CA1061346A - Procede d'obtention de nouvelles dihydropyridines - Google Patents
Procede d'obtention de nouvelles dihydropyridinesInfo
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Abstract
L'invention se rapporte à l'obtention de nouvelles 4-aryl 1,4-dihydropyridines de formule générale I: (I) dans laquelle R1 et R2 distinctement ou siumultanément, représentent un radical alcoyle inférieur en chaîne droit ou ramifiée, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un hydroxyle, un radical amino (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur) amino, ou alcoxy inférieur, R3 représente un radical alcoyle inférieur R4 représente de l'hydrogène o? un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement substitué et X représente soit un groupement pentahalogèno phényle de formule: dans laquelle Hal est un atome d'halogène soit un groupe phényle o. substitué de formule:(2) dans laquelle R5 représente un radical cyclopropyle, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, un radical cyclopropyloxy, alcényloxy inférieur, alcynyloxy inférieur, cyclopropyl alcoxy inférieur, arylalcényloxy inférieur, halogéno alcényloxy inférieur ou amino alcoxy inférieur de formule: dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 2 n est un nombre entier variant de 0 à 3 R6 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur R7 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur R8 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou bien R6 et R7 représentent ensemble la chaîne alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone, d'un hétérocycle azoté, ou bien R7 et R8 représentent ensemble la chaîne alcoylène d'un hétérocycle azoté qui peut inclure en outre un autre hétéro atome, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, avec la restriction que R7 et R8 ne sont pas simultanément de l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on condense selon la réaction de Hantsch ou une de ses variantes, un benzaldéhyde de formule générale III: X - CHO (III) dans laquelle X représente un groupement pentahalogénophényle de formule: (3) dans laquelle Hal est défini comme précédemment ou un groupe phényle o. substitué de formule dans laquelle le radical R5 est défini comme précédemment avec un .beta.-cétoester de formule générale II R3 CO CH2 COOR2 (II) dans laquelle les substituants R2 et R3 sont définis comme précédemment en présence d'un dérivé azoté de formule générale IV R4NH2 (IV)(R4 étant défini comme précédemment) pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou transestérifier en présence d'un catalyseur pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R1 et/ou R2 sont des radicaux alcoyles substitués. Les composés de l'invention ont des propriétés pharmaceutiques précieuses, notamment comme médicament de l'angine de poitrine et/ou de l'hypertension.
Description
1~61346 La presente in~ention a pour objet l'obtention de nou~elles dihydropyridines. Elle a plus particulierement pour :objet l'obtention des 1,4-dihydropyridines substituees en position 4 par un radical aromatique.
Elle concerne specifiquement l'obtention des 4-aryl 1,4-dihydropyridines de formule generale I:
X
~ RlOOC ~ COOR2 : R3 ~ R3 dans laquelle Rl et R2 distinctement OU simultane-mentJ representent un radical alcoyle inferieur en chaîne droite oU ramifiée, non substitue OU substitue par un oU
plusieurs substituants choisis dans le groupe constitue par un halogene, un hydroxyle, un radical amino, (alcoyl inferieur) amino, di-(alcoyl inferieur) amino, ou al coxy i nferieur, R3 represente un radical alcoyle inferieur R4 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone eYentuellement substitue et X represente soit un groUpement pentahalogeno phenyle de formule:
Hal - Hal ~ Hal ~ Hal ~ Hal : ~ dans laquelle Hal est un atome d'halogene soit un groupe phenyle o. substitue de formule:
; -- 1 ---` 1061346 : ~ R5 dans laquelle R5 represente un radical cyclopropyle, alcenyle inferieur, alcynyle inferieur, un radical cyclopropyl-oxy, alcenyloxy inferieur, alcynyloxy inferieur, cyclopropyl alcoxy inferieur, arylalcenyloxy inferieur, halogeno alcenyloxy ; inferieur ou amino alcoxy inferieur de formule:
_ 0 - CH2 - (CHoH)n ~ (CH2)n' ICH \ R7 dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 a 2 n' est un nombre entier variant de 0 a 3 R6 est de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur R7 est de l'hydrog~ne ou un radical alcoyle inferieur R8 est de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur ou bien R6 et R7 representent ensemble la chaîne alcoylene ayant de 2 a 6 atomes de carbone, d'un heterocycle azote ou bien R7 et R8 representent ensemble la chaîne alcoylene d'un heterocycle azote qui peut inclure en outre un autre hetero atome, ayant de 2 a 6 atomes de carbone avec la restriction que R7 et R8 ne sont pas simultanement de l'hydrogene.
L'invention a egalement pour objet l'obtention des sels d'addition des composes de formule generale I avec un acide mineral ou organique therapeutiquement compatible, notamment lorsque Rl et/ou R2 et/ou R4 et/ou R7 et R8 ou R6 et
Elle concerne specifiquement l'obtention des 4-aryl 1,4-dihydropyridines de formule generale I:
X
~ RlOOC ~ COOR2 : R3 ~ R3 dans laquelle Rl et R2 distinctement OU simultane-mentJ representent un radical alcoyle inferieur en chaîne droite oU ramifiée, non substitue OU substitue par un oU
plusieurs substituants choisis dans le groupe constitue par un halogene, un hydroxyle, un radical amino, (alcoyl inferieur) amino, di-(alcoyl inferieur) amino, ou al coxy i nferieur, R3 represente un radical alcoyle inferieur R4 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone eYentuellement substitue et X represente soit un groUpement pentahalogeno phenyle de formule:
Hal - Hal ~ Hal ~ Hal ~ Hal : ~ dans laquelle Hal est un atome d'halogene soit un groupe phenyle o. substitue de formule:
; -- 1 ---` 1061346 : ~ R5 dans laquelle R5 represente un radical cyclopropyle, alcenyle inferieur, alcynyle inferieur, un radical cyclopropyl-oxy, alcenyloxy inferieur, alcynyloxy inferieur, cyclopropyl alcoxy inferieur, arylalcenyloxy inferieur, halogeno alcenyloxy ; inferieur ou amino alcoxy inferieur de formule:
_ 0 - CH2 - (CHoH)n ~ (CH2)n' ICH \ R7 dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 a 2 n' est un nombre entier variant de 0 a 3 R6 est de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur R7 est de l'hydrog~ne ou un radical alcoyle inferieur R8 est de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur ou bien R6 et R7 representent ensemble la chaîne alcoylene ayant de 2 a 6 atomes de carbone, d'un heterocycle azote ou bien R7 et R8 representent ensemble la chaîne alcoylene d'un heterocycle azote qui peut inclure en outre un autre hetero atome, ayant de 2 a 6 atomes de carbone avec la restriction que R7 et R8 ne sont pas simultanement de l'hydrogene.
L'invention a egalement pour objet l'obtention des sels d'addition des composes de formule generale I avec un acide mineral ou organique therapeutiquement compatible, notamment lorsque Rl et/ou R2 et/ou R4 et/ou R7 et R8 ou R6 et
- 2 -R7 renferment un substituant basique ou lorsque R4 est de l'hydrogene.
D'une maniere generale, le terme "alcoyle inferieur"
designe un radical hydrocarbone ayant de 1 a 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiee.
On pourra citer de preference parmi les representants de cette classe les radicaux methyle, ~thyle, n-propyle, isopropyle~ n-butyle, ter-butyle, pentyle et n~o-pentyle.
Le terme "alcenyle inferieur" designe un radical hydrocarbone comportant une ou plusieurs doubles liaisons et ayant de 2 a 6 atomes de carbone, comme par exemple vinyle, allyle, methallyle, dimethylallyle butenyle, butadienyle ou pentadienyle.
Le terme "alcynyle inferieur" designe un radical hydrocarbone comportant une ou deux triples liaisons et ayant de 2 a 6 atomes de carbone comme par exemple ethynyl, propyn-l-yl, propyn-2-yl, butynyl, butadiynyl, ou hexadiynyl.
Le terme "aryle" designe un radical phenyle non substitue ou substitue par un a quatre substituants choisis dans le groupe constitue par un alcoyle inferieur, un atome d'halogene, un hydroxy, un methylene dioxy, un benzyloxy, un alcoxy inferieur, un amino, un trifluoromethyle, un trifluoro-methyloxy, un sulfonamido, un groupe nitro, carboxamido ou carboxyalcoyle. On pourra citer comme exemple de tels radicaux aryle, un radical m-trifluoromethylphenyle, 2,4-dichlorophenyle,
D'une maniere generale, le terme "alcoyle inferieur"
designe un radical hydrocarbone ayant de 1 a 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiee.
On pourra citer de preference parmi les representants de cette classe les radicaux methyle, ~thyle, n-propyle, isopropyle~ n-butyle, ter-butyle, pentyle et n~o-pentyle.
Le terme "alcenyle inferieur" designe un radical hydrocarbone comportant une ou plusieurs doubles liaisons et ayant de 2 a 6 atomes de carbone, comme par exemple vinyle, allyle, methallyle, dimethylallyle butenyle, butadienyle ou pentadienyle.
Le terme "alcynyle inferieur" designe un radical hydrocarbone comportant une ou deux triples liaisons et ayant de 2 a 6 atomes de carbone comme par exemple ethynyl, propyn-l-yl, propyn-2-yl, butynyl, butadiynyl, ou hexadiynyl.
Le terme "aryle" designe un radical phenyle non substitue ou substitue par un a quatre substituants choisis dans le groupe constitue par un alcoyle inferieur, un atome d'halogene, un hydroxy, un methylene dioxy, un benzyloxy, un alcoxy inferieur, un amino, un trifluoromethyle, un trifluoro-methyloxy, un sulfonamido, un groupe nitro, carboxamido ou carboxyalcoyle. On pourra citer comme exemple de tels radicaux aryle, un radical m-trifluoromethylphenyle, 2,4-dichlorophenyle,
3,4,5-trimethoxyphenyle, 2,4-dinitrophenyle, 3,4-dimethoxy, ou
4-hydroxy 3,5-dimethoxyphenyle.
Parmi les composes obtenus selon le procede de l'invention, on distinguera plus particulierement les composes ~: 30 de formule I':
)61346 ~ R'5 : RlOOC ~ COOR2 (I') Il 11 R3 ~-~ IN~--~R3 dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont def1nis comme precedemment et R'5 represente un radical cyclopropyle, alcenyle inferieur ou alcynyle inferieur, un groupement OA dans lequel A represente un radical cyclopropyle, alcenyle inferieur, alcynyle inferieur, cyclo-propylalcoyle inferieur, arylalcenyle inf~rieur, halogeno alcenyle inferieur, (N-alcoyl inferieur pyrrolidinyl) methyle et (N-alcoyl inferieur piperidinyl) alcoyle inferieur.
On distinguera aussi les composes de formule (I") Hal H 1 ~ Hal R200C ~ COORl R3 Nl R3 dans laquelle Hal represente simultanement ou distinctement un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et les substituants Rl, R2, R3 et R4 sont definis comme prece-demment.
Parmi les composes de formule generale I, on pourra citer a tître de composes actuellement preferes:
- la 4-(pentafluorophenyl) 3,5-diethoxycarbonyl 2,6-dimethyl l,4-dihydropyridine "` 1061346 - la 4-(pentafluorophenyl) 3,5-diméthoxycarbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine - la 4-(pentafluorophenyl) 3,5-diethoxycarbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine - la 4-(2', 3', 4', 5'-tetrabromo 6'-chloro phenyl) 3,5-diethoxycarbonyl 2,6-diethyl 1,4-dihydropyridine - la 4-(2', 3', 4'~ 5'-tetrachloro 6'-iodophenyl) 3,5-di-terbutoxycarbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine - la 4-(pentafluorophenyl) 3,5-di-(~-diethylamino ethoxy-carbonyl) 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine - la 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 4-(o. propargyloxy phenyl) 1,4-dihydropyridine - la 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 4-(o. allyloxyphenyl) 1,4-dihydropyridine - la 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 4-(o. cyclopropylmethyl-oxy phenyl) 1,4-dihydropyridine - la l-(terbutylamino 2-hydroxy phenyl) 4-pentafluorophenyl 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine et son chlorhydrate.
Un grand nombre de derives 1,4-dihydropyridiniques ont dejà ete prepares et decrits dans la littarature comme I possedant des proprietes therapeutiques. En particulier Heilbron (J. Chem. Soc. 1943, 413) a decrit des 4-aryl 1,4-dihydropyridines douees de proprietes analgesiques; B. Loev (USP 3,325,505) a decrit des 4-aryl 1,4-dihydropyridines dou~es de proprietes hypotensives; Harfenist (J. Med. Chem. 6 (1963) 361) a decrit des 4-phenyl 1,4-dihydropyridines douees de proprietes anthelmintiques, A.P. Philipps (J. of Am. Chem. Soc.
71 (1949) 4003) a decrit des 4-phenyl 1,4-dihydropyridines douees de proprietes curarisantes. Toutefois, depuis 10 ans, l'interêt des 4-phenyl 1,4-dihydropyridines a considerablement augmente en raison de la decouverte de proprietes coronaro-dilatatrices puissantes (voir Naturwissen schaft 58 ~1971) 578 et demande de brevet allemand 2,302,866).
Les composes anterieurement decrits manifestent sur la base de tests pharmacologiques des proprietes coronaro-dilatatrices ou vaso-dilatatrices interessantes mais leur ut~lisation en therapeutique s'est trouvee limitee d'une part, par la difficulte de les utiliser par une voie autre que par voie parenterale et d'autre part, en raison de leur instabilite 10 à la lumière et a l'oxygène atmospherique.
Cette perte importante d'activite est due notamment à une faible absorption par voie digestive.
On a dejà cherche à remedier à cette difficulte dans l'utilisation de tels composes. Le brevet belge 787,951 decrit des compositions pharmaceutiques stables a la lumiere et a l'oxygene atmospherique qui consiste en un melange de 4-aryl dihydropyridine, d'un polyalcoylèneglycol et d'un agent colorant rouge ou jaune. Cette façon de proceder s'est averee neanmoins insuffisante puisque ces compositions ne sont admi-20 nistrables que par voie sublinguale. En outre ce type decompositions est d'une preparation malaisee et peu pratique sur le plan industriel.
Plus recemment, la demande de brevet allemand 2,302,866 a decrit un autre moyen de resoudre ce problème.
Dans cette demande de brevet les molecules dihydropyridiniques se trouvent stabilisees grâce à une modification chimique rendue possible par l'insertion d'un substituant supplemen-taire, complexe à l'azote.
Il n'apparaSt pas que cette methode resolve les 30 difficultes enoncees ci-dessus, les dosages necessaires pour l'usage par voie buccale s'averant être beaucoup plus eleves ~061346 que ceux efficaces par voie parenterale.
C'est pourquoi on peut considerer que le probleme de l'administration therapeutique des 4-aryl 1,4-dihydropyridines n'avait jusqu'ici trouve aucune solution satisfaisante, ni d'un point de vue chimique, ni d'un point de vue pharmaceutique.
Les composes, objet de la presente invention, se signalent par une tres bonne stabilite a la lumiere ou à
l'oxygene et aussi par une bonne absorption par voie digestive.
- En particulier leur administration par voie buccale peut se faire simplement dans un vehicule aqueux. Elle ne requiert l'adjonction ni d'un antioxydant ni d'une matiere colorante.
Elle ne demande pas de formulation particuliere.
Leur bonne absorption par voie digestive comporte l'avantage de ne pas requerir de posologie elevee et se trouve de ce fait plus economique.
En comparaison avec les 4-aryl 1,4-dihydropyridines deja connues, les composes de la presente demande ont l'avan-tage de presenter un rapport dose active par voie buccale dose active par voie parenterale sensiblement plus faible, ce qui indique un passage par voie gastro-intestinale ameliore.
Les composes de formule generale I possedent des proprietes pharmacologiques remarquables. Ils sont doues en particulier de proprietes coronaro-dilatatrices, hypotensives et vaso-dilatatrices.
Ils trouvent de ce fait et par suite de leur faible toxicite un emploi en therapeutique, notamment comme medicament de l'angine de poitrine, comme agent curatif ou preventif des ~0 crises douloureuses de l'angor, comme medicament de l'hyperten-sion et pour le traitement des troubles de la circulation peripherique ou cerebrale.
~061346 A cette fin ils seront presentes sous forme de compo-sitions pharmaceutiques, notamment celles adaptees a l'usage par voie buccale, parenterale, sublinguale, percutanee ou rectale. On pourra citer plus particulierement les formes pharmaceutiques suivantes: solutes ou suspensions injectables conditionnees en ampoules, en flacons multi-doses ou seringues auto-injectables; les comprimes nus ou enrobes, les dragees, ~ les capsules, les gélules, les gouttes, les sirops, les emulsions buvables et les suppositoires.
Le procede d'obtention des compos~s de formule generale I est caracterise en ce que l'on condense selon la . reaction de Hantsch un benzaldehyde de formule generale III:
~` X - CHO (III) dans laquelle X represente un groupement pentahalogeno phenyle . de formule:
Hal Hal ~ H 1 dans laquelle Hal est defini comme precedemment ou un groupe phenyle o. substitue de formule:
~ R5 dans laquelle le radical R5 est defini comme precedemment avec un ~-cetoester de formule generale II:
R3 CO CH2 COOR2 (II) dans laquelle les substituants R2 et R3 sont definis comme prec~demment en presence d'un derive azote de formule generale IV
" 1061346 R4NH2 (IV) (R4 etant defini comme precedemment) pour obtenir une dihydropyridine de formule generale I que l'on peut, si desire~ salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou soumettre à la transesterification en milieu basique pour obtenir un compose de formule I dans laquelle R2 et/ou Rl sont un radical alcoyle substitue par un ou plusieurs hydroxyles, radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxy ou alcoxy alcoxy.
Dans une variante de ce procedé, on peut faire reagir dans un premier temps l'ester B-cetonique de formule generale II avec un compose azote de formule generale IV pour former un ~-amino crotonate d'alcoyle de formule generale V:
R3 - f - CH - COOR2 (V) dans laquelle R2 et R3 sont definis comme precedemment puis faire reagir le ~-amino crotonate d'alcoyle ainsi forme avec un benzaldehyde substitue de formule generale III et avec un ~-cetoeSter de formule generale VI:
R3 C0 CH2 CRl (VI) dans laquelle Rl et R3 sont definis comme precedemment ~ pour obtenir une dihydropyridine de formule generale I.
; Dans une autre variante, il est possible de condenser d'abord le benzaldehyde substitue de formule generale III avec une molecule d'ester ~-cetonique de formule generale II pour former un derive benzylidenique de formule generale VII:
/COOR
X - CH ~ C 2 (VII) \ C0 - R3 dans laquelle les substituants X, R2 et R3 sont definis comme ci-dessus que l'on condense avec un ~-amino crotonate d'alcoyle de formule g~nerale VIII:
~061346 R - C ~ CH - COOR
; 3 1 1 (VIII) pour obtenir une dihydropyridine de formule generale I:
R 1 C ~ COOR2 dans laquelle la definition des substituants Rl, R2, R3, R4 et X demeure inchangee.
. Selon des modes d'execution preferes du procede selon `~ l'invention, le procede peut egalement être caracterise par les . points suivants:
l a) la condensation de Hantsch est effectuee par -~ 10 chauffage entre 50 et 150.
. ., :~ b) la condensation est effectuee dans un solvant . .
inerte, comme par exemple un solvant hydroxyle ou polyhydroxyle tel que l'ethanol, le butanol, l'ethylene glycol ou le propylene glycol; un ether lineaire ou cyclique tel que l'ether isopropylique ou le tetrahydrofuran, un dialcoyl amide alipha-' tique, le dimethyl sulfoxyde, l'hexamethyl phosphorotriamide ou J une trialcoylamine comme la triethylamine.
c) le derive amine R4NH2 est utilise sous forme de base ou sous forme de sel avec un acide faible, comme par exemple un acetate, un phosphate ou un benzoate. On peut ~ egalement utiliser un sel d'acide fort, mais dans ce cas il r convient d'ajouter au milieu reactionnel un accepteur d'acide ., tel que la pyridine, la dimethylaniline, une trialcoylamine, la quinoleine, la N-m~thyl piperidine, la N-methyl morpholine ou la N,N'-dimethyl piperazine.
~ - 10 -d) le benzaldehyde substitue de formule III peut être employe sous forme libre ou sous forme de derive immediat tel que dimethylcetal ou combinaison bisulfitique.
Lorsque la molecule comporte un substituant basique et notamment lorsque le substituant R4 represente un radical alcoyle ayant de l a 3 atomes de carbone, la molecule est basique et peut e~tre salifiee par addition d'un acide mineral ou organique.
De meme, on peut preparer par transestérification d'un compose de formule genérale I pour lequel Rl et/ou R2 sont des radicaux alcoyle inferieur, un compose de formule genérale I pour lequel Rl et/ou R2 representent un radical alcoyl inferieur substitue par un ou plusieurs groupes hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxy ou alcoxy alcoxy.
Ces composes peuvent être egalement salifies.
Dans tous les cas la salif1cation est effectuee en mllieu aqueux ou hydroalcoolique par addition d'un acide mineral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; ou par addition d'un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acetique, l'acide benzoïque, l'acide salicyclique, l'acide vanillique, l'acide mandelique, l'acide sulfosalicyclique, l'acide ethane ; sulfonique, l'acide isethionique, l'acide benzenesulfonique, l'acide glucose l-phosphorique, l'acide glucose l,6-diphospho-rique, l'acide benzene disulfamique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide pyruvique, l'acide glutamique, l'alanine, la ~-alanine ou la serine.
L'invention a encore pour objet en tant que composes nouveaux, utiles pour l'obtention des composes de formule gen~rale I, les benzaldehydes de formule generale VIII:
~HO
~ OA
dans laquelle A est un radical (cyclopropyl) alcoyle inferieur, aryl alcenyle inferieur, halogenoalcenyle inferieur, (N-alcoyl inferieur pyrrolidinyl) alcoyle inferieur, (N-alcoyl inferieur piperidinyl) alcoyle inferieur, cyclopropyle et alcenyle infe-rleur ayant de 4 ~ 6 atomes de carbone et notamment:
- le (o. cyclopropylm~thoxy) benzaldehyde - le o. (l-chloroprop-2-enyloxy) benzaldehyde : - le o. (2-methylprop-1-enyloxy) benzaldehyde - le o. (but-2-enyloxy) benzaldehyde - le o. (but-l-enyloxy) benzaldehyde - le o. ~ N-ethyl pyrrolidinyl-2) methox benzaldehyde et - le o. (pent-l-enylcxy) bcnzald6hyde.
;''~
.~
~61346 Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I
4-(pentafluorophenyl) 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1 ,4-dihydropyridine.
On met en suspension 9.8 9 de pentafluorobenzaldehyde dans 25 ml d'ethanol. On ajoute ensuite successivement 13 9 d'acetylacetate d'~thyle puis 5 ml d'ammoniaque concentree.
On porte le melange au reflux pendant 19 heures puis apres refroidissement evapore le solvant sous vide. On recueille ainsi 21.2 9 de residu sec, soit un rendement theorique.
Le produit brut est recristallise dans 250 ml d'hexane a 1'ebullition. Par refroidissernent la 4-pentafluoro-phenyl 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 1,4-dlhydropyridine se separe. On filtre, lave a l'hexane et seche sous vide. On obtient ainsi 12.4 9 de produit purifie, soit un rendement de 59~.
Pour l'analyse le produit est recristallise par chaud et froid dans un melange cyclohexane-benzene. Par repos en glaciere, la 4-pentafluorophenyl 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy-- carbonyl 1,4-dihydropyridine precipite. On filtre, rince et seche sous vide. On obtient finalement 8.7 9 de produit pur fondant a 126-128.
Ce compose se presente sous forme de cristaux solu-bles dans l'~thanol et le propylene glycol, peu solubles dans l'hexane, le cyclohexane et le benzene. Il est insoluble dans l'eau.
Spectrè UV
Conforme a la structure.
Le pentafluoro benzaldehyde est prepare selon le ~- procede decrit par Nield J. Chem. Soc. 1959 p. 166.
- `
.
EXEMPLE II
En opêrant comme a l'exemple I au depart du penta-fluorobenzald~hyde, de l'ammoniaque et de l'acétyl acetate de methyle, on obtient la 4-pentafluorophenyl 3,5-diméthoxy carbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine.
En operant comme a l'exemple I au départ du penta-chlorobenzaldehyde, de l'ammoniaque et de l'acetyl acetate de methyle, on obtient la 4-pentachlorophenyl 3,5-diméthoxy-carbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine, (le pentachloro-benzaldéhyde est obtenu selon le procede decrit par S.D. Ross J. of Am. Chem. Soc. 69 (1947) 1914).
En operant comme a l'exemple I au depart du (2, 3, 4,
Parmi les composes obtenus selon le procede de l'invention, on distinguera plus particulierement les composes ~: 30 de formule I':
)61346 ~ R'5 : RlOOC ~ COOR2 (I') Il 11 R3 ~-~ IN~--~R3 dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont def1nis comme precedemment et R'5 represente un radical cyclopropyle, alcenyle inferieur ou alcynyle inferieur, un groupement OA dans lequel A represente un radical cyclopropyle, alcenyle inferieur, alcynyle inferieur, cyclo-propylalcoyle inferieur, arylalcenyle inf~rieur, halogeno alcenyle inferieur, (N-alcoyl inferieur pyrrolidinyl) methyle et (N-alcoyl inferieur piperidinyl) alcoyle inferieur.
On distinguera aussi les composes de formule (I") Hal H 1 ~ Hal R200C ~ COORl R3 Nl R3 dans laquelle Hal represente simultanement ou distinctement un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et les substituants Rl, R2, R3 et R4 sont definis comme prece-demment.
Parmi les composes de formule generale I, on pourra citer a tître de composes actuellement preferes:
- la 4-(pentafluorophenyl) 3,5-diethoxycarbonyl 2,6-dimethyl l,4-dihydropyridine "` 1061346 - la 4-(pentafluorophenyl) 3,5-diméthoxycarbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine - la 4-(pentafluorophenyl) 3,5-diethoxycarbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine - la 4-(2', 3', 4', 5'-tetrabromo 6'-chloro phenyl) 3,5-diethoxycarbonyl 2,6-diethyl 1,4-dihydropyridine - la 4-(2', 3', 4'~ 5'-tetrachloro 6'-iodophenyl) 3,5-di-terbutoxycarbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine - la 4-(pentafluorophenyl) 3,5-di-(~-diethylamino ethoxy-carbonyl) 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine - la 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 4-(o. propargyloxy phenyl) 1,4-dihydropyridine - la 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 4-(o. allyloxyphenyl) 1,4-dihydropyridine - la 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 4-(o. cyclopropylmethyl-oxy phenyl) 1,4-dihydropyridine - la l-(terbutylamino 2-hydroxy phenyl) 4-pentafluorophenyl 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine et son chlorhydrate.
Un grand nombre de derives 1,4-dihydropyridiniques ont dejà ete prepares et decrits dans la littarature comme I possedant des proprietes therapeutiques. En particulier Heilbron (J. Chem. Soc. 1943, 413) a decrit des 4-aryl 1,4-dihydropyridines douees de proprietes analgesiques; B. Loev (USP 3,325,505) a decrit des 4-aryl 1,4-dihydropyridines dou~es de proprietes hypotensives; Harfenist (J. Med. Chem. 6 (1963) 361) a decrit des 4-phenyl 1,4-dihydropyridines douees de proprietes anthelmintiques, A.P. Philipps (J. of Am. Chem. Soc.
71 (1949) 4003) a decrit des 4-phenyl 1,4-dihydropyridines douees de proprietes curarisantes. Toutefois, depuis 10 ans, l'interêt des 4-phenyl 1,4-dihydropyridines a considerablement augmente en raison de la decouverte de proprietes coronaro-dilatatrices puissantes (voir Naturwissen schaft 58 ~1971) 578 et demande de brevet allemand 2,302,866).
Les composes anterieurement decrits manifestent sur la base de tests pharmacologiques des proprietes coronaro-dilatatrices ou vaso-dilatatrices interessantes mais leur ut~lisation en therapeutique s'est trouvee limitee d'une part, par la difficulte de les utiliser par une voie autre que par voie parenterale et d'autre part, en raison de leur instabilite 10 à la lumière et a l'oxygène atmospherique.
Cette perte importante d'activite est due notamment à une faible absorption par voie digestive.
On a dejà cherche à remedier à cette difficulte dans l'utilisation de tels composes. Le brevet belge 787,951 decrit des compositions pharmaceutiques stables a la lumiere et a l'oxygene atmospherique qui consiste en un melange de 4-aryl dihydropyridine, d'un polyalcoylèneglycol et d'un agent colorant rouge ou jaune. Cette façon de proceder s'est averee neanmoins insuffisante puisque ces compositions ne sont admi-20 nistrables que par voie sublinguale. En outre ce type decompositions est d'une preparation malaisee et peu pratique sur le plan industriel.
Plus recemment, la demande de brevet allemand 2,302,866 a decrit un autre moyen de resoudre ce problème.
Dans cette demande de brevet les molecules dihydropyridiniques se trouvent stabilisees grâce à une modification chimique rendue possible par l'insertion d'un substituant supplemen-taire, complexe à l'azote.
Il n'apparaSt pas que cette methode resolve les 30 difficultes enoncees ci-dessus, les dosages necessaires pour l'usage par voie buccale s'averant être beaucoup plus eleves ~061346 que ceux efficaces par voie parenterale.
C'est pourquoi on peut considerer que le probleme de l'administration therapeutique des 4-aryl 1,4-dihydropyridines n'avait jusqu'ici trouve aucune solution satisfaisante, ni d'un point de vue chimique, ni d'un point de vue pharmaceutique.
Les composes, objet de la presente invention, se signalent par une tres bonne stabilite a la lumiere ou à
l'oxygene et aussi par une bonne absorption par voie digestive.
- En particulier leur administration par voie buccale peut se faire simplement dans un vehicule aqueux. Elle ne requiert l'adjonction ni d'un antioxydant ni d'une matiere colorante.
Elle ne demande pas de formulation particuliere.
Leur bonne absorption par voie digestive comporte l'avantage de ne pas requerir de posologie elevee et se trouve de ce fait plus economique.
En comparaison avec les 4-aryl 1,4-dihydropyridines deja connues, les composes de la presente demande ont l'avan-tage de presenter un rapport dose active par voie buccale dose active par voie parenterale sensiblement plus faible, ce qui indique un passage par voie gastro-intestinale ameliore.
Les composes de formule generale I possedent des proprietes pharmacologiques remarquables. Ils sont doues en particulier de proprietes coronaro-dilatatrices, hypotensives et vaso-dilatatrices.
Ils trouvent de ce fait et par suite de leur faible toxicite un emploi en therapeutique, notamment comme medicament de l'angine de poitrine, comme agent curatif ou preventif des ~0 crises douloureuses de l'angor, comme medicament de l'hyperten-sion et pour le traitement des troubles de la circulation peripherique ou cerebrale.
~061346 A cette fin ils seront presentes sous forme de compo-sitions pharmaceutiques, notamment celles adaptees a l'usage par voie buccale, parenterale, sublinguale, percutanee ou rectale. On pourra citer plus particulierement les formes pharmaceutiques suivantes: solutes ou suspensions injectables conditionnees en ampoules, en flacons multi-doses ou seringues auto-injectables; les comprimes nus ou enrobes, les dragees, ~ les capsules, les gélules, les gouttes, les sirops, les emulsions buvables et les suppositoires.
Le procede d'obtention des compos~s de formule generale I est caracterise en ce que l'on condense selon la . reaction de Hantsch un benzaldehyde de formule generale III:
~` X - CHO (III) dans laquelle X represente un groupement pentahalogeno phenyle . de formule:
Hal Hal ~ H 1 dans laquelle Hal est defini comme precedemment ou un groupe phenyle o. substitue de formule:
~ R5 dans laquelle le radical R5 est defini comme precedemment avec un ~-cetoester de formule generale II:
R3 CO CH2 COOR2 (II) dans laquelle les substituants R2 et R3 sont definis comme prec~demment en presence d'un derive azote de formule generale IV
" 1061346 R4NH2 (IV) (R4 etant defini comme precedemment) pour obtenir une dihydropyridine de formule generale I que l'on peut, si desire~ salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou soumettre à la transesterification en milieu basique pour obtenir un compose de formule I dans laquelle R2 et/ou Rl sont un radical alcoyle substitue par un ou plusieurs hydroxyles, radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxy ou alcoxy alcoxy.
Dans une variante de ce procedé, on peut faire reagir dans un premier temps l'ester B-cetonique de formule generale II avec un compose azote de formule generale IV pour former un ~-amino crotonate d'alcoyle de formule generale V:
R3 - f - CH - COOR2 (V) dans laquelle R2 et R3 sont definis comme precedemment puis faire reagir le ~-amino crotonate d'alcoyle ainsi forme avec un benzaldehyde substitue de formule generale III et avec un ~-cetoeSter de formule generale VI:
R3 C0 CH2 CRl (VI) dans laquelle Rl et R3 sont definis comme precedemment ~ pour obtenir une dihydropyridine de formule generale I.
; Dans une autre variante, il est possible de condenser d'abord le benzaldehyde substitue de formule generale III avec une molecule d'ester ~-cetonique de formule generale II pour former un derive benzylidenique de formule generale VII:
/COOR
X - CH ~ C 2 (VII) \ C0 - R3 dans laquelle les substituants X, R2 et R3 sont definis comme ci-dessus que l'on condense avec un ~-amino crotonate d'alcoyle de formule g~nerale VIII:
~061346 R - C ~ CH - COOR
; 3 1 1 (VIII) pour obtenir une dihydropyridine de formule generale I:
R 1 C ~ COOR2 dans laquelle la definition des substituants Rl, R2, R3, R4 et X demeure inchangee.
. Selon des modes d'execution preferes du procede selon `~ l'invention, le procede peut egalement être caracterise par les . points suivants:
l a) la condensation de Hantsch est effectuee par -~ 10 chauffage entre 50 et 150.
. ., :~ b) la condensation est effectuee dans un solvant . .
inerte, comme par exemple un solvant hydroxyle ou polyhydroxyle tel que l'ethanol, le butanol, l'ethylene glycol ou le propylene glycol; un ether lineaire ou cyclique tel que l'ether isopropylique ou le tetrahydrofuran, un dialcoyl amide alipha-' tique, le dimethyl sulfoxyde, l'hexamethyl phosphorotriamide ou J une trialcoylamine comme la triethylamine.
c) le derive amine R4NH2 est utilise sous forme de base ou sous forme de sel avec un acide faible, comme par exemple un acetate, un phosphate ou un benzoate. On peut ~ egalement utiliser un sel d'acide fort, mais dans ce cas il r convient d'ajouter au milieu reactionnel un accepteur d'acide ., tel que la pyridine, la dimethylaniline, une trialcoylamine, la quinoleine, la N-m~thyl piperidine, la N-methyl morpholine ou la N,N'-dimethyl piperazine.
~ - 10 -d) le benzaldehyde substitue de formule III peut être employe sous forme libre ou sous forme de derive immediat tel que dimethylcetal ou combinaison bisulfitique.
Lorsque la molecule comporte un substituant basique et notamment lorsque le substituant R4 represente un radical alcoyle ayant de l a 3 atomes de carbone, la molecule est basique et peut e~tre salifiee par addition d'un acide mineral ou organique.
De meme, on peut preparer par transestérification d'un compose de formule genérale I pour lequel Rl et/ou R2 sont des radicaux alcoyle inferieur, un compose de formule genérale I pour lequel Rl et/ou R2 representent un radical alcoyl inferieur substitue par un ou plusieurs groupes hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxy ou alcoxy alcoxy.
Ces composes peuvent être egalement salifies.
Dans tous les cas la salif1cation est effectuee en mllieu aqueux ou hydroalcoolique par addition d'un acide mineral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; ou par addition d'un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acetique, l'acide benzoïque, l'acide salicyclique, l'acide vanillique, l'acide mandelique, l'acide sulfosalicyclique, l'acide ethane ; sulfonique, l'acide isethionique, l'acide benzenesulfonique, l'acide glucose l-phosphorique, l'acide glucose l,6-diphospho-rique, l'acide benzene disulfamique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide pyruvique, l'acide glutamique, l'alanine, la ~-alanine ou la serine.
L'invention a encore pour objet en tant que composes nouveaux, utiles pour l'obtention des composes de formule gen~rale I, les benzaldehydes de formule generale VIII:
~HO
~ OA
dans laquelle A est un radical (cyclopropyl) alcoyle inferieur, aryl alcenyle inferieur, halogenoalcenyle inferieur, (N-alcoyl inferieur pyrrolidinyl) alcoyle inferieur, (N-alcoyl inferieur piperidinyl) alcoyle inferieur, cyclopropyle et alcenyle infe-rleur ayant de 4 ~ 6 atomes de carbone et notamment:
- le (o. cyclopropylm~thoxy) benzaldehyde - le o. (l-chloroprop-2-enyloxy) benzaldehyde : - le o. (2-methylprop-1-enyloxy) benzaldehyde - le o. (but-2-enyloxy) benzaldehyde - le o. (but-l-enyloxy) benzaldehyde - le o. ~ N-ethyl pyrrolidinyl-2) methox benzaldehyde et - le o. (pent-l-enylcxy) bcnzald6hyde.
;''~
.~
~61346 Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I
4-(pentafluorophenyl) 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1 ,4-dihydropyridine.
On met en suspension 9.8 9 de pentafluorobenzaldehyde dans 25 ml d'ethanol. On ajoute ensuite successivement 13 9 d'acetylacetate d'~thyle puis 5 ml d'ammoniaque concentree.
On porte le melange au reflux pendant 19 heures puis apres refroidissement evapore le solvant sous vide. On recueille ainsi 21.2 9 de residu sec, soit un rendement theorique.
Le produit brut est recristallise dans 250 ml d'hexane a 1'ebullition. Par refroidissernent la 4-pentafluoro-phenyl 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 1,4-dlhydropyridine se separe. On filtre, lave a l'hexane et seche sous vide. On obtient ainsi 12.4 9 de produit purifie, soit un rendement de 59~.
Pour l'analyse le produit est recristallise par chaud et froid dans un melange cyclohexane-benzene. Par repos en glaciere, la 4-pentafluorophenyl 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy-- carbonyl 1,4-dihydropyridine precipite. On filtre, rince et seche sous vide. On obtient finalement 8.7 9 de produit pur fondant a 126-128.
Ce compose se presente sous forme de cristaux solu-bles dans l'~thanol et le propylene glycol, peu solubles dans l'hexane, le cyclohexane et le benzene. Il est insoluble dans l'eau.
Spectrè UV
Conforme a la structure.
Le pentafluoro benzaldehyde est prepare selon le ~- procede decrit par Nield J. Chem. Soc. 1959 p. 166.
- `
.
EXEMPLE II
En opêrant comme a l'exemple I au depart du penta-fluorobenzald~hyde, de l'ammoniaque et de l'acétyl acetate de methyle, on obtient la 4-pentafluorophenyl 3,5-diméthoxy carbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine.
En operant comme a l'exemple I au départ du penta-chlorobenzaldehyde, de l'ammoniaque et de l'acetyl acetate de methyle, on obtient la 4-pentachlorophenyl 3,5-diméthoxy-carbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine, (le pentachloro-benzaldéhyde est obtenu selon le procede decrit par S.D. Ross J. of Am. Chem. Soc. 69 (1947) 1914).
En operant comme a l'exemple I au depart du (2, 3, 4,
5-tetrabromo 6-chloro) benzaldehyde, de l'ammoniaque et du propionylacetate d'ethyle, on obtient la 4-(2', 3', 4', 5'-tetrabromo 6'-chloro) phenyl 3,5-diethoxycarbonyl 2,6-diethyl 1,4-dihydropyridine.
En operant comme a l'exemple I au depart du (2, 3, 4, 5-tetrachloro 6-iodo) benzaldehyde, de l'ammoniaque et de l'acétylacetate de terbutyle, on obtient la 4-(2', 3', 4', 5'-20 tetrachloro 6'-~odophenyl) 3,5-diterbutoxycarbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine.
EXEMPLE III
En soumettant la 4-(pentafluorophenyl) 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine a l'action du ~`. methanolate de sodium en solution dans le methanol puis du -. diethylaminoethanol, on obtient la 4-(pentafluorophenyl) 3,5-di-(~-di~thylamino ethoxy carbonyl) 2,6-dim~thyl 1,4-dihydro-pyridine.
EXEMPLE IV
dl 4-(pentafluorophenyl) 1-(3'-terbutylamino 2'-hydroxy propyl) 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 1,4-dihydro-1~)61346 pyridine et son chlorhydrate.
Au depart de pentafluorobenzaldehyde, d'acetyl acetate d'ethyle et de dl 3-terbutylamino l-amino propanol-2, on obtient la dl 4-(pentafluorophenyl) 1-(3'-terbutylamino 2'-hydroxypropyl) 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine avec un rende-ment de 40%. Le produit apres recristallisation de pentane fond a 121-122. La dl 1-(3'-terbutyl 2'-hydroxy propyl) 4-pentafluoro phényl 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine est transformee en chlorhydrate par addition 10 de la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique.
EXEMPLE V
4-(o. propargyloxy phenyl) 3,5-diethoxycarbonyl 2,6-dimethyl 1 ,4-dihydropyridine.
On met en suspension 16 9 de o. propargyloxy benzal-dehyde dans SO ml d'ethanol. On ajoute ensuite 26 g d'acetyl-acetate d'ethyle et 10 ml d'ammoniaque 3 28%. Le melange reactionnel est porte au reflux pendant 19 heures puis concen-tre sous pression reduite a sec iusqu'a poids constant. Le residu est repris par 250cm3 d'hexane a chaud. La solution 20 chaude est filtree. Par repos a la glaciere la 4-(o. propargyl-oxyph~nyl) 3,5-diethoxy carbonyl 2,6-dimethyl 1 ,4-dihydro-pyridine cristallise. On la separe par filtration, la lave avec un peu de cyclohexane froid et seche sous vide. On obtient ainsi 11.07 9 de produit pur soit un rendement de 30%.
Le produit pur fond 3 122-123.
-~ Pour l'analyse un echantillon est recristallise dans l'ether isopropylique. Le point de fusion demeure inchang~.
Le o. propargyloxy benzaldehyde est obtenu selon la methode decrite par W. Repp Ann 596 (1955) 25.
EXEMPLE VI
4-(o. allyloxy phenyl) 3,5-diethoxy carbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine.
En operant comme a l'exemple 1 a partir de 16.2 9 de o. allyloxy benzaldehyde, 26 9 d'acetylacetate d'ethyle et 10 ml d'ammoniaque concentree, on obtient apres recristallisation de l'ether isopropylique la 4-(o. allyloxy phenyl) 3,5-diethoxy carbonyl 2,6-dimethyl 1,4-d1hydropyridine avec un rendement de 28.5%. Le produit pur fond a 105-106.
Le o. allyloxy benzaldehyde est obtenu à partir du salicylaldehyde selon le procede decrit dans le brevet americain 2,667,442.
EXEMPLE VII
4-(o. cyclopropylmethyloxy phenyl) 3,5-di~thoxy carbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine.
En operant comme a l'exemple I au depart de 8.8 9 de (o. cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde, d'acetyl acetate ~, d'ethyle et d'ammoniaque, on obtient avec un rendement de 50%
la 4-~o. cyclopropylmethyloxy phenyl) 3,5-d~ethoxy carbonyl ~ 20 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine. Ce compose fond apres -! recristallisation de l'ether isopropylique a 136-137.
Le (o. cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde, compose nouveau, peut etre obtenu de la maniere suivante:
Dans un ballon a trois tubulures et sous atmosphere inerte on introduit 30.4 9 d'aldehyde salicylique et 40.5 ml d'ethanol puis 35 9 de carbonate de potassium sec. On ajoute a cette suspension maintenue sous agitation 33.8 9 de bromure de cyclopropyl methyle. On porte ensuite sous reflux pendant 4 heures. On laisse refroidir a temperature ordinaire puis separe l'insoluble par filtration. On rince le filtre avec un ; peu d'ethanol et reunit les filtrats. On evapore la solution - ~6 -~061346 ethanolique a sec sous pression reduite. Le résidu sec est repris par 200 ml d'eau. La fraction insoluble est extraite a l'ether a plusieurs reprises. Les phases etherees reunies son~ lavêes a la soude N puis à l'eau, sechees sur sulfate de sodium, filtr~es et evaporêes a sec. On recueille ainsi 37.8 g de (o. cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde, soit un rendement de 90%. Le produit est purifiê par distillation fractionnee sous 20 mm. On obtient ainsi 23.9 g de (o. cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde distillant a 160-162 sous 20 mm.
(rendement 54.4%).
Le (o. cyclopropyl mêthyloxy) benzaldêhyde est un liquide incolore.
On prêpare de la même facon les salicylaldehydes substituês par action du bromure ou du chlorhydrate d'alcenyle, d'alcynyle, d'arylalcenyle, d'halogenoalcenyle, de N-alcoyl pyrrolidinyl méthyle ou de N-alcoyl piperidinyl methyle sur l'aldehyde de salicylique en presence d'un carbonate alcalin.
Les benzaldehydes o. substitues peuvent être obtenus a part~r du phtalate de methyle ou du phtalide par alcoylation.
EXEMPLE VIII
4- ~. (l-chloro prop-1-enyloxy) pheny ~ 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine.
-~ Stade A o. (l-chloro prop-l-enyloxy) benzaldehyde On introduit dans un ballon a trois tubulures 35.3 g d'aldehyde salicylique et 50 ml d'ethanol. On ajoute 40.5 9 de carbonate de potassium anhydre puis 32 9 de 1,3-dichloro prop-l-ene (renfermant au moins 95% d'isomere trans). On porte le melange au reflux pendant quatre heures puis laisse refroi-dir ~ temperature ordinaire. On filtre le precipit~ que l'on rince a l'ethanol jusqu'a disparition des voies chlore. On reunit les filtrats et les ~vapore a sec sous pression reduite.
-Le residu est redissout dans le minimum d'ether, lave à l'eau puis a la soude diluee puis encore a l'eau. On seche et concentre a sec. On recueille ainsi 55.6 9 de produit brut.
Le produit est purifie par distillation sous vide.
On recueille 35.5 g de produit pur distillant â 118-120 sous 0.05 mm/Hg. Le o. (l-chloro prop-l-enyloxy) benzaldehyde fond en dessous de 50.
Analyse ClOH92Cl ~ 196.63 C H Cl %
Calcule 61.08 4.61 18.03 Trouve 60.98 4.69 17.81 , Stade B On dissout 19.6 g de o. (l-chloro prop-l-enyloxy) -~ benzaldehyde obtenu au stade A dans 50 ml d'ethanol puis ajoute a la solution 26 g d'acetoacetate d'ethyle et 10 ml d'ammoniaque concentree. On porte au reflux pendant 19 heures environ. Par retour a temperature ordinaire le melange reac-t~onnel cristallise. On separe les cristaux, les essore, les rince a l'ethanol et les seche a 60C. On obtient ainsi 21.3 9 de 4- ~ . (l-chloroprop-l-enyloxy) pheny ~ 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine brute.
Le produit pur est obtenu apres recristallisation de l'ether isopropylique. Fusion à 118.
Analyse C22H265NC1 419-91 -, C H N Cl %
Calcule 62.92 6.24 3.33 8.44 Trouve 62.78 6.38 3.30 8.68 EXEMPLE IX
4-~. (3-terbutylamino 2-hydroxy propyloxy) pheny~7 2,6-dimethyl 3,5-di~thoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine et son chlorhydrate.
On dissout 4.8 9 de o. (3-terbutylamino 2-hydroxy propyloxy~ benzaldehyde sous forme de chlorhydrate dans 20 ml d'ethanol. On ajoute 4.5 9 d'acetoacetate d'ethyle et 3.5 ml d'ammoniaque concentree. On porte le melange reactionnel au reflux pendant 20 heures puis evapore a sec le solvant. Le residu sec recristallise dans un melange isopropanol-ether fournit 3 9 d'un produit de premier jet fondant a 212-213.
Le chlorhydrate de la 4- ~ . (3-terbutylamino 2-hydroxy propyloxy~ pheny ~ 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine fond vers 140.
Analyse C26H386N2' ClH = 511-26 C H N Cl %
Calcule61.107.69 5.48 6.93 Trouve61.07i.58 5.41 7.10 61.147.74 5.39 6.95 EXEMPLE X
4- ~. (N-ethyl pyrrolidinyl-2) methyloxy pheny ~ 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine.
En utilisant le même mode operatoire qu'a l'exemple 1 au départ de 10.3 9 de 2-(N-ethyl pyrrolidinyl-2-méthyloxy) benzaldehyde et de 11.5 9 d'acetoacetate d'ethyle, Dn obtient apres recristallisation de l'ether isopropylique 4.7 9 de produit pur fondant a 80-83. Le produit est assez soluble dans l'acide chlorhydrique dilue donnant naissance au chlorhy-drate que l'on isole apres evaporation a sec.
Analyse C26H365N2 4 C H N %
Calcule 68.39 7.94 6.13 ~-~ Trouve 68.37 7.45 5.95 EXEMPLE XI
.. . .. . ..
I Etude pharmacologique des composes selon invention L'etude pharmacologique a ete effectuee sur des lots de chiens anesthesies 3 I'urethane dont on enregistre la pression arterielle par capteur de pression, la fréquence cardiaque, le debit cardiaque par la methode de thermo dilution et le debit sanguin femoral à l'aide d'un debitmetre electro-magnetique.
On mesure en même temps la concentration en oxygene veineux coronaire par la Methode de Van Slyke, le debit sanguin coronaire par la m~thode de thermo dilution et le debit sanguin cerebral par la methode au protoxyde d'azote.
, L'injection par voie intraveineuse des composes selon l'invention a des doses comprises entre 0.01 et 0.20 mg/kg entraîne une baisse de la pression arterielle diastolique.
I - une baisse peu importante de la pression arterielle ;~ systolique - une augmentation tres importante du debit cardiaque allant de 200 a 500% du debit normal - une augmentation du debit femoral - une augmentation du debit cérebral ;. - une augmentation importante du debit coronaire (200 a 300% du debit normal) La consommation d'oxygene par le coeur n'est pas . modifi~e.
L'administration des composes par voie buccale entrafne une augmentation du debit cardiaque d'une importance au moins egale.
Les composes de l'invention sont tres peu toxiques et les doses les plus elevees sont bien tolerees.
En operant comme a l'exemple I au depart du (2, 3, 4, 5-tetrachloro 6-iodo) benzaldehyde, de l'ammoniaque et de l'acétylacetate de terbutyle, on obtient la 4-(2', 3', 4', 5'-20 tetrachloro 6'-~odophenyl) 3,5-diterbutoxycarbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine.
EXEMPLE III
En soumettant la 4-(pentafluorophenyl) 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine a l'action du ~`. methanolate de sodium en solution dans le methanol puis du -. diethylaminoethanol, on obtient la 4-(pentafluorophenyl) 3,5-di-(~-di~thylamino ethoxy carbonyl) 2,6-dim~thyl 1,4-dihydro-pyridine.
EXEMPLE IV
dl 4-(pentafluorophenyl) 1-(3'-terbutylamino 2'-hydroxy propyl) 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 1,4-dihydro-1~)61346 pyridine et son chlorhydrate.
Au depart de pentafluorobenzaldehyde, d'acetyl acetate d'ethyle et de dl 3-terbutylamino l-amino propanol-2, on obtient la dl 4-(pentafluorophenyl) 1-(3'-terbutylamino 2'-hydroxypropyl) 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine avec un rende-ment de 40%. Le produit apres recristallisation de pentane fond a 121-122. La dl 1-(3'-terbutyl 2'-hydroxy propyl) 4-pentafluoro phényl 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine est transformee en chlorhydrate par addition 10 de la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique.
EXEMPLE V
4-(o. propargyloxy phenyl) 3,5-diethoxycarbonyl 2,6-dimethyl 1 ,4-dihydropyridine.
On met en suspension 16 9 de o. propargyloxy benzal-dehyde dans SO ml d'ethanol. On ajoute ensuite 26 g d'acetyl-acetate d'ethyle et 10 ml d'ammoniaque 3 28%. Le melange reactionnel est porte au reflux pendant 19 heures puis concen-tre sous pression reduite a sec iusqu'a poids constant. Le residu est repris par 250cm3 d'hexane a chaud. La solution 20 chaude est filtree. Par repos a la glaciere la 4-(o. propargyl-oxyph~nyl) 3,5-diethoxy carbonyl 2,6-dimethyl 1 ,4-dihydro-pyridine cristallise. On la separe par filtration, la lave avec un peu de cyclohexane froid et seche sous vide. On obtient ainsi 11.07 9 de produit pur soit un rendement de 30%.
Le produit pur fond 3 122-123.
-~ Pour l'analyse un echantillon est recristallise dans l'ether isopropylique. Le point de fusion demeure inchang~.
Le o. propargyloxy benzaldehyde est obtenu selon la methode decrite par W. Repp Ann 596 (1955) 25.
EXEMPLE VI
4-(o. allyloxy phenyl) 3,5-diethoxy carbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine.
En operant comme a l'exemple 1 a partir de 16.2 9 de o. allyloxy benzaldehyde, 26 9 d'acetylacetate d'ethyle et 10 ml d'ammoniaque concentree, on obtient apres recristallisation de l'ether isopropylique la 4-(o. allyloxy phenyl) 3,5-diethoxy carbonyl 2,6-dimethyl 1,4-d1hydropyridine avec un rendement de 28.5%. Le produit pur fond a 105-106.
Le o. allyloxy benzaldehyde est obtenu à partir du salicylaldehyde selon le procede decrit dans le brevet americain 2,667,442.
EXEMPLE VII
4-(o. cyclopropylmethyloxy phenyl) 3,5-di~thoxy carbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine.
En operant comme a l'exemple I au depart de 8.8 9 de (o. cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde, d'acetyl acetate ~, d'ethyle et d'ammoniaque, on obtient avec un rendement de 50%
la 4-~o. cyclopropylmethyloxy phenyl) 3,5-d~ethoxy carbonyl ~ 20 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine. Ce compose fond apres -! recristallisation de l'ether isopropylique a 136-137.
Le (o. cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde, compose nouveau, peut etre obtenu de la maniere suivante:
Dans un ballon a trois tubulures et sous atmosphere inerte on introduit 30.4 9 d'aldehyde salicylique et 40.5 ml d'ethanol puis 35 9 de carbonate de potassium sec. On ajoute a cette suspension maintenue sous agitation 33.8 9 de bromure de cyclopropyl methyle. On porte ensuite sous reflux pendant 4 heures. On laisse refroidir a temperature ordinaire puis separe l'insoluble par filtration. On rince le filtre avec un ; peu d'ethanol et reunit les filtrats. On evapore la solution - ~6 -~061346 ethanolique a sec sous pression reduite. Le résidu sec est repris par 200 ml d'eau. La fraction insoluble est extraite a l'ether a plusieurs reprises. Les phases etherees reunies son~ lavêes a la soude N puis à l'eau, sechees sur sulfate de sodium, filtr~es et evaporêes a sec. On recueille ainsi 37.8 g de (o. cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde, soit un rendement de 90%. Le produit est purifiê par distillation fractionnee sous 20 mm. On obtient ainsi 23.9 g de (o. cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde distillant a 160-162 sous 20 mm.
(rendement 54.4%).
Le (o. cyclopropyl mêthyloxy) benzaldêhyde est un liquide incolore.
On prêpare de la même facon les salicylaldehydes substituês par action du bromure ou du chlorhydrate d'alcenyle, d'alcynyle, d'arylalcenyle, d'halogenoalcenyle, de N-alcoyl pyrrolidinyl méthyle ou de N-alcoyl piperidinyl methyle sur l'aldehyde de salicylique en presence d'un carbonate alcalin.
Les benzaldehydes o. substitues peuvent être obtenus a part~r du phtalate de methyle ou du phtalide par alcoylation.
EXEMPLE VIII
4- ~. (l-chloro prop-1-enyloxy) pheny ~ 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine.
-~ Stade A o. (l-chloro prop-l-enyloxy) benzaldehyde On introduit dans un ballon a trois tubulures 35.3 g d'aldehyde salicylique et 50 ml d'ethanol. On ajoute 40.5 9 de carbonate de potassium anhydre puis 32 9 de 1,3-dichloro prop-l-ene (renfermant au moins 95% d'isomere trans). On porte le melange au reflux pendant quatre heures puis laisse refroi-dir ~ temperature ordinaire. On filtre le precipit~ que l'on rince a l'ethanol jusqu'a disparition des voies chlore. On reunit les filtrats et les ~vapore a sec sous pression reduite.
-Le residu est redissout dans le minimum d'ether, lave à l'eau puis a la soude diluee puis encore a l'eau. On seche et concentre a sec. On recueille ainsi 55.6 9 de produit brut.
Le produit est purifie par distillation sous vide.
On recueille 35.5 g de produit pur distillant â 118-120 sous 0.05 mm/Hg. Le o. (l-chloro prop-l-enyloxy) benzaldehyde fond en dessous de 50.
Analyse ClOH92Cl ~ 196.63 C H Cl %
Calcule 61.08 4.61 18.03 Trouve 60.98 4.69 17.81 , Stade B On dissout 19.6 g de o. (l-chloro prop-l-enyloxy) -~ benzaldehyde obtenu au stade A dans 50 ml d'ethanol puis ajoute a la solution 26 g d'acetoacetate d'ethyle et 10 ml d'ammoniaque concentree. On porte au reflux pendant 19 heures environ. Par retour a temperature ordinaire le melange reac-t~onnel cristallise. On separe les cristaux, les essore, les rince a l'ethanol et les seche a 60C. On obtient ainsi 21.3 9 de 4- ~ . (l-chloroprop-l-enyloxy) pheny ~ 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine brute.
Le produit pur est obtenu apres recristallisation de l'ether isopropylique. Fusion à 118.
Analyse C22H265NC1 419-91 -, C H N Cl %
Calcule 62.92 6.24 3.33 8.44 Trouve 62.78 6.38 3.30 8.68 EXEMPLE IX
4-~. (3-terbutylamino 2-hydroxy propyloxy) pheny~7 2,6-dimethyl 3,5-di~thoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine et son chlorhydrate.
On dissout 4.8 9 de o. (3-terbutylamino 2-hydroxy propyloxy~ benzaldehyde sous forme de chlorhydrate dans 20 ml d'ethanol. On ajoute 4.5 9 d'acetoacetate d'ethyle et 3.5 ml d'ammoniaque concentree. On porte le melange reactionnel au reflux pendant 20 heures puis evapore a sec le solvant. Le residu sec recristallise dans un melange isopropanol-ether fournit 3 9 d'un produit de premier jet fondant a 212-213.
Le chlorhydrate de la 4- ~ . (3-terbutylamino 2-hydroxy propyloxy~ pheny ~ 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine fond vers 140.
Analyse C26H386N2' ClH = 511-26 C H N Cl %
Calcule61.107.69 5.48 6.93 Trouve61.07i.58 5.41 7.10 61.147.74 5.39 6.95 EXEMPLE X
4- ~. (N-ethyl pyrrolidinyl-2) methyloxy pheny ~ 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine.
En utilisant le même mode operatoire qu'a l'exemple 1 au départ de 10.3 9 de 2-(N-ethyl pyrrolidinyl-2-méthyloxy) benzaldehyde et de 11.5 9 d'acetoacetate d'ethyle, Dn obtient apres recristallisation de l'ether isopropylique 4.7 9 de produit pur fondant a 80-83. Le produit est assez soluble dans l'acide chlorhydrique dilue donnant naissance au chlorhy-drate que l'on isole apres evaporation a sec.
Analyse C26H365N2 4 C H N %
Calcule 68.39 7.94 6.13 ~-~ Trouve 68.37 7.45 5.95 EXEMPLE XI
.. . .. . ..
I Etude pharmacologique des composes selon invention L'etude pharmacologique a ete effectuee sur des lots de chiens anesthesies 3 I'urethane dont on enregistre la pression arterielle par capteur de pression, la fréquence cardiaque, le debit cardiaque par la methode de thermo dilution et le debit sanguin femoral à l'aide d'un debitmetre electro-magnetique.
On mesure en même temps la concentration en oxygene veineux coronaire par la Methode de Van Slyke, le debit sanguin coronaire par la m~thode de thermo dilution et le debit sanguin cerebral par la methode au protoxyde d'azote.
, L'injection par voie intraveineuse des composes selon l'invention a des doses comprises entre 0.01 et 0.20 mg/kg entraîne une baisse de la pression arterielle diastolique.
I - une baisse peu importante de la pression arterielle ;~ systolique - une augmentation tres importante du debit cardiaque allant de 200 a 500% du debit normal - une augmentation du debit femoral - une augmentation du debit cérebral ;. - une augmentation importante du debit coronaire (200 a 300% du debit normal) La consommation d'oxygene par le coeur n'est pas . modifi~e.
L'administration des composes par voie buccale entrafne une augmentation du debit cardiaque d'une importance au moins egale.
Les composes de l'invention sont tres peu toxiques et les doses les plus elevees sont bien tolerees.
Claims (14)
1. Procédé d'obtention de nouvelles 1,4-dihydro-pyridines répondant à la formule générale I:
dans laquelle R1 et R2 distinctement ou simultané-ment, représentent un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente méthyle, R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitue par un hydroxyle, et X représente soit un groupement pentahalogéno phényle de formule:
dans laquelle Hal est un atome d'halogène soit un groupe phényle o. substitue de formule:
dans laquelle R5 représente un radical alcynyle de 2 à 4 atomes de carbone, cyclopropyl alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone, 1-chloroprop-1-ényloxy ou un amino alcoxy inférieur de formule:
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 2, R6 est de l'hydrogène, R7 est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R8 est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien -R6-CH-N-R7 représente le radical pyrrolidinyl, caractérisé en ce que:
- lorsque R1 et R2 sont identiques, on condense selon la réaction de Hantsch un benzaldéhyde de formule générale III:
X - CHO (III) dans laquelle X représente un groupement pentahalogéno phényle de formule:
dans laquelle Hal est défini comme précédemment ou un groupe phényle o. substitue de formule:
dans laquelle le radical R5 est défini comme précédemment avec un .beta.-cétoester de formule générale II:
R3 CO CH2 COOR2 (II) dans laquelle les substituants R2 et R3 sont définis comme précédemment en présence d'un dérivé azoté de formule générale IV:
R4NH2 (IV) (R4 étant défini comme précédemment) pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I; ou - lorsque R1 et R2 sont identiques ou différents, on condense d'abord un .beta.-cétoester de formule générale II avec un dérivé
azoté de formule générale IV pour obtenir intermédiairement un .beta.-amino crotonate d'alcoyle de formule générale V:
(V) dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment que l'on fait réagir avec un benzaldéhyde substitué
de formule générale III et avec un .beta.-cétoester de formule générale VI:
R3 CO CH2 COOR1 (VI) dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R1 identique ou différent de R2 est défini comme précédemment pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I; ou - lorsque R1 et R2 sont identiques ou différents, on condense un benzaldéhyde substitué de formule générale III avec une molécule de .beta.-cétoester de formule générale II pour obtenir le dérivé benzylidénique de formule générale VII:
(VII) dans laquelle les substituants X, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus que l'on condense avec un .beta.-amino crotonate d'alcoyle de formule générale VIII:
(VIII) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I:
dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents, R3, R4 et X
demeurent inchangés.
dans laquelle R1 et R2 distinctement ou simultané-ment, représentent un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente méthyle, R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitue par un hydroxyle, et X représente soit un groupement pentahalogéno phényle de formule:
dans laquelle Hal est un atome d'halogène soit un groupe phényle o. substitue de formule:
dans laquelle R5 représente un radical alcynyle de 2 à 4 atomes de carbone, cyclopropyl alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone, 1-chloroprop-1-ényloxy ou un amino alcoxy inférieur de formule:
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 2, R6 est de l'hydrogène, R7 est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R8 est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien -R6-CH-N-R7 représente le radical pyrrolidinyl, caractérisé en ce que:
- lorsque R1 et R2 sont identiques, on condense selon la réaction de Hantsch un benzaldéhyde de formule générale III:
X - CHO (III) dans laquelle X représente un groupement pentahalogéno phényle de formule:
dans laquelle Hal est défini comme précédemment ou un groupe phényle o. substitue de formule:
dans laquelle le radical R5 est défini comme précédemment avec un .beta.-cétoester de formule générale II:
R3 CO CH2 COOR2 (II) dans laquelle les substituants R2 et R3 sont définis comme précédemment en présence d'un dérivé azoté de formule générale IV:
R4NH2 (IV) (R4 étant défini comme précédemment) pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I; ou - lorsque R1 et R2 sont identiques ou différents, on condense d'abord un .beta.-cétoester de formule générale II avec un dérivé
azoté de formule générale IV pour obtenir intermédiairement un .beta.-amino crotonate d'alcoyle de formule générale V:
(V) dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment que l'on fait réagir avec un benzaldéhyde substitué
de formule générale III et avec un .beta.-cétoester de formule générale VI:
R3 CO CH2 COOR1 (VI) dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R1 identique ou différent de R2 est défini comme précédemment pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I; ou - lorsque R1 et R2 sont identiques ou différents, on condense un benzaldéhyde substitué de formule générale III avec une molécule de .beta.-cétoester de formule générale II pour obtenir le dérivé benzylidénique de formule générale VII:
(VII) dans laquelle les substituants X, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus que l'on condense avec un .beta.-amino crotonate d'alcoyle de formule générale VIII:
(VIII) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I:
dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents, R3, R4 et X
demeurent inchangés.
2. Un procédé de préparation de nouvelles 1,4-dihydropyridines répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle R1 et R2 distinctement ou simultané-ment, représentent un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente méthyle, R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un hydroxyle, et X représente soit un groupement pentahalogéno phényle de formule:
dans laquelle Hal est un atome d'halogène soit un groupe phényle o. substitué
de formule:
dans laquelle R5 représente un radical alcynyle de 2 à 4 atomes de carbone, cyclopropyl alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone, 1-chloroprop-1-ényloxy ou un amino alcoxy inférieur de formule:
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 2 R6 est de l'hydrogène, R7 est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R8 est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien -R6-CH-N-R7 représente le radical pyrrolidinyl, caractérisé en ce que l'on condense selon la réaction de Hantsch un benzaldéhyde de formule générale III:
X - CHO (III) dans laquelle X représente un groupement pentahalogéno phényle de formule:
dans laquelle Hal est défini comme précédemment ou un groupe phényle o. substitué de formule:
dans laquelle le radical R5 est défini comme précédemment avec un .beta.-cétoester de formule générale II:
R3 CO CH2 COOR2 (II) dans laquelle les substituants R2 et R3 sont définis comme précédemment en présence d'un dérivé azoté de formule générale IV:
R4NH2 (IV) (R4 étant défini comme précédemment) pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique.
(I) dans laquelle R1 et R2 distinctement ou simultané-ment, représentent un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente méthyle, R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un hydroxyle, et X représente soit un groupement pentahalogéno phényle de formule:
dans laquelle Hal est un atome d'halogène soit un groupe phényle o. substitué
de formule:
dans laquelle R5 représente un radical alcynyle de 2 à 4 atomes de carbone, cyclopropyl alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone, 1-chloroprop-1-ényloxy ou un amino alcoxy inférieur de formule:
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 2 R6 est de l'hydrogène, R7 est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R8 est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien -R6-CH-N-R7 représente le radical pyrrolidinyl, caractérisé en ce que l'on condense selon la réaction de Hantsch un benzaldéhyde de formule générale III:
X - CHO (III) dans laquelle X représente un groupement pentahalogéno phényle de formule:
dans laquelle Hal est défini comme précédemment ou un groupe phényle o. substitué de formule:
dans laquelle le radical R5 est défini comme précédemment avec un .beta.-cétoester de formule générale II:
R3 CO CH2 COOR2 (II) dans laquelle les substituants R2 et R3 sont définis comme précédemment en présence d'un dérivé azoté de formule générale IV:
R4NH2 (IV) (R4 étant défini comme précédemment) pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique.
3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester .beta.-cétonique de formule générale II avec un composé azoté de formule générale IV pour former un .beta.-amino crotonate d'alcoyle de formule générale V:
(V) dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment puis fait réagir le .beta.-amino crotonate d'alcoyle ainsi formé avec un benzaldéhyde substitué de formule générale III et avec un .beta.-cétoester de formule générale VI:
R3 CO CH2 COOR1 (VI) dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I.
(V) dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment puis fait réagir le .beta.-amino crotonate d'alcoyle ainsi formé avec un benzaldéhyde substitué de formule générale III et avec un .beta.-cétoester de formule générale VI:
R3 CO CH2 COOR1 (VI) dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I.
4. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on condense un benzaldéhyde substitué de formule générale III avec une molécule d'ester .beta.-cétonique de formule générale II pour former un dérivé benzylidénique de formule générale VII:
(VII) dans laquelle les substituants X, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus que l'on condense avec un .beta.-amino crotonate d'alcoyle de formule générale VIII:
(VIII) pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I:
dans laquelle la définition des substituants R1, R2, R3, R4 et X demeure inchangée.
(VII) dans laquelle les substituants X, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus que l'on condense avec un .beta.-amino crotonate d'alcoyle de formule générale VIII:
(VIII) pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I:
dans laquelle la définition des substituants R1, R2, R3, R4 et X demeure inchangée.
5. Un procédé selon l'une des revendications 2 à 4 caractérisé en ce que:
a) la condensation de Hantsch est effectuée par chauffage entre 50 et 150°.
b) la condensation est effectuée dans un solvant inerte, comme par exemple un solvant hydroxylé ou poly-hydroxylé tel que l'éthanol, le butanol, l'éthylène glycol ou le propylène glycol; un éther linéaire ou cyclique tel que l'éther isopropylique ou le tétrahydrofuran, un dialcoyl amide aliphatique, le diméthyl sulfoxyde, l'hexaméthyl phosphoro-triamide ou une trialcoylamine comme la triéthylamine.
c) le dérivé aminé R4NH2 est utilisé sous forme de base ou sous forme de sel avec un acide.
d) le benzaldéhyde substitué de formule III peut être employé sous forme libre ou sous forme de dérivé immédiat tel que diméthylcétal ou combinaison bisulfitique.
a) la condensation de Hantsch est effectuée par chauffage entre 50 et 150°.
b) la condensation est effectuée dans un solvant inerte, comme par exemple un solvant hydroxylé ou poly-hydroxylé tel que l'éthanol, le butanol, l'éthylène glycol ou le propylène glycol; un éther linéaire ou cyclique tel que l'éther isopropylique ou le tétrahydrofuran, un dialcoyl amide aliphatique, le diméthyl sulfoxyde, l'hexaméthyl phosphoro-triamide ou une trialcoylamine comme la triéthylamine.
c) le dérivé aminé R4NH2 est utilisé sous forme de base ou sous forme de sel avec un acide.
d) le benzaldéhyde substitué de formule III peut être employé sous forme libre ou sous forme de dérivé immédiat tel que diméthylcétal ou combinaison bisulfitique.
6. Un procédé d'obtention de la 4-pentafluoro phényl 3,5-diéthoxycarbonyl 2,6-diméthyl 1,4-dihydropyridine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense dans les conditions de la réaction de Hantsch, le pentafluoro benzal-déhyde avec l'ammoniaque et l'acétyl acétate d'éthyle et obtient la 1,4-dihydropyridine désirée.
7. Un procédé d'obtention de la dl 1-(3'-terbutyl-amino 2'-hydroxypropyl) 4-pentafluorophényl 2,6-diméthyl 3,5-diéthoxycarbonyl 1,4-dihydropyridine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense la dl 3-terbutyl 1-amino propanol-2, le pentafluorobenzaldéhyde et l'acétyl acétate d'éthyle et obtient la 1,4-dihydropyridine désirée que l'on salifie le cas échéant par addition d'un acide.
8. Un procédé d'obtention de la 4-[o. (1-chloroprop-1-ényloxy) phényl] 2,6-diméthyl 3,5-diéthoxycarbonyl 1,4-dihydropyridine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense le o. (1-chloroprop-1-ényloxy) benzaldéhyde, l'ammoniaque et l'acétyl acétate d'éthyle pour obtenir la 1,4-dihydropyridine désirée.
9. Un procédé d'obtention de la 4-[o. (N-éthyl pyrrolidinyl-2) méthyloxy phény] 2,6-diméthyl 3,5-diéthoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine, selon la revendication 1, carac-térisé en ce que l'on condense le 2-(N-éthyl pyrrolidinyl-2 méthyloxy) benzaldéhyde, l'ammoniaque et l'acétyl acétate d'éthyle pour obtenir la 1,4-dihydropyridine désirée, que l'on peut salifier le cas échéant par addition d'un acide.
10. Les 1,4-dihydropyridines répondant à la formule générale I:
(I) dans laquelle R1 et R2 distinctement ou simultané-ment, représentent un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente méthyle, R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un hydroxyle, et X représente soit un groupement pentahalogéno phényle de formule:
dans laquelle Hal est un atome d'halogène soit un groupe phényle o. substitué
de formule:
dans laquelle R5 représente un radical alcynyle de 2 à 4 atomes de carbone, cyclopropyl alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone, 1-chloroprop-1-ényloxy ou un amino alcoxy inférieur de formule:
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 2, R6 est de l'hydrogène, R7 est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R8 est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien -R6-CH-N-R7 représente le radical pyrrolidinyl, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la reven-dication 1 et 2 ou un de ses équivalents chimiques.
(I) dans laquelle R1 et R2 distinctement ou simultané-ment, représentent un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente méthyle, R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un hydroxyle, et X représente soit un groupement pentahalogéno phényle de formule:
dans laquelle Hal est un atome d'halogène soit un groupe phényle o. substitué
de formule:
dans laquelle R5 représente un radical alcynyle de 2 à 4 atomes de carbone, cyclopropyl alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone, 1-chloroprop-1-ényloxy ou un amino alcoxy inférieur de formule:
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 2, R6 est de l'hydrogène, R7 est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R8 est un radical alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien -R6-CH-N-R7 représente le radical pyrrolidinyl, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la reven-dication 1 et 2 ou un de ses équivalents chimiques.
11. La 4-pentafluorophényl 3,5-diéthoxycarbonyl 2,6-diméthyl 1,4-dihydropyridine, chaque fois qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 6 ou un de leurs équiva-lents chimiques.
12. La dl 1-(3'-terbutylamino 2'-hydroxypropyl) 4-pentafluorophényl 2,6-diméthyl 3,5-diethoxycarbonyl 1,4-dihydropyridine et ses sels, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 7 ou un de leurs équiva-lents chimiques.
13. La 4-[o. (1-chloroprop-1-ényloxy) phényl] 2,6-diméthyl 3,5-diéthoxycarbonyl 1,4-dihydropyridine, chaque fois qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 8 ou un de leurs équivalents chimiques.
14. La 4-[o. (N-éthyl pyrrolidinyl-2) méthyloxy-phényl] 2,6-diméthyl 3,5-diéthoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine et ses sels, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé
de la revendication 9 ou un de leurs équivalents chimiques.
de la revendication 9 ou un de leurs équivalents chimiques.
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| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
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| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8503426D0 (en) * | 1985-02-11 | 1985-03-13 | Ici Plc | Pyridine derivatives |
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| NL192385C (nl) * | 1985-08-21 | 1997-07-04 | Glaxo Spa | 6-alkyl-4-fenyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinecarbonzuuresters, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze esters bevatten. |
| EP0226271B1 (fr) * | 1985-08-21 | 1990-11-22 | GLAXO S.p.A. | Dihydro-1,4 pyridines, leur préparation et composition pharmaceutique |
| DE3544211A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| IT1204459B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1204462B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| GR1002248B (en) * | 1988-03-08 | 1996-04-23 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 1,4-dihydropyridine derivatives preparation method |
| US5158963A (en) * | 1989-08-02 | 1992-10-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| EP0461264A4 (en) * | 1989-12-29 | 1992-02-19 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient |
| IT1283793B1 (it) * | 1996-08-23 | 1998-04-30 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione di diidropiridine |
| WO2000005209A1 (fr) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Lin, Tong-Ho | GUAIACOXYPROPANOLAMINES A ACTIVITE α/β-ADRENOLYTIQUE |
| PT2797416T (pt) | 2011-12-28 | 2017-10-23 | Global Blood Therapeutics Inc | Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos |
| ES2790358T3 (es) | 2011-12-28 | 2020-10-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| CN105073728A (zh) | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
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| US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| AP2015008718A0 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| DK3102208T3 (da) | 2014-02-07 | 2021-03-08 | Global Blood Therapeutics Inc | Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd |
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