AT230372B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-l-phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon-
Derivaten 
Derivate des   2, 3-Dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-ons   sind seit vielen Jahren bewährte klinische Antirheumatica. Leider zeigen sehr viele sonst brauchbare Substanzen Nebenwirkungen verschiedener Art, von denen insbesondere die Unverträglichkeit seitens des Magendarmkanals genannt seien. 



   Die chemische Forschung hat sich daher bemüht, durch Substituierung diese Nebenwirkungen zu beseitigen oder wenigstens zu verringern und gleichzeitig tunlichst die Wirkungsintensität zu erhöhen. 



  Als derzeit wirksamstes Derivat gilt das   3, 5-Dioxo-l, 2-diphenyl-4-butyl-pyrazolidin-Na-Salz.   



   Der vorliegenden Erfindung liegt die Überlegung zugrunde, dass es biologisch sinnvoll sein müsse, nicht nur vom rein chemischen, sondern vom pharmakologisch-klinischen Standpunkte aus solche Substituenten zu verwenden, die nach ihrer Abspaltung vom eigentlichen Wirkungskern des 2, 3-Dimethyl-l-phenyl-3pyrazolin-5-on eine pharmakologisch-klinische Eigenwirkung entfalten ; anders ausgedrückt soll die Ent-   giftung" des 4-Amino-2, 3-dimethyl-I-phenyl-3-pyrazolin-5-ons   nicht eine Eigenschaft des Gesamtmoleküls sein, als die sie im pharmakologischen Experiment natürlich integral messbar bleibt, sondern bei der therapeutischen Anwendung selber zustandekommen.

   Dabei darf erwartet werden, dass durch die Abspaltung des pharmakologisch wirksamen Substituenten an der Stelle des Metabolismus des Gesamtmoleküls eine intensivere Entgiftung eintritt als bei Injektion oder oraler Zufuhr der beiden Komponenten, also des   4-Amino-2, 3-dimethyl-I-phenyl-3-pyrazolin-5-ons   und des Substituenten. 



   Auf Grund von Versuchen wurde festgestellt, dass man zu neuen Verbindungen mit wesentlich ge- 
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 entsprechen, wenn man   4-Amino-I-phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon   der Formel (II) : 
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 mit Verbindungen der allgemeinen Formel   (III) :   
R-X (III), in der R obige Bedeutung besitzt und X ein reaktionsfähiges Atom bzw. eine Atomgruppierung, das bzw. die mit der Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Abspaltung von H-X zu reagieren im Stande ist, wie z. B. ein Cl-Atom, bedeutet, umsetzt. 



   Vorteilhaft arbeitet man hiebei in einem Lösungsmittel, wie z. B. Benzol. 



   Als geeigneter Substituent in der 4-Aminogruppe des oben genannten Pyrazolons der Formel (II) wird somit beispielsweise der bisher für die Synthese eines   2, 3-Dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on-   

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 Derivates noch nicht verwendete p-Sulfamino-benzoesäurerest in Frage. Die   p-Sulfaminobenzoesäure   ist seit Hofmann (Klin. Wochschr. 1926) als untoxisches Spasmolitycum bekannt. Um den p-Sulfamino-   benzoesäurerest einzuführen, kann   man die Verbindung der Formel (II) beispielsweise mit p-Benzoesäuresulfochlorid zur Umsetzung bringen, wobei man die entsprechende   4- (p-Benzoesäure-suIfbnamido)-   Verbindung erhält.

   Setzt man anderseits Benzoylchlorid-p-sulfamid mit der Verbindung der Formel (II) um, so erhält man 4-(p-Sulfamid-benzamido)-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolom. 



   Die vorliegende Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne aber auf dieselben eingeschränkt zu sein. 



   Beispiel 1 : Herstellung von 4-(p-Benzoesäire-sulfonamido)-1-phenyl-2,3-dimethyl-3-pyrazolin-5-on. 



   981 mg   p-Benzoesäure-sulfochlorid   und 904mg 4-Amino-2,3-dimethyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-on in 50 cm3 Benzol und 1 cm3 Pyridin werden während zirka   1 h   am   Rückfluss   zum Sieden erhitzt, abgesaugt und auf Ton getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1, 43 g. Smp.   257-259  C   (unter Zers. ). Wird das Rohprodukt aus viel Alkohol oder Eisessig umkristallisiert, so erhält man eine Ausbeute von 1, 05 g. Zersetzungspunkt   290-291   C.   



   Die Herstellung der gewünschten Verbindung erfolgt nach folgender Gleichung : 
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Die Herstellung des Ausgangsproduktes, nämlich des   p-Benzoesäure-sulfochlorids   erfolgt gemäss Smiles (Soc. 121,2024) nach folgendem Schema : 
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Smp. 235'C. 



  Beispiel 2 : Herstellung von 4-(p-Sulfamid-benzamido)-1-phenyl-2,3-dimethyl-3-pyrazolin-5-on. In ein Gemisch von 140   cm   Benzol und 25   cm   Pyridin werden bei zirka   3 0 C langsam 13, 57   g um- 
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 ein klebrig braunes Reaktionsprodukt, das nach Entfernen der hygroskopischen Anteile durch Zerreiben in kaltem Wasser und durch fraktionierte Fällung der alkoholischen Lösung mit verdünnter Salzsäure weiter gereinigt wird. Die Ausbeute an blassgelber Substanz vom Smp.   221-224   C   beträgt 7, 5 g. Wird diese Substanz in heissem Wasser umkristallisiert, so erhält man eine kristalline, gelbliche Substanz vom Smp. 



    221-223  C.    



   Die Herstellung der gewünschten Substanz erfolgt nach folgender Gleichung : 
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 Das als Ausgangsprodukt verwendete Benzoylchlorid-p-sulfamid kann gemäss nachstehender Gleichung : 
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 schmilzt bei 137-141 C. Durch Umkristallisieren aus Toluol erhält man farblose Nadeln vom Smp. 



  140-143 C. Die Ausbeute beträgt   70%.   

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   Hinsichtlich der Wirksamkeit der obigen neuen Verbindungen sei festgestellt, dass Kersten & Staudinger (Klin. Wochschr. 1956 : 522 und Z. Rheumaforsch. 1957 : 259) festgestellt haben, dass Pyrazolone imstande sind, den Cortison-Abbau in vitro mittels Leberhomogenaten zu hemmen ; dabei wird vermutet, dass ein Teil der klinischen antirheumatischen Wirkung dieser Substanzen auf dem Wege der Hemmung der Cortison-Inaktivierung zu erklären ist. Es wurde nun festgestellt, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) etwa die gleiche Hemmung der Cortison-Inaktivierung aufweisen 
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 lichen Substanzen relativ grösser ist.

   Die Verträglichkeit der   erfindungsgemäss   hergestellten Substanzen ist deutlich erhöht, wobei sich die spasmolytische Wirkung des Substituenten vorteilhaft auswirkt. Überdies hat das erfindungsgemäss erhaltene Sulfanilamid-Derivat eine gewisse antibakterielle Wirksamkeit. Die neuen Substanzen sollen therapeutische Anwendung finden. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   4-Amino-l-phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon-Derivaten   der allgemeinen Formel   (I) :   
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 dadurch gekennzeichnet, dass man   4-Amino-l-phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon   der Formel   (II) :   
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 mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) : 
R-X (III), in der R obige Bedeutung besitzt und X ein reaktionsfähiges Atom bzw. eine Atomgruppierung, das bzw. die mit der Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Abspaltung von H-X zu reagieren im Stande ist, wie z. B. ein Cl-Atom, bedeutet, umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, erfolgt.