwa 10 Gew.% dee aktiven Bestandteils in sterilem Wasser enthalten, während Zusammensetzungen zur Verteilung aus einem Druckbehälter, der Suspensionen oder Lösungen in verflüssip/ten Treibmitteln enthält, beispielsweise etwa 0,2 bis 5 Gew % de3 aktiven Bestandteils enthalten können.

Die Verbindungen der Formel Ia werden vorzugsweise durch Inhalterung verabreicht, insbesondere bei der Behandlung von allergischem Asthma; Zu diesem Zwecke können die Verbindungen der Formel Ia vorzugsweise in Form eines Salzes, z_t B. in Form des Nafcriuirisalzes, in Wasser gelöst oder suspendiert werden und mit Hilfe eines üblichen Zerstäubers aufgenomnen werden. Die Verabreichung der Verbindungen der Formel Ia mit Hilfe eines lerosol-Verteilers ist eine Alternative zur Verehre ic hung mit; Hilfe eines Zerstäubers, Zur Verabreichung

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BAD ORIGJNAL

2QU779

aus einem Aerosol-Verteiler wird das Medikament in einem verflüssigten Treibmedium gelöst oder suspendiert» Die Treib- -_: mittel für diesen Zweck können beispielsweise halogenierte ■'· Kohlenwasserstoffe, z. B-. Fluor- oder Fluorhalogenkohlenwasserstoffe sein. Besonders geeignete Treibmittel sind die in .der USA-Patentschrift 2 868 691 beschriebenen Treibmittel, Das Treibmittel sollte natürlich eine geringe Toxizität aufweisen, insbesondere wenn die Zusammensetzung von dem Patienten eingenommen, z„ B, inhaliert, werden solle Wenn die Verbindung der Formel Ia in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein oberflächenaktives Mittel, insbesondere ein anionisches oberflächenaktives Mittel der Zusammensetzung zuzusetzen, um die Verbindung der Formel Ia in dem Treibmeiium bu suspendieren und als oberflächenaktive Mittel können alle üblicherweise für einen ähnlichen Zweck verwendeten oberflächenaktiven Mittel verwendet werden. Die Verwendung anionischer oberflächenaktiver Mittel in ähnlichen Zu·namensetzungen ist in der britischen Patentschrift 1 065 512 näher beschrieben.

Die erfinjdungagem&ßen Zusammensetzungen können auch in Form von Pulvern mit Hilfe einer Inaufflations-Vorrichtung, wie sie beispielsweise in der britischen Patentschrift 1 122 284-beschrieben ist, verabreicht werden. Zur Verbesserung der Eigenschaften des Pulvers kann es zweckmäßig, sein, die Oberflächeneigenschaften der Pulverpartikel zu modifizieren, indem man sie beispielsweise mit eine» pharmazeutisch verträglichen Material, z« B₀ Natriumetearat, überzieht. Außerdem können die feinen Pulverpartikel der aktiven Bestandteile mit einen gröberen Verdünnungemittel, s. B, Lactose, vermischt werden, die in kleinerer, gleicher od$r größerer Meng· als die aktiven Bestandteile, beispielsweise zwischen 50 und 150 Gew_e# der Verbindung der Formel Ia und solcher anderer aktiver Bestandteile, wie sie vorhanden sein können, vorliegen ,.

kaum.' · .""■■. ■ ···· :si

Obwohl die Inhalierung des Medikamentes vorstehend unter spezieller Bezugnahme auf die orale Verabreichung beschrieben wurde, sei darauf hingewiesen., daß es zweckmäßig sein kann,

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BAD ORIGINAL

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das Medikament nasal su verabreichen. Der hier verwendete Ausdruck Inhalierung bedeutet, wenn aus dem Context nichts anderes hervorgeht, sowohl die orale als auch die nasale Inhalierung,

Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Tabletten» Sirupen und dgl - oder durch intrakutane oder intravenöse Injektion auf übliche Art und Weise -verabreicht werden =

Außer der internen Verabreichung können die Verbindungen der Formel Ia auch in Zusammensetzungen für topische Anwendung, z, B. in Cremes, Lotionen oder Pasten zur Verwendung dermatologischer Behandlungen verwendet wsrden.

In den Zusammensetzungen der Erfindung können außer der Verbindung der Formel Ia und den zur Formulierung der Verbindung in einer tu der jeweils gewünschten Yerabreichungsart geeigneten Form erforderlichen Beetandteilen auch andere aktive Bestandteile enthalten /So'kann es beispielsweise in Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalierung günstig sein, einen Bronchiendilatator zuzusetzen. Dabei kann jeder vernünftige Bronchiendilatator verwendet werden. Geeignete Bronchiendilatatoren sind beispielsweise Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Isoetharin und Eerivate davon, insbesondere deren Salze= Die Verwendung von leoprenalinsulfat ist bevorzugt. Die Menge an verwendetem Brocchiendilatator kann über einen breiten Bereich variiert werden und hängt unter anderem von der Natur und der Aktivität des Bronchiendilatators und der verwendeten Verbindung der Formel^ Ia ab, Die Verwendung einer kleinen Menge (d. h. weniger als 50 und vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew,% Bronchiendilatator, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel Ia) ißt jedoch bevorzugte

Wie bereits oben engegeben, sind die Verbindungen der Formel Ia zur Verwendung bei der Inhibierung der Wirkungen der Antikörper-Antigen-Reaktionen indiziert, Bei einar solchen Behandlungkann die erfindungsgemäße Verbindung oder die erfindungsgemäße Zusammensetzung entsprechend der gewählten Methode in einer therapeutisch wirksamen Menge an der Stelle der Anti-

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körper-Antigen-Reaktion verabreicht vevden,- Die Behandlung kann auf eine solche Art und Weise· erfolgen, daß wiederholte Dosen des Medikamentes in regelmäßigen Abständen erforderlich sind, Die Menge und die Häufigkeit des verabreichten Medikamentes hängt von vielen Paktoren ab und es kann keine genaue Dosierungsmenge oder keine genaue Diät allgemein angegeben werden. Ale allgemeine Richtlinie gilt Jedoch, daß bei Verabreichung der Verbindungen durch Inhalierung an einen Patienten, der an akutem allergischem Asthma leidet, therapeutisch gute Ergebnisse erzielt werden können, wenn die Verbindungen in einer Dosierung von C,1 bis $0 mg verabreicht werden. Wenn die Verbindungen oral, d. h. esophageal, verabreicht werden, können größere Dosen ^gegeben werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne jedoch darauf beschrankt zu sein. In den Beispielen sind alle Teile und Pro»entangaben, wenn nichts anderes angegeben ist, auf des Gewicht bezogene

Beispiel 1- ,

y-Agachroinon-2-earbonsäure .
a) 4-Formyl-ft-bydroxypyridin

Unter Verwendung von konzentrierter HpSO^ und Selen 3 Stunden bei 27O°G wurde Ieochinolin zu Cinchomeronsäure oxydiert, Das Frodukt wurde unter Rückfluß nit Essigsäureanhydrid gekocht und ohne Reinigung des Zwischenproduktes 30 Stunden lang mit Acetamid bei i15°C erhitzt unter Bildung ron Cinchomeronimid.

Die Umsetzung See Cinchomeroniniids mit Ratriumhypochlorit ergab die J-Aminoisonicotinsäure, die mit salpetriger Säure in kalter verdünnter Schwefelsäure diazotiert und dann unter heftigem Rühren auf 6O⁰C erhitzt wurde unter Bildung der J-Hydjoxyisonicotinsäure. Aus dieser Säure wurde nach einem modifizierten Pischer-Spier-Verfahren unter Verwendung von Methanol, konzentrierter H₂SO^ und 1,2-Dicbloräthan der Methylester erhalten, Der Methylester vmrdc τα it LiAXE^ reduziert unter Bildung von ^/L-Ilyclroxymethyl-3-hydroxypyridin, das nicht isoliertsordern mit MnOp in verdünnter Schwefelaäuro und Chloroform

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BAD ORIGINAL

20U779

oxydiert wurde unter Bildung ron 4-Forayl~3-hydroxypyridin, yon dem aus I50 Teilen laochinolin nach der Aufarbeitung der Mutterlaugen der Zwischenproduktetufen 12 Teile erhalten wurden«.

b) 4-»Acetyl~3»hydroxyp.yridin (1)

Ee wurde eine Lösung von Methylmagnesiumdodid in Äther und Tetrahydrofuran aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Magnesiumspäne ': 7 t 5 Teile

trockener Äther . 25 Volunenteile

Jodeothan -18,5 " ) langsan Tetrahydrofuran 25 . " ) ^zu«^ee^eben

Bs wurden weitere Mengen Tetrahydrofuran in Abständen zugegeben, um die Uaeetzfting in Gang zu halten. Bas Gemisch nrurde 20 Minuten lang langsam erwärmt und dann wurde der Äther bei •iner Kopftemperatur von 55⁰C abdestilliert. Die Lösung wurde von nicht-umgesetztem Magnesium abdekantiert und schnell einer Lösung von 9 Teilen 4~foxiiyl-3-'hydroxypyridin in 50 Voluraenteilen warmen trockene« Tetrahydrofuran zugesetzt. Ea trat eine heftige Reaktion ein= Nach der Zugabe wurde die erhalten· Maeao verkleinert, es wurde weiteres Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde 4$ Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen.- Sann wurden 75 Volumenteile Wasser zusartraen mit einer genügenden Menge, verdünnter Schwefelsäure zugegeben, ua den pH-Wert der Lösung auf 4· bis 5 zu bringen. Die Löeung wurde 72 Stunden lang kontinuierlich tait Äther extrahiert, anschließend wurde der Ätherextrakt eingedampft und man erhielt dae 3~Hydroxy-4-(1-hydro3cyäthyl)pyridin in Form eines Sirups. Die Struktur des Produktes wurde durch protonenmagnetische Hesonanzspektroskople bestätigt.:

Es wurde Mangandioxyd hergestellt, indem aan heiße Lösungen γόη 100 Teilen KMnO₄ und 200 Teilen MnSO^ . 4H₂O in Wasser aischte, den Niederschlag abfiltrierte und ihn mit viel und dann mit Aceton wusch. Nach den Trocknen wurde es sofort verwendet-

009840/2268

B ORIGINAL

201A779

Das 5-Hydroxy-4-(1-hydroxyäthyl)pyridin wurde soweit wie möglich in 500 VoluEienteilen Chloroform gelöst, dann wurde das llangandioxyd zugesetzt und das ganze wurde unter Schütteln gemischt. Die dabei erhaltene dicke Aufschlämmung wurde innerhalb 24 Stunden gelegentlich gerührt und dann filtriert_a Das unlösliche Material wurde mit einifen aufeinanderfolgenden Chlorofonnportionen erneut aufgeschlämmt und alle Filtrate wurden vereinigt und zu einem Sirup eingedampft, der unter vermindertem Druck destilliert wurde„ Der größte Teil des Sirups destillierte bei 210 bis 220°Ö/15 mm Druck. Das Destillat war ein mittelmäßig viskoses'öl, das sich beim Abkühlen in Eis verfestigte und beim Erwärmen auf 4-O⁰C vollständig flüssig wurde« Infrarot- und protonenmaßnetische Resonanzspektren bestätigten, daß das Destillat 4-Acetyl-3-hydroxypyridin war.

c) 7~Azachromon-2-carbonaäure "

EiB wurde Natrium-tert.-butylat aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: .

Natriumhydrid (trocken) 0*5 Teile

terto-Butanol , 4 Volumenteile

trockenes Benzol 20 "

Dazu wurde eine Lösung der folgenden Zusammensetzung zugegeben:

4-Acetyl-3-hydroxypyridin 1,3 Teile trockenes Benzol . 20 Volumenteile

ο ■*· Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 2^ 0 unter Stickstoff gerührt j dann wurde auf einiaal unter heftigem Rühren eine Lösung von 3 Teilen frisch hergestelltem tertr-Bucyloxalat in 20 Volumenteilen Benzol zugegeben. Nach 18-stündigem Stehenlassen unter gelegentlichen Rühren wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und der größte Teil des Überschusses an tort .-Bu-jyioxalat durch Kochan mit Petroläther (40 bis 60⁰C),

0 0 9 8.40 /2 263 BAD ORIOlNAL

der dann abdekantiert wurde, ausgelaugt₅ Der unlösliche Rück- « stand wurde im Vakuum bei 60⁰C getrocknet, dann mit einer Lösung von 2 Volumenseilen Eisessig in 15 Volumonteilen Wasser behandelt, gekühlt, gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 60⁰C getrocknet unter Bildung von rohem tert«,-Butyl-3-hydroxyisonicotinoyl-p;yT*avat (das protonenmaßnetische Resonanzapektrum bestätigte diese Struktur, ea >.eigte jedoch auch die Anwesenheit von etwa« terto-ButyXoxalat an). Eine Mischung aus:

tert--Butyl-3-hydrox:/isonicotino;flpyruvat Äthylmethylketon Benzol

p-Toluolcnilfonsäure (hydratisier-j) ·

1,1 Teilen

50 Volumina 50 "

1,' Teilen

wurde 24 stunden lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, wobei das V/asser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wurde ο Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit zwei aufeinanderfolgenden Portionen von 15 bzw. 5 Volumina einer 10 /aigen wäßrigen Hatriumacetatlösung extrahiert= Die wäßrigen Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit etwa«? entfärbender Tierkohle behandelt, filtriert und durch Zugabe von sirupöeer Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuerte Die ausgefallene 7-^Aza.chromon-2-earbonsäure wurde gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 60^cC getrocknet unter Bildung eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 299°C (Zers,).

Bei der Kristallisation au£j siedendem Wasser erhielt man nahezu farbloses Produkt mit cinom Schmelzpunkt von 302⁰C

(Zers.).

Analyse für CqH_cO_/tK ber,:

gefc:

56₅:

56,«

2.<

2,/Λ,

7,80 %.

Protone^imagneti.! -he Resonanzspektren und Infrarotapektrer bestätigten die angegebene Struktur«

0098A0/226S

bad original

20H779

d") tert - -Biityl-y-agachrpmon-g-carboxylat

Die ßenzol-Äthylniethylketon-Schicbt aus der obigen Umsetzung wurde mit was £3 erfrei em Na.pSO^ und 'I'ierkohle behandelt, nitriert und zu einem .'Sirup eingedampft, der langsam kr ist all i-^ dierte, Nach zwei Umkrisfcallibationen aus CCl^ (es mußte gekühlt t/erden) erhielt man den tert =-Buty.1 ester von 7--¹AZachrorion-2-carbonr-äurev I¹» 'SuB⁰C. Die protonenniagnetische Resonanzspektroskorio "best"itigte die ancenotünunc- «3truktv.r Analyse für Ο^,Κ^Ο^Ι

ber.;-:... G 65,"3^ H 5v?C, N 5,66 i 65,23, : 5>-, >,^C4 ■ %.

Nach dem Eindampfen der Mutterlaugen'aus don Kriotallicationen der letzten Verbindung und der Kristallisation .aus. sehr kaltem Methanol erhielt man 0,15 Teile tert .-2-carboxylat, P, 107°C».

Beispiel 2

Durch Umsetzung von Azetonitril nit metallischem Natrium wurde J-Aminocrotounltril hergestellt _s Die Ujiretzung des 3-Äminöcrotonnitril mit eineni großen Überschuß an ivthylacetoacetat in Gegenwart von Piperidin als Katalysator er gab das 3~Cyana-2, 6*-aimethy; -4-hydroxypyridin, F« > 33O^c C.

b) ^-Acetyl-Sye-diöethyl-^—hydroxypyridin

Es wurde eine Lc'nung von MethvlmMcnesiunjodid aus den folgen den Bestandteilen hergestellt:

Jodmethan ' 7·. 5 Volumina ^y

Magnesiunspäne 2.9 Teile

trockener zither oU Vclumina

Ö 09.8 AQ/2 26 8

BAD ORIGINAL

~ 24 Diese Lösung wurde zu der folgenden Suspension zugegeben:

3-Cyano-2,6-dimethyl-4-hydroxypyridin 5*5 Teile Tetrahydrofuran 60 Volumina

Nashden die anfänglich heftige Reaktion abgeklungen war, wurden etwa 30 Volumina Lösungsmittel abdestilliert (Eopfteiaperatur 57⁰C) und die zurückbleibende Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß unter gelegentlichem Rühren erhitzt und dann weitere 18 Stunden laug bei Raumtemperatur stehengelassene Der größte Tail des Lösungsmittels wurde dann durch Destillation entfernt und Θ3 wurde eine Lösung von 12 Teilen NILCl in 50 Volumina Wasser eugesetzt. Die dabei erhaltene Suspension wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt, durch Zugabe von Eisessig auf pH 5 bis 6 angesäuert und 24 Stunden lang kontinuierlich mit Chloroform extrahierte

Der Chloroformextrakt wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein blaßbrüunlicher Rückstand zurückblieb. Dieser wurde in heißem Methanol gelöst, mit entfärbsnder Tierkohle behandelt, filtriert und mit viel Äthylacetat verdünnt= Der größte Teil dee Methanols wurde abdestilliert und die Lösung wurde in Äthylacetat abgekühlt und ergab das 3-**cotyl-2,ö-dimethyl-4-hydroxypyridin. F₀ 234⁰C, Die Kristallisation aus einer Äthylpropionat/n-Propanol-Mischung (4/1) lieferte ein Produkt Mit einem Schmelzpunkt veη 24^⁰C.

Analyse	für	Cq.	Hz₁^NO	2	H	6	,67,	N	8	,80	%
ber.:	C	65			6	,39,		8
gef.:		65	,10,

Die Infrarot- und protonenuagnetischen Resonanzspektren bestätigten diese Struktur. Λ

c) 5»7-Dimethyl-6-a2achromon-2~carbonsäure -

Aus der folgenden Mischung »vurde NatriuEi-tert.-butylat hergestellt:

009840/2268

BAD ORIGINAL

Natriumhydrid 1,2 Teile

trockenes Benzol 50 Volumina

tert.-Butanol 7,5 "

Dazu wurde eine Suspension zugegeben aus .

3-Acetyl-2,6-dimefchyl--4-hydro:xypyridin 3 Teilen trockenes Benzol 50 Volumina

Man ließ diese Suspension 2 Stunden lang unter gelegentlichem Rühren bei Raumtemperatur stehen» Dajin wurde auf einmal eine Lösung der folgenden Zusammensetzung zugegeben:

terto-Butyloxalat 7 Teile

trockenes Benzol 25 Volumina

Die Mischung wurde gut geschüttelt und auf einem Dampfbad 2 Stunden lang unter gelegentlichem Aufwirbeln erwärmt» Die Lösungsmittel wurden durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit.3 Portionen von Je 150 Volumina heißem Fetrolather (40 bis 60⁰C) extrahiert» Das unlösliche Material wurde im Vakuum getrocknet und dann mit einer Losung von 3 Volumina Eisessig in 20 Volumina Wasser behandelt= Der ausgefallene Ester wurde gesammelt, gut mit Wasser gewaschen■-. und bei 55⁰C getrocknet.. Die Ausbeute betrug 4,4 Teile rohes tert_n-Butyl-2,.6-dlme"thy-l-4-hydroxynicotinoylpyruvatο

Das protonenmagnetische Resonazspektrum besätigte diese Strukturο Dieses wurde ohne Reinigung in das Azachromon umgewandelt. .

tert.-Butyl-2,6-dimethyl~4-hydroxynicotinoylpyruvat 3 Teile

.p-Toluolsulfonsäure (hydratislert) 3 "

ÄthylnK! thy !keton 50 Volumina

Benzol 50 · "

00984C/2268

■ BAD ORIGINAL

Die Mischung wurde gerührt und 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wurde. Die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck abgedapft und der Rückstand wurde in der minimalen Menge von 50 %igem wäßrigem Methanol gelöst. Die Lösung wurde durch ein Ionsnaustauscherharz IR '!-00 (quatornäres Ammoniumsalζ in der Chloridform) geschickt. Das Eluat wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und durch Zugabe von festem KHCO. teilweise neutralisiert (pH 3)· Die ausgefallene 5»7-Dimethyl-6-aEachromon-2~carbonDäure wurde gesammelt, mit kaltea Wasser gewaschen und aus siedenden Wasser kristallisiert, wobei 0,6 Teile eines Produktes mit einem Schmelzpunkt Ton etwa 27O⁰C (Zere.) erhalten wurden.

Beispiel 3

7-Methyl-6-agachromon-2~carbonsäure

a) 3~Cyano»2~h.ydroxy-6-methylpyridin

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Kochetkov, Dok, Akad. Nauk. USlJR₁ 84, 289 (1952) hergestellt«

b) 3-Acet.yl-2-hydrpx.y-6-methylp.yridin

Aus 9 Volumina Jodmethan, 3 Teilen Magnesiuraspänen und 50 Volumina trockenem Äther wurde ein Grignard-Reagens hergestellt, Dieöe Lösung wurde sehr schnell zu einer gerührten Suspension von 6,7 Teilen feingepulvertem 3~Cyano-2-hydroxy« 6-methylpyridin in 25 Volumina trockenem Äther zugesetzt, Es trat eine heftige Reaktion unter Bildung von Methan auf. Man ließ die Mischung 24· Stunden lang bei Rsumtemperatur stehen, wonach sie sich in eino obere, '-eweRliche Schicht und eine untere, viskose Schicht uufgetrennt hatte. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf einen Heißwasserbad erhitzt, der Äther wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit 100 Volumina 10 gew../völligem wäßrigem Ammonium Chlorid behandelt Nach 60-minütigöEi Erhitzen au.f den Heißwasserbad wurde die Lösung durch Zugabe ve η vercd'ip-iter Schwefelsäure

009840/2268

BAD ORDINAL

20 H 77 9

auf einen pH-Wert von 5 gebracht, in Eis gekühlt und das gelbe kristalline Produkt wurde gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet. Man erhielt 3-Acetyl-2-iiydroxy-6-raethylpyridin, F. 209"211⁰C₀ Wach der Kristallisation aus Waeser hatte die Substanz einen Schmelzpunkt von

213⁰Cc	für	C₈H	9°2^N	6,	00,
Analyse	C	63,	53, H	5,	78,
ber.:		63,	29,
gef.:

N 9,27
9,47%.

Ims kernmagnetische Beaonanzepektrum bestätigte diese Struktur.

■ ·

c) tert.-But.yl^-hydroxy-e-methylnicot.inoylpyruvat

Durch Zugabe von 20 Volumina tert,-Butanol zu Natriumhydrid ('4,4-2 Teile, 8,04- Teile einer 50 %izci\ Suspension in öl) in 100 Volumina Benzol und 10-minütiges ISihitzen der Mischung wurde Natrium-tert.-butylat in Form einer Suspension hergestellt. Während die Mischung noch heiß war, wurde eine Lösung ■von 7,^ Teilen (i> Volunina) -Cxalylchlorid in 25 Volumina trockenem Benzol unter Rühren zu^enetzt _c Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt mad dann auf Raumtemperatur abgekühlt«--Dann wurde eine Aufschlämmung von 4,4 Teilen 3-Aeetyl-2-hydroxy-6-niethylpyridin in 15 Volumina trockenem Benzol echnell zugegeben, die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Rühren stehengelassen und dann wurde unt^r vermindertem Eruck zur Trockne eingedampft. Eas -nicht^iucgcsetzte cert ,-Butyloxalat wurde durch Aufkochen mit mehreren Portionen Petrolather (Kp₁. 40 bis 60 G) , die abdökantiprt \7urden, ausgelaugt- Das -LÖaungsmittei wurde unter veririndertem Druck aus dem unlöslichen Rückstand abgedampft; und es wurde eino wäßrige Losung zugesetzt, die einen gelingen überochuß an Essigeäure enthielt, Das gelbe kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus eine:i tert.--Butanol/WäoSer-Oemisch (6/1) kristallisi-ert und man erhielt ein Produkt mit einem Zersetz-ungspunkt 'όπ etwa 2OC⁰C Dxe Kristallisation aus Athylacetpt ergrib eine analytisch reife Probe von ^--Butyl-2-hydroxy-6~methylni^ctinoylpyriiYät," "F-■ etwa ZCO⁰C 'Zors )-

:.- ■ 009840/2268 bad original

20H779

Analyse	fur	C^	5	H	6,14,	N	ITv	,02
ber₀:	C	60		5,82,		5	,21
gef _e:		59	nronu	>n-2-earl	t _n ·	iur
d) 7-M»		1-8
^H^oO,
,20, '
,95,

Eine Mischung aus 2,8 Teilen lert.-Eutyl-2-hj-drüxy-S-niethylnicotinoylpyruvat, 2,0 Teilen p-ToluoIaulfonß-iure-monohydrat, 5 Volumina Äthylraethy!keton und 20 Volumina Benzol wurden in einer Dean-Stark-Apparatur (azeotrope Destillation von Wasser unter Rückflußbedingungen) 24 Stunden lang erhitzt. Die ReaktionBini9chung wurde unter vermindertem Druck einge- Jk dampft unter Bildung eines "braunen Harzes, das bei der Behandlung mit 25 Volumina Wasser und 0,9 Teilen festem Na- , triumbicarbonat einen Niederschlag an freier Azachromoncarbonsäure ergab. Hach der Krißtallisation aus 500 Volumina Methanol blieb ein Produkt mit einem Zersetzungspunkt von etwa 312⁰C zurück. Die weitere Kristallisation aus Methanol ergab eine analytisch reine Probe von 7-Methyl~8-aeachromon-2-carbonsäure <·
Analyse für C^_OH„O^N

ber_o: C 58,51, H 3,44, N 6,83 gef,: 58,29, 3,65, 6,64 %.

Beispiel 4

W 2-Äthoxycarbonyl~57agachromon
a) 2-Fornyl-3~hydroxypyridin

Nach dem Verfahren von Heinert und Kartell, Tetrahedron, 2« 5^ C1958) vixirde 2-Hydrox.;inethyl-3-hydroxypyridin hergeetellt und die>ses wurde dann nach dem Verfahren von Heinert und llartell, J.-A-C-S., 81, 3933 C1959) in 2~Formyl-3-hydroxypyridin umgewandelte

^) 2-Ar 3t.vl-3-h.^^rr'.ro>:;^pyricin

Au? · C .δ Volur.irii Jo'l.Tielha·; 7-3 ^r«'o:·"'-;^ l'.ornor.i-rnsp-Jnen und

009840/2268

BAD ORfGJNAL

20 Volumina Äther wurde ein Grignard-Itoagens hergestellt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert (um nicht-raigesetztes Joe?methan zu entfernen und die Quaternisierung des Produktes dadurch zu vermeiden) und der sirupöse Rückstand wurde in 100 Volumina frischem trockenem Äther gelöste "Diese !lösung wurde- zu einer Lösung von 12 Teilen rohem 2-Poraiyl~3-hydroxypyridin in 20 Volumina trockenem Tetrahydrofuran und 20 Volumina trockenem Äther zugegeben. Man ließ die dabei erhaltene Mischung 18 Stunden lang stehen, dann wurde sie weitere. .3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Me Lösungsmittel wurden abdestilliert und der Rückstand wurde mit einer Lösung von 16 Teilen (9 7olumina)' Schwefelsäure und I50 Volumina Wasser behandelt, das flüchtige Material ließ man abdestillieren. Die Losung wurde durch vorsichtige Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf pH 5 neutralisiert und dann wurde 24 Stunden lang kontinuierlich mit Äther extrahierte Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat und entfärbender Tierkohle getrocknet, filtriert und zu einem Sirup eingedampft. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren dieses Sirups stimmten mit der Struktur für 3-Hydroxy-2-(i-hydroxyäthyl)pyridin überein. Der Sirup wurde in 600 Volumina Chloroform gelöst und mit aus 110 Teilen KMnO^ und 223 Teilen hydratisiertem MnSO^ frisch hergestelltem Mangandioxyd behandelt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das unlösliche MnOg wurde abfiltriert und mit Chloroform gewaschen, das Piltrat wurde sorgfältig zur Trockne eingedampft. (Das MnOp wurde in einer Soxhlet-Apparatur mit Chloroform weiter extrahiert und der Extrakt wurde mit den vorhergehenden Waschwassern vereinigt). Dabei erhielt man etwa 4,5 Teile rohes 2-Aeetyl-3-hydroxypyridin in Form, eines farblosen, hochflüchtigen Feststoffes, P, 56⁰C (mit einem stark "mausähnlichen" Geruch). Durch Vakuumsublimation wurde eine analytisch reine Probe erhalten, F« 58'"C₀ Die Infrarot- und kernmagnet i sch en Resonanzspektren bestätigten die angenommene Struktur. Analyse für C_rH₇OpN

ber%: C 60,90, H 5,61, H 10,15 gef-i 61,0^A, 5,-5'· 1 10j43 %n

0.0984.0/226*.. _Bad original

20H779

Durch Zugabe von 3>1 Volumina Äthanol zu 2j5 Teilen (50 % in öl) Natriumhydrid in 30 Volumina Benzol wurde Natriuraäthylat in Form einer Suspension in Benzol hergestellt. Es wurden 3,3 Teile 2-Acetyl-3-hydroxypyridin in 20 Volumina Benzol zugegeben und die Lösung wurde 1 Stundο lang bei Rnuratemperatur gerührt= Dann wurden auf βίηπεί G.5 Volumina Diüthyloxalat zugegeben und die Mischung A»urde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur 3behengelas3on> Es wurden 20 Volumina kaltes Wasser einceführ*;, die Mischung wurde schnell geschüttelt, aufgetrennt und die untere Schicht lief in eine Lösung von 5 Volumina Eise.caig in 10 Volumina Wasser, Die 3enzolschicht wurde mit zwei weiteren Portionen V/assor von 10 Volumina gewaschen und alle Waschwasser wurden yexeinigto Der ausgefallene Ketoester wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Durch Kristallisation aus Methanol wurde eine analytisch reine Probe von Äthyl-3-hydro:cypicolinoyl~ pyruvat erhalten, P, 92⁰C.

Analyse	für	C₁	111	NO-	H	4	,68,	N	η	5	,91
ber „:	σ	55	,69,		4	»94,			5	,81
gef.:		55	Λ9,	Ί·~5*" as	sac	boo
d) 2-Atl	loxyc

Eine Mischung aus 0,24 Teilen Äthyl-3-hydroxypicolinoylpyruvat, 0,2 Teilen p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, 3 Volumina Aceton und 10 Volumina Benzol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt_? wobei das Wasser in einer Dean-Stark-Apparatur gesammelt wurde=, Pie Mischung wurde gekühlt, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und dann mit; einer Lösung von 0,105 Teilen Ke.liumbicarbonat in 2 Volumina Wasser behandelt. Lic Mischung wurde mi'·; Chloroform (4 Portionen zu 4 Voluraiiio) extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt-, über Natriumsulfat getrocknet und mit Tierkohle entfärbt und filtriert.- Das Pilbrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde bei 60⁰C getrocknet unter Bildung von 2-Ä'thoxycrrbonyl-;—aaachroraon, )*\ ¹GC bis 163⁰C₃ Durch Kristal-

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- 51 -

lieation aus Äthanol wurde eine analytisch reine Probe erhalten, P, 168⁰Gc

Analyse für G^₁HgO₄N .

ber.: C 60,27, H 4,14, N 6,39 gef.: 60,12, 4,28, 6,61 %>

Die NMR- und IR-Spektren stimmten mit der angenommenen Struktur Überein.

Beispiel 5

2- tert, -Butoyycarbon.yl-5-azaohroaion

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 4, wobei diesmal jedoch in Stufe c) N atrium-tert,-butylat und tert.-Butyloxalat verwendet wurden, wurde diese Verbindung hergestellt. Das Produkt wurde aus Tetrachlorkohlenstoff und Aceton kristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 146 bis 147°Cr Analyse für C₁ ·&, JD₄II
ber.: C 63,13, H 5,30, N 5,66 : 62,88, 5,28, 5,88%.

Die NMR- und IR-Spektren stimmten mit der angenommenen Struktur überein.

Beispiel 6

5-Agachromon-2-carbonsäure

a) tert.-Butyl-3-h.ydroxypicolino.vlpyruvat

Durch Umsetzung von Natriunhydrid (0,60 Teile einer 50 %igen Suspension in Öl) mit 3 Volumina;tert.-Eutanol- in 25 Volumina Benzol wurde Natrium-tert_r-butylat in Fern einer Suspension in Benzol hergestellt. Dann .ruräen-0,85 ^eile 2-Acetyl-3-hydroxypyridin (hergestellt v;ie in Eeii^?piel 4), gelöst in 5 Volumina Benzol, zugegeben und anschließend wurde nach einem

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BAD ORIGINAL

Abstand von 1 Stunde eine Lösung von 2,5 Teilen tertc-Butyloxalat in ^O Volumina Benzol zugegeben» Die Mischung wurde 1 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit 2 mal 60 Volumenportionen siedendem Petroläther 'Kp₁. 40 bis 6O⁰C) extrahiert, las unlösliche Material wurde in Vakuum getrocknet, in 25 Volumina Eiswasser gelöst und mit 1,5 Volumina Eisessig angesäuert- Der ausgefallene Ketoester wurde gesammelt, mit V'asser gewaschen und bei 60⁰C getrockTiet, Er hatte einen Schmelzpunkt von 133°C, Nash der Kristallisation aus Methanol oder n-Propanol stieg der Schmelzpunkt auf 142°C_C
Analyse für C^ JR^M~N

ber,: C 58,85, H 5,70, N 5,28 gef„: 60,36, 5,72, 6-,24 %.

b) 5-Agachromon-2-carbonsäurβ

1,4 Teile tert.-Butyl-3-hydroxypicolinoylpyruvat, 1,4 Teile p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, "20 Volumina Äthyimethylketon und 120 Volumina Benzol wurden unter Rückfluß 18 Stunden lang in einer Dean-Stark-Apparatur erhitzt, Die Mischung wurde gekühlt und mit einer Lösung von 1_t9 Teilen hydratisiertem Natriumacetat in 20 Volumina Wasser, dann mit 0,4 Teilen hydratisiertem Natriumacetat in 6 Volumina Wasser extrahiert, Die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und durch Zugabe von Orthophosphorsäure angesäuert. Die ausgefallene 5-^2achromon-2-carboneäure wurde abfiltriert, mit etwas eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung eines Materials mit einem Zersetzungspunkfc von etwa 2?5°C. Die Reinigung dieses Materials erfolgte durch Lösen in einer Natriunacetatlösung, Behandeln mit entfärbander Tierkohle und Ansäuern mit Orthophosphorsäure .

Analyse für CqH-O^N

ber;: C 56:50, H 2,64, Ψ, ?,,33 gef.-: 56,81, 2,62, 7>6;

>s

Die NMR- und IR-Srektren stimmten r.iit der angenorüienen Struktur übereinc

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Beispiel A

Die in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen wurden zur Beurteilung ihrer Wirksamkeit "bei der Inhibierung der Antikörper-Antigen-Heaktionen getestet, In diesen Tests wurde die Wirksamkeit der erfindungogemäßen Verbindungen bei der Inhibierung der passiven Haut-Anaphylaxie bei Ratten untersucht. Es wurde nachgewiesen, daß diese Form des Tests zuverlässige qualitative Angaben über die Fähigkeit der untersuchten Verbindungen zur Inhibierung der Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Menschen lieferte_o

Bei diesem Te3t wurden Sprague-Dawley-Ratten (männlich oder

weiblich) mit einem Körpergewicht von 100 bis 150 g durch " subkutane Inokulation in wöchentlichen Intervallen mit N₀ braeiliensis-Larven mit zunehmenden Dosen von etwa 2000 Larven pro Tier bis 12000 Larven pro Tier infiziert, um in den Hatten eine Infektion hervorzurufen. Nach 8 Wochen wurde den Ratten durch Herzpunktion Blut entnommen und pro Tier wurden 12 bis 20 ml Blut gesammelt. Die Blutproben wurden dann 50 Minuten lang bei 350° UpM zentrifugiert, um ein Serum zu erhalten, das den Antikörper zu No braziliensis enthielte

Zur Bestimmung der erforderlichen llindestmenge an Serum zur Erzielung einer Hautschwellung bei Vergleichstieren in dem nachfolgend beschriebenen Test mit einem Durchmesser von 2 cm i wurde ein vorläufiger Sensibilitätstest durchgeführte Es wurde festgestellt, daß bei Ratten mit einem Körpergewicht innerhalb des Bereiches von 100 bis 130 g eine Serumverdünnung von 1 s 8 mit einer physiologischen Kochsalzlösung zufriedenstellende Reaktionen ergab. Diese verdünnte Lösung wurde Antikörperserum A genannt,-

Das nit dem Antikörper im Serum A reagierende Antigen wurde hergestellt, indem man aus den Eingeweiden der infizierten Ratten Würmer entnahm,- die Würmer homogenisierte, das homogene Produkt zentrifugierte und die obanstehende Flüssigkeit"

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• BAD ORlGJNAL

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sammelte, Diese Flüssigkeit wurde mit physiologischer Kochsalzlösung yerdünnt auf einen Proteingehalt von IO mg/ml und wurde Serum B genannt.

Die Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis 130 g wurden durch intrakutane Injektion von 0,1 ml dee Serums A in die rechte Planke sensibilisiert,, Man ließ dio Sensibilität sich 24 Stunden lang entwickeln, dann wurde den Ratten pro 10Og Körpergewicht 1 ml einer Mischung aus Serum B (O_t25 ml), einer Ih-ans-Blau-Farbstofflösung (0,25 ml) und der Lösung der untersuchten Verbindung (0,5 ml mit variierenden Konzentrationen) intravenös injiziert, Unlösliche Ver~ P bindungen wurden in Form einer getrennten intraperitonealen Injektion 5 Minuten vor der intravenöaen Verabreichung des Serums B und des Evans-Blau-Farbstoffes verabreicht, Jede Konzentration der untersuchten Verbindung wurde 5 Ratten injiziert. In jede-n Test wurden 5 Ratben als Vergleichstiere verwendete Die Dosierung der untersuchten Verbindung wurde so auegewählt, daß eine Inhibierungswertreibe erhalten wurde.

30 Minuten nach der Injektion des Serums B wurien die Ratten getötet und die Häute wurden entfernt und umgedreht- Die Intensität der ariaphylaktischen Reaktion wurde durch Vergleich der Größe der durch die Ausbreitung des Evans-Blau-Farbstoffee von der Sensibilisierunpsstelle hervorgerufenen ^ charakteristischen blauen Schwiele mit der Größe der Schwiele ™ bei den Vergleichstieren (Schwielendurchmeseer 20 mm) ermittelt. Die Größe der Schwiele jvurde mit 0 (keine feststellbare Schwiele, d. h. 100 %ige Inhibierung) bis 4 (keine Unterschied in der Größe der Schwiele₅ dr h, keine Inhibierung) bewertet und der Prozentsatz der Inhibierung für jede Dosierung wurde folgendermaßen errechnet:

(Wert für die Kontrollgruppe - Wert für dl· %'Inhibierung » behandelte Gruppe) χ 100

Wert für die Kontrollgruppe

Die prozentualen Xnhibierungswerte für die verschiedenen Dosen wurden für jede Verbindung graphisch aufgetragen.. Aue diesen graphischen Darstellungen kann die zur Erzielung einer

0098*0/228· _BAD

50 Stegen Inhibierung der anaphylakti&eben Reaktion
erforderliche Dosierung ermittelt werden, Diese Ergebnisse sind in· der folgenden Tabelle I äußarnraengest eilte

Die getesteten Natriurasalze wurden hergestellt-, indem man die freie 2-Carboneäure in einer Lösung löste, welche eine stöchiomotrinche Menge Natriumbijarbonst enthielt, abfiltrierte und das Piltrnt gefriertrocknete.

Tabelle I

Untersuchte Verbindung	■ XD-_n in mg/kg NatriumsalB Ζ"
5-AjBachromon72~carbonsäure (Natriumsalz)
5ι7-Dimethyl-6-aeachromon-2- carbonaäure (Natriumsalz)	5,6
7-Atachromon-2-carbonsäure (Natriumealz)	12
7-Methyl-8-azachΓomon-2-carbön- eäure (Hatriumgalz)

Patent ansnrüche":

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ORIGINAL

Claims

20U779

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Patentansprüche

1. Azachromone, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

κ I ji (ι)

^N—OL 'H

worin bedeuten:

K\

N einen an den Pyronrinfi ankondensierten Pyridinring,

E eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenetoffatomen und

η die Zahl 0, 1 öder 2,

mit der Maßgabe, daß die Gruppe N j nicht di.e Gruppe

bedeutet,

sowie ihre pharmazeutisch verträglichen ferivate.

2, Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

7-Azachromon-2--carbonsäure,

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BAD ORIGINAL

J. Verbindung naoh Anspruch I₁ gekennzeichnet durch die Formel 5»7-Dinethyl-6-aB^acbxomon-2-carbon8äure_a

4β Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 7-Methyl-8-azachronion-2-5arbonsäureo

5ο Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel S-Äthoxyearbonyl^-azachromon.

6. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 2-tert.-Butoxycarbonyl-5-azachromon₀

7» Verbindung nach Anspruch 1₇ gekennzeichnet durch die Formel J-Azachromon-^-carbonsäure,

8* Verbindung nach einem der Ansprüche f bis 4 oder 7 in Form eines pharmazeutisch verträglichen Derivates.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 7 ^Ji Form des Natriumsalzes.

10, Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

\ I

in der R, η und R einechließlich der Maßgabe wie in An-

Spruch i definiert sind^ und A^ und A^ eine Kette öde* ein in die Kette -CO^-CH-C(COOH)-O- oder ein Derivat davon umwandelbar·· Gruppenpaar bedeuten (wobei ein Partner ein Wasaerstoffatom sein kann)*

HO Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

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BAD

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(III)

in der R, η und N einnchließlich der Maßgabe wie in

Anspruch 1 definiert sind, M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe und R eine -OM-Gruppe oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe bedeuten,

12; Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

UV)

in der H, η und N

einschließlich der Maßgabe wie in

Anspruch 1 definiert sind.

13ο Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

(V)

in der R, η und N J einschließlich der Maßgabe wie in Anspruch 1 definiert sind und D eine au einer -COOH-Gruppe

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BAD ORIGINAL

■ ' - 39 oxydierbare oder hydrolyeierbare Gruppe bedeutet.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9_t dadurch gekennzeichnet, daß nan eine Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

(ID

in der R, η und N j einschließlich der Maßgabe wie in

V-c ■ '

Anspruch 1 definiert sind und A^ und A eine Kette -CO-CH-CCCOOH)-O- oder ein in diese Kette oder ein Derivat davon unwandelbares Gruppenpaar bedeuten (wobei ein Partner ein Wasserstoffatom sein kann),

so daß das G_ruppenpaar A' rad A* in eino Kette -CO-CH-C(COOH) 0- oder ein Derivat davon umgewandelt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls in eine Verbindung der in Anspruch ι angegebenen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon umgewandelt wird

15-. Verfahren nach" Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel cyclisiert

(III)

-CpCHpCOCOB

-OM

in der R, η und N J einschließlich der Maßgabe wie in

N J

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BAD ORIGINAL

20H779

Anspruch 1 definiert sind, M ein WasserBtoffatom oder ein Alkaliaetallatom oder eine Alkylgruppe und R eine -OM-Gruppe oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe bedeuten,

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel dehydriert

(IV)

in der H, η und N einschließlich der Maßgabe· wie in

Anspruch 1 definiert sind, oder

c) die Gruppe D in einer Verbindung der allgemeinen Formel oxydiert oder hydrolysiert

(V)

in der R, η und N. einschließlich der lteßgabe wie in

Anspruch 1 definiert sind uad D eine zu oiner -COOH-Gruppe oxydierbare oder hydrolysierbare Gruppe bedeutet-

16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß inder Variante a) die Cyclisierung in Gegenwart eines sauren Cyclisierungsmittels durchgeführt wird.

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BAD ORIGINAL

20H779

17* Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß in der Variante t) die Dehydrierung durch Oxydation_} durch Halogenierung und aaschließende Dehydrohalogenierung oder durch Verwendung eine; Dehydrierungskatalysators durchgeführt wird»

18« Verfahren nach Anspruch I5* dadurch gekennzeichnet, daß in der Variante c;) die Oxydation'unter nicht-basischen Bedingungen durchgeführt wird; ""-..- ·

19c Verfahren nach Anspruch 14, wie es im wesentlichen in einem der Beispiele 1 "bis 6 beschrieben ist ο

20ο Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch vertraglichen Salzes einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 'Verbindung, der Formel I, ein davon verschiedenes Salz, ein Amid oder einen Ester davon mit einer geeigneten Base umsetzt= ■

21 ο Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt .en "einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia

worin bedeuten:

einen an den Pyronring ankondensieitten Pyridinring,

eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 KohlenstoffatomeE und

die Zahl O₅ 1 oder 2-,

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oder an einen pharmazeutisch verträglichen Derivat davon ala aktiven Festandteil in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägeretoff cder Verdünnungsmittel.

22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem einen Bronchiendilatator enthält.

23« Zusammensetzung nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie den aktiven Bestandteil in einer zur Verabreichung geeigneten Dosis von 0,1 bis 50 mg enthält„

BAD ORIGINAL

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