DE2462086A1 - 4-aryl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

4-aryl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2462086A1 DE19742462086 DE2462086A DE2462086A1 DE 2462086 A1 DE2462086 A1 DE 2462086A1 DE 19742462086 DE19742462086 DE 19742462086 DE 2462086 A DE2462086 A DE 2462086A DE 2462086 A1 DE2462086 A1 DE 2462086A1
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann,
Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
HtM/th
SCIENCE UNION ET CIE
14 rue du VaI d'Or, F-92150 Suresnes, Frankreich
4-Aryl-i,4-dihydropyridine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Ausscheidung aus P 24 05 658.4-44
Die Erfindung betrifft 4-Aryl-I,4-dihydropyridine, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft insbesondere 4-Aryl-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel I
R1OOC
509843/0890
in der
R1 und R9 unabhängig voneinander geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppen, die gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit niedrigmolekularer Alkygruppe, Dialky!aminogruppen mit niedrigmolekularen Alk Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygrüppen oder Alkoxyalkoxygruppen als Substituenten aufweisen,
R3 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
X eine in ortho-Stellung substituierte Phenylgruppe der Formel
bedeuten,
in der Rj- eine Cyclopropylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkinylgruppe, eine Cyclopropyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkinyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Cyclopropylalkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Arylalkenyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Halogenalkenyloxygruppe oder eine niedrigmolekulare Aminoalkoxygruppe der allgemeinen Formel
^^ ti
- CE0 - (CHOH) „ - (CH9)- , -CH-N
£* ΓΙ a H 1 Nt
I R7 darstellt, in der
503843/0896
η eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 2, n1 eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 3,
R,- ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
Ro ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder
Rg und R7 gemeinsam eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette eines stickstoffhaltigen Heterocyclus oder
R7 und Rn gemeinsam eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette eines stickstoffhaltigen Heterocyclus, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R7 und Rq nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen.
Die Erfindung betrifft ferner die Additionssalze dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säuren, insbesondere, wenn die Gruppen R^ und/oder Rp und/oder R. und/oder R7 und Rq oder Rg und R7 einen basischen Substituenten enthalten oder wenn die Gruppe R. ein Wasserstoffatom bedeutet.
Ganz allgemein steht der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Vertreter dieser Gruppe sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Neopentyl-Gruppen.
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" umschreibt eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, wie z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Dimethylallyl-, Butenyl-, Butadienyl- oder Pentadienyl-Gruppe.
509843/089 6
Als "niedrigmolekulare AlJ^inylgruppen" sind Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die eine oder zwei Dreifachbindungen enthalten, wie z.B. die Äthinyl-, Propin-1-yl-, Propin-2-yl-, Butinyl-, Butadiinyl- oder Hexadiinylgruppe.
Der Ausdruck "Aryl" steht für einen unsubstitui.erten oder einen 1 bis 4 Substituenten, wie niedrigmolekulare Alkylgruppen, Halogenatome, Hydroxygruppen, Methylendioxygruppen, Benzyloxygruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, Trifluormethyloxygruppen, SuIfonamido.gruppen, Nitrogruppen, Carboxamidogruppen oder Carboxyalkylgruppen, enthaltenden Phenylrest. Beispiele für derartige Arylreste sind die m-Trifluormethylphenylgruppe, die 2,4-Dichlorphenylgruppe, die 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe, die 2,4-Dinitrophenylgruppe, die 3,4-Dimethoxygruppe oder die 4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenylgruppe.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I'
R1OOG
If
in der R,., R?, R^ und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und RV eine Cyclopropylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkinylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OA bedeutet, in der A eine Cyclopropylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkinylgruppe, eine niedrigmolekulare Cyclopropylalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Arylalkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Halogenalkenylgruppe, eine N-Alkylpyrrolidinylmethylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe oder eine N-Alkylpiperidinyl-
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alkylgruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen darstellt.
Erfindungsgemäß besonders herausragende Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden:
2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxycarbonyl-4-(o-propargyloxyphenyl)-1,4-dihydropyridin.
2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxycarbonyl-4-(o-allyloxyphenyl)-1, 4-dihydropyr id in.
2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxycarbonyl-4-(o-cyclopropylmethyloxyphenyl)-1,4-dihydropyridin.
Eine große Anzahl von 1,4-Dihydropyridinderivaten mit therapeutischer Wirkung ist bereits in der Literatur beschrieben worden. Insbesondere hat Heilbron ("J.Chem.Soc.", 1943, 413) 4-Aryl-1,4-dihydropyridine beschrieben, die analgetische Wirkungen besitzen. B. Loev (US-PS 3 325 505) hat auf 4-Aryl-l,4-dihydropyridine mit hypotensiven Eigenschaften hingewiesen. Harfenist ["J.Med.Chem.", 6_ (1963) 36l] hat 4-Phenyl-l,4-dihydropyridine veröffentlicht, die antihelminthische Eigenschaften aufweisen. A.P. Philipps [ "J.Arn.Chem.Soc. ", 21 (1949) 4003] hat 4-Phenyl-1,4-dihydropyridine mit Curare-ähnlichen Eigenschaften beschrieben. Insgesamt hat seit zehn Jahren das Interesse für die 4-Phenyl-l,4-dihydropyridine beträchtlich auf Grund der Tatsache zugenommen, daß diese Verbindungen starke Koronargefäßerweiternde Eigenschaften besitzen [vergl. "Naturwissenschaft 5_8 (1971) 578 und DT-Patentanmeldung P 23 02 866],
Obwohl die bislang beschriebenen Verbindungen bei pharmakologischen Untersuchungen interessante Korqnargefäß-erweiternde oder gefäßerweiternde Eigenschaften zeigen, wird deren Anwendung in der Therapie dadurch beschränkt, daß ihre Verabreichung auf einem anderen als dem parenteralen Weg schwierig zu erreichen ist und sie andererseits gegenüber Licht oder atmosphärischem Sauerstoff instabil sind. Der sich einstellende beträchtliche Wirkungsverlust ist insbesondere eine Folge der schlechten Absorption durch den Verdauungstrakt.
Es wurde bereits versucht, diese der Verwendung dieser. Produkte entgegenstehende Schwierigkeit zu überwinden. In der BE-PS 787 951 sind pharmazeutische Präparate beschrieben, die gegen-
über Licht und atmosphärischem Sauerstoff stabil sind und die aus einer Mischung aus einem 4-Aryldihydropyridin, einem PoIyalkylenglykol und einem roten oder gelben Farbstoff bestehen. Dieser Vorschlag hat sich jedoch auch als nicht zufriedenstellend erwiesen, da diese Präparate nur auf sublingualem Wege verabreicht werden können. Weiterhin können diese Zusammensetzungen nur in komplizierter Weise hergestellt werden, was deren Bereitung in technischem Maßstab entgegensteht.
In jüngster Zeit -wurde in der deutschen Patentanmeldung P 23 02 866 ein weiterer Vorschlag zur Lösung dieses Problems gemacht. Nach diesem Vorschlag werden die Dihydropyridinmoleküle durch eine chemische Modifizierung stabilisiert, die durch die Einführung eines zusätzlichen, komplizierten Substituenten des Stickstoffatoms möglich wird.
Auch dieses Verfahren löst nicht die oben angegebenen Schwierigkeiten, wobei die für die Verabreichung auf buccalem Wege erforderlichen Dosierungen sehr viel größer sind als die, die auf parenteralem Wege wirksam sind.
Man kann daher davon ausgehen, daß die therapeutische Verabreichung der 4-Aryl-l,4-dihydropyridine bislang keine zufriedenstellende Lösung gefunden hat, weder von chemischer Sicht noch von pharmazeutischer Sicht aus gesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich nun durch eine äußerst gute Stabilität gegenüber Licht oder Sauerstoff und durch eine sehr gute Absorption durch den Verdauungstrakt aus. Insbesondere kann man diese Verbindungen auf buccalem Wege in einfacher Form mit einem wäßrigen Trägermaterial verabreichen. Es ist nicht erforderlich, ein Antioxydans oder einen Farbstoff zuzusetzen. Weiterhin ist keine besondere Formulierung notwendig. Die gute Absorption der erfindungsgemäßen Verbindungen über den Verdauungstrakt bringt den Vorteil mit sich, daß es nicht erforderlich ist, erhöhte Dosierungen anzuwenden, was einen wirtschaftlichen Vorteil mit sich bringt.
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Verglichen mit den bereits bekannten 4-Aryl-l,4-dihydropyridinen, besitzen die erfindungsgemaßen Produkte ein sehr viel geringeres Verhältnis von
auf buccalem Wege verabreichte aktive Dosis auf parenteralem Wege verabreichte aktive Dosis,
was auf eine verbesserte Absorption durch den Magen-Darm-Trakt hinweist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere Koronargefäß-erweiternde, hypotensive und gefäßerweiternde Eigenschaften. Auf Grund dieser Tatsache und auf Grund ihrer geringen Toxizität können sie in der Therapie Anwendung finden, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris, als heilendes oder vorbeugendes Mittel gegen Anginaschmerzen, als Arzneimittel zur Behandlung der Hypertension und zur Behandlung von Störungen des peripheren oder cerebralen Blutkreislaufs.
Hierzu werden die Verbindungen zu Arzneimitteln formuliert, die insbesondere zur Verabreichung auf buccalem, parenteralem, sublingualem, perkutanem oder rektalem Wege geeignet sind. Insbesondere kann man folgende pharmazeutische Formen nennen: injizierbare, in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder selbstinjizierbaren Spritzen enthaltene Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, umhüllte Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Tropfen, Sirupe, trinkbare Emulsionen oder Suppositorien.
Die Dosierung ändert sich in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation, dem Alter des·Patienten und der Schwere der Erkrankung.
Sie erstreckt sich zwischen 1 mg und 5 mg beim Erwachsenen und kann ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekenn-
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zeichnet ist, daß man einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel III
X - CHO (III)
in der X eine in ortho-Stellung substituierte Phenylgruppe der Formel
in der die Gruppe R; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, darstellt, nach der Hantzsch-Reaktion mit einem ß-Ketoester der allgemeinen Formel II
CO CH2 COOR2 (Hl
in der die Substituenten R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Stickstoffderivats der allgemeinen Formel IV '
R4NH2 (IV)
in der R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert, so daß man ein Dihydropyridin der allgemeinen Formel I erhält, das man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder in basischem Medium einer Umesterung unterziehen kann, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der R2 und/oder R-Alkylgruppen bedeuten, die durch eine oder mehrere Hydroxy-
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gruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Alkoxygruppen oder Alkoxyalkoxygruppen substituiert sind.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrens kann man zunächst den ß-Keto-ester der allgemeinen Formel II mit einer Stickstoffverbindung der allgemeinen Formel IV umsetzen, so daß man einen ß-Aminocrotonsäurealkylester der allgemeinen Formel V
JL· ~ C = CH - COOR0
1 V
HH - R
in der Rp und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, den man dann mit einem substituierten Benzaldehyd
der allgemeinen Formel III und mit einem ß-Ketoester der
allgemeinen Formel VI
R, CO CH^ COOR. 'in
in der R- und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, so daß man das Dihydropyridin der allgemeinen Formel I erhält.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens ist es
möglich, zunächst den substituierten ,Benzaldehyd der allgemeinen Formel III mit einem ß-Keto-ester der allgemeinen
Formel II zu kondensieren, so daß man ein Benzylidenderivat der allgemeinen Formel VII
X - CH
erhält, in der die Substituenten X, Rp und R-, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man mit einem ß-Aminocrotonsäurealkylester der allgemeinen Formel VIII
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E3 ,- C = CH - COOR1
VIII
kondensiert, so daß man ein Dihydropyridin der allgemeinen Formel I
erhält, in der die Substituenten R1, R2, R3, R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des er^findungsgemäßen Verfahrens verfährt man bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wie folgt:
'ti
a) Man bewirkt dieHantzsch-Kondensation durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50 und 150 C. .
b) Die Kondensation wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem eine oder mehrere Hydroxygruppen enthaltenden Lösungsmittel, durchgeführt, wie z.B. in-'Äth'ähol, Butanol, Äthylenglykol oder Propylenglykol, einem geradkettigen oder cyclischen Äther, wie Isopropyläther oder Tetrahydrofuran, einem aliphatischen Dialkylamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphortriamid oder einem Trialkylamin, wie Triäthylamin.
c) Man verwendet das Aminoderivat der Formel R4NHp in Form der Base oder in Form des Salzes mit einer schwachen Säure, z.B. in Form des Acetats, des Phosphats oder des Benzoats. Man kann auch ein Salz einer starken Säure einsetzen, wobei es in diesem Fall angebracht ist, das Reaktionsmedium mit einem Säureakzeptor zu versetzen, wie Pyridin, Dimethylanilin, einem Trialkylamin, Chinolin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin oder N,N'-Dimethylpiperazin.
BO 9 8.4 3./0.8 9,6·
Der substituierte Benzaldehyd der allgemeinen Formel III kann in freier Form oder in Form eines Derivates, wie des Dimethylketals oder eines Bisulfit-Komplexes, verwendet werden.
Wenn das Molekül einen basischen Substituen ten enthält und insbesondere wenn der Substituent R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis, 3 Kohlenstoffatomen darstellt, ist das Molekül basisch und kann durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt werden.
In ähnlicher Weise kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Gruppen R,, und/oder R? niedrigmolekulare Alkylgruppen darstellen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umestern, in der die Gruppen R1 und/oder Rp Dialkylaminoalkylgruppen mit niedrigmolekularen Alkylgruppen bedeuten. Diese Verbindungen können ebenfalls in die Salze überführt werden.
In allen Fällen erfolgt die Salzbildung in wäßrigem oder wäßrigalkoholischem Medium durch Zugabe einer Mineralsäure, wie Chlor-
1 t
wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, oder durch Zugabe einer organischen Säure, wie Ameisensäure,. Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Vanillinsäure, Mandelsäure, Sulfosalicylsäure, Äthansulfonsäure, Isäthionsäure, Benzolsulfonsäure, Glucose-1-phosphorsäure, Glucose-l,6-diphosphorsäure, Benzoldisulfaminsäure, Weinsäure, Citronensäure, Brenztraubensäure, Glutaminsäure, Alanin, ß-Alanin oder Serin.
Die Erfindung betrifft ferner als neue, für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignete Zwischenprodukte, die Benzaldehyde der allgemeinen Formel VIII
CHO
VIII
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in der A eine niedrigmolekulare Cyclopropylalkylgruppe, niedrigmolekulare Arylalkenylgruppe, niedrigmolekulare Halogenalkenylgruppe, N-Alkylpyrrolidinylalkylgruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, N-Alkylpiperidinylalkylgruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, Cyclopropy!gruppe oder niedrigmolekulare Alkenylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Bevorzugte Verbindungen dieser Art sind:
o- (Cyclo.propylmethoxy) -benzaldehyd, o-(1-Chlorprop-1-enyloxy)-benzaldehyd, o-(2-Methylprop-i-enyloxy)-benzaldehyd, o-(But-2-enyloxy)-benzaldehyd, o-(But-1-enyloxy)-benzaldehyd, o-£{N-Äthylpyrrolidinyl-2)-methoxy7-benzaldehyd und o-(Pent-1-enyloxy)-benzaldehyd.
Die folgenden Beispiele sollendie Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
4-(o-Propargylöxyphenyl)-3,5-diäthoxycarbony1-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin
Man bringt 16 g o-Propargyloxybenzaldehyd in 50 ml Äthanol in Suspension, gibt anschließend 26 g Äcetessigsäureäthylester und 10 ml 28%igen Ammoniak zu, erhitzt die Reaktionsmisehung während 19 Stunden zum Sieden am Rückfluß und engt sie dann unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 250 ecm heißem Hexan aufgenommen.
509843/089 6
Man filtriert die heiße ,Lösung, aus der beim Stehenlassen im Eisschrank 4-(o-Propargyloxyphenyl )-3,5-diäthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin auskristallisiert. Man filtriert das Material ab, wäscht es mit wenig kaltem Cyclohexan und trocknet es im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 11,07 g (Ausbeute 30 %) des Produkts. Das reine Produkt sghmilzt bei 122 bis 123°C.
Zu Analysenzwecken wird eine Probe aus Isopropyläther urolcristallislert, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Den als Ausgangsmaterial eingesetzten o-Propargyloxybenzaldehyd erhält man nach dem Verfahren von W. Repp ["Ann.", 596 (1955) Seite 25],
Beispiel 2
4-(o-Allyloxyphenyl)-3 } 5-diäthoxycarbony1-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin
Ausgehend von 16,2 g o-Allyloxybenzaldehyd, 26 g Aceteasigsäureäthylester und 10 ml konzentriertem Ammoniak erhält man bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 nach der Umkristallisation aus Isopropyläther 4-(o-AllyloxyphenyD-3,5-diäthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin mit einer Ausbeute von 28,5 %, Das reine Produkt schmilzt bet 105 bis 1060C.
Den o-Allyloxybenzaldehyd erhält man nach dem in der US-PS 2 667 442 beschriebenen Verfahre^ausgehend von Salicylßidehyd.
Beispiel 3
4-(o-CyclopropYlmethyloxyphenyl)~3T5-diäthoxycarbonyl-2f6-dimethyl-1,4-dihydropyridin
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man ausgehend von 8,8 g o-iCyclopropylmethyloxyJ-benzaldehyd, Acetessigsäure-
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äthylester und Ammoniak mit einer Ausbeute von "50 % 4-(o-Cyclopropylmethyloxyphenyl)-3,S-diäthoxycarbonyl^jö-dimethyl-l^- dihydropyridin. Die Verbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropylather bei 136 bis 13 7 C.
Den neuen o-CCyclopropylmethyl)-benzaldehyd kann man wie folgt herstellen:
Man beschickt einen Dreihalskolben unter inerter Atmosphäre mit 30,4 g Salicylaldehyd, 40,5 ml Äthanol und schließlich 35 g trockenem Kaliumcarbonat. Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren 33,8 g Cyclopropylmethylbromid, wonach man die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß bringt. Dann läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert die unlöslichen Materialien ab. Man spült den Filter mit wenig Äthanol und vereinigt die Filtrate. Man dampft die äthanolische Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 200 ml Wasser auf, extrahiert'die unlösliche Fraktion mehrfach mit Äther, vereinigt die Ätherphäsen, wäscht sie mit In—Natriumhydroxydlösung und schließlich mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert sie und dampft sie zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man 37,8 g (90 %) o-(Cyclopropylmethyloxy)-benzaldehyd. Das Produkt wird durch fraktionierte Destillation bei einem Druck von 20 mm Hg gereinigt. In dieser Weise erhält man 23,9 q (Ausbeute 54,4 %) des in Form einer farblosen Flüssigkeit vorliegenden o-(Cyclopropylmethyloxy)-benzaldehyds, Siedepunkt 160 bis 162°c/2O Hg.
In gleicher Weise stellt man durch Einwirkung von Alkenyl-, Alkinyl-, Arylalkenyl-, Halogenalkenyl-, N-Alkylpyrrolidinylmethyl- oder N-Alkylpiperidinylmethyl-bromid oder -chlorid auf Salicylaldehyd in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats substituierte Salicylaldehyde her.
Die o-substituierten Benzaldehyde können ausgehend von Phthalsäuremethylester oder Phthalid durch Alkylieren erhalten werden,
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Beispiel 4 ,
4-[o-(l-Chlorprop-l-enyloxy)-phenyl]-2)6-dimethyl-3,5-diäthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin
Stufe A: o-(l-Chlorprop-l-enyloxy)-benzaldehyd
Man beschickt einen Dreihalskolben mit 35,3 g Salicylaldehyd und 50 ml Äthanol. Dann setzt man 40,5- g wasserfreies Kaliumcarbonat und schließlich 32 g 1,3-Dichlorprop-l-en (das zu mindestens 95 % aus dem trans-Isomeren besteht) zu. Man bringt die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen Man filtriert den Niederschlag und spült ihn mit Äthanol chloridfrei. Dann vereinigt man die Filtrate und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Äther gelöst, dann mit Wasser, verdünnter Natriumhydroxydlösung und schließlich erneut mit Wasser gewaschen. Man trocknet und engt zur Trockne ein.. In dieser Weise erhält man 55,6 g des rohen Produkts.
Das Produkt wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Man erhält 35,5 g des reinen Produkts, das bei einem Druck von 0,05 mm Hg bei 118 bis 120°C siedet. Der o-(1-Chlorprop-lenyloxy)-benzaldehyd schmilzt unterhalb 50 C.
Analyse: C10H9O2Cl = 196,63
Berechnet: C 61,08 H 4,61 Cl 18,03 % Gefunden: .60,98 4,69 . 17,81%
Stufe B:
Man löst 19,6 g des in der Stufe A erhaltenen o-(1-Chlorprop-1-enyloxy)-benzaldehyds in 50 ml Äthanol und setzt zu der Lösung 26 g Acetessigsäureäthylester und 10 ml konzentrierten Ammoniak zu. Man bringt während etwa 19 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur bilden sich in der Reaktionsmischung Kristalle. Man saugt sie ab, spült sie mit Äthanol und trocknet sie bei 6O0C. In dieser Weise erhält
509843/0 896
man 21,3 g rohes 4-[o-(1-Chlorprop-l-enyloxy)-phenyl]-2,6-di-. methyl-3,5-diäthoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin. Man erhält das reine Produkt durch Umkristallisation aus Isopropyläther. F = 118°C.
Analyse; G22H26O5NCl = 419,91
Berechnet: C 62,92 H 6,24 N 3,33 Cl 8,44 % Gefunden: 62,78 6,3 8 3,30 8,6 8 %
Beispiel 5
4-[o-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropyloxy)-phenyl]-2,6-dimethyl-3,5-diäthoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin und dessen Hydrochlorid
Man löst 4,8 g o-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropyloxy)-benzaldehyd in Form des Hydrochlorids in 20 ml Äthanol. Dann setzt man 4,5 g Acetessigsäureäthylester und 3,5 ml konzentrierten Ammoniak zu. Man bringt die Reaktionsmischung während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß und verdampft dann das Lösungsmittel bis zur Trockne. Der trockene Rückstand wird aus einer Isopropanol/Äther-Mischung umkristallisiert und" ergibt 3 g einer ers
schmilzt.
einer ersten Charge des Produkts, das bei 212 bis 213°C
Das Hydrochlorid des 4-[o-(3-tert.-ButYlamino-2—hydroxypropyloxy )-phenyl ] -2 ,6-dimethyl-3,5-diäthoxycarbonyl-l,4-dihydropyridins schmilzt bei etwa 14O°C.
Analxsej. C26H38O6N2-HCl. = 511,26
Berechnet: C 61,10 H 7,69 N 5,48 Cl 6,93 % Gefunden: 61,07 7,58 5,41 7,10%
61,14 7,74 5,39 6,95 %
509 8 437 0 89 6
Beispiel 6
4-[o-(N-Äthylpyrrolidinyl-2)-rnethyloxyphenyl ]-2,6-ditnethyl-3,5-diäthoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 10,3 g 2-(N-Äthylpyrrolid'inyl-2-methyloxy)-benzaldehyd und 11,5 g Acetessigsaureathylester nach der Umkristallisation aus Isopropyläther 4,7 g des reinen Produkts, F » 80 bis 83°C. Das Produkt ist ausreichend löslich in verdünnter Chlorwasserstoffsäure, so daß man das Hydrochlorid herstellen kann, welches man durch Eindampfen zur Trockne erhält. -
Analyse; C2CH3C°5N2 = 456>59
Berechnet: C 68,39 H 7,94 N 6,13 %
Gefunden: 68,37 7,45 5,96 %
Beispiel 7
Pharmakoloqische Untersuchung der erfindunqsqemäßen Verbindungen
Die pharmakologische Untersuchung erfolgt an Gruppen von mit Urethan betäubten Hunden, deren Arterienblutdruck mit Hilfe eines Druckgebers, deren Herzfrequenz, deren Herzblutausstoß man mit Hilfe der Thermoverdunnungsmethode und deren Femoralblutausstoß man mit Hilfe eines elektromagnetischen Ausstoßmeßgeräts bestimmt.
Gleichzeitig bestimmt man nach der Methode von Van Slyke die Sauerstoffkonzentration in den Koronarvenen, den Koronarblutausstoß nach dem Thermoverdünnungsverfahren und den Cerebralblutausstoß nach dem Stickstoffprotoxyd-Verfahren.
Die intravenöse Injektion der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Dosierungen zwischen 0,01 und 0,20 mg/kg führt eine Verminderung des diastolischen Arterienblutdrucks,
eine geringfügige Verminderung des systolischen Arterienblutdrucks,
509 843/0896
eine wesentliche Steigerung des Herzblutausstoßes, der sich auf 200 bis 500 % des normalen Ausstoßes beläuft,
eine Steigerung des Femoralausstoßes, eine Steigerung des Cerebralausstoßes und
eine wesentliche Steigerung des Coronarausstoßes (200 bis. 300 % des normalen Ausstoßes)
herbei.
Der Sauerstoffverbrauch des Herzens wird nicht verändert.
Die Verabreichung der erfindungsgemaßen Verbindungen auf buccalem Wege führt zu einer mindestens gleich großen Steigerung des Herzblutausstoßes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr wenig toxisch, und die höchsten Dosierungen werden gut vertragen.
L:
09843/08.96 ,

Claims (8)

Patentansprüche
1. 4-Aryl-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel I
in der
R1 und
bedeutet
R2OOC
0OR,
(D
R2 unabhängig voneinander geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppen, die gegegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, Dialkylaminogruppen mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxy- oder Alkoxyalkoxygruppen als Substituenten enthalten können, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
eine ortho-substituierte Phenylgruppe der Formel
worin I 5
eine Cyclopropylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkinylgruppe, eine Cyclopropyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkinyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Arylalkenyloxygruppe, eine niedrigmolekuläre Halogenalkenyloxygruppe oder eine niedrigmolekulare Aminoalkoxygruppe der allgemeinen Formel
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— 01 —
CH0 - (CHOH) -
£* ΓΧ
, - CH - N
1 I
R6
darstellt, in der
η eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 2, n1 eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, bis 3,
Rg ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder
Rg und R7 gemeinsam eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette eines stickstoffhaltigen Heterocyclus oder
R7 und Rg gemeinsam eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette eines stickstoffhaltigen Heterocyclus, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gruppen R7 und Rg nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen
sowie die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1
R2OOC
(I1)
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in der R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R'5 eine Cyclopropylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkinylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OA bedeutet,
wobei die Gruppe A eine Cyclopropylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkinylgruppe, eine niedrigmolekulare Cyclopropylalkylgruppe/ eine niedrigmolekulare Arylalkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Halogenalkenylgruppe, eine N-Alkylpyrrolidinylalkylgruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen oder eine N-Alkylpiperidinylalkylgruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen darstellt.
3. 4-(o-Propargyloxyphenyl)^,o-dimethyl-SjS-diäthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin.
4. 4-(o-Allyloxyphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-diäthoxycarbonyl-1,4-dihydropyr idin.
5. 4-(o-Cyclopropylmethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-3, 5-diäthpxycarbonyl-1,4-dihydropyridin.
6. Arzneimittel, dadurch geke η η zeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Wirkstoff sowie übliche, pharmazeutisch inerte Bindemittel oder Trägermaterialien enthalten.
7. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die Verabreichung auf buccalem, parenteralem, perlingualem, rektalem oder pekutanem Wege geeigneten Form vorliegen.
509 8437 0 8 96
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel X-CHO/ in der X eine o-substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel
in der R1. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, darstellt, mit einem ß-Ketoester der allgemeinen Formel II
R3CO CH2 COOR2
(ID
in der die Substituenten R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Stickstoffderivats der allgemeinen Formel IV
R4NH2
(IV)
in der R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert, so daß man ein Dihydropyridin der allgemeinen Formel I
R2OOC
COOR
(D
R4
erhält, das man gewunschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder .· in basischem Medium einer Umesterung unterziehen kann.
509 8 4 370896
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226271A1 (de) * 1985-08-21 1987-06-24 GLAXO S.p.A. 1,4-Dihydropyridinverbindungen und ihre Herstellung und pharmazeutische Formulierung
AT394043B (de) * 1985-08-21 1992-01-27 Glaxo Spa Verfahren zur herstellung von neuen dihydropyridinderivaten
EP0245919B1 (de) * 1986-02-20 1992-06-17 GLAXO S.p.A. 1,4-Dihydropyridinderivate
EP0245918B1 (de) * 1986-02-20 1993-05-05 GLAXO S.p.A. 1,4-Dihydropyridinderivate

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5046994U (de) * 1973-08-29 1975-05-10
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2841667A1 (de) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS5822679Y2 (ja) * 1980-11-07 1983-05-14 有限会社 米田製作所 面体清掃具
US4458099A (en) * 1981-03-19 1984-07-03 Hitachi, Ltd. Three-phase combined type gas insulated electrical apparatus
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
JPS60143511A (ja) * 1983-12-29 1985-07-29 スタツクス工業株式会社 マイクロフォンのシールド装置
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
NZ212895A (en) * 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
GB8503427D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Basic compounds
GB8503426D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Pyridine derivatives
GB8503428D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Nitrogen-containing compounds
GB8503424D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB8503425D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Alkanolamine derivatives
GB8503429D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Chemical compounds
DE3544211A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GR1002248B (en) * 1988-03-08 1996-04-23 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 1,4-dihydropyridine derivatives preparation method
US5158963A (en) * 1989-08-02 1992-10-27 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
EP0461264A4 (en) * 1989-12-29 1992-02-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient
IT1283793B1 (it) * 1996-08-23 1998-04-30 Lusochimica Spa Processo per la preparazione di diidropiridine
AU8430098A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Ing-Jun Chen Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta-adrenergic blocking activity
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
CA2860323C (en) 2011-12-28 2022-03-08 The Regents Of The University Of California Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20160083343A1 (en) 2013-03-15 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507453VA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014237348C1 (en) 2013-03-15 2019-02-07 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
MY189995A (en) 2014-02-07 2022-03-22 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923990C3 (de) * 1969-05-10 1978-11-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern
DE2003146A1 (de) * 1970-01-24 1971-07-29 Bayer Ag Neue 1,4-Dihydropyridinderivate
DE2005116C3 (de) * 1970-02-05 1980-02-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester
DE2117572C3 (de) * 1971-04-10 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226271A1 (de) * 1985-08-21 1987-06-24 GLAXO S.p.A. 1,4-Dihydropyridinverbindungen und ihre Herstellung und pharmazeutische Formulierung
AT394043B (de) * 1985-08-21 1992-01-27 Glaxo Spa Verfahren zur herstellung von neuen dihydropyridinderivaten
EP0245919B1 (de) * 1986-02-20 1992-06-17 GLAXO S.p.A. 1,4-Dihydropyridinderivate
EP0245918B1 (de) * 1986-02-20 1993-05-05 GLAXO S.p.A. 1,4-Dihydropyridinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5040576A (de) 1975-04-14
FR2217016A1 (de) 1974-09-06
FR2217016B1 (de) 1977-07-01
GB1409865A (en) 1975-10-15
NL7401914A (de) 1974-08-15
CA1061346A (fr) 1979-08-28
DE2405658A1 (de) 1974-08-29
SU575025A3 (ru) 1977-09-30
BE810921A (fr) 1974-08-12
JPS5112632B2 (de) 1976-04-21
ES423155A1 (es) 1976-10-16

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