DE2546196A1 - Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2546196A1
DE2546196A1 DE19752546196 DE2546196A DE2546196A1 DE 2546196 A1 DE2546196 A1 DE 2546196A1 DE 19752546196 DE19752546196 DE 19752546196 DE 2546196 A DE2546196 A DE 2546196A DE 2546196 A1 DE2546196 A1 DE 2546196A1
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pyridine
acetyl
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low molecular
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Description

TER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER
D-8OOO München 22 D-48OO Bielefeld
Triftstraße 4 Siekerwaü 7
15. Okt. 1975
Case -548
tM/th
KYORIN PHARMACEUTICAL CO.LTD. No.5, Surugadai 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo / Japan
Pyrazolo/1, 5-a7pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft substituierte Pyrazolo/Ί , 5-a_7pyridinderivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Ein früheres Patent des Erfinders der vorliegenden Anmeldung (Japanese Kokai Sho 48-97898) betrifft a-Alkyl-S-acylpyrazolo- £\ ,5-^pyridine, deren 2-Alkylgruppe mit dem Alkylteil der 3-Azylgruppe identisch ist und die sehr interessante pharmakologische Eigenschaften in Bezug auf das Kreislaufsystem besitzen.
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2&46196
Es hat sich nunmehr bei weiteren Untersuchungen im Hinblick auf die Herstellung und die physiologischen Eigenschaften gezeigt, daß gewisse andere Pyrazolo/Ί / 5-a,7pyridinderivate noch nützlichere pharmakologische Eigenschaften entfalten als die oben beschriebenen.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Pyrazolo-CS 15-a7pyridinderivate der allgemeinen Formel I
X-
n"^t-cor1 (ι)
N I R
in der
X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe, niedrigmolekulare Alkoxygruppe, niedrigmolekulare Alkylthiogruppe, Dialkylaminogruppe, Alkyleniminogruppe oder Morpholinogruppe und
R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe, niedrigmolekulare Alkoxyalkylgruppe oder Dialkylaminogruppe
bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sehr interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen, können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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(ID
in der X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
R1COOH (III)
in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder einem funktionellen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II kann R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek.-Butylgruppe etc.; eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe etc.; eine niedrigmolekulare Alkylthiogruppe, wie eine Methylthiogruppe, eine Äthylthiogruppe, eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe etc.; eine Dialkylaminogruppe, wie eine Dimethylaminogruppe, eine Diäthylaminogruppe, eine Athylmethylaminogruppe etc.; oder eine cyclische Alkyleniminogruppe, wie eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperazinogruppe, eine Pipecolinogruppe etc. darstellen.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und III kann die Gruppe R1 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe etc.; eine Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine 2-Äthoxy-1-methyläthylgruppe etc.; oder eine Dialkylaminogruppe, wie eine Dimethylaminogruppe etc., bedeuten. Die in den Gruppen R und R1 enthaltenen Alkylgruppen können dabei
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geradkettig oder verzweigt sein.
Das funktionelle Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel III kann das Säurechlorid, das Säurebromid, das Säureanhydrid oder ein gemischtes Reagens sein, beispielsweise ein Säureamid-Phosphoroxychlorid-Reagens, beispielsweise Dimethylformamid- Phosphoroxychlorid, DimethyIacetamid-Phosphoroxychlorid, N-Methyl-N-pheny!acetamid-Phosphoroxychlorid und dergleichen, die als Vilsmeier-Reagenzien bekannt sind.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Schwefelkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Nitrobenzol und dergleichen, mit einer äquimolaren Menge oder einem Überschuß eines funktionellen Derivats der Verbindung der allgemeinen Formel I bei einer Temperatur im Bereich von O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bzw. der verwendeten Reagenzien umsetzen. Wenn man als Verbindung der allgemeinen Formel III eine Carbonsäure einsetzt, ist die Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorchlorid, Phosphorbromid und dergleichen, bevorzugt. Wenn man als Verbindung der allgemeinen Formel III ein Säurehalogenid einsetzt, kann die Reaktion in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators, wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und dergleichen, glatt durchgeführt werden. Verwendet man als Verbindung der allgemeinen Formel III ein Carbonsäureanhydrid, so ist es günstig, einen Friedel-Crafts-Katalysator und einige wenige Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zuzugeben.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. ein Wasserstoffatom darstellt, kann man die Reaktion unter Verwendung eines Vilsmeier-Reagens', wie eines gemischten Reagens aus Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid und dergleichen, glatt durchführen.
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Weiterhin handelt es sich bei den als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II um neue Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine Alkylgruppe bedeutet, erhält man ohne weiteres durch Erhitzen der (in der japanischen Patentschrift Nr. 48-97898 beschriebenen) 2-Alkyl-3-acylpyrazolo/1,5-a/pyridinderivate unter sauren Bedingungen, beispielsweise in einer 30- bis 50%igen (Volumen/Volumen) Schwefelsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine Dialkylaminogruppe darstellt, erhält man durch Abspalten der Cyangruppe von 3-Cyano-2-dialkylaminopyrazolo/1 ,5-a7pyridinen, die man ihrerseits durch Alkylieren von 2-Amino-3-cyanopyrazolo/Ί , 5-a_7pyridin erhält, unter sauren Bedingungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine Alkoxygruppe bedeutet., erhält man ohne weiteres durch Alkylieren von 2-Hydroxypyrazolo/i,5-a7pyridin mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer basischen Substanz.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine Alkylthiogruppe darstellt, erhält man durch Umsetzen von 2-Chlorpyrazolo/~1,5-a~7pyridin mit einem Alkalisalz eines Alkylmercaptans.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine die Koronargefäße erweiternde Wirkung (am Hund nachgewiesen), eine die Zerebralgefäße erweiternde Wirkung (Hund), eine stimulierende Wirkung auf die Herzfunktion (Hund), eine hypotensive Wirkung (spontan hypertensive Ratten) und eine entspannende Wirkung auf die glatte Muskulatur (Luftröhre und Dünndarm).
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2 b 4 6 1 9
Diese Eigenschaften ermöglichen die Verwendung dieser Verbindungen als kreislaufförderndes Mittel, hypotensives Mittel und krampflösendes Mittel.
Die Wirkung der erf. indungsgemäßen Pyrazole·/! , 5-aJ7pyridine auf den Blutdruck und den Koronargefäßdurchfluß wurden an spontan hypertensivon Itotten und am isolierten Meerschweinchenherzen untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
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Hypotensive Wirkung und koronargefäßerweiternde Wirkung der ertrindungsgemä-ier.. ^yrrazolo/i , 5-aJ-pyridindoriva-re
Koronargefäß-Liß **
Verbindung KC-Nummer Hypotensive
von Vv.Lrkui!«-' x
Beispiel Dosis - 30 my/kg Dosis - 100
1 424
2 428
3 542
4 436
5 438
6 457
7 543
8 495
9 497
10 478
11 589
12 590
13 587
14 588
15 577
16 578
17 549
Papaverin
Hexamethonium
Guanethidin
+-H-I-
++ LD50(MaUs) i.v. = 188 mg/kg p.o. = 358 mg/kg
* Veränderung des durchschnittlichen Blutdrucks während 3 Stunden bei nicht-betäubten, spontan hypertensiven Ratten nach der oralen Verabreichung der Pyrazolo/~1 / 5-a7~ pyridinderivate. Die angegebenen Bewertungen entsprechen folgenden Wirkungen:
t = 95% bis 105% + = 90% bis 95% ++ = 85% bis 90% +++ = 80% bis 85% ++++ = weniger als 80%.
** Zunahme des Verhältnisses des Koronargefäßdurchflusses am isolierten Meerschweinchenherzen nach der intraarteriellen Injektion der Pyrazolo/1,5-a7pyridinderivate. Die angegebenen Bewertungen entsprechen folgenden Wirkungen: + = 5 % bis 30% ++ = 30% bis 60% +++ = 60% und mehr.
Praktisch alle erfindungsgemäßen Pyrazolo/1,5-a7pyridinderivate zeigen eine deutliche hypotensive Wirkung und einen herzkranzgefäßerweiternden Effekt. Beispielsweise bewirken die Verbindungen der Beispiele 1, 3, 10, 11, 14 und 17 eine deutliche Verminderung des Blutdrucks von spontan hypertensiven Ratten, während die Verbindungen der Beispiele 7, 8, 9 und eine beträchtliche Steigerung des Herzkranzgefäßdurchflusses beim isolierten Meerschweinchenherzen ergeben.
Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Erfolg als hypotensive und/oder koronargefäßerweiternde Mittel verabreicht werden. Zur Formulierung dieser Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Präparate werden übliche, pharmazeutisch inerte Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsstoffe eingesetzt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, wobei die Beispiele A, B und C sich auf die Herstellung der Ausgangsverbindungen beziehen.
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Beispiel A
Herstellung von 2-Isopropylpyrazolo/1,5-a7pyridin
Man erhitzt eine Mischung aus 30 g (0,13 Mol) 3-Isopropylpyrazolo/1,5-a7pyridin und 200 ml einer 50%igen (Volumen/Volumen) Schwefelsäurelösung während 10 Stunden auf 140°C. Nach dem Abkühlen gibt man die Mischung zu 400 g Eiswasser. Die Lösung wird mit einer Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird destilliert und ergibt
_2
8,5 g (5,3 χ 10 Mol) eines farblosen, öligen Produkts mit
einem Siedepunkt von 127,50C bis 129,50C/17 mmHg. Beispiel B
Herstellung von 2-Dimethylaminopyrazolo/r1 , 5-a_7pyridin
Man erhitzt eine Mischung aus 3,25 g (1,6 χ 10 Mol) 3-Carbamoyl-2-dimethylaminopyrazolo/"1,5-a7pyridin und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen stellt man die Lösung alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie über Aluminiumoxid unterzogen. Die Elution mit Methylenchlorid ergibt das rohe Produkt, das aus η-Hexan umkristallisiert wird und 1,3 g (Ausbeute = 50%) farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 51 bis 520C ergibt.
Beispiel C
Herstellung von 2-Methoxypyrazolo/l,5-a7pyridin
Man löst 92 mg Natrium unter mäßigem Kühlen in 5 ml absolutem Methanol. Zu dieser Lösung gibt man 500 mg 2-Hydroxypyrazolo- £\, 5-a7pyridin und 500 mg Dimethylsulfat. Die Mischung wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die
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Reaktionsmischung zur Beseitigung des Methanols eingeengt, wonach man den Rückstand mit Wasser versetzt. Man extrahiert die Lösung mit η-Hexan und trocknet die n-Hexanlösung über Natriumsulfat. Die getrocknete n-Hexanlösung wird eingeengt, worauf man den Rückstand unter vermindertem Druck destilliert und 280 mg eines öligen Produkts erhält.
Beispiel 1
Herstellung von 3-Acetyl-2-isopropylpyrazolo/T,5-a7pyridin (KC-424)
Man erhitzt eine Mischung aus 4,2 g 2-Isopropylpyrazolo/1,5-a7~ pyridin, 10,2 g Essigsäureanhydrid und 2 bis 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man die Mischung zu 200 ml 4m-Kaliumhydroxidlösung und rührt während einer Stunde. Man extrahiert die Lösung mit Chloroform, trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat, engt die getrocknete Chloroformlösung ein und chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid, wobei man die Titelverbindung isoliert. Die Umkristallisation aus η-Hexan ergibt 4,3 g (Ausbeute = 67%) des Produkts in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 740C.
Beispiel 2
Herstellung von 3-Acetyl-2-n-propylpyrazolo/T,5-a7pyridin (KC-428)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise behandelt man 4,8 g 2-n-Propylpyrazolo/5!, 5-a7pyridin mit 10,2 g Essigsäureanhydrid und 2 bis 3 Topfen konzentrierter Schwefelsäure unter Bildung des angestrebten Produkts in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 990C. Ausbeute = 4 g (63%).
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Beispiel 3
Herstellung von 2-IsOPrOPyI-S-PrOPiOnYIpYrHZoIo/!,5-a7pyridin (KC-542)
Nach, der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise behandelt man 2-Isopropylpyrazolo/.1 ,5-a_/pyridin mit Propionsäureanhydrid in Gegenwart von 2 bis 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure. Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man ein öliges Produkt mit einem Siedepunkt von 162 bis 166°C/7 mmHg, das später auskristallisiert. Die Umkristallisation aus η-Hexan ergibt das Produkt in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 41 bis 420C. Ausbeute = 3 9%.
Beispiel 4
Herstellung von 3-Formyl-2-isopropylpyrazolo/l,5-a7pyridin (KC-43 6)
Man löst 1 g 2-Isopropylpyrazolo/l, 5-a_7pyridin in 0,6 ml Dimethylformamid, setzt 5 ml Phosphoroxychlorid zu der erhaltenen Lösung zu, erhitzt die Mischung während 20 Minuten zum Sieden am Rückfluß, gießt in Eiswasser, neutralisiert mit Kaliumcarbonat, filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Die Umkristallisation aus η-Hexan ergibt 800 mg (Ausbeute = 67%) farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 81,0 bis 81,50C.
Beispiel 5
Herstellung von 3-Acetyl-2-isobutylpyrazolo/l,5-a7pyridin (KC-438)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise behandelt man 2-Isobutylpyrazolo/l,5-a7pyridin mit überschüssigem Essigsäureanhydrid in Gegenwart weniger Tropfen konzentrierter Schwefelsäure und erhält mit einer Ausbeute von 79% 3-Acetyl-2-isobutylpyrazolo/'1 ,5-a7pyridin mit einem Siedepunkt von 165 bis 168°C/7 mmHg.
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Beispiel 6
Herstellung von 3-Acetylpyrazol/j!, 5-aypyridin (KC-457)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise behandelt man Pyrazolo/1,5-aypyridin mit überschüssigem Essigsäureanhydrid in Gegenwart einiger Tropfen konzentrierter Schwefelsäure und erhält 3-Acetylpyrazolo/H /5-a/pyridin, das man durch Säulenchromatographie über Aluminiumoxid reinigt, wobei man als Elutionsmittel Benzol verwendet. Die Umkristallisation aus Benzol ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 97°C. Ausbeute = 42%.
Beispiel 7
Herstellung von 3-Isobutyryl-2-methylpyrazolo/~s! , 5-a_7pyridin (KC-543)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise behandelt man 2-Methylpyrazolo/1,5-a7pyridin mit überschüssigem Isobuttersäureanhydrid in Gegenwart von 2 bis 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure und erhält 3-Isobutyryl-2-methylpyrazolo/Π , 5-a_7pyridin mit einem Siedepunkt von 139 bis 14O°C/5 mmHg. Ausbeute = 40%.
Beispiel 8
Herstellung von 3-Acetyl-2-isopropyl-7-methylpyrazolo/1,5-aJ-pyridin (KC-4-95)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise behandelt man 2-Isopropyl-7-methylpyrazolo/H ,5-a7pyridin mit überschüssigem Essigsäureanhydrid in Gegenwart einiger Tropfen konzentrierter Schwefelsäure und erhält 3-Acetyl-2-isopropyl-7-methylpyrazolo/1,5-a7pyridin mit einem Siedepunkt von 147 bis 148°C/4 mmHg. Die umkristallisation aus η-Hexan ergibt farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 67,5 bis 68,O0C. Ausbeute = 52%.
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Beispiel 9
Herstellung von 3-Acetyl-2-isopropyl-4-methylpyrazolo/1,5-aJ-pyridin (KC-4 97)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise behandelt man 2-Isopropyl-4-methylpyrazolo//l , 5-a7pyridin mit überschüssigem Essigsäureanhydrid in Gegenwart einiger Tropfen konzentrierter Schwefelsäure und erhält 3-Acetyl-2-isopropyl-4-methylpyrazolo/T ,5-a/pyridin. Das Produkt wird zur Reinigung über Aluminiumoxid einer Säulenchromatographie unterzogen. Die Umkristallisation des Produkts aus Äthylalkohol ergibt farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 72°C. Ausbeute = 65%.
Beispiel 1O
Herstellung von 3-Acety.l-2-dimethylaminopyrazolo/_1 , 5-a7pyridin (KC-478)
Man erhitzt eine Mischung aus 2,3 g 2-Dimethylaminopyrazolo- CS , 5-a/pyridin und 30 ml Essigsäureanhydrid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser gegossen, die Lösung mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wonach man den Rückstand einer Säulenchromatographie über Aluminiumoxid unterzieht, um das Produkt zu reinigen. Die Umkristallisation aus η-Hexan ergibt farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 80,5 bis 81,50C. Ausbeute = 700 mg.
Beispiel 11
Herstellung von 3-Acetyl-2-pyrrolidinopyrazolo/"1, 5-a7pyridin (KC-589)
Man behandelt 2-Pyrrolidinopyrazolo/l,5-a7pyridin unter Anwendung der in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrensweise und
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erhält die Titelverbindung, die man aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 59,5 bis 60,O0C erhält.
Beispiel 12
Herstellung von 3-Acetyl-2-morpholinopyrazolo/1 , 5-a_7pyridin (KC-590)
Unter Anwendung der in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 2-Morpholinopyrazolo/H ,5-a7pyridin zu der Titelverbindung um, die man aus einer n-Hexan/Äthylacetat-Mischung zu farblosen Prismen umkristallisiert. Schmelzpunkt = 1640C.
Beispiel 13
Herstellung von 3-Acetyl-2-methoxypyrazolo/~1 , 5-a7pyridin (KC-587)
Man erhitzt eine Mischung aus 280 mg 2-Methoxypyrazolo/l,5-a/-pyridin, 3 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Acetylchlorid während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, wonach man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck einengt. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und stellt die Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch. Die ausgefällten Kristalle werden gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach der Umkristallisation aus einer n-Hexan/ Äthylacetat-Mischung erhält man farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 158,0 bis 158,50C. Ausbeute = 160 mg.
Beispiel 14
Herstellung von 3-Acetyl-2-äthylthiopyrazolo/1i, 5-a7pyridin (KC-588)
Zur Herstellung von 3-Acetyl-2-äthylthiopyrazolo/T,5-a/pyridin behandelt man 2-Äthylthiopyrazolo/1 ,5-a_7pyridin nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, worauf man das Produkt aus
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η-Hexan unter Bildung von farblosen Nadeln umkristallisiert. Schmelzpunkt = 84 bis 850C.
Beispiel 15
Herstellung von 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-methylpyrazolo-D ,5-a7pyridin (KC-577)
Man löst 3,6 g 2-Methylpyrazolo/1,5-a/pyridin in 1O,8 g Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid, gibt 8,0 g Aluminiumchlorid zu der Lösung, erhitzt die Mischung während 3 Stunden auf 1300C und gießt sie dann in Eiswasser. Die Lösung wird mit einer Kaliumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert und ergibt 1,8 g der Titelverbindung mit einem Siedepunkt von 149 bis 15O°C/2 mmHg. Ausbeute = 32%.
Beispiel 16
Herstellung von 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-isopropylpyrazolo/Ί,5-a/pyridin (KC-578)
Man löst eine Mischung von 1,6 g 2-Isopropylpyrazolo/T,5-a7~ pyridin und 2,1 g Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid in 2O ml Nitrobenzol. Dann setzt man bei Raumtemperatur 4 g pulverförmiges Aluminiumchlorid zu der erhaltenen Lösung zu, erhitzt die Reaktionsmischung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß und engt sie dann unter vermindertem Druck ein. Man versetzt den Rückstand mit Wasser, stellt die Mischung mit einer Kaliumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Aluminiumoxid einer Säulenchromatographie unterzogen und liefert das gewünschte Produkt, das nach der Destillation ein farbloses öl ergibt. Siedepunkt = 175°C/2 mmHg). Ausbeute = 1,1 g (50%).
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Beispiel 17
Herstellung von 3- (ß-Äthoxy-o(-methylpropionyl) -2-isopropylpyrazolo/Ί,5-a/pyridin (KC-549)
Man löst eine Mischung aus 2-Isopropylpyrazolo£l ,5-a/pyridin und ß-Äthoxy-ot-methylpropionsäurechlorid in Schwefelkohlenstoff. Dann gibt man zu der erhaltenen Lösung bei O0C Aluminiumchlorid, rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden und gießt sie dann in Wasser. Dann stellt man die Lösung mit einer Kaliumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Chloroform, wonach man die Chloroformlösung mit Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet und einengt. Der Rückstand wird destilliert und ergibt das Produkt mit einer Ausbeute von 32%. Siedepunkt = 171 - 173°C/4 mmHg.
Beispiel 18
Herstellung von 3-Acetyl-2-dimethylaminopyrazolo/l , 5-a_7pyridin (KC-478)
Zu einer Lösung von 68 g 2-Dimethylaminopyrazolo/l,5-a7pyridin in 300 ml Pyridin gibt man tropfenweise unter Kühlen und unter Rühren 300 ml Essigsäureanhydrid. Dann erhitzt man die Mischung während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß, engt sie dann ein, gießt den Rückstand in 900 g Eiswasser und extrahiert die Lösung dreimal mit Benzol (300 ml). Die Benzolschicht wird mit· 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach man sie unter vermindertem Druck einengt und den Rückstand unter vermindertem Druck destilliert (Siedepunkt = 130 bis 15O°C/O,25 mmHg), wobei man 60 g der Titelverbindung erhält, die.man aus einer n-Hexan/Benzol-Mischung (20/1) umkristallisiert, wobei 42 g farbloser Kristalle anfallen. Schmelzpunkt = 78 bis 80,50C.
C H N . Analyse: ber. 65,00 6,45 20,78 %
gef. 65,07 6,43 20,78 %
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Die erhaltene Verbindung ist somit mit der nach Beispiel 10 hergestellten identisch.
Beispiel 19
Herstellung von 3-Acetyl-2-diäthylaminopyrazolo/1,5-a7pyridin (KC-616)
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 18 bereitet man ausgehend von 500 mg 2-Diäthylaminopyrazolo/*1 ,5-aypyridin die Titelverbindung, die man dann aus η-Hexan zu farblosen Prismen umkristallisiert. Ausbeute = 3 50 mg. Schmelzpunkt = 59,5 bis 60,00C.
Analyse: ber. 67 C 7 H 18 N
gef. 67 ,50 7 ,41 18 ,17
20 ,64 ,45 ,21
Beispiel
Herstellung von 2-Dimethylamino-3-propionylpyrazolo/l,5-a7~ pyridin (KC-617)
Nach dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren setzt man 300 mg 2-Dimethylaminopyrazolo/1,5-a7pyridin mit 2 ml Propionsäureanhydrid und 1,5 ml Pyridin zu der Titelverbindung um, die man in Form eines farblosen Öles erhält. Ausbeute = 200 mg. Siedepunkt = 103 bis 115°C/O,O5 mmHg.
Analyse des Pikrats, das nach der Umkristallisation aus Äthanol in Form von gelben Prismen mit einem Schmelzpunkt von 139-140°C anfällt:
ber. 48 C
,43		 4 H
,06		 1 8 N
,83
gef. 41 ,36 4 ,03 1 8 ,32
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Beispiel 21
Herstellung von 2-Dimethylamino-3-isobutyrylpyrazol/1 , 5-slJ-pyridin (KC-618)
Nach der in Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 150 mg 2-Dimethylaminopyrazol/~1 ,5-a7pyridin mit 1 ml Isobuttersäureanhydrid und 1 ml Pyridin zu der Titelverbindung um, die man in Form eines farblosen Öles erhält. Ausbeute = 60 mg.
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Claims (1)

  1. ILH MEIiR-MUl-LEFi-UTtINMEISTER j NACHSEREiCHT
    KYORIN PHARMACEUTICAL CO. LTD
    - 19 Patentansprüche
    V.1 J Substituierte Pyrazolo/1, 5-a7pyridinderivate der allgemeinen Formel I
    (I)
    in der
    X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe, niedrigmolekulare Alkoxygruppe, niedrigmolekulare Alkylthiogruppe, Dialkylaminogruppe, Alkyleniminogruppe oder Morpholinogruppe und
    R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe, niedrigmolekulare Alkoxyalkylgruppe oder Dialkylaminogruppe
    bedeuten.
    2. 3-Acetyl-2-isopropylpyrazoloiAi, 5-a7pyridin.
    3. 3-Acetyl-2-n-propylpyrazolo/1,5-a7pyridin.
    4. 2-Isopropyl-3-propionylpyrazolo/1,5-a7pyridin.
    5. 3-Formyl-2-isopropyipyrazolo/l ,5-a7pyridin.
    6. 3-Acetyl-2-isobutylpyrazoloin ,5-a7pyridin.
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    7. 3-Acetylpyrazolo/"1 ,5-a_7pyridin.
    8. 3-Isobutyryl-2-methylpyrazolo/1,5-a7pyridin.
    9. 3-Acetyl-2-isopropyl-7-methylpyrazolo/l, 5-a_7pyridin.
    10. 3-Acetyl-2-isopropyl-4-methylpyrazolo/1 , 5-a_/pyridin.
    11. 3-Acetyl-2-dimethylaminopyrazolo/n ,5-a7pyridin.
    12. 3-Acetyl-2-pyrrolidinopyrazolo/~1 ,5-a_7pyridin.
    13. 3-Acetyl-2-morpholinopyrazolo/l , 5-a_7pyridin.
    14. 3-Acetyl-2-methoxypyrazolo/l,5-a7pyridin. '15. 3-Acetyl-2-äthylthiopyrazolo/~1 ,5-aypyridin.
    16. 3- (N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-methylpyrazolo/1,5-a_7pyridin.
    17. 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-isopropylpyrazolo/l,5-a7pyridin■
    18. 3- (ß-Äthoxy-oC-methylpropionyl) -2-isopropylpyrazolo/l, 5-aJ-pyridin.
    1 9. 3-Acetyl-2-diäthylaminopyrazolo/1, 5-a_7pyridin.
    20. 2-Dimethylamino-3-prόpionylpyrazolO/!Π , 5-a_/pyridin.
    21... ^-Dimethylamino-S-isobutyrylpyrazolo/n , 5-a7pyridin.
    ORIGINAL INSPECTED
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    TER MEER-MÜLLER-STEINMEISTER
    - 21 -
    22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der X und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    R1COOH (III)
    in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, oder einem funktxonellen Derivat dieser Verbindung umsetzt.
    23. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 21 und üblichen, pharmazeutisch inerten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
    609819/1207
DE19752546196 1974-11-01 1975-10-15 Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2546196A1 (de)

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