La présente invention a pour objet l'obtention de nouvelles dihydropyridines. Elle a plus particulièrement pour objet l'obtention des 1,4-dihydropyridines substituées en position 4 par un radical aromatique.
Elle concerne spécifiquement l'obtention des 4-aryl 1 ,4dihy- dropyridines de formule générale I:
EMI1.1
dans laquelle R1 et R2 distinctement ou simultanément, représentent un radical alcoyle inférieur en chaîne droite ou ramifiée, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un hydroxyle, un radical amino, (alcoyl inférieur) aminé, di-(alcoyl inférieur) amino, alcoxy et alcoxy inférieur;
R3 représente un radical alcoyle inférieur;
R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement substitué, et
X représente soit un groupement pentahalogéno phényle de
EMI1.2
dans laquelle Hal est un atome d'halogène soit un groupe phényle o.substitué de formule:
:
EMI1.3
dans laquelle R5 représente un radical cyclopropyle, alcènyle inférieur, alcynyle inférieur, un radical cyclopropyloxy, alcènyloxy inférieur. alcynyloxy inférieur, cyclopropyl alcoxy inférieur, arylalcényloxy inférieur, halogéno alcènyloxy inférieur ou amino alcoxy inférieur de formule:
EMI1.4
dans laquelle n est un nombre entier variant de O à 2;
n' est un nombre entier variant de O à 3;
R6 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R7 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R8 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
ou bien R6 et R7 représentent ensemble la chaîne alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone d'un hétérocycle azoté, ou bien
R7 et R8 représentent ensemble la chaîne alcoylène d'un hétérocycle azoté qui peut inclure en outre un autre hétéro atome, ayant de 2 à 6 atomes de carbone avec la restriction que R7 et R8 ne sont pas simultanément de l'hydrogène.
L'invention a également pour objet l'obtention des sels d'addition des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible, notamment lorsque R1.
etlou R2 et/ou R4 et/ou R7 et R8 ou R6 et R7 renferment un substituant basique ou lorsque R4 est de l'hydrogène.
D'une manière générale, le terme alcoyle inférieur désigne
un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone en
chaîne droite ou ramifiée.
On pourra citer de préférence parmi les représentants de cette
classe les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n
butyle, ter-butyle, pentyle et neo-pentyle.
Le terme alcényle inférieur désigne un radical hydrocarboné
comportant une ou plusieurs doubles liaisons et ayant de 2 à
6 atomes de carbone, comme par exemple vinyle, allyle, méthallyle, diméthylallyle butényle, butadiényle ou pentadiényle.
Le terme alcynyle inférieur désigne un radical hydrocar
boné comportant une ou deux triples liaisons et ayant de 2 à
6 atomes de carbone comme par exemple éthynyl, propyn-l-yl,
propyn-2-yl, butynyl, butadiynyl, ou hexadiynyl.
Le terme aryle désigne un radical phényle non substitué ou
substitué par un à quatre substituants choisis dans le groupe
constitué par un alcoyle inférieur, un atome d'halogène, un
hydroxy, un méthylène dioxy, un benzyloxy, un alcoxy inférieur,
un amino, un trifluorométhyle, un trifluorométhyloxy, un
sulfonamîdo, un groupe nitro, carboxamido ou carboxyalcoyle.
On pourra citer comme exemple de tels radicaux aryle, un radical
m-trifluorométhylphényle, 2,4-dichlorophényle, 3,4,5-trimèthoxy-
phényle, 2,4-dinitrophényle, 3,4-diméthoxy, ou 4-hydroxy, 3,5
diméthoxyphényle.
Parmi les composés obtenus selon le procédé de l'invention,
on distinguera plus particulièrement les composés de formule 1'.
EMI1.5
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, et
R's représente un radical cyclopropyle, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, un groupement OA dans lequel A représente un radical cyclopropyle, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cyclopropylalcoyle inférieur, arylalcényle inférieur, halogéno alcényle inférieur, (N-alcoyl inférieur pyrrolidinyl) méthyle et (N-alcoyl inférieur pipéridinyl) alcoyle inférieur.
On distinguera aussi les composés de formule (I"):
EMI1.6
dans laquelle Hal représente simultanément ou distinctement un atome de fluor. de chlore, de brome ou d'iode et les substituants
R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment.
Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer à titre de composés actuellement préférés: - la 4-(pentafluorophényl) 3,5-diéthoxycarbonyl 2,6-diméthyl 1 ,4-dihydropyridine; - la 4-(pentafluorophényl) 3,5-diméthoxycarbonyl 2,6-diméthyl
I ,4-dihydropyridine; - la 4-(2', 3', 4', 5'-tétrabromo 6'-chloro phényl) 3,5 diéthoxy
carbonyl 2,6-diéthyl 1,4-dihydropyridine;
la 4-(2',3',4',5'-tétrachloro 6'-iodophényl) 3,5-di-terbutoxycar
bonyl 2,6-diméthyl 1 ,4-dihydropyridine; - la 4-(pentafluorophényl) 3,5 di-(a-diéthylamino éthoxycarbo
nyl) 2,6-diméthyl 1 4-dihydropyridine;
la 2,6-diméthyl 3,5-diéthoxycarbonyl 4-(o.propargyloxy phé nyl) 1 ,4-dihydropyridine;
; - la 2,6-diméthyl 3,5-diéthoxycarbonyl 4-(o.allyloxyphényl) 1,4
dihydropyridine;
la 2,6-diméthyl 3,5-diéthoxycarbonyl 4-(o.cyclopropyl méthyl
oxy phényl) I ,4-dihydropyridine; - la 1 -(terbutylamino 2-hydroxy phényl) 4-pentafluorophényl
2,6-diméthyl 3,5-diéthoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine et son
chlorhydrate.
Un grand nombre de dérivés 1,4-dihydropyridiniques ont déjà été préparés et décrits dans la littérature comme possédant des propriétés thérapeutiques. En particulier Heilbron ( J. Chem.
Soc. 1943, 413) a décrit des 4-aryl 1,4-dihydropyridines douées de propriétés analgésiques: B. Loev (USP 3,325,505) a décrit des 4-aryl 1,4-dihydropyridines douées de propriétés hypotensives;
Harfenist ( J. Med. Chem. 6 (1963) 361) a décrit des 4-phényl
1,4-dihydropyridines douées de propriétés anthelmintiques;
A.P. Philips ( J. of Am. Chem. Soc. 71 (1949) 4003) a décrit
des 4-phényl 1,4-dihydropyridines douées de propriétés cura
risantes. Toutefois, depuis 10 ans, l'intérêt des 4-phényl 1,4dihydropyridines a considérablement augmenté en raison de la découverte de propriétés coronaro-dilatatrices puissantes (voir
Naturwissenschaft 58 (1971) 578 et demande de brevet allemand N' 2302866).
Les composés antérieurement décrits manifestent sur la base de tests pharmacologiques des propriétés coronaro-dilatatrices ou vaso-dilatatrices intéressantes, mais leur utilisation en thérapeutique s'est trouvée limitée d'une part, par la difficulté de les utiliser par une voie autre que par voie parentérale et d'autre part, en raison de leur instabilité à la lumière et à l'oxygène atmosphérique.
Cette perte importante d'activité est due notamment à une
faible absorption par voie digestive.
On a déjà cherché à remédier à cette difficulté dans l'utilisa
tion de tels composés. Le brevet belge N 787951 décrit des compositions pharmaceutiques stables à la lumière et à l'oxygène
atmosphérique qui consiste en un mélange de 4-aryl dihydropyri
dine, d'un polyalcoylèneglycol et d'un agent colorant rouge ou jaune. Cette façon de procéder s'est avérée néanmoins insuffisante
puisque ces compositions ne sont administrables que par voie
sublinguale. En outre, ce type de compositions est d'une prépara
tion malaisée et peu pratique sur le plan industriel.
Plus récemment, la demande de brevet allemand N 2302866 a
décrit un autre moyen de résoudre ce problème. Dans cette
demande de brevet, les molécules dihydropyridiniques se trouvent
stabilisées grâce à une modification chimique rendue possible par
l'insertion d'un substituant supplémentaire. complexe à l'azote.
Il n'apparaît pas que cette méthode résolve les difficultés énoncées ci-dessus, les dosages nécessaires pour l'usage par voie
buccale s'avérant être beaucoup plus élevés que ceux efficaces par
voie parentérale.
C'est pourquoi, on peut considérer que le problème de l'admi
nistration thérapeutique des 4-aryl 1,4-dihydropyridines n'avait jusqu'ici trouvé aucune solution satisfaisante. ni d'un point de vue chimique, ni d'un point de vue pharmaceutique.
Les composés obtenus par le procédé de la présente invention, se signalent par une très bonne stabilité à la lumière ou à l'oxygène et aussi par une bonne absorption par voie digestive. En particulier leur administration par voie buccale peut se faire simplement dans un véhicule aqueux. Elle ne requiert l'adjonction ni d'un antioxydant ni d'une matière colorante.
Elle ne demande pas de formulation particulière.
Leur bonne absorption par voie digestive comporte l'avantage de ne pas requérir de posologie élevée et se trouve de ce fait plus économique.
En comparaison avec les 4-aryl 1,4-dihydropyridines déjà connues, les composés de la présente demande ont l'avantage de présenter un rapport:
dose active par voie buccale
dose active par voie parentérale sensiblement plus faible, ce qui indique un passage par voie gastro-intestinale amélioré.
Les composés de formule générale I possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ils sont doués en particulier de propriétés coronaro-dilatatrices, hypotensives et vaso-dilatatrices.
L'étude pharmacologique a été effectuée sur des lots de chiens anesthésiés à l'uréthanne dont on enregistre la pression artérielle par capteur de pression, la fréquence cardiaque, le débit cardiaque par la méthode de thermodilution et le débit sanguin fémoral à l'aide d'un débitmètre électromagnétique.
On mesure en même temps la concentration en oxygène veineux coronaire par la méthode de Van Slyke, le débit sanguin coronaire par la méthode de thermodilution et le débit sanguin cérébral par la méthode au protoxyde d'azote.
L'injection par voie intraveineuse des composés selon l'invention à des doses comprises entre 0,01 et 0,20 mg/kg entraîne une baisse de la pression artérielle diastolique: une baisse peu importante de la pression artérielle systolique: une augmentation très importante du débit cardiaque allant de
200 à 500% du débit normal; - une augmentation du débit fémoral: une augmentation du débit cérébral: - une augmentation importante du débit coronaire (200 à 300 /0
du débit normal).
La consommation d'oxygène par le coeur n'est pas modifiée.
L'administration des composés par voie buccale entraîne une augmentation du débit cardiaque d'une importance au moins égale.
Les composés de l'invention sont très peu toxiques et les doses les plus élevées sont bien tolérées.
Ils trouvent en raison de leurs propriétés et de leur faible toxicité un emploi en thérapeutique, notamment comme médicament de l'angine de poitrine, comme agent curatif ou préventif des crises douloureuses de l'angor, comme médicament de l'hypertension et pour le traitement des troubles de la circulation périphérique ou cérébrale.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir deux molécules, identiques ou différentes. d'un p-cétoester de formule: R3-CO--CH2 COOR1 (Il) une molécule d'un benzaldéhyde de formule:
X-CHO (III) et un composé azoté de formule:
R4 NH2 (IV) chacun des symboles ayant la signification donnée précédemment.
soit simultanément. en une étape, soit successivement, la première étape consistant à condenser le composé azoté et une première molécule du ss-cétoester, avec formation d'un p-amino crotonate d'alcoyle de formule:
EMI3.1
et la seconde étape consistant à condenser ledit crotonate d'alcoyle, soit avec le benzaldéhyde et la deuxième molécule du ss- cétoester, soit avec le produit de leur condensation préalable, de formule:
:
EMI3.2
On peut ensuite, si désiré, salifier le composé obtenu, par addition d'un acide minéral ou organique ou soumettre à la transestérification en milieu basique pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R2 etlou R1 sont un radical alcoyle substitué par un ou plusieurs hydroxyles, radical aminé, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxy ou alcoxy alcoxy.
Dans une variante de ce procédé, on peut faire réagir dans un premier temps l'ester ss-cétonique de formule générale II avec un composé azoté de formule générale IV pour former un p-amino crotonate d'alcoyle de formule générale V:
EMI3.3
dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment;
puis faire réagir le p-amino crotonate d'alcoyle ainsi formé avec un benzaldéhyde substitué de formule générale III et avec un ss-cetoester de formule générale VI:
R3 CO CH2 COOR1 (VI) dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I.
Dans une autre variante, il est possible de condenser d'abord le benzaldéhyde substitué de formule générale III avec une molécule d'ester ss-cétonique de formule générale Il pour former un dérivé benzylidénique de formule générale VII:
EMI3.4
dans laquelle les substituants X, R2 et R3 sont définis comme ci- dessus, que l'on condense avec un p-aminocrotonate d'alcoyle de formule générale VIII:
EMI3.5
pour obtenir une dihydropyridine de formule générale I:
EMI3.6
dans laquelle la définition des substituants Rl, Rp, R3, R4 et X demeure inchangée.
Selon des modes d'exécution préférés du procédé selon l'invention, on peut opérer comme suit:
a) la condensation de Hantsch est effectuée par chauffage entre 50 et 150';
b) la condensation est effectuée dans un solvant inerte, comme par exemple un solvant hydroxylé ou polyhydroxylé tel que l'èthanol, le butanol, l'éthylène glycol ou le propylène glycol; un éther linéaire ou cyclique tel que l'éther isopropylique ou le tétrahydrofuran, un dialcoyl amide aliphatique, le diméthyl sulfoxyde, l'hexaméthyl phosphorotiamide ou une trialcoylamine comme la triéthylamine;
c) le dérivé aminé R4NH2 est utilisé sous forme de base ou sous forme de sel avec un acide faible, comme par exemple un acétate, un phosphate ou un benzoate.
On peut également utiliser un sel d'acide fort, mais dans ce cas, il convient d'ajouter au milieu réactionnel un accepteur d'acide tel que la pyridine, la diméthylaniline, une trialcoylamine, la quinoléine, la N-méthyl pipéridine, la N-méthyl morpholine ou la N-N'-diméthyl pipérazino;
d) Le benzaldéhyde substitué de formule III peut être employé sous forme libre ou sous forme de dérivé immédiat tel que le diméthylcétal ou combinaison bisulfitique.
Lorsque la molécule comporte un substituant basique et notamment lorsque le substituant R4 représente un radical alcoyle ayant de I à 3 atomes de carbone, la molécule est basique et peut être salifiée par addition d'un acide minéral ou organique.
De même, on peut préparer par transestérification d'un composé de formule générale I pour lequel R1 et/ou R2 sont des radicaux alcoyle inférieur, un composé de formule générale I pour lequel R1 et/ou R2 représentent un radical dialcoyl inférieur amino alcoyl.
Ces composés peuvent être également salifiés.
Dans tous les cas, la salification est effectuée en milieu aqueux ou hydroalcoolique par addition d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; ou par addition d'un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique,
I'acide vanillique, l'acide mandélique, l'acide sulfosalicylique,
I'acide éthane sulfonique, l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, l'acide glucose l-phosphorique, l'acide glucose 1,6diphosphorique, l'acide benzène disulfamique, l'acide tartrique,
I'acide citrique, l'acide pyruvique, l'acide glutamique. l'alanine, la ss-alanine ou la sérine.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
E'urnlp(r I: 4- (pentajluoroplîényl) 2,6-oit2étkvi 3 5- diéllz (arto c'arhctî > 'l
1,4-dEhydro pyridine.
On met en suspension 9,8 g de pentafluorobenzaldéhyde dans 25 ml d'éthanol. On ajoute ensuite successivement 13 g d'acétylacétate d'éthyle puis 5 ml d'ammoniaque concentrée. On porte le mélange au reflux pendant 19 h puis après refroidissement évapore le solvant sous vide. On recueille ainsi 21,2 g de résidu sec, soit un rendement théorique.
Le produit brut est recristallisé dans 250 ml d'hexane à l'ébullition. Par refroidissement la 4-pentafluorophényl 2,6-diméthyl 3,5-diéthoxycarbonyl 1,4-dihydropyridine se sépare. On filtre, lave à l'hexane et sèche sous vide. On obtient ainsi 12.4 g de produit purifié, soit un rendement de 59%.
Pour l'analyse le produit est recristallisé par chaud et froid dans un mélange cyclohexane-benzene. Par repos en glacière, la 4 pentafluorophényl 2.6-diméthyl 3,5-diéthoxycarbonyl 1 ,4dihy- dropyridine précipite. On filtre. rince et sèche sous vide. On obtient finalement 8,7 g de produit pur fondant à 126-128
Ce composé se présente sous forme de cristaux solubles dans l'éthanol et le propylène glycol, peu solubles dans l'hexane, le cyclohexane et le benzène. Il est insoluble dans l'eau.
Spectre UV: conforme à la structure.
Le pentafluoro benzaldéhyde est préparé selon le procédé décrit par Nield J. Chem. Soc. 1959 p. 166.
Exemple Il:
En opérant comme à l'exemple I au départ du pentafluorobenzaldéhyde, de l'ammoniaque et de l'acétyl acétate de méthyle, on obtient la 4-pentafluorophényl 3,5-diméthoxy carbonyl 2,6- diméthyl 1,4-dihydropyridine.
En opérant comme à l'exemple I au départ du pentachlorobenzaldéhyde, de l'ammoniaque et de l'acetyl acétate de méthyle, on obtient la 4-pentachlorophényl 3,5-diméthoxycarbonyl 2,6diméthyl 1,4-dihydropyridine (le pentachlorobenzaldéhyde est obtenu selon le procédé décrit par S.D. Ross J. of Am. Chem.
Soc. 69 (1947) 1914).
En opérant comme à l'exemple I au départ du (2,3,4,5 tétrabromo 6-chloro) benzaldéhyde, de l'ammoniaque et du propionylacétate d'éthyle, on obtient la 4-(2',3',4',5'-tétrabromo 6'chloro) phényl 3,5-diéthoxycarbonyl 2,6-diéthyl 1,4-dihydropyridine.
En opérant comme à l'exemple I au départ du (2,3,4,5-tétrachloro 6-iodo) benzaldéhyde, de l'ammoniaque et de l'acétylacétate de terbutyle, on obtient la 4-(2',3',4',5'-tétrachloro 6'-iodophényl) 3,5-diterbutoxycarbonyl 2,6-diméthyl 1,4-dihydropyri- dine.
Exemple 111:
En soumettant la 4-(pentafluorophényl) 2,6-diméthyl 3,5diéthoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine à l'action du méthanolate de sodium en solution dans le méthanol puis du diéthylaminoéthanol, on obtient la 4-(pentafluorophényl) 3,5-di-(P-diéthylamino éthoxy carbonyl) 2,6-diméthyl 1,4-dihydropyridine.
Exemple IV:
dl 4-(pentaf7uorophényl) 1-63'-terbutylamino 2' hydro.ry propyl) 2.6-ciméthyl 3 .5-ciéthoxycarbctîyl J I,4-diIIydropvridine
et son chlorhydrate.
Au départ de pentafluorobenzaldéhyde, d'acétyl acétate d'éthyle et de dl-3-terbutylamino l-amino propanol-2, on obtient la dl 4-(pentafluorophényl) l-(3'-terbutylamino 2'-hydroxypropyl) 2,6-diméthyl 1,4-dihydropyridine avec un rendement de 40%. Le produit après recristallisation du pentane fond à 121-122 . La dl
1 -(3'-terbutyl 2'-hydroxy propyl) 4-pentafluoro phényl 2,6diméthyl 3,5-diéthoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine est transformée en chlorhydrate par addition de la quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique.
Exemple V:
4-(o.proparg! phényl) 3 .5-diéthoxycarbonyl 2.6-diméthyl
1,4-dihydropyridine.
On met en suspension 16 g de o.propargyloxy benzaldéhyde dans 50 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 26 g d'acétylacétate d'éthyle et 10 ml d'ammoniaque à 28%. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 19 h puis concentré sous pression réduite à sec jusqu'à poids constant. Le résidu est repris par 250 cm3 d'hexane à chaud. La solution chaude est filtrée. Par repos à la glacière la 4-(o.propargyloxyphényl) 3,5-diéthoxy carbonyl 2,6-diméthyl 1,4-dihydropyridine cristallise. On la sépare par filtration. la lave avec un peu de cyclohexane froid et sèche sous vide. On obtient ainsi 11,07 g de produit pur soit un rendement de 30%. Le produit pur fond à 122-123
Pour l'analyse un échantillon est recristallisé dans l'éther isopropylique. Le point de fusion demeure inchangé.
Le o.propargyloxy benzaldéhyde est obtenu selon la méthode décrite par W. Repp, Ann 596 (1955) 25.
Exemple VI:
4- (o .allyloxy phényl) 3 ,5-diéthoxy carbonyl 2,6-diméthyl
1 ,4-oihydro pyridine.
En opérant comme à l'exemple 1 à partir de 16,2 g de o.allyloxy benzaldéhyde, 26 g d'acétylacétate d'éthyle et 10 ml d'ammoniaque concentrée, on obtient après recristallisation de l'éther isopropylique la 4-(o.allyloxy phényl) 3,5-diéthoxy carbonyl 2,6diméthyl 1,4-dihydro pyridine avec un rendement de 28,5%.
Le produit pur fond à 105-106'.
Le o.allyloxy benzaldéhyde est obtenu à partir du salicyaldéhyde selon le procédé décrit dans le brevet américain N 2667442.
Exemple VII:
4- (o .cyclopropylmétlîyloxy phényl) 3,5-diétho.ry carbonyl
2,6-diméthyl 1,4-dihydropyridine.
En opérant comme à l'exemple I au départ de 8,8 g de (o.cyclopropyl méthyloxy) benzaldéhyde, d'acétyl acétate d'éthyle et d'ammoniaque, on obtient avec un rendement de 50% la 4 (o.cyclopropylméthyl oxyphényl) 3,5-diéthoxy carbonyl 2,6diméthyl 1 ,4dihydropyridine. Ce composé fond après recristallisation de l'éther isopropylique à 136-137'.
Le (o.cyclopropyl méthyloxy) benzaldéhyde, composé nouveau, peut être obtenu de la manière suivante:
Dans un ballon à trois tubulures et sous atmosphère inerte on introduit 30,4 g d'aldéhyde salicylique et 40,5 ml d'éthanol puis 35 g de carbonate de potassium sec. On ajoute à cette suspension maintenue sous agitation 33,8 g de bromure de cyclopropyl méthyle. On porte ensuite sous reflux pendant 4 h. On laisse refroidir à température ordinaire puis sépare l'insoluble par filtration. On rince le filtre avec un peu d'éthanol et réunit les filtrats. On évapore la solution éthanolique à sec sous pression réduite. Le résidu sec est repris par 200 ml d'eau. La fraction insoluble est extraite à l'éther à plusieurs reprises.
Les phases éthérées réunies sont lavées à la soude N puis à l'eau, séchées, sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. On recueille ainsi 37,8 g de (o.cyclopropyl méthyloxy) benzaldéhyde, soit un rendement de 90%. Le produit est purifié par distillation fractionnée sous 20 mm. On obtient ainsi 23,9 g de (o.cyclopropyl méthyloxy) benzaldéhyde distillant à 160-162 sous 20 mm (rendement 54,4%).
Le (o.cyclopropyl méthyloxy) benzaldéhyde est un liquide incolore.
On prépare de la même façon les salicyl aldéhydes substitués par action du bromure ou du chlorhydrate d'alcényle, d'alcynyle, d'arylalcényle, d'halogéno alcényle, de N-alcoyl pyrrolidinyl méthyle ou de N-alcoyl pipéridinyl méthyle sur l'aldéhyde de salicylique en présence d'un carbonate alcalin.
Les benzaldéhydes o.substitués peuvent être obtenus à partir du phtalate de méthyle ou du phtalide par alcoylation.
Exemple Vlll:
4-[o.(1-chloro prop-1-ényloxy) phénylj 2,6-diméthyl
3,5-diéthoxy carbonyl 1,4-dEhydro pyridine.
Stade A: o.(l-chloro prop-l-ényloxy) benzaldéhyde.
On introduit dans un ballon à trois tubulures 35,3 g d'aldéhyde salicylique et 50 ml d'éthanol. On ajoute 40,5 g de carbonate de potassium anhydre puis 32 g de l,3-dichloro prop-l-ène (renfermant au moins 95% d'isomère trans). On porte le mélange au reflux pendant 4 h puis on laisse refroidir à température ordinaire.
On filtre le précipité que l'on rince à l'éthanol jusqu'à disparition des voies chlore. On réunit les filtrats et les évapore à sec sous pression réduite.
Le résidu est redissous dans le minimum d'éther, lavé à l'eau puis à la soude diluée puis encore à l'eau. On sèche et concentre à sec. On recueille ainsi 55,6 g de produit brut.
Le produit est purifié par distillation sous vide. On recueille 35,5 g de produit pur distillant à 118-120 sous 0,05 mm/Hg. Le o.(l-chloro prop-l-ényloxy) benzaldéhyde fond en dessous de 50 .
Analyse: Cî0HgO2Cl= 196,63
Calculé: C 61,08 H 4,61 Cl 18,03%
Trouvé : C 60,98 H 4,69 Cl 17,81%
Stade B: On dissout 19,6 g de o.(l-chloro prop-l-ényloxy) benzaldéhyde obtenu au stade A dans 50 ml d'éthanol puis ajoute à la solution 26 g d'acétoacétate d'éthyle et 10 ml d'ammoniaque concentrée. On porte au reflux pendant 19 h environ. Par retour à température ordinaire, le mélange réactionnel cristallise. On sépare les cristaux, les essore, les rince à l'éthanol et les sèche à 60' C. On obtient ainsi 21,3 g de 4-[o.(l-chloroprop-1-ényloxy) phényl] 2,6-diméthyl 3,5-diéthoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine brute.
Le produit pur est obtenu après recristallisation de l'éther isopropylique. Fusion à 118s.
Analyse: C22H26O5NC1 = 419,91
Calculé: C 62,92 H 6,24 N 3,33 Cl 8,44%
Trouvé : C 62,78 H 6,38 N 3,30 Cl 8,68%
Exemple IX:
4-[o.(3-terbutylamino 2-hydroxy propyloxy) phényle
2.6-dimédzyl 3,5-diéthoxy carbonyl 1,4-ddlydro pyridine
et son chlorhydrate.
On dissout 4,8 g de o.(3-terbutylamino 2-hydroxy propyloxy) benzaldéhyde sous forme de chlorhydrate dans 20 ml d'éthanol.
On ajoute 4,5 g d'acétoacétate d'éthyle et 3,5 ml d'ammoniaque concentrée. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 20 h puis évapore à sec le solvant. Le résidu sec recristallisé dans un mélange isopropanol-éther fournit 3 g d'un produit de premier jet fondant à 212-213'.
Le chlorhydrate de la 4-[o.(3-terbutylamino 2-hydroxy propyloxy) phényl] 2,6-diméthyl 3,5-diéthoxy carbonyl 1,4-dihydropyri- dine fond vers 140-.
Analyse: C26H3806N2C1H = 511,26
Calculé: C 61,10 H 7,69 N 5,48 Cl 6,93%
Trouvé : C 61,07 H 7,58 N 5,41 Cl 7,10%
C 61,14 H 7,74 N 5,39 Cl 6.95%
Exemple X: 4-[o.-(N-éthyl pyrolidinyl-2) médzyloxy phényl 2,6-diméthyl
3,5-diéthoxy carbonyl 1,4-dEhydropyridine.
En utilisant le même mode opératoire qu'à l'exemple 1 au départ de 10,3 g de 2-(N-éthyl pyrrolidinyl-2-méthyloxy) benzaldéhyde et de 11,5 g d'acétoacétate d'éthyle, on obtient après recristallisation de l'éther isopropylique 4,7 g de produit pur fondant à 80-83'. Le produit est assez soluble dans l'acide chlorhydrique dilué donnant naissance au chlorhydrate que l'on isole après évaporation à sec.
Analyse: C26H3605N2 = 456,59
Calculé: C 68,39 H 7,94 N 6,13%
Trouvé : C 68,37 H 7,45 N 5.96%
The object of the present invention is to obtain new dihydropyridines. A more particular subject of the invention is the production of 1,4-dihydropyridines substituted in position 4 by an aromatic radical.
It specifically relates to the production of 4-aryl 1, 4dihydropyridines of general formula I:
EMI1.1
in which R1 and R2, separately or simultaneously, represent a lower alkyl radical in a straight or branched chain, unsubstituted or substituted by one or more substituents chosen from the group consisting of a halogen, a hydroxyl, an amino radical, (lower alkyl) amine , di- (lower alkyl) amino, alkoxy and lower alkoxy;
R3 represents a lower alkyl radical;
R4 represents hydrogen or an alkyl radical having from 1 to 3 carbon atoms optionally substituted, and
X represents either a pentahalo phenyl group of
EMI1.2
in which Hal is a halogen atom or a substituted phenyl group of the formula:
:
EMI1.3
in which R5 represents a cyclopropyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cyclopropyloxy or lower alkenyloxy radical. lower alkynyloxy, cyclopropyl lower alkoxy, arylalkenyloxy lower, halo lower alkenyloxy or amino lower alkoxy of the formula:
EMI1.4
in which n is an integer varying from 0 to 2;
n 'is an integer varying from 0 to 3;
R6 is hydrogen or a lower alkyl radical;
R7 is hydrogen or a lower alkyl radical;
R8 is hydrogen or a lower alkyl radical;
or R6 and R7 together represent the alkylene chain having 2 to 6 carbon atoms of a nitrogenous heterocycle, or else
R7 and R8 together represent the alkylene chain of a nitrogenous heterocycle which may further include another hetero atom, having 2 to 6 carbon atoms with the restriction that R7 and R8 are not simultaneously hydrogen.
A subject of the invention is also to obtain addition salts of the compounds of general formula I with a therapeutically compatible mineral or organic acid, in particular when R1.
and / or R2 and / or R4 and / or R7 and R8 or R6 and R7 contain a basic substituent or when R4 is hydrogen.
In general, the term lower alkyl denotes
a hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms in
straight or branched chain.
We can preferably cite among the representatives of this
classifies methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n
butyl, tert-butyl, pentyl and neo-pentyl.
The term lower alkenyl denotes a hydrocarbon radical
comprising one or more double bonds and having from 2 to
6 carbon atoms, such as for example vinyl, allyl, methallyl, dimethylallyl butenyl, butadienyl or pentadienyl.
The term lower alkynyl denotes a hydrocarbon radical
boné comprising one or two triple bonds and having from 2 to
6 carbon atoms such as ethynyl, propyn-l-yl,
propyn-2-yl, butynyl, butadiynyl, or hexadiynyl.
The term aryl denotes an unsubstituted phenyl radical or
substituted with one to four substituents selected from the group
consisting of a lower alkyl, a halogen atom, a
hydroxy, methylene dioxy, benzyloxy, lower alkoxy,
an amino, a trifluoromethyl, a trifluoromethyloxy, a
sulfonamido, a nitro, carboxamido or carboxyalkyl group.
As an example of such aryl radicals, a radical
m-trifluoromethylphenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4,5-trimethoxy-
phenyl, 2,4-dinitrophenyl, 3,4-dimethoxy, or 4-hydroxy, 3,5
dimethoxyphenyl.
Among the compounds obtained according to the process of the invention,
a distinction will be made more particularly between the compounds of formula 1 '.
EMI1.5
in which R1, R2, R3 and R4 are defined as above, and
R's represents a cyclopropyl, lower alkenyl or lower alkynyl radical, an OA group in which A represents a cyclopropyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cyclopropyl lower alkyl, lower arylalkenyl, lower halo alkenyl, (N-lower alkyl pyrrolidinyl) methyl and (N -lower alkyl piperidinyl) lower alkyl.
We will also distinguish the compounds of formula (I "):
EMI1.6
in which Hal simultaneously or distinctly represents a fluorine atom. chlorine, bromine or iodine and the substituents
R1, R2, R3 and R4 are defined as above.
Among the compounds of general formula I, there may be mentioned as currently preferred compounds: - 4- (pentafluorophenyl) 3,5-diethoxycarbonyl 2,6-dimethyl 1, 4-dihydropyridine; - 4- (pentafluorophenyl) 3,5-dimethoxycarbonyl 2,6-dimethyl
I, 4-dihydropyridine; - 4- (2 ', 3', 4 ', 5'-tetrabromo 6'-chloro phenyl) 3,5 diethoxy
carbonyl 2,6-diethyl 1,4-dihydropyridine;
4- (2 ', 3', 4 ', 5'-tetrachloro 6'-iodophenyl) 3,5-di-terbutoxycar
bonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine; - 4- (pentafluorophenyl) 3,5 di- (a-diethylamino ethoxycarbo
nyl) 2,6-dimethyl 1 4-dihydropyridine;
2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 4- (o.propargyloxy phe nyl) 1, 4-dihydropyridine;
; - 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 4- (o.allyloxyphenyl) 1,4
dihydropyridine;
2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 4- (o.cyclopropyl methyl
oxyphenyl) I, 4-dihydropyridine; - 1 - (terbutylamino 2-hydroxy phenyl) 4-pentafluorophenyl
2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine and its
hydrochloride.
A large number of 1,4-dihydropyridine derivatives have already been prepared and described in the literature as having therapeutic properties. In particular Heilbron (J. Chem.
Soc. 1943, 413) described 4-aryl 1,4-dihydropyridines endowed with analgesic properties: B. Loev (USP 3,325,505) described 4-aryl 1,4-dihydropyridines endowed with hypotensive properties;
Harfenist (J. Med. Chem. 6 (1963) 361) described 4-phenyl
1,4-dihydropyridines endowed with anthelmintic properties;
A.P. Philips (J. of Am. Chem. Soc. 71 (1949) 4003) described
4-phenyl 1,4-dihydropyridines endowed with cura properties
laughing. However, over the past 10 years, interest in 4-phenyl 1,4dihydropyridines has increased considerably due to the discovery of potent coronary-dilating properties (see
Naturwissenschaft 58 (1971) 578 and German patent application No. 2302866).
The compounds previously described show, on the basis of pharmacological tests, interesting coronary-dilating or vasodilating properties, but their use in therapy has been limited on the one hand, by the difficulty of using them by a route other than by route. parenteral and secondly, due to their instability to light and atmospheric oxygen.
This significant loss of activity is due in particular to a
low absorption through the digestive tract.
We have already tried to remedy this difficulty in the use
tion of such compounds. Belgian patent N 787951 describes pharmaceutical compositions which are stable to light and to oxygen.
atmospheric which consists of a mixture of 4-aryl dihydropyri
dine, a polyalkylene glycol and a red or yellow coloring agent. This way of proceeding has nevertheless proved insufficient.
since these compositions can only be administered by
sublingual. In addition, this type of compositions is of a preparation
difficult and impractical on the industrial level.
More recently, German patent application N 2302866 has
describes another way to solve this problem. In this
patent application, dihydropyridine molecules are found
stabilized thanks to a chemical modification made possible by
insertion of an additional substituent. nitrogen complex.
It does not appear that this method resolves the difficulties stated above, the dosages necessary for use by the route
buccal proving to be much higher than those effective by
parenteral route.
Therefore, we can consider that the problem of the adm
Therapeutic administration of 4-aryl 1,4-dihydropyridines had so far found no satisfactory solution. neither from a chemical point of view, nor from a pharmaceutical point of view.
The compounds obtained by the process of the present invention are distinguished by very good stability to light or to oxygen and also by good absorption by the digestive route. In particular their oral administration can be done simply in an aqueous vehicle. It does not require the addition of an antioxidant or a coloring matter.
It does not require any particular formulation.
Their good absorption by the digestive route has the advantage of not requiring a high dosage and is therefore more economical.
In comparison with the 4-aryl 1,4-dihydropyridines already known, the compounds of the present application have the advantage of presenting a report:
oral active dose
significantly lower parenterally active dose, indicating improved gastrointestinal passage.
The compounds of general formula I possess remarkable pharmacological properties. They are endowed in particular with coronary-dilating, hypotensive and vasodilating properties.
The pharmacological study was carried out on batches of dogs anesthetized with urethane, the blood pressure of which was recorded by pressure sensor, the heart rate, the cardiac output by the thermodilution method and the femoral blood flow using 'an electromagnetic flowmeter.
The coronary venous oxygen concentration is measured at the same time by the Van Slyke method, the coronary blood flow by the thermodilution method and the cerebral blood flow by the nitrous oxide method.
The intravenous injection of the compounds according to the invention at doses of between 0.01 and 0.20 mg / kg causes a drop in diastolic blood pressure: a slight drop in systolic blood pressure: a very significant increase cardiac output ranging from
200 to 500% of normal flow; - an increase in femoral flow: an increase in cerebral flow: - a significant increase in coronary flow (200 to 300/0
normal flow).
The oxygen uptake by the heart is not affected.
Oral administration of the compounds results in an increase in cardiac output of at least equal magnitude.
The compounds of the invention are not very toxic and the highest doses are well tolerated.
They find, because of their properties and their low toxicity, a use in therapy, in particular as a drug for angina pectoris, as a curative or preventive agent for painful attacks of angina, as a drug for hypertension and for the treatment. peripheral or cerebral circulation disorders.
The process according to the invention is characterized in that two molecules, identical or different, are made to react. of a p-ketoester of formula: R3-CO - CH2 COOR1 (II) a molecule of a benzaldehyde of formula:
X-CHO (III) and a nitrogenous compound of the formula:
R4 NH2 (IV) each of the symbols having the meaning given above.
either simultaneously. in one step, ie successively, the first step consisting in condensing the nitrogenous compound and a first molecule of the ss-ketoester, with the formation of an alkyl p-amino crotonate of formula:
EMI3.1
and the second step consisting in condensing said alkyl crotonate, either with benzaldehyde and the second molecule of the ss-ketoester, or with the product of their prior condensation, of formula:
:
EMI3.2
It is then possible, if desired, to salify the compound obtained by adding an inorganic or organic acid or subject to transesterification in a basic medium to obtain a compound of formula I in which R2 and / or R1 are an alkyl radical substituted by one or more hydroxyls, amino radical, alkyllamino, dialkoylamino, alkoxy or alkoxy alkoxy.
In a variant of this process, the ss-ketone ester of general formula II can be reacted first with a nitrogen compound of general formula IV to form an alkyl p-amino crotonate of general formula V:
EMI3.3
in which R2 and R3 are defined as above;
then reacting the alkyl p-amino crotonate thus formed with a substituted benzaldehyde of general formula III and with an s-ketoester of general formula VI:
R3 CO CH2 COOR1 (VI) in which R1 and R3 are defined as above to obtain a dihydropyridine of general formula I.
In another variant, it is possible to first condense the substituted benzaldehyde of general formula III with an ss-ketone ester molecule of general formula II to form a benzylidene derivative of general formula VII:
EMI3.4
in which the substituents X, R2 and R3 are defined as above, which is condensed with an alkyl p-aminocrotonate of general formula VIII:
EMI3.5
to obtain a dihydropyridine of general formula I:
EMI3.6
wherein the definition of the substituents Rl, Rp, R3, R4 and X remains unchanged.
According to preferred embodiments of the method according to the invention, it is possible to operate as follows:
a) the Hantsch condensation is carried out by heating between 50 and 150 ';
b) the condensation is carried out in an inert solvent, such as for example a hydroxylated or polyhydroxylated solvent such as ethanol, butanol, ethylene glycol or propylene glycol; a linear or cyclic ether such as isopropyl ether or tetrahydrofuran, an aliphatic dialkyl amide, dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphorotiamide or a trialkylamine such as triethylamine;
c) the amino derivative R4NH2 is used in the form of a base or in the form of a salt with a weak acid, such as for example an acetate, a phosphate or a benzoate.
A strong acid salt can also be used, but in this case, it is appropriate to add to the reaction medium an acid acceptor such as pyridine, dimethylaniline, a trialkylamine, quinoline, N-methyl piperidine, N-methyl morpholine or N-N'-dimethyl piperazino;
d) The substituted benzaldehyde of formula III can be used in free form or in the form of an immediate derivative such as dimethyl ketal or a bisulfite combination.
When the molecule comprises a basic substituent and in particular when the substituent R4 represents an alkyl radical having from 1 to 3 carbon atoms, the molecule is basic and can be salified by adding an inorganic or organic acid.
Likewise, it is possible to prepare by transesterification of a compound of general formula I for which R1 and / or R2 are lower alkyl radicals, a compound of general formula I for which R1 and / or R2 represent a lower dialkyl amino alkyl radical.
These compounds can also be salified.
In all cases, the salification is carried out in aqueous or hydroalcoholic medium by addition of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; or by adding an organic acid such as formic acid, acetic acid, benzoic acid, salicylic acid,
Vanillic acid, mandelic acid, sulfosalicylic acid,
Ethane sulfonic acid, isethionic acid, benzenesulfonic acid, glucose l-phosphoric acid, glucose 1,6-diphosphoric acid, benzene disulfamic acid, tartaric acid,
Citric acid, pyruvic acid, glutamic acid. alanine, ss-alanine or serine.
The following examples illustrate the invention.
E'urnlp (r I: 4- (pentajluoroplîényl) 2,6-oit2étkvi 3 5- diéllz (arto c'arhctî> 'l
1,4-dEhydro pyridine.
9.8 g of pentafluorobenzaldehyde are suspended in 25 ml of ethanol. 13 g of ethyl acetylacetate and then 5 ml of concentrated ammonia are then added successively. The mixture is refluxed for 19 h then after cooling the solvent evaporates in vacuo. 21.2 g of dry residue are thus collected, ie a theoretical yield.
The crude product is recrystallized from 250 ml of boiling hexane. On cooling, 4-pentafluorophenyl 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 1,4-dihydropyridine separates. Filtered, washed with hexane and dried under vacuum. 12.4 g of purified product are thus obtained, ie a yield of 59%.
For analysis, the product is recrystallized by hot and cold in a cyclohexane-benzene mixture. Upon standing in a cooler, 4 pentafluorophenyl 2,6-dimethyl 3,5-diethoxycarbonyl 1,4dihydropyridine precipitates. We filter. rinses and dries under vacuum. Finally, 8.7 g of pure product is obtained, melting at 126-128.
This compound is in the form of crystals soluble in ethanol and propylene glycol, sparingly soluble in hexane, cyclohexane and benzene. It is insoluble in water.
UV spectrum: conforms to the structure.
Pentafluoro benzaldehyde is prepared according to the process described by Nield J. Chem. Soc. 1959 p. 166.
Example He:
By operating as in Example I starting with pentafluorobenzaldehyde, ammonia and methyl acetyl acetate, 4-pentafluorophenyl 3,5-dimethoxy carbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine is obtained.
By operating as in Example I starting with pentachlorobenzaldehyde, ammonia and methyl acetyl acetate, 4-pentachlorophenyl 3,5-dimethoxycarbonyl 2,6dimethyl 1,4-dihydropyridine is obtained (pentachlorobenzaldehyde is obtained according to the method described by SD Ross J. of Am. Chem.
Soc. 69 (1947) 1914).
By operating as in Example I starting from (2,3,4,5 tetrabromo 6-chloro) benzaldehyde, ammonia and ethyl propionylacetate, 4- (2 ', 3', 4 ', 5'-tetrabromo 6'chloro) phenyl 3,5-diethoxycarbonyl 2,6-diethyl 1,4-dihydropyridine.
By operating as in Example I starting from (2,3,4,5-tetrachloro 6-iodo) benzaldehyde, ammonia and terbutyl acetylacetate, 4- (2 ', 3' is obtained , 4 ', 5'-tetrachloro 6'-iodophenyl) 3,5-diterbutoxycarbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine.
Example 111:
By subjecting 4- (pentafluorophenyl) 2,6-dimethyl 3,5diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine to the action of sodium methanolate in solution in methanol then of diethylaminoethanol, we obtain 4- (pentafluorophenyl) 3,5 -di- (P-diethylamino ethoxy carbonyl) 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine.
Example IV:
dl 4- (pentaf7uorophenyl) 1-63'-terbutylamino 2 'hydro.ry propyl) 2.6-cimethyl 3 .5-ciethoxycarbctyl J I, 4-diIIydropvridine
and its hydrochloride.
Starting from pentafluorobenzaldehyde, ethyl acetyl acetate and dl-3-terbutylamino l-amino propanol-2, we obtain dl 4- (pentafluorophenyl) l- (3'-terbutylamino 2'-hydroxypropyl) 2,6 -dimethyl 1,4-dihydropyridine with a yield of 40%. The product after recrystallization of pentane melts at 121-122. The dl
1 - (3'-terbutyl 2'-hydroxy propyl) 4-pentafluoro phenyl 2,6dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine is converted into the hydrochloride by adding the stoichiometric amount of hydrochloric acid.
Example V:
4- (o.proparg! Phenyl) 3 .5-diethoxycarbonyl 2.6-dimethyl
1,4-dihydropyridine.
16 g of o.propargyloxy benzaldehyde are suspended in 50 ml of ethanol. Then 26 g of ethyl acetylacetate and 10 ml of 28% ammonia are added. The reaction mixture is refluxed for 19 h then concentrated under reduced pressure to dryness until constant weight. The residue is taken up in 250 cm3 of hot hexane. The hot solution is filtered. On standing in a cooler, 4- (o.propargyloxyphenyl) 3,5-diethoxy carbonyl 2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine crystallizes. It is separated by filtration. wash it with a little cold cyclohexane and dry under vacuum. In this way 11.07 g of pure product is obtained, ie a yield of 30%. Pure product melts at 122-123
For analysis, a sample is recrystallized from isopropyl ether. The melting point remains unchanged.
O.propargyloxy benzaldehyde is obtained according to the method described by W. Repp, Ann 596 (1955) 25.
Example VI:
4- (o .allyloxy phenyl) 3, 5-diethoxy carbonyl 2,6-dimethyl
1,4-oihydro pyridine.
By operating as in Example 1 from 16.2 g of o.allyloxy benzaldehyde, 26 g of ethyl acetylacetate and 10 ml of concentrated ammonia, after recrystallization of isopropyl ether 4- ( o.allyloxy phenyl) 3,5-diethoxy carbonyl 2,6dimethyl 1,4-dihydro pyridine with a yield of 28.5%.
The pure product melts at 105-106 °.
O.allyloxy benzaldehyde is obtained from salicyaldehyde according to the process described in US Pat. No. 2667442.
Example VII:
4- (o .cyclopropylmetlyloxy phenyl) 3,5-dietho.ry carbonyl
2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridine.
By operating as in Example I starting with 8.8 g of (o.cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde, ethyl acetyl acetate and ammonia, one obtains with a yield of 50% the 4 (o.cyclopropylmethyl oxyphenyl) 3,5-diethoxy carbonyl 2,6dimethyl 1, 4dihydropyridine. This compound melts after recrystallization from isopropyl ether at 136-137 '.
(O.cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde, a new compound, can be obtained as follows:
30.4 g of salicylic dehyde and 40.5 ml of ethanol and then 35 g of dry potassium carbonate are introduced into a three-necked flask and under an inert atmosphere. 33.8 g of cyclopropyl methyl bromide are added to this suspension, kept under stirring. It is then brought under reflux for 4 h. Allowed to cool to ordinary temperature and then the insoluble matter is separated by filtration. The filter is rinsed with a little ethanol and the filtrates are combined. The ethanolic solution is evaporated to dryness under reduced pressure. The dry residue is taken up in 200 ml of water. The insoluble fraction is extracted with ether several times.
The combined ethereal phases are washed with N sodium hydroxide then with water, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness. 37.8 g of (o.cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde are thus collected, ie a yield of 90%. The product is purified by fractional distillation at 20 mm. In this way 23.9 g of (o.cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde distilling at 160-162 under 20 mm (yield 54.4%) is obtained.
(O.cyclopropyl methyloxy) benzaldehyde is a colorless liquid.
Substituted salicyl aldehydes are prepared in the same way by the action of alkenyl, alkynyl, arylalkenyl, halogeno alkenyl, N-alkyl pyrrolidinyl methyl or N-alkyl piperidinyl methyl bromide or hydrochloride. salicylic aldehyde in the presence of an alkali carbonate.
The o.substituted benzaldehydes can be obtained from methyl phthalate or phthalide by alkylation.
Example Vlll:
4- [o. (1-chloro prop-1-enyloxy) phenylj 2,6-dimethyl
3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dEhydro pyridine.
Stage A: o. (1-chloro prop-1-enyloxy) benzaldehyde.
35.3 g of salicylic aldehyde and 50 ml of ethanol are introduced into a three-necked flask. 40.5 g of anhydrous potassium carbonate and then 32 g of l, 3-dichloro prop-l-ene (containing at least 95% of trans isomer) are added. The mixture is refluxed for 4 h and then allowed to cool to room temperature.
The precipitate is filtered off and rinsed with ethanol until the chlorine pathways disappear. The filtrates are combined and evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is redissolved in the minimum amount of ether, washed with water then with dilute sodium hydroxide and then again with water. It is dried and concentrated to dryness. 55.6 g of crude product are thus collected.
The product is purified by vacuum distillation. 35.5 g of pure product distilling at 118-120 at 0.05 mm / Hg are collected. O. (1-Chloro prop-1-enyloxy) benzaldehyde melts below 50.
Analysis: C10HgO2Cl = 196.63
Calculated: C 61.08 H 4.61 Cl 18.03%
Found: C 60.98 H 4.69 Cl 17.81%
Stage B: 19.6 g of o. (1-chloro prop-1-enyloxy) benzaldehyde obtained in Stage A are dissolved in 50 ml of ethanol and then added to the solution 26 g of ethyl acetoacetate and 10 ml of concentrated ammonia. The mixture is refluxed for approximately 19 h. By returning to room temperature, the reaction mixture crystallizes. The crystals are separated, filtered off, rinsed with ethanol and dried at 60 ° C. In this way 21.3 g of 4- [o. (1-chloroprop-1-enyloxy) phenyl] 2,6- are obtained. crude dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyridine.
The pure product is obtained after recrystallization from isopropyl ether. Fusion at 118s.
Analysis: C22H26O5NC1 = 419.91
Calculated: C 62.92 H 6.24 N 3.33 Cl 8.44%
Found: C 62.78 H 6.38 N 3.30 Cl 8.68%
Example IX:
4- [o. (3-terbutylamino 2-hydroxy propyloxy) phenyl
2.6-dimedzyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-ddlydro pyridine
and its hydrochloride.
4.8 g of o. (3-terbutylamino 2-hydroxy propyloxy) benzaldehyde in hydrochloride form is dissolved in 20 ml of ethanol.
4.5 g of ethyl acetoacetate and 3.5 ml of concentrated ammonia are added. The reaction mixture is refluxed for 20 h then the solvent is evaporated to dryness. The dry residue recrystallized from an isopropanol-ether mixture gives 3 g of a first jet product, melting at 212-213 °.
The hydrochloride of 4- [o. (3-terbutylamino 2-hydroxy propyloxy) phenyl] 2,6-dimethyl 3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dihydropyri- dine melts at about 140-.
Analysis: C26H3806N2C1H = 511.26
Calculated: C 61.10 H 7.69 N 5.48 Cl 6.93%
Found: C 61.07 H 7.58 N 5.41 Cl 7.10%
C 61.14 H 7.74 N 5.39 Cl 6.95%
Example X: 4- [o .- (N-ethyl pyrolidinyl-2) medzyloxy phenyl 2,6-dimethyl
3,5-diethoxy carbonyl 1,4-dEhydropyridine.
Using the same procedure as in Example 1 starting with 10.3 g of 2- (N-ethyl pyrrolidinyl-2-methyloxy) benzaldehyde and 11.5 g of ethyl acetoacetate, one obtains after recrystallization from isopropyl ether 4.7 g of pure product, melting point 80-83 '. The product is quite soluble in dilute hydrochloric acid giving rise to the hydrochloride which is isolated after evaporation to dryness.
Analysis: C26H3605N2 = 456.59
Calculated: C 68.39 H 7.94 N 6.13%
Found: C 68.37 H 7.45 N 5.96%