AT390054B - Verfahren zur herstellung von neuen benzoylderivaten von aliphatischen carbonsaeuren - Google Patents

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AT390054B
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Description

Nr. 390054
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoylderivaten von aliphatischen Carbonsäuren, der allgemeinen Formel
worin die drei Methoxygruppen in den Stellungen 3,4,5 oder 2,4,6 oder 2,4,5 oder 2,3,5 oder 2,3,6 vorliegen, und worin entweder A und B zusammen eine Doppelbindung darstellen oder A ein Wasserstoffatom und B eine Hydroxygruppe bedeuten, und worin weiters R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen steht, in deren verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen, sowie von Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeuten.
Der Ausdruck Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl- oderPentylgruppe.
Die verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen bedeuten die verschiedenen optisch aktiven und racemischen Formen dieser Verbindungen.
Die Alkali- und Erdalkalisalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, können beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalze sein.
Die Aminsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind die üblichen Aminsalze. Als übliche Aminsalze sind anzuführen: die Monoalkylamine wie beispielsweise das Methylamin, das Äthylamin, das Propylamin; weiters die Dialkylamine wie beispielsweise das Dimethylamin, das Diäthylamin, das Di-n-propylamin; ferner die Trialkylamine wie das Träthylamin. Desgleichen kann man anführen: das Piperidin, das Morpholin, das Piperazin und das Pyrrolidin.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Herstellung folgender Verbindungen: - von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen eine Doppelbindung bedeuten, in der isomeren Form E, sowie von Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalzen dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet; - von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die drei Methoxygruppen in den Stellungen 3,4,5 oder 2,4,5 vorliegen, in der isomeren Form E, sowie von Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalzen dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind insbesondere die folgenden zu nennen: - die (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure; - die (E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihren verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch hergestellt, daß man Glyoxylsäure, gegebenenfalls in Form eines Alkalisalzes, oder einen Alkylester dieser Säure der allgemeinen Formel OHC-COOR , (II) worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, mit einem Acetophenon der Formel -2-
Nr. 390054
worin die Methoxygruppen die vorher angeführten Stellungen einnehmen, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IA) zu erhalten, die einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) entspricht, worin A ein Wasserstoffatom und B eine Hydroxygruppe bedeuten, oder um eine Verbindung der allgemeinen Formel (lg) der Konfiguration (E) zu erhalten, die einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) entspricht, worin A und B zusammen eine Doppelbindung bedeuten, wonach man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IA) mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (lg) der Konfiguration (E) zu erhalten, wonach man gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise in das entsprechende Salz überführt oder verestert.
Durch Kondensation einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III erhält man je nach den Arbeitsbedingungen, insbesondere pH-Wert, Temperatur und Erhitzungszeit, eine Verbindung der Formel IA oder eine Verbindung der Formel lg oder ein Gemisch dieser Verbindungen.
Je nach den verschiedenen möglichen Kombinationen von pH-Wert, Temperatur und Erhitzungszeit, wie sie dem Fachmann bezüglich solcher Aldolisationen bekannt sind, erhält man mehr oder weniger große Anteile der Verbindungen IA oder lg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IA bilden sich immer an erster Stelle und die Verbindungen der allgemeinen Formel lg leiten sich von diesen durch Dehydratisierung ab.
Ganz allgemein erhöht sich der Anteil an direkt gebildeter Verbindung lg, wenn die Arbeitsbedingungen derart sind, daß das Medium stärker sauer ist (vgl. beispielsweise MATHIEU et ALLAIS, Cahiers de Synthese Organique, Bd. 3.. Seite 102, Ausführungen betreffend die Chemie der Aldolisation).
Als bevorzugte Bedingungen für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind folgende zu nennen: a) Wenn man eine Verbindung der Formel lg direkt zu gewinnen sucht, führt man die Umsetzung der Verbindung der Formel Π mit der Verbindung der Formel III in stark saurem Medium durch. Das saure Medium erhält man beispielsweise durch einen Überschuß an Glyoxylsäure oder durch die Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder durch Zusatz von Natriumhydrogcnsulfai zu dem Reaktionsmedium. Für die direkte Herstellung von Verbindungen der Formel lg kann man desgleichen beispielsweise in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei etwa 130 °C arbeiten, u. zw. nach einem ähnlichen Verfahren wie in der JP-PS 7739020 (veröffentlicht 3. Oktober 1977) (CA SS, 37442 p) oder in J.Med.Chem. 1972, Vol. IS, Nr. 9, 918-22, beschrieben.
Die Glyoxylsäure kann selbst gegebenenfalls in Form eines Alkalisalzes wie ihres Natrium- oder Kaliumsalzes angewendet werden.
Wenn man Verbindungen der Formel lg zu erhalten sucht, führt man vorzugsweise die Kondensation einer
Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III bei einer Temperatur zwischen 120 und 150 °C durch und man erwärmt vorzugsweise mehr als drei Stunden.
Es ist bekannt, daß die Aldole sich leicht zu den entsprechenden ungesättigten Verbindungen dehydratisieren, entweder durch Erwärmen oder durch Behandlung in saurem Medium, und daß diese Dehydratisierung innerhalb weniger Minuten bei hoher Temperatur durchgeführt werden kann, wie beispielsweise in der US-PS 3 953 463 beschrieben, u. zw. 1 bis 2 min bei 155 °C, bei niedrigerer Temperatur während einer entsprechend längeren Zeit. b) Wenn man Verbindungen der Formel IA zu erhalten sucht, führt man vorzugsweise die Kondensation der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III bei einem pH-Wert von mehr als 6 durch.
Man führt diese Kondensaüon vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger als 100 °C aus und erwärmt -3-
Nr. 390054 vorzugsweise weniger als 3 h lang.
Wenn man eine Verbindung der Formel Π einsetzt, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man auch vorteilhafterweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise eines alkalischen Mittels wie Natriumhydroxid oder insbesondere Kaliumhydroxid, arbeiten. c) Die Kondensation einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffes (beispielsweise Benzol, Toluol, Heptan), durchgeführt werden. d) Die eventuelle Dehydratisierung einer Verbindung der Formel 1^ zu einer Verbindung der Formel lg kann beispielsweise durch Erwärmen in saurem Medium durchgeführt werden.
Geeignete Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder ein Alkalihydrogensulfonat wie Natrium- oder KaliumhydrogensulfonaL e) Die Aufspaltung von racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I in die optisch aktiven Isomeren wird nach bekannten Methoden durchgeführt. f) Die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einem üblichen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit den entsprechenden Basen oder durch Reaktion unter doppelter Zersetzung oder durch irgendein übliches Verfahren, wie solche für diese Art von Alpha,Beta,-Äthylencarbonsäuren bekannt sind.
Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie beispielsweise in Wasser, Äthyläther, Aceton, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. g) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, können ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach üblichen Methoden durch Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, vorzugsweise in saurem Medium, durchgeführt werden. Die Säure kann beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Paratoluolsulfonsäure sein.
Die vorerwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihren verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen, sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie zeigen insbesondere eine wichtige Wirkung gegen Ulcus. Außerdem zeigen sie im Kontakt mit der Magenschleimhaut eine gastrisch antisekretorische und cytoprotektorische Wirkung.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die therapeutische Anwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie vorstehend beschrieben, in ihren verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie von pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalzen solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet
Unter den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind insbesondere die folgenden zu nennen: - die (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure, - die (E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Die Gesamtheit der vorstehend definierten Verbindungen stellt Heilmittel dar, welche für die Therapie des Menschen besonders nützlich sind, insbesondere für die Behandlung von Hyperacidität, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, Gastritis, hiatalen Hernien, sowie von gastrischen und gastroduodenalen Beschwerden, die auf Hyperacidität zurückzuführen sind.
Die Dosierung, welche sich nach dem angewendeten Produkt und den zu behandelnden Beschwerden richtet, kann beispielsweise 0,05 bis 2 g pro Tag für den Erwachsenen, auf oralem Wege, betragen.
Die vorstehend definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können demnach zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, verwendet werden.
Diese Zusammensetzungen werden so vorgesehen, daß sie auf digestivem oder parenteralem Wege verabreicht werden können.
Sie können fest oder flüssig sein und in den für die Humanmedizin üblichen pharmazeutischen Formen dargeboten werden, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulen, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen, und werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe können darin mittels in pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeter Exzipientien, eingebracht werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerige oder nichtwässerige Vehikel, Fettstoffe tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Weichmacher, Dispergierungsmittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel.
Die Verbindungen der Formeln Π und ΙΠ sind bekannte Verbindungen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese darauf zu beschränken. -4-
Nr. 390054
Beispiel 1 4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-butansäure.
Man erwärmt 19,3 g Glyoxylsäure, 50 Gew.-% in Wasser, unter vermindertem Druck bis zum Entweichen von etwa 80 % des vorliegenden Wassers und führt dann, nach Kühlen, in das Reaktionsgemisch 54,6 g 2.4.5- Trimethoxyacetophenon ein. Man erwärmt 3 h lang auf 90 °C unter vermindertem Druck (etwa 6650 Pa), wobei man gleichzeitig das restliche vorhandene Wasser abdestilliert.
Nach Kühlen des Reaktionsgemisches führt man 200 ml Toluol und 400 ml Wasser mit einem Gehalt von 7,5 g Natriumcarbonat ein. Man dekantiert, wäscht die wässerige Phase mit Toluol, säuert dann mit Chlorwasserstoffsäure (1:1) auf pH = 1 an. Man extrahiert hernach die gesuchte Verbindung mit Äthylacetat. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus 200 ml 1,2-Dichloräthan erhält man 24,6 g 4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-butansäure. F- 146 °C + 1 °C.
Analyse:
Berechnet: C % 54,93 H % 5,67 gefunden: 54,9 5,7. RMN-Spektrum: Entsprechend der Struktur.
Acidimetrie: (ausgedrückt in % der Theorie) 100,5 ± 0,5 %.
Beispiel 2 (E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Man erwärmt 11 g 4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansäure, erhalten gemäß Beispiel 1, 30 ml Essigsäure und 2 ml Chlorwasserstoffsäure conc. (d = 1,18) 2 h und 30 min lang zum Rückfluß.
Die erhaltene Lösung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt; hernach wird der auf Zusatz von 100 ml Wasser erhaltene Niederschlag filtriert und man erhält 7 g des gesuchten Rohproduktes;
F = 207 - 208 °C
Nach Umkristallisieren aus 20 ml Essigsäure erhält man 6,3 g der gesuchten reinen Verbindung. F = 210°C.
Analyse:
Berechnet: C % 58,64 H% 5,30, gefunden: 58,6 5,3. RMN-Spektrum: Die Kupplungskonstante der Vinylprotonen beträgt 16 Hz, was eine trans-Isomerie anzeigt Beispiel 3 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxy-butansäure.
Man erwärmt 29,6 g Glyoxylsäure (50 Gew.-% in Wasser) unter vermindertem Druck bis zum Entweichen von 80 % des vorhandenen Wassers, und kühlt dann. Man führt in das Reaktionsgemisch 84,1 g 3.4.5- Trimethoxyacetophenon ein. Man erwärmt 2 h lang unter vermindertem Druck (etwa 6650 Pa) auf 95 -100 °C, wobei man gleichzeitig das restliche vorhandene Wasser abdestilliert.
Nach Kühlen des Reaktionsgemisches führt man 120 ml Wasser, enthaltend 11,6 g Natriumcarbonat und Äther ein, dekantiert, wäscht die wässerige Phase mit Äther, säuert dann die wässerige Phase mit Chlorwasserstoffsäure (1:1) auf pH = 1 an.
Man extrahiert die gesuchte Verbindung mit Äthylacetat. Nach Entfernen des Extraktionslösungsmittels kristallisiert man aus 1,2-Dichloräthan um und erhält 31,5 g der gesuchten Verbindung; F = 119 -120 °C.
Analyse:
Berechnet: C % 54,93 H % 5,67, gefunden: 54,9 5,7.
Acidimetrie: (ausgedrückt in % der Theorie) 98,3 %.
Beispiel 4 (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Man erwärmt 15,8 g 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansäure, erhalten nach Beispiel 3, 20 ml Essigsäure und 20 ml Chlorwasserstoffsäure conc. (d = 1,18) 2 h und 30 min lang zum Rückfluß.
Man kühlt das Reaktionsgemisch und fällt mit Wasser.
Man filtriert den entstandenen Niederschlag und eihält 12 g des gesuchten Rohproduktes; F = 140 °C.
Nach Umkristallisieren aus 40 ml eines Gemisches (1:1) aus Äthanol und Wasser erhält man 10,5 g der gesuchten reinen Verbindung; F = 144 °C. -5-
Nr. 390054
Analyse:
Berechnet: C % 58,64 H % 5,30, gefunden: 58,4 5,3.
Acidimetrie: (ausgedrückt in % der Theorie) 98,7 ± 0,5 %. RMN-Spektrum: Die Kupplungskonstante der Vinylprotonen beträgt 16 Hz, was eine trans-Isomerie anzeigt
Beispiel 5: (E)4-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)4-oxo-2-butensäure.
Man mischt 3,3 g Kaliumhydroxidplätzchen mit 100 ml absolutem Äthanol, führt dann 31,5 g 2,4,6-Trimethoxyacetophenon und hernach tropfenweise innerhalb von 30 min bis 20 °C eine Lösung aus 4,6 g Glyoxylsäure, 80 %-ige wässerige Lösung, in 50 ml absolutem Äthanol zu.
Man erwärmt dann die erhaltene Lösung 6 h lang zum Rückfluß, und verdampft dann unter vermindertem Druck zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 300 ml Wasser auf, filtriert, nimmt das Filtrat auf, säuert es mit Clorwasserstoffsäure conc. auf pH = 1 an. Die gesuchte Verbindung kristallisiert, man saugt ab, trocknet hernach bei 60 °C unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 0,7 g der gesuchten Verbindung, welche man aus Methyläthylketon umkristallisiert. F = 152 °C ± 1 °C.
Analyse: C^H^Og (266,30)
Berechnet: C % 58,64 H % 5,30, gefunden: 58,7 5,5. RMN-Spektrum: Die Kupplungskonstante der Vinylprotonen beträgt 16 Hz, was eine trans-Isomerie anzeigt.
Beispiel 6: (E)4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)4-oxo-2-butensäure-methylester.
Man erwärmt ein Gemisch aus 20 g (E)4-(3,4,5,Trimethoxyphenyl)4-oxo-2-butensäure, 150 ml Methanol und 0,15 g Paratoluolsulfonsäure 5 h lang zum Rückfluß. Man kühlt die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur, setzt 0,2 g Natriumacetat zu und dampft unter vermindertem Druck ein. Man fügt 200 ml Toluol zu dem Rückstand hinzu, wäscht mit einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und hemach mit Wasser. Man eliminiert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser (1:1) und man erhält 10,7 g der gesuchten Verbindung. F = 94 °C.
Beispiel 7:
Morpholinsalz der (E)4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)4-oxo-2-butensäure.
Man gießt 50 ml Äthyläther, welcher 1,758 g Morpholin enthält, in eine Lösung, die 5,375 g (E)4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)4-oxo-2-butensäure enthält. Man filtriert den entstandenen Niederschlag, wäscht mit Äthyläther und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 6,5 g der gesuchten Verbindung. F = 140 °C.
Beispiel 8:
Natriumsalz der (E)4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)4-oxo-2-butensäure.
Man führt bei 10 °C 28 ml einer wässerigen in Natriumhydroxydlösung in ein Gemisch aus 7,7 g (E)4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)4-oxo-2-butensäure und 30 ml Wasser ein. Man filtriert und verdampft unter vermindertem Druck. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit Aceton auf, filtriert, wäscht mit Aceton und trocknet unter vermindertem Druck bei 20 eC. Man eihält 7 g der gesuchten Verbindung. F = 250 °C.
Baispislä:.
Piperidinsalz der (E)4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)4-oxo-2-butensäure.
Man fügt 50 ml Äthyläther mit einem Gehalt von 1,988 g Piperidin zu einer Lösung von 6,215 g (E)4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)4-oxo-butensäure in 1200 ml Äthyläther hinzu. Man filtriert den entstandenen Niederschlag, wäscht mit Äthyläther und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält dabei 7,3 g der gesuchten Verbindung. F = 124 °C.
Pharmakologische Studien: 1) Ermittlung der Aktivität gegen Ulcus der Verbindungen gemäß den Beispielen 1 bis 4.
Das Verfahren wurde beschrieben durch SHAY et al in Gastroenterology, i, 43, (1945).
Das Verfahren nach SHAY besteht darin, daß man Ratten Ulcus im Bereich des Magens durch Pylorusligatur induziert. Die Tiere werden mit Äther anästhesiert. Ein Längseinschnitt wird etwa 1 cm unterhalb des Sternums vorgenommen, wobei der Glandularteil des Magens und des Duodenums freigelegt wird und eine Ligatur einige -6-
Nr. 390054 mm unterhalb des Pylorus angeordnet wird. Der Muskelbereich wird unversehrt gelassen und die Haut wird durch zwei Stiche genäht.
Die Tiere erhalten unmittelbar hernach die zu studierende Verteilung bzw. Substanz auf buccalem Wege in einer Menge von 0,5 cm^/100 g und werden ohne Nahrung und Getränke gehalten, bis sie durch Öffnen der Kopfschlagader getötet werden, was etwa 16 h nach der Behandlung stattfindet.
Vor dem Entnehmen des Magens wild eine Ligatur oberhalb des Herzens angelegt
Die Magenflüssigkeit wild aufgenommen, um den pH-Wert zu bestimmen. Der Magen wird dann entlang der großen Kurve geöffnet in das physiologische Serum gespült und auf Millimeterpapier ausgebreitet, um unter der binocularen Lupe geprüft zu werden.
Man wertet die Schwere der Schädigungen makroskopisch aus, welche für jeden Magen mit 0 bis 4 bewertet werden.
Man bestimmt für jede Gruppe von Ratten die mittlere Intensität der Ulceration und man berechnet die Schutz Wirkung durch Bezug des mittleren Indexes der Gruppe gegenüber dem mittleren Index der Vergleichsgruppe.
Man bestimmt desgleichen die pH-Werte der Magenflüssigkeit für die behandelten Tiere und die Vergleichstiere.
Folgende Ergebnisse wurden erzielt:
Versuchsbeispiel Dosis mg/kg pH-Wert der Magenflüssigkeit Ulceration %-Schutz bezüglich Vergleichstieren behandelte Tiere Vergleichs- Tiere 1 100 2,5 2,3 43 2 20 4,6 3,2 100 4 3,6 3,2 72 3. 100 3,7 2,7 45 4 20 2,4 1,8 98 4 3,0 U 65 0,8 1,8 2,3 38 2) Ermittlung der Aktivität gegen Ulcus der Verbindungen gemäß den Beispielen 7 und S.
Das Verfahren wurde beschrieben durch SHAY et al in Gastroenterology, 5,43, (1945), modifiziert durch P.H.GUTH in Gastroenterology, 26.88 (1976).
Nach einem Fasten von 48 h erhalten die Ratten die zu studierende Verteilung bzw. Substanz auf buccalem Wege in einer Menge von 1 cmJ/100 g.
Eine Stunde nachher werden die Tiere mit Äther anästhesiert. Ein Längseinschnitt wird etwa 1 cm unterhalb des Sternums vorgenommen, wobei der Glandularteil des Magens und des Duodenums freigelegt wird und eine Ligatur einige mm unterhalb des Pylorus angeordnet wird. Der Muskelbereich wird genäht und die Haut wird geheftet. 1 h später werden 200 mg/kg Acetylsalicylsäure, verteilt in einer Suspension von 1 % Methylcellulose in Wasser, versetzt mit 150 mMol Chlorwasserstoffsäure, auf oralem Wege in einer Menge von 0,5 cm^/100 g verabreicht 2 h nach dieser letzten Verabreichung werden die Tiere durch Kohlendioxid getötet
Vor der Entnahme des Magens wird eine Ligatur oberhalb des Herzens angelegt
Die Magenflüssigkeit wird aufgenommen, um den pH-Wert bei behandelten Tieren und Vergleichstieren zu bestimmen.
Folgende Ergebnisse wurden erzielt
Versuchsbeispiel Dosis mg/kg DH-Wert der Maeenflüssiekeit behandelte Tiere Vergleichs tiere 7 100 4,1 2,0 7 20 2,4 1,8 7 4 2 2,3 8 100 4,6 2,3 8 20 3 2,4 8 4 2,2 2,1 8 0,8 2.3 2,4 -7-

Claims (4)

  1. Nr. 390054 3) Ermittlung der akuten Toxizität Ausgewertet wurde die letale Dosis DL50 für die Verbindungen der Beispiele 1 bis 9 nach oraler Verabreichung an Mäuse. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: Versuchsbeispiel DL50 mg/kg 1 1000 2 600 3 1000 4 600 5 200 7 >400 8 >400 9 >400 20 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoylderivaten von aliphatischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel
    30 35 worin die drei Methoxygruppen in den Stellungen 3,4,5 oder 2,4,6 oder 2,4,5 oder 2,3,5 oder 2,3,6 vorliegen, 40 und worin entweder A und B zusammen eine Doppelbindung darstellen oder A ein Wasserstoffatom und B eine Hydroxygruppe bedeuten, und worin weiters R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen steht, in deren verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen, sowie von Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Glyoxylsäure, gegebenenfalls in Form eines Alkalisalzes, oder einen Alkylester 45 dieser Säure, der allgemeinen Formel .σΐ) OHC-COOR 50 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, mit einem Acetophenon der Formel
    -8- Nr. 390054 worin die Methoxygruppen die vorher angeführten Stellungen einnehmen, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IA) zu erhalten, die einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) entspricht, worin A ein Wasserstoffatom und B eine Hydroxygruppe bedeuten, oder um eine Verbindung der allgemeinen Formel (lg) der Konfiguration (E) zu erhalten, die einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) entspricht, worin A und B 5 zusammen eine Doppelbindung bedeuten, wonach man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IA) mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IB) der Konfiguration (E) zu erhalten, wonach man gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise in das entsprechende Salz überführt oder verestert 10
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung ein Acetophenon der Formel (ΙΠ) einsetzt, worin die drei Methoxygruppen in 3,4,5- oder in 2,4,5-SteIlung vorliegen.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure, 15 dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung ein Acetophenon der Formel (ΙΠ) einsetzt, worin die drei Methoxygruppen in 3,4,5-Stellung vorliegen, und man unter Einschluß eines Dehydratisationsschrittes arbeitet
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von (E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure, 20 dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung ein Acetophenon der Formel (Π) einsetzt worin die drei Methoxygruppen in 2,4,5-Stellung vorliegen, und man unter Einschluß eines Dehydratisationsschrittes arbeitet
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