DE2647966C2 - Derivate des 4-(6'-Methoxy-2'- naphthyl)-butan-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Derivate des 4-(6'-Methoxy-2'- naphthyl)-butan-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2647966C2
DE2647966C2 DE2647966A DE2647966A DE2647966C2 DE 2647966 C2 DE2647966 C2 DE 2647966C2 DE 2647966 A DE2647966 A DE 2647966A DE 2647966 A DE2647966 A DE 2647966A DE 2647966 C2 DE2647966 C2 DE 2647966C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
naphthyl
methoxy
butan
compounds
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2647966A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2647966A1 (de
Inventor
Alexander Crossan Harlow Essex Goudie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Original Assignee
BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB filed Critical BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Publication of DE2647966A1 publication Critical patent/DE2647966A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2647966C2 publication Critical patent/DE2647966C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

in der R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Äthyl- oder Propylgruppen oder gemeinsam die Äthylenoder 1,3-Propylengruppe bedeuten.
3. 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-äthylendioxybutan.
4. Verfahren zur Herstellung der Acetale, Enolacylate oder Enoläther nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(6'-Methoxy-2 -naphthyl)-butan-2-on in an sich bekannter Weise mit einem Alkohol unter Wasserabspaltungsbedingungen, mit einem Orthoester oder mit einem Ester eines ungesättigten Alkohols reagieren läßt.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Gegenstand der Erfindung sind Acetale, Enolacylate oder Enoläther des 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-ons der Formel (I)
CH2-CH2-CO-CH,
(D
CH3O
von Alkoholen oder Säuren mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindung 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on ist in der BE-PS 8 19 794 beschrieben. Besonders geeignete Verbindungen der Erfindung sind solche der allgemeinen Formeln (II) bis (IV)
OR1 CH2-CH2-CH = CH2
CH3O
(II)
CH3O
OR1 CH2-CH = C-CH3
OR2
CH2-CH2-C-CH3 OR3
(HD (IV)
CH3O
in denen R1 die Äthyl-, Propyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe ist und R2 und R·1 gleich oder verschieden sind und Äthyl- oder Propylgruppen oder gemeinsam die Äthylen- oder 1,3-Propylengruppe bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die insbesondere für eine orale Verabreichung geeignet sind und eine erfindungsgemäße entzündungshemmende Verbindung, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch vertraglichen Trügerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Granulaten bzw. in einer beliebigen anderen Dosierungsform vorliegen, wie sie für eine orale Verabreichung von entzündungshemmenden Medikamenten üblich sind. Derartige Arzneimittel können nach üblichen Formulierungsverfahren hergestellt werden.
Im allgemeinen enthalten die Arzneimittel 50 bis 1000 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung und können 1 bis 6 Mal täglich verabreicht werden, so daß die Tagesdosis 200 bis 2000 mg beträgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind praktisch ungiftig, wie ihre LDS0-Werte bei Mäusen zeigen, die bei einer oralen Verabreichung bei über 1 g/kg Körpergewicht liegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Wirksamkeit bei den Entzündungshemmungs-Standardtesls, wie dem Wattekügelchen-Granuloma-Test und dem durch Carageenin hervorgerufenen Ödem-Test, bei oral verabreichten Dosierungen in der Größenordnung von 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht. Hierzu wurden die nachstehenden Vergleichsversuche durchgeführt.
Es werden gemäß üblichen Standard-Tests die entzündungshemmende Wirkung und die Reizung des Magens der im Handel unter der Bezeichnung »Naproxen« erhältlichen Substanz (I):
CH(CH3)COOH
CH3O
mit der Substanz (II) verglichen, die ein Gemisch der E- und Z-Isomeren der gemäß Beispiel 3 der Erfindung hergestellten Verbindungen darstellt:
CH2 ■ CH : C(CH3) · O · COCH3
CH3O
53%
CH2 · CH2C(=CH2) ■ O ■ CO ■ CH3
roiof «*
CH3O
Zur Beurteilung der entzündungshemmenden Wirkung werden Gruppen von 8 männlichen Wistar-Ratten vom Gewicht 120 bis 165 g eine Stunde vor einer subkutanen Injektion von 0,1 ml und einer l,5prozentigen Carrageeninlösung in die Pfote, um ein Ödem zu erzeugen, die Substanzen (I) bzw. (II) oral verabreicht. Die Dauer der Ödeme beträgt 3 bis 3,5 Stunden. Die Signifikanz der Ergebnisse wird mittels Students's-T-Test beurteilt.
Zur Beurteilung einer Reizung des Magens läßt man Gruppen von 6 weiblichen Wistar-Ratten 18 Stunden vor der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Substanzen hungern. 4 Stunden später werden die Tiere getötet. Die Mägen werden entnommen und auf das Vorliegen von Erosionen der Magenschleimhaut untersucht. Die Anzahl Ratten mit Magenerosionen werden bei jeder Gruppe aufgezeichnet. Daraus wird dann der ED50-Wert berechnet.
Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen verzeichnet:
35 40 45
Tabelle I
Entzündungshemmende Wirkung		 Dosis
mg/kg p. o.		 Hemmung in %
0,001 > ρ
Substanz (I) 45
(II) 9
Tabelle II
Reizung des Magens		 40,1
41,9
Substanz ED50
mg/kg p. o.
(D
(II)		 »360
10.4
50 55 60 65
Obwohl die Substanz (I) etwa fünfmal wirksamer als die Substanz (II) beim Entzündungshemmungstest ist, reizt sie die Magenschleimhaut mehr als 35mal stärker als die Substanz (II). Demzufolge ist der therapeutische Index (Entzündungshemmung/Magenschleimhautreizung) über 7mal besser gegenüber der Vergleichssubstanz (I).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Acetale, Enolacylate oder Enoläther, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on der Formel (I)
CH2-CH2—CO-CH3
ίο I Il I (D
in an sich bekannter Weise mit einem Alkohol unter Wasserabspaltungsbedingungen, mit einem Orthoester oder mit einem Ester eines ungesättigten Alkohols reagieren läßt.
Derartige Reaktionen können unter üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, beispielsweise mit einem Alkohol unter milden Wasserabspaltungsbedingungen, oder mit einem Isopropenylester oder dergleichen.
Derartige Reaktionen finden gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise beim Siedepunkt des Gemisches unter Rückfluß, statt.
Es ist häufig vorteilhaft, einen Wasserabspaltungskatalysator, wie p-ToluolsuIfonsäure, in dem Gemisch mit vorliegen zu haben.
Beispiel 1
4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-äthylendioxybutan
Eine Lösung von 5 g 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on, 30 ml Äthylenglykol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Benzol werden 20 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, wobei sich das abgespaltene Wasser in einem Wasserabscheider (»Dean-Stark«-Falle) abscheidet. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit 60 ml verdünnter Natriumbicarbonatiösung basisch gestellt und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Petroläther vom Siedebereich 40 bis 600C erhält man 4,5 g 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-äthylendioxybutan als farblose Nädelchen vom Fp. 61 bis 69°C.
Analyse für C)7H2OO3:
ber.: C 74,97% H 7,40%
gef.: C 74,84% H 7,55%
gef.: C 75,23% H 7,45%
Beispiel 2
4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-äthoxybut-l-en und 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-äthoxybut-2-en
Eine Lösung von 5 g 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on, 10 g Orthqameisensäure-äthylester und 10 ml Äthanol werden mit 5 ml wasserfreiem, mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird das Produkt unter einem Druck von 0,01 Torr destilliert und liefert bei 150 bis 1600C ein farbloses Öl, das an einer Aluminiumoxidsäule unter Verwendung von 10% Äther enthaltendem Petroläther chromatographiert wird. Man erhält ein Gemisch aus 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-äthoxybut-l-en und 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-äthoxybut-2-en.
Beispiel 3
4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-acetoxybut-l-en und 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-acetoxybut-2-en
Ein Gemisch aus 5 g 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on, 250 g Isopropenyl-Acetat und 0,5 g p6-Toluol-
sulfonsäure wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in einer Siliciumdioxidgelsäule unter Verwendung von 10%
Äther enthaltendem Petroläther chromatographiert. Man erhält 3,5 g eines Gemisches aus 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-acetoxy-l-en und 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-2-acetoxybut-2-en.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Acetale, Enolacylate oder Enoläther des 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-ons von Alkoholen oder Säuren mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.
2. Acetale nach Anspruch 1, von der allgemeinen Formel (IV)
CH3O
OR2
CH2-CH2-C-CH3 OR3
(IV)
DE2647966A 1975-10-29 1976-10-22 Derivate des 4-(6'-Methoxy-2'- naphthyl)-butan-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2647966C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB44530/75A GB1497109A (en) 1975-10-29 1975-10-29 Naphthalene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2647966A1 DE2647966A1 (de) 1977-05-12
DE2647966C2 true DE2647966C2 (de) 1984-12-13

Family

ID=10433734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2647966A Expired DE2647966C2 (de) 1975-10-29 1976-10-22 Derivate des 4-(6'-Methoxy-2'- naphthyl)-butan-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4180585A (de)
JP (3) JPS6045167B2 (de)
DE (1) DE2647966C2 (de)
FR (1) FR2329263A1 (de)
GB (1) GB1497109A (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0011925B1 (de) * 1978-11-23 1982-09-22 Beecham Group Plc Naphthalin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung in entzündungshemmenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
DE3021516A1 (de) * 1980-06-07 1981-12-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-substituierte 3,3-dimethyl-butan-2-one, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als zwischenprodukte
JPH0731201B2 (ja) * 1987-12-31 1995-04-10 トロピックス・インコーポレーテッド 化学発光による測定法
IT1283638B1 (it) * 1996-07-29 1998-04-23 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di un naftilbutanone
US10858304B1 (en) * 2019-09-04 2020-12-08 Eastman Chemical Company Aromatic enol ethers
US10865171B1 (en) * 2019-09-04 2020-12-15 Eastman Chemical Company Process to make aromatic enol ethers and olefin isomers of aromatic enol ethers

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3923900A (en) * 1972-05-03 1975-12-02 Riker Laboratories Inc 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)ethyl hydroxymethylketone
US3943257A (en) * 1973-08-20 1976-03-09 Sandoz, Inc. 4-Alkyl-4-naphthyl butenes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6045167B2 (ja) 1985-10-08
JPS60214752A (ja) 1985-10-28
FR2329263B1 (de) 1978-12-15
JPS5257154A (en) 1977-05-11
US4180585A (en) 1979-12-25
FR2329263A1 (fr) 1977-05-27
JPS60214754A (ja) 1985-10-28
DE2647966A1 (de) 1977-05-12
JPS628420B2 (de) 1987-02-23
GB1497109A (en) 1978-01-05
JPS628421B2 (de) 1987-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2430251C2 (de) Chalconäther und diese enthaltende Arzneimittel
DE2164636C3 (de) N-(Phenoxyalkyl)-a-methylphenäthylamine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2647966C2 (de) Derivate des 4-(6'-Methoxy-2'- naphthyl)-butan-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0029247A1 (de) Alkenyl-thienyl-alkancarbonsäuren und ihre Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT390054B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzoylderivaten von aliphatischen carbonsaeuren
DE3009071A1 (de) 2-isopropylaminopyrimidinhydroxyderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2350148A1 (de) Thiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
AT343104B (de) Verfahren zur herstellung von neuen naphthalinderivaten
DE2726435C3 (de) p-Isobutylhydratropsäureguajacolester, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen enthaltende Arzneimittel
DE2502967A1 (de) Carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2462967C2 (de) Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
EP0147778A2 (de) 1,4-Naphthochinonderivate mit entzündungshemmender Wirkung
DE2428200A1 (de) Essigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
EP0313935A2 (de) Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE2656750C2 (de) In 5-Stellung substituierte 2-Indancarbonsäuren, Verfahren zu deren LIPHA-Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2617592C3 (de) 2- [4-(3-Oxo- oder Hydroxy-alkyD-phenyl] -alkansäuren und deren nicht toxische Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE959825C (de) Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung endocyclisch substituierten 2, 3-Dihydro-enzo-1, 3-oxazonen-(4)
DE3101093A1 (de) 1-phenyl-4-morpholino-but-1-en-3-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2847644A1 (de) Fluornaphthalin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2341506A1 (de) Neue biphenylderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2505813C3 (de) 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2435331C2 (de) Analoga von Prostansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Analoga von Prostansäuren enthaltende Arzneimittel
DE1936695C3 (de) 2-n-PropyI-5-thiazolcarbonsäure, ihre Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung sowie therapeutische Zusammensetzungen
DE2434337A1 (de) Glycerinester der 4-phenylbuttersaeure und deren derivate, ein verfahren zur herstellung derselben sowie pharmazeutische zubereitung
DE2430077C3 (de) 2"- eckige Klammer auf 3' - (2-Benzofuroyl) phenyl eckige Klammer zu propionsäure, ihre optisch aktiven Isomere, ihre pharmakologisch unbedenklichen niederen Alkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: JUNG, E., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. SCHIRDEWAHN, J., DI

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee