DE2133082C3 - Q-Methyl-S-benzoyl-e-methoxyindolyl-l)-essigsäureglycerylester, i Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Description

CH₂-COO-CH₂-CH-CH₂ OH OH

10

15

worin Hai ein Halogenatom darstellt und P und Q niedere Alkylgruppen bedeuten, kondensiert, so daß man einen (2,Methyl-3-benzoyl-6-methoxy-indolyl-1 )-essigsäureaIkylidendioxypropylester der allgemeinen Formel

50

55

CH₂-COO-CH₂-CH-CH₂

60

O O

erhält, worin R, P und Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und den letzteren Ester im sauren Medium zur Bildung des entsprechenden α-Glycerinesters hydrolysiert, oder

in der R ein Chloratom oder die Methoxygruppe bedeutet

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein 2-Methylindol der allgemeinen Formel

25

30

worin R die obengenannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines basischen Mittels mit einem Halogenalkansäurealkylidendioxypropylester der allgemeinen Formel

HaI-CH₂-COO-CH₂CH-CH₂

OO

CH₂—COO-niedrig-alkyl

worin R die obengenannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines alkalischen Mittels der Einwirkung eines 4-Hydroxymethyl-2£-diallcyIdioxolans der allgemeinen Formel

HO-CH₂-CH — CH₂

O O
\ /

P Q

worin P und Q die oben angegebenen Bedeutung besitzen, unterwirft, so daß der (2-Methyl-3-benzoyl-6-methoxy-indolyl-l)-essigsäurealkylidendioxypropylester gebildet wird, den man anschließend in saurem Medium zum entsprechenden «-Glycerinester hydrolysiert

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft neue (2-Methyl-3-benzoyl-6-methoxy-indolyl-l)-,essigsäureglycerylester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich insbesondere durch starke analgetische Eigenschaften, durch eine gewisse antiinflammatorische Wirkung und durch eine sehr geringe Toxizität aus.

Sie umfassen

1. p-Methyl-S-p-chlorbenzol-e-methoxy-indo-IyI-l)-essigsäureglycerylester und

2. (2-Methyl-3-p-methoxy-benzoyl-6-methoxyindolyl-l)-essigsäureglycerylester.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die Form von Zusammensetzungen überführt werden, die als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung der angegebenen Formel und ein inertes, zur Verabreichung auf parenteralem, bukkalem, rektalem, permukösem oder topischem Wege geeignetes Trägermaterial umfassen. Diese Zusammensetzungen können in Form von injizierbaren Suspensionen oder Lösungen, in Form von Tabletten oder umhüllten Tabletten, in Form von Gelkörnchen, Kapseln, Granulaten, aromatisierten Pulvern, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien, Cremes, Salben oder topischen Pudern konditioniert werden.

Die nützliche Dosierung erstreckt sich zwischen 25 mg und 1 g täglich beim Erwachsenen und zwischen 15 und 200 mg pro Einheitsdosis, in Abhängigkeit von

unter anderem den ausgewählten Verbindungen, dem Verabreichungsweg, der Stärke der behandelten Schiidigung und der individuellen Empfindlichkeit,

Bezüglich des Verfahrens stur Herstellung d«r erfindungsgemäßen Verbindungen ist folgendes hervorzuheben:

Hai bedeutet vorzugsweise die Halogenatome Chlor oder Brom.

P und Q bedeuten vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Bei der Verfahrensvarianten a) ist das basische Mittel vorzugsweise ein Alkalimetallhydrid, und das saure Medium wird durch eine Mineralsäure, vorzugsweise Borsäure, gebildet

Bei der Verfahrensvarianten b) ist das alkalische Mittel vorzugsweise ein Alkalimetallalkoholat, -hydrid oder -amid, und das saure Medium ist eine Mineralsäure, vorzugsweise Borsäure.

Die 2-Methyl-indole und die (2-Methyl-3-benzoy!-6-raethoxy-indolyl-l)-essigsäure-niedrig-alkylester, die als AusgangsmateriaUen eingesetzt werden, können gemäS den in der BE-P3 7 26 610 beschriebenen Verfahrensweisen erhalten werden.

Die Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Mittel gehen aus dem folgenden Versuchsbericht hervor.

Versuchsbericht Es wurden untersucht:

(2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6 methoxy-indolyl-1 > essigsäureglycerylester
(Verbindung A) und

p-Methyl-S-p-methoxybenzoyl-e-methoxyindolyl-1 J-esdgsäureglysjerylesfcr
(Verbindung B).

a)Test der analgetischen Aktivität

Der angewandte Test beruht auf der von Kost er et coll (Fed. Proc. 1959, 18, 412) angegebenen Tatsache, daß die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus charakteristische wiederkehrende Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden andauern können. Die Analgetica verhindern oder unterdrücken dieses Syndrom, das deshalb als Veräußerlichung eines diffusen abdominalen Schmerzes angesehen werden kann.

Man verwendet eine öprozentige Essigsäurelösung in Wasser, das mit 10% Gutnmiarabicum versetzt ist Die unter diesen Bedingungen das Syndrom auslösende Dosis beträgt 0,01 ecm pro g, das sind 60 mg/kg Essigsäure.

Weibliche Mäuse, die seit dem Vortag des Versuch» nüchtern gehalten werden, werden in einer Gruppe von 5 Tieren pro Dosis der untersuchten Verbindung; verwendet, wobei jedes Mal eine Gruppe von 5 Vergleichsmäusen mitverwendet wird, die nur das für die Verabreichung der Verbindung verwendete Dispergiermittel (Carboxymethylcellulose) erhalten. Für jede Dosis werden die Versuche dreimal wiederholt

Sofort nach der Essigsäureinjektion werden die Streck* und Drehbewegungen für jedes Tier innerhalt) 15 Minuten gezählt.

Der analgetische Effekt für jede Dosis der untersuchten Verbindung wird als prozentualer Schutz gegenüber Vergleichstieren ausgedrückt, und man errechnet die Dosie ED50, die notwendige und ausreichende Dosis, um die Anzahl der Streckbewegungen um 50% zu verringern.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden eine halbe Stunde vor der intraperitonealen Essigsäureinjektion oral in Form einer wäßrigen Suspension (mit 0,25% Carboxymethylcellulose) verabreicht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind wie folgt;

Untersuchte	Dosis	Mittlere Anzahl	Prozen
Verbindung		der Streck	tualer
		bewegungen pro	Schutz
	(mg/kg)	Maus
Vergleich	0	64 ±6	_
Verbindung A	2	50+4	22
Verbindung A	5	34+4	47
Verbindung A	10	29 ±4	55
Verbindung A	20	25 ±4	61
Vergleich	0	90 ±5	—
Verbindung B	0,5	68 ±6	PA
Verbindung B	1	54+6	40
Verbindung B	2	42 ±6	53
Verbindung B	5	43+8	52
Verbindung B	10	32 ±5	65

Somit weisen die beiden Verbindungen A und B eine starke analgetische Aktivität auf. Die aktive Dosis, die die Anzahl der Streckbewegungen um 50% verringert (ED50) beträgt 7 mg/feg für die Verbindung A und 3 mg/kg für die Verbindung B.

b) Test der antiinflammatorischen Aktivität

Der verwendete lest ist der von B r an ce η i et coll in leicht abgewandelter Form (Arch. P.harmacodyn, 1954,152,15)" Er besteht darin, daß man an männlichen Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g mit einer einzigen Injektion 1 mg Naphthoylheparamin unter der Sohlensehnenhaut einer Hinterpfote verabreicht, um ein inflammatorisches ödem hervorzurufen. Die zu untersuchende Verbindung wird eine Stunde vor der Injektion de» Reizmittels oral in Foim einer wäßrigen Suspension (0,25-prozentige Carboxymethylcellulose-Lösung) verabreicht

Das Ödem wird durch Messung der Zunahme des Volumens der Pfote mit Hilfe eines Plethysmometers ausgewertet

Der prozentuale Schutz wird durch Vergleiche der Unterschiede der festgestellten Volumina an den behandelten Tieren und den Vergleichstieren vor und 2 Stunden nach der Injektion des Spreizmittels berechnet.

Da der Schutz 80% gegenüber entzündeten Vergleichs-

iieren nicht überschreitet wird als »mittlere aktive

Dosis« diejenige gewählt, die einen 40prozentigen Schutz (ED40) gewährleistet Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle

zusammengefaßt:

Untersuchte	OU	Vergleich	Dosis	Pfoten-	Zunahme des	%
Verbindung	Verbindung A		volumen	Volumens	Schutz
	65 Vergleich		vor der	2 Std. nach
	Verbindung A		Injektion	der Injektion
Verbindung A	(mg/kg)
Verbindung A	0	34	+29	—
20	33	+15,7	46
0	28,8	+20,6	-
15	27,7	+ 15,2	26
30	30,9	+ 9,6	53
45	27,8	+ 10,1	51

Somit beträgt die Dosis ED₄₀ der Verbindung A etwa 20 mg/kg.

c) Bestimmung der akuten Tojdzität

Die zu untersuchenden Verbindungen, dispergiert in einer 0,25prozentigen wäßrigen Carboxymethylcellulosesuspension, werden oral unter einem Volumen von 50 ml/kg Körpergewicht an homogenen Gruppen von 10 weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 19 bis 23 g, die seit 6 Stunden nüchtern gehalten wurden, in steigenden Dosen verabreicht Die Tiere werden während einer Woche unter Beobachtung gehalten. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt

Untersuchte
Verbindung

Dosis Beobachtungstage

(mg/kg)

1, 2,
tote Mäuse

3,

Mortalität

6,

Verbindung A	500	—	—	—	1
Verbindung A	1000	-	-	1	1
Verbindung A	2000	-	1	-
Verbindung A	4000	3	3	-
Verbindung A	8000	7	1	2

Verbindung B 600 Verbindung B 960 Verbindung B 1530 Verbindung B 2450

0/10
1/10
2/10
7/10

0/10
ClO
1/10
3/10

Die Dosis LD» der Verbindung A beträgt 3250 mg/kg (berechnet gemäß der Methode von L i t c h f i e 1 d und W i I c ο χ ο η) und diejenige der Verbindung B beträgt mehr als 2450 mg/kg.

Im Hinblick auf die wirksamen Dosen dieser Verbindungen und deren toxischen Dosen folgt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen ausgezeichneten therapeutischen Koeffizienten bzw. Index aufweisen, insbesondere im Hinblick auf die analgetische Indikation.

d) Stand der Technik

Das im Handel erhältliche anerkannt gut wirksame Mittel 3-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-6-methoxy-1 -indolylessigsäure (Clometacin) weist für die analgetische Aktivität (in identischer Weise getestet, wie unter a) angegeben) einen EDso-Wert von lü mg/kg, für die antiinflammatorische Aktivität (in identischer Weise getestet, wie unter b) angegeben) einen EDio-Wert von 30 mg/kg und für die akute Toxizität (in identischer Weise getestet, wie unter c) angegeben) einen LD»-Wert von 4000 mg/kg auf.

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgwnäßen Verbindungen.

Beispiel

^-MethyW-p-chlorbenzoyl-e-methoxyindolyl-1 )-essigsäureglycerylester

Man erhitzt eine Mischung aus 7,85 g (2-Methyl-3-pchlorbenzoyI-6-methoxyindolyl-l)-essigsäure-(O2',O3'-isopropylidendioxypropyl)-ester, 8,55 g Borsäure und 38,8 ecm Methoxyäthanol während 18 Stunden auf 100° C. Man bringt dann die Reaktionsmischung auf 15° C, gießt in Wasser, saugt ab_s wischt den Niederschlag bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man löst den Rückstand in 3 ecm Isopropanol am Rückfluß, filtriert in der Hitze, kühlt ab und gibt 10 ecm lsopropyläther unter Rühren hinzu, kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem lsopropyläther und trocknet ihn. Man erhält 33 g ^-Methyl^-p-chlorbenzoyl-e-methoxyindo-IyI-1 ^essigsäureglycerylester.

35 Zur Analyse reinigt man das Produkt durch Umkristallisation aus BenzoL

Die Verbindung liegt vor in Form von gelben Kristallen, die in Aceton und Chloroform löslich, in Benzol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 136° C schmelzen.

Analyse für C₂₂H₂₂ClNO₆ = 431,89:

Berechnet: C 61,18, H 5,14, Cl 8,21, N 3,24%;
gefunden: C 61,1, H 5,1, CI 8,2, N 33%.

IR-Spektrum (Chloroform): Anwesenheit von OH bei 3600,3560 und 3430 cm-'.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Das Zwischenprodukt wird wie folgt hergestellt

p-Methyl-S-p-chlorbenzoyl-e-methoxyindolyl-!)-essigsäure-(Oy,03-isopropylidendioxypropyl)-ester

Man vermischt 8,9 g Oi.Orlsopropylidenglycerin, 129 mg Natriumhydrid in Form einer 50%igen Suspension in Mineralöl und 5 g (2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindolyl-l)-essigsäuremethylester und legt ein Vakuum von 50 mm Hg an. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden auf 75° C und vertreibt das überschüssige O^A-Isopropylidenglycerin durch Erhitzen auf 80° C bei einem Druck von 03 mm Hg. Man teigt dann den öligen Rückstand in 35 ecm lsopropyläther während 1 Stunde an, kühlt im Eisschrank über Nacht, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Isopropylälher und trocknet bei Raumtemperatur im Vakuum. Man erhält 5385 g (2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindolyl-l)-essigsäure-(02',03"isoprc)py]idendioxypropylj-esteri den man so, wie er ist, in der nächsten Stufe verwendet

Zur Analyse reinigt man die Verbindung durch Umkristallisation aus Isopropanol, dann Äthanol und schließlich durch Umkristallisation aus lsopropyläther.

Die Verbindung liegt vor in Form von schwachgelben Nadeln, die in Chloroform, Äthanol, Aceton und Benzol löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 117° C schmelzen.

45

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Analyse für C₂JH₂EaNO₆ - 47135:

Berechnet: C 63,63, H 5,55, a 7,51, N 237%; gefunden: C63A H 5,5, Cl 7A N 3,0%.

IR-Spektrum (Chloroform): Anwesenheit von C-O der Estergruppe bei 1759 cm-^r

und von Ketongruppen.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Bei Anwendung der Verfahrensweisen dieses Beispiels erhalt man die in der folgenden Tabelle angegebene Verbindung, die, soweit bekannt, in der Literatur nicht beschrieben wurde.

Produkte

Aussehen

Löslich in

Unlöslich in F.

(i-Methyl-J-p-methoxybenzoyl-o-methoxyindolyl-l)- farblose Chloroform

essigsäure-(O₂', 0₃'-isopropylidendioxypropyl)-ester Nadeln Aceton (Zwischenprodukt)

Q-MethylO-p-methoxybenzoyMi-niethoxyindolyl-l)- farblose Chloroform

essigsäureglycerylester Kristalle Toluol

Wasser 96-97X

Wasser 135"C

Claims (1)

Patentansprüche;

1. (2-Methyl-3-benzoyl-ü-methoxy-indoIyl-l)-essigsäureglycerylester der allgemeinen Formel

b) einen (2-Methyl-3-benzoyl-6-methoxy-indolyjl^essigsäure-niedrig-alkylester der allgemeinen Formel