DE2944293A1

DE2944293A1 - Alpha , alpha , alpha -trifluor- (aminoaryl)-aethanole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2944293A1
Application number: DE19792944293
Authority: DE
Inventors: Jacques Bure; Georges Remond; Michel Vincent
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1978-11-03
Filing date: 1979-11-02
Publication date: 1980-05-08
Also published as: NZ192020A; AT368483B; OA06373A; IL58621A0; JPS5566548A; ZA795871B; IT7950714A0; GR68015B; NL7908099A; MA18628A1; AU527630B2; US4285943A; FR2440353A1; NZ192021A; SE7909106L; BE879787A; PT70407A; SE7909105L; GB2038802B; GB2034587A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Aryläthanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen. Sie betrifft insbesondere Aryläthanole, deren Arylrest durch eine Aminogruppe substituiert ist.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die «,«,oc-Trifluor-(aminoaryl)-äthanole der allgemeinen Formel I

N - Ar - CH - CF₃ (I)

Z¹ Z¹¹R

in der

Z ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe, eine N-Aralkyl-piperidinogruppe, eine N-Alkyl-piperidinogruppe oder einen Acylrest, der von einer Niedrigalky!carbonsäure, einer Ary!carbonsäure der allgemeinen Formel VIII

:ooh

-(E) η (VIII)

worin E für eine niedrigmolekular« Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe, eine Tr i fluorine thy lgruppe, eine Trif luormethoxy gruppe, ein Trifluormethylthiogruppe, eine Alkylsulfonylgruppe oder ein Halogenatom steht und η einen Wert von 0 bis 3 besitzt, oder einer Heteroarylcarbonsäure der allgemeinen Formel IX

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/ (IX)

'B

worin A eine Gruppe der Formel -CK=, eine Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe und

B ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine NH-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -CH=N- darstellen, abgeleitet ist,

Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,

Z" ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, Ar einen monocyclischen, homocyclischen, aromatischen Rest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und

R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Acylgruppe bedeuten.

Das Molekül der erfindungsgemäßen Verbindungen weist mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf und kann daher in racemischer Form oder in Form der optischen Isomeren vorliegen. Die optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen und vorzugsweise physiologisch verträglichen Säuren. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren, die für die therapeutische Anwendung ungeeignet sind, können für die Isolierung, die Reinigung und die optische Spaltung der Verbindungen herangezogen werden.

Als Additionssalze mit anorganischen Säuren kann man insbesondere das Hydrochlorid, das Hydrobromid, die Sulfate,

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die Phosphate, das Perchlorat, die Hexametaphosphate
und die Silikate nennen. Als Additionssalze mit einer
organischen Säure kann man nennen das Formiat, das Acetat, das Butyrat, das Dipropylacetat, des Benzoat, das Dichlorbenzoat, das Nicotinat, das Thiazolcarboxylat, des 2-Methylthiazolidinyl-4-carboxylat, das Isäthionat, das Benzolsulf onat, das Naphthylsulfonat, das p-Toluolsulfonat, das Methansulfonat, das Glucose-1-phosphat oder das GIucose-1,6-diphosphat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere antiinflammatorische, analgetische und/ oder antipyretische Wirkungen.

Die antiinflammatorische Wirkung wurde insbesondere über den Carragheenin-Test an Ratten untersucht. Die analgetische VJirkung wurde über den Phenylbenzochinon-Test an
Mäusen ermittelt. Die antipyretische Wirkung wurde mit
Hilfe des Tests untersucht, der von J.J. Loux (Toxicology and Applied Pharm. 22 (1972) 672) beschrieben worden
ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nur eine sehr geringe Toxizität, wobei die ersten Zeichen einer Mortalität bei Mäusen erst bei sehr hohen Dosierungen auftreten, die im allgemeinen oberhalb 1,5 g/kg liegen. Die
Leber-Toxizität und die Nieren-Toxizität sind im Vergleich zu den entsprechenden Wirkungen von Paracetamol
sehr gering.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Humanoder Tier-Medizin als analgetische, antipyretische oder
antiinflammatorische Arzneimittel eingesetzt werden.
35

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- "Io -

Als analgetische Mittel können sie zur Behandlung von Schmerzen chirurgischen Ursprungs, wie sie beispielsweise in der Traumatologie oder bei operativen Behandlungen/ die gegebenenfalls mit der Behandlung mit anderen Arzneimitteln kombiniert sind, auftreten oder zur Behandlung von Schmerzen verwendet werden, die medizinischen Ursprungs sind, beispielsweise Eingeweideschmerzen, Knochenschmerzen, Gelenkschmerzen oder Haut-Schleimhaut-Schmerzen. Sie finden auch Anwendung im Gebiet der Hals-Nasen-Ohren-Behandlung, der Stomatologie, der Gynäkologie oder der Pädiatrie.

Als antipyretische Mittel können sie zur Behandlung jeglicher Fiebersyndrome eingesetzt werden, die infektiösen Ursprungs, insbesondere durch Viren oder Parasiten ausgelöst sind, oder eine Folge von Immunitätsreaktionen sind. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Fieberkrämpfen bei Kindern geeignet.

Als antiinflammatorische Mittel können sie zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, Arthritiserkrankungen und Arthroseerkrankungen eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung der Pelvispondylitis, der Schulterblatt-Oberarm-Periarthritis oder der rheumatischen Polyarthritis.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen therapeutischen Mitteln mit ergänzender oder synergistischer Wirkung kombiniert werden, beispielsweise mit antiinflammatorischen Steroiden des Cortisontyps, antiinflammatorischen Mitteln des Arylessigsäure- oder Arylpropionsäure-Typs; mit Sedativa, wie Barbituraten, insbesondere in der Kinderheilkunde; mit Spasmolytika, wie Tiemoniumjodid; mit antiinfektiösen Mitteln, wie Chloroquin, Amodiaquin oder Bakteriziden, wie Penicillin.

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Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Additionssalz davon mit einer anorganischen oder organischen Säure in
racemischer oder optisch aktiver Form in Kombination mit einem inerten, therapeutisch verträglichen Bindemittel,
Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthalten.

Zu diesem Zweck liegen sie in Form von pharmazeutischen
Zubereitungen vor, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in racemischer oder optisch aktiver
Form oder eines ihrer Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure in Kombination mit einem
oder mehreren inerten,nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoff en enthalten. Man verwendet vorzugsweise pharmazeutische Zubereitungen, die für die Verabreichung auf parenteralem, oralem oder rektalem Wege geeignet sind. Man
kann die erfindungsgemäßen Arzneimittel jedoch auch so formulieren, daß sie auf perkutanem, permukösem oder sublingualem Wege verabreicht werden können.

Die nützliche Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I variiert innerhalb weiter Bereiche in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten und der Schwere der therapeutischen Indikation. Ganz allgemein
beträgt die Einzeldosis bei oraler Verabreichung o,o5o
bis o,6oo g und bei parenteraler oder rektaler Verabreichung o,1oo bis o,5 g. Die tägliche Dosis erstreckt

sich für den Erwachsenen zwischen o,1oo g und 3 g.

Die bevorzugten pharmazeutischen Zubereitungsformen zur
Verabreichung auf oralem Wege enthalten 15o bis 3oo mg
- des Wirkstoffs, während die parenteral oder rektal zu
gebenden pharmazeutischen Zubereitungen 1oo bis 2oo mg

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des Wirkstoffs enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungsformen können Tabletten, umhüllte Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, trinkbare Sirupe oder Suspensionen, Sprudeltabletten, Sprudelpulver, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder selbstinjizierbaren Injektionsspritzen vorliegen, oder Suppositorien sein. Die für diese Verabreichungsformen geeigneten Bindemittel und/oder Trägermaterialien sind insbesondere Stärken, chemisch modifizierte Cellulosen, Calciumcarbonat, Tricalciumphosphat, Magnesiumphosphat, Siliciumdioxid, Magnesiumsilikat, Titansilikat, Talkum oder mit Formaldehyd behandeltes Casein für die festen Zubereitungsformen, Wasser, Zuckersirupe oder isotonische Salzlösungen für die flüssigen Zubereitungsformen und Kakaobutter oder Polyäthylenglykolstearate für die Suppositorien.

Die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungsformen erfolgt unter Anwendung von in der Pharmakotechnik üblichen Methoden.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:

dl-4-(4-Nicotinoyl)-1-phenyl-2,2,2-trifluoräthanol, dl-1-(4-Acetamidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol, dl-1-(4-Propionamidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol, dl-1-(4-Isobutyramidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol, dl-4-/72,2,2-Trifluor-1-hydroxyäthy1)-aminophenyl7~1-(2-phenyl-äthyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid, dl-1- (4-Chlorbenzoylaminophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol und dl-1-(4-Acetamidophenyl)-1-äthoxy-2,2,2-trifluoräthan.

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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

^N - Ar - CH - CF (I)

Z¹ Z¹¹R

worin Z, Z¹, Z", Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II

(II)

ζ·

worin Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, eine niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe,' eine N-Alkyl-piperidinogruppe oder eine N-Aralkylpiperidinogruppe bedeutet,
mit einem p-Fluor-arylketon der allgemeinen Formel III

F - Ar - CO - CF₃ (III)

worin Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem p-Amino-ary!keton der allgemeinen Formel IV

N-Ar-C- CF (IV)

Z¹

kondensiert, das man

entweder mit einem Reduktionsmittel umsetzt, ^o daß man ein Aryläthanol der allgemeinen Formel V

Jl - Ar - CH - CF₃ (V)

Z' Z¹¹H

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worin Z , Z ' und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z" für ein Sauerstoffatom steht,

erhält oder

mit einem Sulfurierungsmittel behandelt, so daß man ein Thioketon der allgemeinen Formel VI

N - Ar - CH - CF- (VI)

/ „ J

Z¹ S

in der Z, Z' und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

erhält, das man mit einem Hydrierungsmittel zu einem Äthanthiol der allgemeinen Formel VII 15

N - Ar - CH - CF.. (VII)

Z¹ Z¹¹H

worin Z" für ein Schwefelatom steht und Z, Z' und Ar

die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt weiterhin die zusätzliche Stufe der Salzbildung mit Hilfe eines anorganischen oder organischen Säure oder die zusätzliche Stufe der Aufspaltung der erhaltenen Verbindungen mit Hilfe eines chemischen oder biochemischen chiralen Reagens' in die optischen Antipoden.
3o

Das Verfahren umfaßt weiterhin die zusätzliche Stufe der Acylierung des Stickstoffatoms der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z für ein Wasserstoffatom steht, zur Bildung der entsprechenden Acylamino-, Heteroarylacylamino- oder Homoarylacylamino-Derivate, wobei diese Acylie-

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rung mit Hilfe einer Carbonsäure oder eines funktionellen Derivats davon, wie eines Halogenids, eines Anhydrids oder eines gemischten Anhydrids durchgeführt werden kann.

Das Verfahren umfaßt weiterhin die zusätzliche Stufe der Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, welche Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Alkylhalogenid, durchgeführt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt weiterhin die zusätzliche Stufe der Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Hilfe eines funktionellen Derivats einer Niedrigalkylcarbonsäure unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der R die Bedeutung einer niedrigmolekularer- Acylgruppe besitzt.

Besonders bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die folgenden:

1.) Man bewirkt die Kondensation des Amins der allgemeinen Formel II mit dem 4-Fluoracetophenon der allgemeinen Formel III in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, 5 wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, SuIfolan, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid.

2.) Man führt die Kondensation des Amins der allgemeinen Formel II mit dem 4-Fluoracetophenon der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Protonenakzeptors durch.

3.) Man erreicht die Reduktion des 4-Aminoacetophenons der allgemeinen Formel IV mit einem gemischten Alkalimetallhydrid, wie beispielsweise einem Alkalimetallaluminiumhydrid oder einem Alkalimetallborhydrid, durch katalyti-

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sehe Hydrierung oder durch Funktionsaustausch gemäß der Meerwein-Pondorff-Reaktion.

4.) Man verwendet als SuIfurierungsreagens Phosphorpentasulfid, ein Alkalimetallsulfid oder einen [4-P-S₁ -Pyridirif-Komplex.

5.) Man bewirkt die Reduktion des Thioketons der allgemeinen Formel VI zu dem Thiol der allgemeinen Formel VII mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium, Rhodium oder Rhenium.

6.) Man führt die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein VJasserstoffatom darstellt, mit einem niedrigmolekularen Alkylchlorid oder Alkylbromid in Gegenwart eines basischen Mittels durch.

7.) Man bewirkt die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, mit Hilfe eines Niedrigalkylcarbonsäurechlorids in Gegenwart von Pyridin.

8.) Man erreicht die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder IV, in denen Z für ein Wasserstoff atom steht, mit Hilfe einer Alkylcarbonsäure, einer Arylcarbonsäure der allgemeinen Formel VIII oder einer Heteroarylcarbonsäure der allgemeinen Formel IX oder eines funktionellen Derivats davon, wie beispielsweise eines in situ mit Dicyclohexylcarbodiimid gebildeten gemischten Anhydrids oder des Säurechlorids in Gegenwart von Triäthylamin.

9.) Man bewirkt die Aufspaltung der Verbin-

düngen der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden durch Veresterung mit Hilfe einer optisch aktiven

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organischen Säure, wie beispielsweise d-Dibenzoyl-d-weinsäure, Ditoluylweinsäure, d-Camphansäure oder 1-Menthoxyessigsäure, und Verseifen der erhaltenen enantiomeren
Ester.

Die hierin angesprochenen niedrigmolekularen Alkylgruppen besitzen 1 bis 5 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Methylgruppen, Äthylgruppen, n-Propylgruppen, Isopropylgruppen, sek.-Butylgruppen, tert.-Butylgruppen, Neopentylgruppen oder n-Pentylgruppen.

Erfindungsgemäße Alkoxygruppen sind Alkyloxygruppen, deren Alkylrest eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter
Kette ist. Beispiele für Gruppen dieser Art sind die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe, die Isopropoxygruppe, die n-Butyloxygruppe, die sek.-Butyloxygruppe, die tert.-Amyloxygruppe oder die n-Hexyloxygruppe.

Die Arylalkylgruppen sind unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppen mit einer Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die am Phenylkern stehenden Substituenten sind insbesondere Halogenatome, wie Fluoratome, Chloratome oder Jodatome, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, wie

Methoxygruppen, Äthoxygruppen oder Butoxygruppen, Aminogruppen, niedrigmolekulare Alkylgruppen, Acylaminogruppen, Di-(niedrigalkyl)-aminogruppen, (Niedrigalkyl)-aminogruppen oder Alkylendioxygruppen.

Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Arylniedrigalkylgruppen sind die Benzylgruppe, die Phenyläthylgruppe, die Phenylpropylgruppe, die ß-Methyl-phenyläthylgruppe, die
Dimethoxybenzylgruppe, die 2,6-(Dichlorbenzyl)-gruppe,
die Dimethylbenzylgruppe, die Trimethoxybenzylgruppe, die Methylendioxybenzylgruppe, die Syringylgruppe, die p-

Acetylaminobenzylgruppe und die 3-Trifluormethylbenzyl-

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gruppe.

Wenn die Gruppe Z für eine niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe steht, kann sie eine Cyclopropylgruppe, eine 2,2-Dimethyl-cyclopropylgruppe, eine tert.-Butylcyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine 2,6-Dimethylcyclohexylgruppe sein.

Die heteroaromatischen Reste der Heteroarylcarbonsäuren können Furanreste, Thiophenreste, Pyrrolreste, Pyrazolreste, Thiazolreste, Thiadiazolreste, Pyridinreste, Oxazolreste oder m-Diazinreste sein.

Wenn die Gruppe Ar einen monocyclischen Rest bedeutet, kann es sich hierbei um einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest der allgemeinen Formel

2o

handeln, in der D für ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkinyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkylthiogruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine SuIfamidogruppe, eine (Niedrigalkyl)-aminosulfonylgruppe, eine Di-(niedrigalkylamino)-sulfonylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylsulfonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylendioxygruppe und m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 stehen.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1

1-(4-Acetamidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol

§tufe_A

4-Aminophenyl-(trifluormethyl)-keton

Man beschickt einen Autoklaven mit 5o g 4-Fluor-trifluoracetophenon und 5oo ml einer bei Raumtemperatur gesättigten Lösung von Ammoniak in Äthanol und erhitzt die Mischung unter Rühren während etwa 3o Stunden auf 14o°C.

Nach dem Abkühlen entnimmt man die Reaktionsmischung, entgast sie und dampft sie zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit 15o ml Äther auf und filtriert die unlöslichen Anteile ab. Dann extrahiert man die Ätherphase drei- oder viermal mit 1oo ml 2n Chlorwasserstoffsäure, trennt die wäßrigen Phasen ab, die man vereinigt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 15,4 g eines trockenen Produkts, das im wesentlichen aus 4-Amino-öi,cy,öi-trifluoracetophenon besteht.

Die Behandlung der Ätherlösungen ergibt eine zweite halbkristalline Charge mit einem Gewicht von 1,8 g.

Man dampft die Mutterlauge zur Trockene ein und behandelt das erhaltene Öl während 2o Stunden im Autoklaven bei 14o°C. In dieser Weise kann man eine erneute Fraktion des 4-Amino-Produkts in einer Menge von 4,7 g erhalten.

Die Ausbeute der Reaktion beträgt etwa 52 %.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-Fluor-<x,ot_rot-trifluor-acetophenon erhält man nach der Verfahrensweise,

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- 2ο -

die in der FR-Zusatzpatentanmeldung Nr. 78.12452 (vom 27. April 1978 mit dem Titel "Nouveaux derives d'acides arylalcanoiques et leur prodedes d'obtention") beschrieben ist.

Stufe_B

4-Acetamido-iV, cv/oi-tr i fluor acetophenon

Man beschickt einen Dreihalskolben mit 1o g des in der Stufe A erhaltenen 4-Aminophenyl-(trifluormethyl)-ketons, 5,86 g Triäthylamin und 6o ml Benzol. Dann gibt man unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 1o C mit Hilfe eines Eiswasserbades 4,5 g Acetylchlorid im Verlaufe von 2o Minuten zu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann zerstört man das überschüssige Reagens durch Zugabe von einigen Tropfen 4o %iger Natriumhydroxidlösung und schließlich von 1o ml Wasser. Man trennt die Benzolphase ab, wäscht sie mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich bis zur Neutralität mit Wasser. Man trocknet die Benzolphase anschließend und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein.

In dieser Weise erhält man 8,7 g 4-Acetamido-^<*,oi,o£-trifluoracetophenon. Zu Analysezwecken wird das Material aus Isopropyläther umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 82°C.

Man verwendet das gesamte Material in der nächsten Stufe der Synthese.

Stufe_C

1- (4-Acetamidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol

Man löst 8,2 g des in der Stufe B erhaltenen 4-Acetamido-

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C*.,ο*,οί,-trifluoracetophenons in 1 2o ml Methanol und gibt 2,85 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums mit Hilfe eines kalten Wasserbades unterhalb 1o°C hält. Nach der Zugabe der Gesamtmenge des Reagens' rührt man während 1 Stunde bei 1o°C. Dann zerstört man das überschüssige Reagens durch Zugabe von einigen ml 5o %-iger Essigsäure. Man verdünnt anschließend die Reaktionsmischung mit einem gleich großen Volumen Wasser und extrahiert dann dreimal mit jeweils 25 ml Äther. Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein.

In dieser Weise erhält man 9,46 g eines trockenen Rück-Standes, den man durch Umkristallisation aus Cyclohexan reinigt. Man erhält in dieser Weise 6,84 g 1-(4-Acetamidophenyl) -2 , 2, 2-trif luoräthanol in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Methanol und Äthanol löslich sind. Das reine Produkt schmilzt bei 157 bis 158°C.

Analyse: C₁ H₁ F_NO_ = 233,2o
10 10 j 2

berechnet: C 51,51 % H 4,32 % N 6,oo % gefunden: 51,33 4,5o 6,18

Beispiel2

1-(4-Isobutyramidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol 3o

Unter Anwendung der in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise erhäl't man nacheinander:

4-Isobutyramido-<*,a:,ot-trifluoracetophenon und 5 1-(4-Isobutyramidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol in Form von farblosen, wasserunlöslichen Kristallen, die

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bei 15o°C schmelzen.

Analyse: ^Ci₂ ^H-|4^F3^N°2 ^{= 261}'²⁵

5	berechnet:	C	H	N %
	gefunden:	55,17	5,4o	5,36
	55,17	5,46	5,4o

Beispiel 3
1o

1- (4-Butyramidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 4-Amino-<*,t/,ot-trifluoracetophenon nacheinander:

4-Butyramido-2,2,2-trifluoracetophenon und 1- (4-Butyramidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol. F = 12o°C (Methanol)

Analyse: C „H .F NO = 261,25

	berechnet:	i	e 1	55	4	C	5	H	5	N %
	gefunden:			55	,17	5	,4o	5	,36
				,52		,41		,37
25	B e i s ρ

1- (4-Propionamidophenyl) -2,2,2-trifluoräthanol

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 4-Amino-<*,o*,oc-trifluoracetophenon nacheinander:

4-Propionamido-<*,<=<.,<*-trif luoracetophenon und 1- (4-Propionamidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol in Form von farblosen Kristallen, die bei 166°C bis 167°C (Wasser) schmelzen.

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Analyse: C^A	I₁₂F₃N	C	247	,22	4	H	5	N %
		,44			4	,89	5	,67
berechnet:	53	,35			,89		,67
gefunden:	53

Beispiel 5

1-^Tp-Chlorbenzoylamino)-phenyl/-2,2,2-trifluoräthanol

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 4-Amino-«,ctf,<*-trifluoracetophenon nacheinander:
( 4-Chlorbenzoylamino) -tV, a^oi-trif luoracetophenon und 5 1-^Tp-Chlorbenzoylamino)-phenyl7-2,2,2-trifluoräthanol,

das nach der Umkristallisation aus Wasser bei 175 bis 176°C schmilzt.

Analyse: C₁C-H₁₁Cl F ,NO = 329,71
2o

C H N Cl %

berechnet: 54,64 3,36 4,25 1o,75

gefunden: 54,39 3,54 4,49 11,14

Beispiel 6

1- (4-Nicotinoylaminophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe B, erhält man ausgehend von 18,9 g 4-Amino-<*,<*,et- tr if luoracetophenon und 17,8 g Nicotinoylchlorid 13,5 g (4-Nicotinoy lamino) -«V, <*,<*- tr if luoracetophenon.

Durch Reduktion mit Natriumborhydrid nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe C, erhält man 1-(4-Nicotinoyl-

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aminophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol mit einer Ausbeute von 88 %.
ser) .

88 %. Das reine Produkt schmilzt bei 214 bis 215°C (Was-

5	Analyse: C .H.	1 1	F₃N₂O₂ =	3oo,	75	3	H	N	%
			C			3	,82	9,	31
	berechnet:		55,91			,79	9,	36
	gefunden:		55,97
1ο
	B e i s ρ i e	1	7

1 -/4- ( 4-ilethylpiperazinyl) -phenyl/-2 , 2 , 2-trif luoräthanol

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 4-Fluor-oc, «,ex-- trif luoracetophenon und n-Methylpiperazin nacheinander:

4- (4-Methyl-piperazin-1-yl)-<*,<*,v— trifluoracetophenon (F = 54 bis 55°C) und

1-/4-(4-Methyl-piperazin-i-yl)-phenyl/-2,2,2-trifluoräthanol ,
das bei 192°C schmilzt.

Analyse: C₁₃H₁₇F₃N₃O = 274,29
25

C H N %

berechnet: 56,93 6,25 1o,21

gefunden: 57,o4 6,36 1o,2o

Beispiel 8

1- (4-n-Hexadecylaminophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol

Stufe_A
4-n-Hexadecylamino-2,2,2-trifluoracetophenon

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Man beschickt einen Dreihalskolben mit 3o g p-Fluor-ot,<*,(*- trifluoracetophenon, 44,5 g frisch destilliertem n-Hexadecylamin und anschließend mit 21,55 g Natriumcarbonat und 7 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid. Man bringt die Mischung unter Rühren auf 1oo°C und behält diese Temperatur während 6 bis 7 Stunden bei. Dann läßt man die Temperatur der Suspension wieder auf Raumtemperatur absinken und gießt die gesamte Suspension auf 4oo ml Wasser. Man rührt während 1 Stunde und extrahiert dann dreimal mit 3o ml Äther. Man vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie zur Trockene ein. Man erhält in dieser Weise 58,5 g eines öligen Produkts, das im wesentlichen aus 4-(n-Hexadecylamino)-2,2,2-trifluoracetophenon besteht, das man so, wie es ist, in der nächsten Synthesestufe verwendet.

Stufe_B_

(4-n-Hexadecylaminophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol

^Man löst 54 g 4-(n-Hexadecylamino)-2,2,2-trifluoracetophenon in 26o ml Methanol und gibt 9,97 g Natriumborhydrid in kleinen Fraktionen zu, wobei man die Temperatur des Mediums durch äußeres Kühlen unterhalb 1o°C hält. Man rührt während 4 Stunden und zerstört dann das überschüssige Reagens durch Zugabe von Essigsäure. Man verdünnt das Medium dann mit einer gleich großen Menge Wassers, filtriert nach 1-stündigem Rühren den gebildeten Niederschlag ab , wäscht ihn bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet ihn dann unter vermindertem Druck bei 6o°C. Man erhält in dieser Weise 5o,7 g (4-n-Hexadecylaminophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol,

ι ■

das man zu Analysezwecken aus Isopropyläther umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 63 bis 64°C.

Das Produkt löst sich in verdünnten Säuren, wie Chlor-

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- 26 -

Wasserstoffsäure oder Essigsäure.
Analyse: ^c ₂4^H4_O ^F3^{N0 =} 415,59

5	berechnet:	C	H	N %
gefunden:	69,36	9,7o	3,37
69,4o	9,39	3,45

Beispiel 9
1o

4-/4- (2, 2,2-Tr if luor-1-hydroxy äthyl) -arainophenyV-i- (2-phenyl-äthyl)-piperidin.

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 8 erhält man ausgehend von 4-Fluor-#,c*,oc-trifluoracetophenon und 1-(2-Phenyl-äthyl)-4-aminopiperidin nacheinander:

4-/4-(2,2,2-Trifluor-1-äthanon) -aminophenyl7-1-(2-phenyläthy · -piperidin und

4-/4- (2,2, 2-Trif luor-1-hydr oxy äthyl) -aminophenyl.7-1- (2-phenyl-äthyl)-piperidin,

das bei 12o bis 122°C schmilzt (Äther/Pentan).

Die Verbindung löst sich in der berechneten Menge o,1n Chlorwasserstoffsäurelösung. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Kydrochlorid.

Analyse: C₃₁H	25^F3^N2	O -	378,	44	6	H	7	N %
		C			6	,66	7	,4o
berechnet:	66	,65				,85		,27
gefunden:	66	,68

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Beispiel 1o

1-(4-Acetamidophenyl)-i-äthoxy-2,2,2-trifluoräthan

Man löst 6,6 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen 4-p-Acetamidophenyl-2,2,2-trifluoräthanols in 75 ml Äthanol und gibt zu der Lösung eine Lösung, die man durch Umsetzen von o,5 g frisch geschnittenem Natrium mit 25 ml Äthanol hergestellt hat. Man läßt die Mischung während 1 Stunde -|_O stehen und dampft sie dann im Vakuum zur Trockene ein.

Man nimmt das in dieser Weise erhaltene Natriumsalz bei Raumtemperatur mit 3o ml Dimethylformamid auf und kühlt die Lösung nach dem vollständigen Auflösen des Materials auf 1o°C ab und versetzt sie mit 4,2 ml zuvor auf O C abgekühltem Äthylbromid. Während der Zugabe verhindert man jeden Temperaturanstieg durch Eintauchen des Kolbens in ein Eiswasserbad. Man läßt anschließend die Temperatur ansteigen und rührt während 4 Stunden.

Die Mischung wird dann mit einem gleich großen Volumen Wasser verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Man trennt die organischen Phasen ab, wäscht sie mit einer 5 %-igen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockene.

Das zurückbleibende ölige Produkt kristallisiert nach und nach aus. Man erhält in dieser Weise 6,35 g des rohen Produkts, das man in Benzol aufnimmt und mit Cyclohexan versetzt, wodurch 1-(4-p-Acetamidophenyl)-1-äthoxy—2,2,2-trifluoräthan ausfällt. Man bewirkt eine erneute Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung einer mit Kieselsäure gefüllten Säule und einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung als Elutionsmittel. Man gewinnt 2,9 g des

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reinen Produkts, das bei 132 bis 134°C schmilzt.

Die Verbindung ist unlöslich in Wasser, löst sich jedoch in den üblichen organischer. Lösungsmitteln. 5 Analyse: ^α ₁₂ ^Ηΐ4^Γ3^ΝΟ2 ^{= 261}'²⁵

C H N %

berechnet: 55,17 5,4o 5,36

gefunden: 55,33 5,48 5,43

Beispiel

dl-1-/T4-Cyclobutylamino)-phenyl?-2,2,2-trifluoräthanol

Nach der Verfahrensweise von 1 aispiel 8 erhält man ausgehend von 4-Fluor-cx.,(x,«-trifluoracetophenon und Cyclobutylarin1-/74-Cyclobutylamino)-phenyl/-2,2,2-trifluoräthanol, das bei 9o bis 92°C schmilzt.

Analyse: C H F NO = 245,75

	berechnet:	C	,71	5	H	5	N %
	gefunden:	57	, 6o	5	,82	5	,62
25	57		,79	,31

Beispiel

dl-1-/T4-Cyclopentylamino)-phenyl?-2,2,2-trifluoräthanol 3o Nach der Verfahrensweise von Beispiel 8 erhält man ausgehend von 4-Fluor-tV,ö.',ot-trif luoracetophenon und Cyclopentylamin 1-/T4-Cyclopentylamino)-phenyl7~2,2,2-tri-

fluoräthanol, das bei 1oo bis 1o1°C schmilzt.

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Analyse: C₃	^H16^F3	NO -	259	,27	6	H	5	N %
		C			6	,22	5	,4o
berechnet:	60	,22			,47		,4o
gefunden:	59	,96

Beispiel 13

dl-1-(4-tert.-Butylaminophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 8 erhält man ausgehend von 4-Fluor-<fc,od,#.-trifluoracetophenon und tert.-Butylamin nacheinander:

1-(4-tert.-Butylaminophenyl)-2-trifluoracetophenon (Kp 12o°C/o,o7 mbar (12o°C/o,o5 mmHg)) und 1-(4-tert.-Butylaminophenyl)-2-trifluoräthanol, das bei 87 bis 89°C schmilzt.

Analyse: C K ,F ON = 247,26

C H

berechnet: 58,53 6,14

gefunden: 58,39 6,21

IR-Spektrum: Abwesenheit von Carbonyl-Banden. Beispiel 14

Für die Herstellung von 10.000 Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von o,5oo g, die jeweils 3oo mg 1-(4-Acetamidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol enthalten, verwendet

man die folgenden Bestandteile:

1-(4-Acetamidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol 3 kg

Getreidestärke o,95o kg

Lactose o,25o kg

Natriumalginat o,1oo kg

	N	F	%
5	,69	23	,14
5	,74	23	,o9

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- 3ο -

Mit Formaldehyd behandeltes Casein o,1oo kg

Polyvinylpyrrolidon o,o65 kg

Titansilikat o,o65 kg

Magnesiumsilikat ο,1oo kg

Talkum O,285 kg

Beispiel 15

Für die Herstellung von 2o.ooo Suppositorien mit einem durchschnittlichen Gewicht von 1,4 g, die jeweils 25o mg (4-n-Hexadecylaminophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol enthalten, verwendet man die folgenden Bestandteile: (4-n-Ilexadecylaminophenyl)-2 , 2 , 2-trif luoräthanol 5 kg Gelb-orangen Lack S 0,006 kg

kolloidales Siliciumdioxid o,28o kg

Halbsynthetische Glyceride 26,114 kg

Beispiel 16

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen

alAkuteToxizität

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Gruppen von jeweils 1o Mäusen des Stammes Swiss untersucht, denen die zu untersuchenden Verbindungen auf bukkalem Wege in wachsenden Dosierungen verabreicht wurden. Die Mäuse wurden während 8 Tagen überwacht, worauf die getöteten Tiere, falls Tiere getötet wurden, ausgezählt wurden.

Die verabreichten Dosierungen erstreckten sich zwischen 8oo mg/kg und 4 g/kg. In der Mehrzahl der Fälle ist bis zu einer Dosis von 1,5 g/kg keine Mortalität festzustellen. Die mittlere letale Dosis liegt im allgemeinen bei

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etwa 2 g/kg.

b) _Untersuchun2_der_antiinf lainniatorischen_VJirkun2

Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe des Carragheenin-Tests nach der Methode von Winter untersucht. Dazu wurde Gruppen von jeweils 1o Ratten des Stammes Wistar, die zuvor nüchtern gehalten worden waren, auf subcutanem Wege das zu untersuchende Produkt in Suspension oder in Lösung in einem wäßrigen Lösungsmittel verabreicht. Eine halbe Stunde später wurde den Tieren eine 1 %-ige Carragheenin-Lösung in den Sehnenfächer der rechten Fußsohle injiziert. Dann wurde das Pfotenvolumen 3 Stunden nach der Injektion im Vergleich zu der unbehandelten Pfote ermittelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Dosierungen zwischen 2o und 32o mg/kg verabreicht. Ganz allgemein liegt die Dosis / die zu einer Verminderung des Volumens der entzündeten Pfote im Vergleich zu dem Volumen der normalen Pfote um 5o % führt, im Bereich von etwa 15o mg/kg.

c)_ Un tersuchun2_der_analgetischen_ Wirkung

Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde über die durch die peritoneale Verabreichung von Phenylbenzochinon verursachten Krämpfe nach der Methode von Hendershot (J. Expt. Pharm. Therap. 125 (1959) 237) untersucht. Hierzu verabreicht man Gruppen von jeweils Io Mäusen des Stammes Swiss auf intraperitonealem Wege Phenylbenzochinon in einer Dosis von 1 mg/kg. Vor dieser Injektion verabreicht man den Mäusen auf oralem Wege die zu untersuchenden Verbindungen in Lösung oder in Suspension in einem wäßrigen Trägermaterial in einer Dosis zwischen 25 und 4oo mg/kg. Die mittlere aktive Dosis, die die Anzahl der Krämpfe im Vergleich zu den Kontrolltieren, die nur mit Phenylbenzochinon behandelt worden sind, um 5o % erniedrigt, liegt bei den erfindungsge-

030019/0929

mäßen Verbindungen zwischen 5o und 1oo mg/kg.

Unter den gleichen Bedingungen beträgt die mittlere aktive Dosis der Acetylsalicylsäure etwa 15o mg/kg, die von Phenylbutazon 14o mg/kg und die von Diphenpyramid etwa 1oo mg/ kg.

d)__Bestimmun2_der_antipYretischen_Wirkung

Die antipyretische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindüngen der allgemeinen Formel I wurde nach dem von J. J. Loux et coll. (Toxicology and appl. Pharm. 22 (1972) 672) beschriebenen Test untersucht. Bei diesem Test löst man bei der Ratte eine hyperthermische Krise durch subcutane Injektion von Bierhefe aus.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden 19 Stunden nach der ' -_rabreichung der Bierhefe auf bukkalem Wege in Form einer Suspension in gummihaltigem Wasser verabreicht. Die Temperaturen wurden 1 bis 5 Stunden nach der Aufnahme der Materialien mit Hilfe einer Thermosonde gemessen. Die verabreichten Dosierungen erstreckten sich von 25 bis 2oo mg/ kg. Die Temperaturänderungen der Tiere, die nur mit Bierhefe behandelt worden sind, liegen im Bereich von 2 C. Die behandelten Tiere zeigen nur eine begrenzte Steigerung der 5 Temperatur insbesondere 3 und 4 Stunden nach der Verabreichung der untersuchten Verbindungen. Die höchsten Dosierungen führen zu einer Rückkehr auf die Anfangstemperatur der Tiere.

Unter den gleichen Bedingungen wurde einer Tiergruppe eine wäßrige Suspension von Paracetamol in einer Dosierung von 5o bis 5oo mg/kg verabreicht. Die nützliche Dosierung ist mindestens doppelt so groß wie die der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.

0300 19/0923

Claims

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Wetckmann, Dipi.-Ph^s. Dr. K. Fincke

Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber Dr. Ing. H. Liska

8000 MÜNCHEN 86, DEN

POSTIACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22

HtM/cb
8131-11

SCIENCE UNION ET CIE.
(Societe Francaise de Recherche Medicale)

14, Rue du VaI d'Or
9215o Suresnes/Frankreich

a!,oc,<tf-Trif luor- (aminoaryl) -äthanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche

1. J <tf ,oi,<tf-Trif luor- (aminoaryl) -äthanole der allgemeinen Formel I

in der

^N - Ar - CH - CF_ (I)

Z¹ Z¹¹R

Ü19/0929

ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe, eine N-Alkyl-piperidinogruppe, eine N-Aralkyl-piperidinogruppe oder einen Acylrest, der von einer niedrigmolekularen Alkylcarbonsäure, einer Arylcarbonsäure der allgemeinen Formel VIII

COOH

1ο \^—^(Ε)η (viii)

worin E für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine
niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Trifluormethylthiogruppe, eine Alkylsulfonylgruppe

oder ein Halogenatom steht und η einen Wert von O bis 3 besitzt,
oder einer Heteroarylcarbonsäure der allgemeinen Formel IX

2o

(ix)

worin A eine Gruppe der Formel -CH=, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe und

B ein Schwefelatom,, ein Sauerstoffatom, eine NH-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -CH=N- darstellen,
abgeleitet ist,

Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe ,
Z" ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,

Ar einen monocyclischen, homocyclischen, aromatischen

Rest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und

R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Acylgruppe
bedeuten.

0300 19/0929

29U293

2. Die optisch aktiven Formen der Verbindungen gemäß Anspruch 1.

3. Die Additionssalze der Verbindungen der Ansprüche 1 und 2 mit anorganischen oder organischen Säuren.

4. dl-1-(4-Propionamidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol.

5. dl-1-(4-Acetamidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol.

6 . dl-1-(4-Isobutyramidophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol.

7. dl-1-(4-Chlorbenzoylaminophenyl)-2,2,2-trifluoräthanol.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

/N-Ar- CH - CF (I)

/ ι ^J

Z¹ Z¹¹R

in der Z, Z¹, Z", Ar und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II

NH

(II)

in der

Z ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe, eine N-Alkyl-piperidinogruppe oder eine N-Aralkyl-piperidinogruppe und

030019/0329

-A-

Z* ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare

Alkylgruppe
bedeuten,
mit einem 4-Fluorarylketon der allgemeinen Formel III

F - Ar - CO - CF₃ (III)

worin Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
1o zu einem p-Amino-arylketon der allgemeinen Formel IV

N-Ar- COCF₃ (IV)

Z¹

kondensiert, das man

entweder mit einem Reduktionsmittel unter Bildung eines Aryläthanols der allgemeinen Formel V

2o Z.

N - Ar - CH - CF- (V)

Z ' Z " H

worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, 25 Z¹ und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und

Z" für ein Sauerstoffatom steht, behandelt,

oder mit einem Sulfurierungsmittel unter Bildung eines 3o Thioketons der allgemeinen Formel VI

N-Ar-C- CF (VI)

S Il ^

Z¹ S

worin Z, Z' und Ar die oben angegebenen Bedeutungen

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besitzen,

umsetzt, das man mit einem Hydrierungsmittel zu einem Äthanthiol der allgemeinen Formel VII

N-Ar-CH-CF (VII)

Z¹ Z¹¹H

worin Z" für ein Schwefelatom steht und Z, Z¹ und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert und

gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in die Salze überführt

oder die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Hilfe eines chemischen oder biochemischen chiralen Reagens' in ihre optischen Antipoden aufspaltet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man eine zusätzliche Stufe der Alkylierung oder Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R für ein Wasserstoffatom steht, mit Hilfe eines Alkylhalogenids oder eines Carbonsäurehalogenide bewirkt oder eine zusätzliche Acylierungsstufe dann, wenn Z für ein Wasserstoffatom steht, mit Hilfe eines funktioneilen Derivats einer Alky!carbonsäure, einer Arylcarbonsäure oder einer Heteroary!carbonsäure durchführt.

1o. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in racemischer oder optisch aktiver Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure und einem pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen, inerten Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff bestehen.

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11. Zubereitungen nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet , daß sie neben dem Wirkstoff
der allgemeinen Formel I einen weiteren Wirkstoff ähnlicher oder synergistischer Wirkung enthalten.

12. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß den Ansprüchen 1o oder 11, dadurch gekennzeichnet , daß sie pro Dosiseinheit einen V/irkstoffgehalt zwischen 5o und 6oo mg aufweisen.

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