SE453493B - Nya alifatiska fenylkarboxylsyror sett for framstellning derav, anvendning derav som lekemedel och kompositioner innehallande dem - Google Patents
Nya alifatiska fenylkarboxylsyror sett for framstellning derav, anvendning derav som lekemedel och kompositioner innehallande demInfo
- Publication number
- SE453493B SE453493B SE8201840A SE8201840A SE453493B SE 453493 B SE453493 B SE 453493B SE 8201840 A SE8201840 A SE 8201840A SE 8201840 A SE8201840 A SE 8201840A SE 453493 B SE453493 B SE 453493B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen atom
- compounds
- alkali
- Prior art date
Links
- -1 PHENYL CARBOXYL ACIDS Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- JBXWNCIBOAJHPH-SNAWJCMRSA-N (e)-4-oxo-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)\C=C\C(O)=O)C=C1OC JBXWNCIBOAJHPH-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- PVCWLTQMJSUKGZ-SNAWJCMRSA-N (e)-4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical group COC1=CC(C(=O)\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC PVCWLTQMJSUKGZ-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 238000001632 acidimetric titration Methods 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000034991 Hiatal Hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010020028 Hiatus hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
| v 'f V n 10 15 20 25 30 35 40 453 493 Alkali- eller jordalkalisalterna av de produkter med for- meln (I), vari R betecknar en väteatom, kan t.ex. vara natrium-, kalium-, lítium- eller kalciumsalterna.
Aminsalterna av de föreningar med formeln (I), vari R be- tecknar en väteatom, är de vanliga aminsalterna. Bland de vanliga aminsalterna kan man nämna monoalkylaminerna såsom t.ex. metylamin, etylamin, propylamin, dialkylaminerna, så- som t.ex. dimetylamin, dietylamin, di-n-propylamin, tri- alkylaminerna, såsom trietylamin. Han kan även nämna piperi- din, morfolin, piperazin och pyrrolidin.
Uppfinningen avser isynnerhet - de föreningar, som definieras av formeln I ovan, vari A och B tillsammans betecknar en dubbelbindning, i form av E- eller Z-isomer samt alkali-, jordalkali- eller aminsalterna av dessa föreningar med formeln I, vari R betecknar en väte- atom, - de föreningar, som definieras av formeln I ovan, vari A och B tillsammans betecknar en dubbelbindning i form av E- -isomerer, samt alkali-, jordalkali- eller aminsalterna av de föreningar med formeln I, vari R betecknar en väteatom, - de föreningar, som definieras med formeln I ovan, vari de tre metoxigrupperna föreligger i 3,U,5- eller 2,U,5-ställ- ning i form av E-isomerer'samt alkali-, jordalkali- eller aminsalterna av de produkter med formeln I, vari R beteck- nar en väteatom.
Bland föreningarna enligt uppfinningen nämnes isynnerhet: - (E) U-(3,U,5-trimetoxi-fenyl)-U-oxo-2-butensyra, - (E) H-(2,H,5-trimetoxi-fenyl)-U-oxo-2-butensyra.
Enligt uppfinningen kan föreningarna med formeln I ovan i de olika möjliga stereoisomera formerna samt alkali-, jord- alkali- eller aminsalterna av de föreningar med formeln I, vari R betecknar en väteatom, framställas med ett förfaran- de, som kännetecknas av att man omsätter glyoxylsyra eller en av dess alkylestrar med formeln (II) one-coon (II) 10 15 20 25 30 35 H0 453 493 vari R betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, med en acetofenon med formeln (III) cnšo cušo __ c CH; (**ï) o cH¿o N .vari metoxigrupperna har de ställningar, som angivits ovan, för framställning av en förening med formeln IA, motsvaran- de en förening med formeln (I), vari A betecknar en väteatom och B betecknar en hydroxigrupp eller en produkt med formeln (IB), motsvarande en förening med formeln (I), vari A och B tillsammans betecknar en dubbelbindning med konfiguration (E), och av att man, om så erfordras, omsätter en förening med formeln (IA) med ett dehydratiseringsmedel för framställ- 'ning av en motsvarande produkt med formeln (IB) med (E)-kon- figuration, och av att man, om så önskas, spaltar en erhål- len förening med formeln (IA) i dess optiskt aktiva isome- rer, och av att man, om så önskas, isomeriserar en förening med formeln (IB) med (E)-konfiguration till en förening med formeln (IB) med (Z)-konfiguration och av att man, om så önskas, försaltar eller förestrar en erhållen förening med formeln (I), vari R betecknar en väteatom, med de vanliga metoderna.
Genom kondensation av en förening med formeln II och en före- ning med formeln III erhåller man beroende på förfaringsbe- tingelserna isynnerhet på pH, temperatur, värmningstid, en produkt med formeln IA eller en produkt med formeln IB eller en blandning av dessa produkter.
Beroende på de olika möjliga kombinationerna av pH, tempera- tur och värmningstid, vilket är välkänt för fackmannen inom tekniken för denna aldoliseringskemi, erhåller man mer eller mindre stora proportioner av produkt IA eller produkt IB.
Produkterna med formeln IA bildas alltid i första hand och produkterna med formeln IB uppkommer genom dehydratisering. 10 15 20 25 30 35 NO 453 493 Den andel av produkten med formeln IB, som bildas direkt, ökar i allmänhet när förfaringsbetingelserna är sådana att miljön är mycket sur (jämför t.ex. Mathieu och Allais, Cahiers de Synthèse Organique, vol. 5, sid. 102, det stycke som berör aldoliseringskemin).
Vid de föredragna betingelserna för utförande av förfaran- det enligt uppfinningen genomföres det ovan beskrivna förfa- randet pâ följande sätt: a) när man önskar erhålla en produkt med formeln IB direkt genomför man omsättningen av produkter med formeln I och pro- dukter med formeln III i stark sur miljö. Den sura miljön kan t.ex. erhållas med ett överskott av glyoxylsyra eller genom närvaron av en syra sä som saltsyra, svavelsyra, fosforsyra eller genom tillsats av natriumvätesulfonat till reaktions- miljön.
För den direkta framställningen av produkterna IB kan man även arbeta t.ex. i närvaro av ättiksyraanhydrid inemot 130°C enligt ett förfarande analogt med det, som beskrives i det japanska patentet 7 759 020, publicerat den 3 oktober 1977 (c-A 88, 37uu2 p) e11er_i J. Med. cnem. 1972, vel. 15, nr 9, 918 - 22. Glyoxylsyra kan även användas om så erfordras i form av alkalisalt såsom natrium eller kaliumsalt.
När man önskar erhålla föreningar med formeln IB utför man företrädesvis kondensationen av produkten_med formeln II och produkten med formeln III vid en temperatur mellan 120 och 15000 och företrädesvis värmer man under mer än 3 timmar.
Det är välkänt att "aldolerna" dehydratiseras mycket lätt till motsvarande omättade derivat antingen genom värmning eller genom behandling i sur miljö och att denna dehydrati- sering kan utföras antingen under några minuter vid hög tem- peratur, såsom beskrives t.ex. i det amerikanska patentet 3 953 H63 (1 till 2 minuter vid 155°C) eller vid mycket lägre temperatur under en längre tid. b) När man önskar framställa föreningar med formeln IA ut- 10 15 20 25 30 35 H0 453 495 LW för man företrädesvis kondensationen av produkten med for- meln II med produkten med formeln III vid ett pH) 6. Man ut- för företrädesvis denna kondensation vid en temperatur under 100°C och värmer företrädesvis under mindre än 3 timmar.
När man använder produkter med formeln (II), vari R beteck- nar en väteatom, kan man även med fördel arbeta vid rumstem- peratur i närvaro av en katalysator såsom ett alkaliskt me- del (natriumhydroxid) t.ex. kaliumhydroxid: c) Kondeneationen av produkten med formeln II och av pro- dukten med formeln III kan utföra: utan lösningsmedel eller i närvaro av ett lösningsmedel så som ett aromatiskt eller alifatiskt kolväte (t.ex. bensen, toluen, heptan). d) Den eventuella dehydratiseringen av en produkt med for- meln IA till produkt med formeln IB kan utföras t.e;. genom behandling under värme i sur miljö.
,, De lämpliga dehydratiseringsmedlen kan t.ex. vara saltsyra, svavelsyra, fosforsyra eller ett alkalivätesulfonat så som natrium- eller kaliumvätesulfonat. e) Spaltningen av racemiska produkter med formeln I i optiskt aktiva isomerer utföres med de vanliga metoderna. f) Alkali-, jordalkali- eller aminsalterna av produkterna med formeln I kan framställas med ett vanligt förfarande så som t.ex. genom inverkan på produkterna med formeln I av motsvarande baser eller genom omsättning under dubbel ned- brytning eller med alla de vanliga förfaranden, som är kän- da för detta slags CX,ß -etyleniska karboxylsyror.
\ . . I _ Försaltningsreakfiionen utföres företrädesvis 1 ett losnings- medel eller en blandning av lösningsmedel såsom vatten, etyl- eter, aceton, etylacetat, tetrahydrofuran eller dioxan. g) De produkter med formeln (I), vari R betecknar en alkyl- grupp med från 1 till 5 kolatomer kan framställas utgående ifrån produkter med formeln (I), vari R betecknar en väteatom, 10 15 20 25 50 35 NO 453 493 på vanligt sätt genom omsättning av en alkohol med formeln ROH, företrädesvis i sur miljö. Syran kan t.ex. vara salt- syra, fosforsyra eller paratoluensulfonsyra. h) De produkter med formeln I, vari A och B tillsammans be- tecknar en dubbelbindning, i form av Z-isomerer, kan erhål- las genom bestrålning av motsvarande föreningar med formeln I, i form av E-isomerer, enligt den metod, som beskrives i J. Org. Chem. 13, l9ü8, sid. 28U - 286.
Produkterna med formeln I ovan i form av de möjliga olika stereoisomera formerna, samt alkali-, jordalkali- eller amin- salterna av de föreningar med formeln I, vari R betecknar en väteatom, har intressanta farmakologiska egenskaper. De har isynnerhet en betydande antiulcerös aktivitet. Dessutom har de, när de bringas i kontakt med magslemhinnan, en aktivitet mot magsyrautsöndring och en cellskyddande aktivitet.
Dessa egenskaper berättigar deras användning inom terapin, och uppfinningen avser även såsom läkemedel produkterna med formeln I, såsom de definieras ovan i de möjliga olika stereo- isomera formerna, samt de farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- eller aminsalterna av de produkter med formeln I, vari R betecknar en väteatom.
Uppfinníngen avser isynnerhet såsom läkemedel: - (E) U-(3,U,5-trimetoxifenyl)-H-oxo-2-butensyra, - (E) U-(2,H,5-trimetoxifenyl)-U-oxo-2-butensyra.
Den ovan definierade gruppen av produkter utgör enligt upp- finningen läkemedel, som är mycket användbara inom human- terapin, isynnerhet för behandling av hyperklorhydrier, mag- sår och gastroduodenala sår, gastriter, hiatushernia, mag- åkommor och gastroduodenala åkommor till följd av för stark magsyra.
Den dagliga dosen, som varierar beroende på den använda produkten och åkomman ifråga kan t.ex. sträcka sig mellan 0,05 och 2 g per dag hos den vuxne vid oral administrering. 10 15 20 25 30 35 455 493 Föreliggande uppfinning avser vidare farmaceutiska komposi- tioner som, såsom aktiv huvudbeståndsdel, innehåller minst ett av de nämnda läkemedlen. Dessa kompositioner framställes så att de kan administreras via matsmältningskanalen eller parenteralt.
De kan vara fasta eller vätskor och föreligga i de farmaceu- tiska former, som ofta användes inom humanmedícinen, t.ex. enkla eller överdragna tabletter, kapslar, granulat, supposi- ~torier, injicerbara beredningar. De framställes med de van- liga metoderna.
Den aktiva beståndsdelen eller de aktiva beståndsdelarna kan inkorporeras däri med de utdrygningsmedel, som vanligen an- vändes i dessa farmaceutiska kompositioner, såsom talk, gummi arabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakao- smör, vehiklar vattenhaltiga eller ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel, konserveringsme- del.
Produkterna med formeln II och III är kända produkter.
Nedanstående exempel beskriver uppfinningen utan att begrän- sa den på något sätt.
Exempel 1 U-(2,ü,5-trimetoxifenyl)-U-oxo-2-hydroxi-butansyra Man värmer 19,3 g glyoxylsyra 50-viktprocentig i vatten under sänkt tryck, tills ca 80 % av föreliggande vatten avlägsnats, varefter man efter kylning i reaktionsblandningen inför 5U,6g 2,N,5-trimetoxi-acetofenon. Man värmer 3 timmar vid 90°C under sänkt tryck ( CYSO mm/Hg) under samtidig destillering av föreliggande resterande vatten.
Efter kylning av reaktionsmiljön satsar man: - 200 ml toluen - N00 ml vatten innehållande 7,5 g natriumkarbonat. 10 15 20 25 30 35 455 493 Man dekanterar, tvättar vattenfasen med toluen, surgör se- dan till pH = 1 med 50-procentig saltsyra. Man extraherar därefter den önskade produkten med etylacetat. Efter elimi- nering av lösningsmedel och omkristallisation i 200 ml 1,2- -dikloro-etan erhåller man 2U,6 g U-(2,ü,5-trimetoxifcnyl)-ü- -oxo-2-hydroxi-butansyra. Smp.: 1U6 É 100.
Analys: beräknat: C % 5H,93 H % 5,67 ~funnet: 5U,9 5,7 NMR-spektrum: enligt strukturen Acidimetri: (uttryckt i procent av det teoretiska): 100,5 i 0,5 z.
Exempel 2 (E) U-(2,2,5-trimetoxifenyl)-U-oxo-2-butensyra Man värmer 11 g U-(2,H,5-trimetoxifenyl)-H-oxo-2-hydroxi- -butansyra, erhållen i exempel 1, 30 ml ättiksyra och 2 ml koncentrerad saltsyra (d = 1,18) 2 timmar under återlopp.
Den erhållna lösningen kyles därefter till rumstemperatur, och efter tillsats av 100 ml vatten filtreras den erhållna fällningen, och man erhåller 7 g av den önskade råa pro- dukten. smp.; 207 - 2o8°c.
Efter omkristallisation i 20 ml ättiksyra erhåller man 6,3g av den önskade rena produkten. Smp.: 21000.
Analys: beräknat: C % 58,6ü H % 5,30 funnet: 58,6 5,3.
NMR-spektrum: kopplingskonstanten för vínylproteínerna är 16 Hz, vilket antyder en trans-isomerí.
Exempel 3 H-(3,Ä,5-trimetoxifenyl)-Ä-oxo-2-hydroxi-butansyra Man värmer 29,6 g glyoxylsyra 50-VíKtPP0C@fltíS i Vatten under sänkt tryck, tills 80 1 av föreliggande vatten av- 10 15 20 25 S0 35 453 493 lägsnats, varefter man efter kylning i reaktionsblandnínqcn satsar 8U,1 g 5,U,5-trimctoxi-acetofenon. Man värmer 2 tim- fi/ mar vid 95 - 10000 under sänkt tryck - 50 mm/Hg) genom sam- tidig destillering awgföreliggande resterande vatten.
Efter kylning av reaktionsmíljön satsar man 120 ml vatten innehållande 11,6 g natridmkarbonat och eter, dekanterar, tvättar vattenfasen med eter och surgör sedan vattenfasen till pH 1 med 50-procentig saltsyra.
Man extraherar den önskade produkten med etylacetat. Efter eliminering av extraktionslösningsmedlet och omkristallisa- tion i 1,2-dikloro-etan erhåller man 31,5 g av den önskade produkten, smp.: 119 - 120OC.
Analys: beräknat: C % 55,93 H % 5,67 funnet: C 2 5U,9 5,7 Acidimetri: (uttryckt i procent av det teoretiska) : 98,3 %.
Exempel U (E) H-(3,U,5-trímetoxifenyl)-H-oxo-2-butensyra Man återloppskokar 2 1/2 timmar 15,8 E U-(3,4,5-tPímGfi0Xí~ fenyl)-U-oxo-2-hydroxi-butansyra, erhållen i exempel 5, 20 ml ättiksyra och 20 ml koncentrerad saltsyra (d = 1,18).
Man kyler reaktionsblandningen och fäller med vatten.
Man filtrerar den bildade fällningen och erhåller 12 g av den önskade råa produkten. Smp. = 1U0°C.
Efter omkristallisation i H0 ml av en blandning (1 - 1) etanol-vatten erhåller man 10,5 g av den rena önskade pro- dukten. Smp. = 1UU°C.
Analys: C % 58,6u H 1 5,30 58,U 5,3 beräknat: funnet: 10 15 20 25 30 35 NO 453 493 10 Acidimetri: (uttryckt i procent av det teoretiska): 98,7 3 0,5 2.
NMR-spektrum: kopplingskonstanten för vinylproteinerna är 16 Hz, vilket antyder en trans-isomeri.
Exempel 5 (E) U-(2,U,6-trimetoxifenyl)-U-oxo-2-butensvra Man blandar 3,3 g kaliumhydroxid i pastiller i 100 ml absolut etanol, varefter man satsar 31,5 g 2,H,6-trimetoxi- _-acetofenon och därefter droppe för droppe under 50 minuter vid 2000 en lösning av ü,6 g 80-procentig glyoxylsyra i vat- ten i 50 ml absolut etanol.
Man återloppskokar därefter den erhållna lösningen under 6 timmar, varefter/man indunstar till torrhet under sänkt tryck. Han återupptar återstoden med 300 ml vatten, filtre- rar, utvinner filtratet, som man surgör till pH 1 med kon- centrerad saltsyra. Den önskade produkten kristalliserar, man centrifugerar den, varefter man torkar till konstant vikt vid 6000 under sänkt tryck. Han erhåller 0,7 g av den önskade produkten, som man omkristalliserar i metyletylketon. smp. = 152°c 1 1°c. beräknat: C % 58,6H H 1 5,30 funnet: 58,7 5,5.
NMR-spektrum: kopplingskonstanten för vinylproteinorna är 16 Hz, vilket antyder en trans-isomeri.
Exempel 6 (E) U-(},U,5-trimetoxífenyl)-U-oxo-2-butensyrametylester Man återloppskokar 5 timmar en blandning av 20 g (E) Ä- -(3,ü,5-trimetoxífenyl)-U-oxo-2-butensyra, 150 ml metanol och 0,15 g paratoluensulfonsyra. Man kyler den erhållna lös- ningen till rumstemperatur, man tillsätter 0,2 g natrium- acetat och indunstar under sänkt tryck. Man tillsätter 200 ml toluen till återstoden, tvättar med en vattenlösning av natriumbikarbonat och sedan med vatten. Man eliminerar lös- ningsmedlet under sänkt tryck, omkristalliserar återstoden i en blandning av metanol-vatten (1-1) Och man 8Phå119P 10 15 20 25 30 35 \/í 453 493 11 10,7 g av den önskade produkten, som smälter vid 9U°C.
Exempel 7 Morfolinsalt av (E) U-(5,U,5-trimetoxifenyl)-U-oxo-2-buten- syra Man häller 50 ml etyleter innehållande 1,758 5 morfolin i en lösning innehållande 5,375 Q (E) U-(3,H,5-trimetoxifenyl)-U- -oxo-2-butensyra. Man filtrerar den bildade fällningen, tvät- tar den med etyleter och torkar under sänkt tryck. Man er- _hå11er 6,5 g av den önskade produkten, som smälter vid 1ho°c.
Exempel 8 Natriumsalt av (E) H-(3,U,5-trimetoxifenyl)-U-oxo-2-buten- syra Man satsar vid 1OOC 28 ml av en 1N natriumhydroxidlösning i vatten i en blandning av 7,7 g (E) B-(5,U,5-trimetoxifenyl)- -M-oxo-2-butensyra och 30 ml vatten. Han filtrerar och in- dunstar under sänkt tryck. Man äterupptar den erhållna fasta substansen i aceton, filtrerar, tvättar med aceton och tor- kar under sänkt tryck vid 2000. Man erhåller 7 g av den önska- de produkten, som smälter vid 250°C.
Exempel 9 Piperidinsalt av (E) U-(3,ü,5-trimetoxifenyl)-ü-oxo-2-buten- syra Man sätter 50 ml etyleter innehållande 1,988 g piperidin till en lösning av 6,215 g (E) U-(3,H,5-trimetoxifenyl)-ü-oxo-2- -butensyra i 1200 ml etyleter. Man filtrerar den bildade fäll- ningen, tvätêar den med etyleter och torkar den under sänkt tryck. Man erhåller sålunda 7,3 g av den önskade produkten, som smälter vid 12H°C.
Farmaceutiska former Exempel 10 Tabletter Man har framställt tabletter med följande sammansättning: - (E) U-(3,ü,5-trimetoxifenyl)-U-oxo-2-butensyra.... 100 mg - Utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp ti1l..... 300 mg (exempel på utdrygningsmedel: laktos, sädstärkelse, behand- lad stärkelse, risstärkelse, magnesiumstearat, talk). 10 15 20 25 30 35 HO 453 495 12 Exempel 11 Kapslar Man har framställt kapslar med följande sammansättning: - (E) H-(2,H,5-trimetoxifenyl)-U-oxo-2-butensyra..... 100 mg - Utdrygningsmedel q.s. för en kapsel upp till . . . . . .. 500 mg.
(Exempel på utdrygningsmedel: talk, magnesiumstearat, aero- sil).
Farmakologisk undersökning 1) Bestämning av den antiulcerösa aktiviteten hos produk- terna i exemplen 1 till U Den använda tekniken har beskrivits av Shay et al i Gastro- enterology, 5, H3, (1925).
Tekniken enligt Shay består i att hos råttor orsaka sår vid nivån för magsäcken genom pylorusligatur.
Djuren söves med eter. Ett längdsnitt utföres ca 1 cm under bröstbenet, körteldelen av magsäcken och duodenum frilägges, och en ligatur placeras några millimeter under pylorus.
Muskelskiktet lämnas som det är, och huden sutureras med två agraffer.
Djuren får omedelbart därefter dispersionen eller den sub- stans, som skall undersökas oralt i en volym av 0,5 cm3/ 100 v och hålles utan varken föda eller dryck tills de dödas O genom åderlåtning via halspulsådern, vilket sker ca 16 tim- mar efter behandlingen.
Innan magsäcken tages ut göres en ligatur ovanför magmun- nen.
Magsaften utvinnes för att bestämma pH-värdet.
Magsäcken öppnas därefter utmed den stora kurvan, sköljes i fysiologiskt serum och utbredes på ett millimeterpapper för att undersökas under binokulär lupp.
Man utvärderar makroskopiskt skadornas svårighetsgrad, som räknas från 0 till U för varje magsäck. 10 15 20 25 30 35 H0 453 493 13 Man bestämmer för varje grupp av råttor medelintensiteten av såren och man beräknar skyddet genom att rapportera medelindexet för gruppen i förhållande till medelindozet för kontrollgruppen.
Man bestämmer även pH-värdena på magsaften för de behandla- de djuren och kontrolldjuren.
Man har erhållit följande resultat: 9 Produkt Dos pH i sar enligt (mg/kg) magsaf'en 2 skydd 1 förhål- exempel behandlade kontroll- lande till djur djur kontroller 1 100 2,5 2,5 M3 2 20 h,6 3,2 100 u 5,6 3,2 72 3 100 3,7 2,7 H5 U 20 2,U 1,8 98 ' ' 5,0 1,2 65 0 8 1 8 2,3 58 U 2) Bestämning av den antiulcerösa aktiviteten för produk- terna enligt exempel 7 och 8 Den använda tekniken har beskrivits av Shay et al i Gastro- enterology, 5, H3, (19U5) modifierad av P.H. Guth i Gastro- enterology, 76, 88 (1976).
Efter en fasta om Ä8 timmar får råttorna dispersionen eller den substans, som skall undersökas, oralt i en volym om 1 cmš/100 g.
En timme senare söves djuren med eter. En längsgående skära göres ca 1 cm under bröstbenet, körteldelen av magsäcken och duodenum frilägges och en ligatur placeras några millimecer under pylorus. Muskelskiktet sutureras och huden förslutes med agraffer.
En timme senare administreras oralt 200 mg/kg aspirin dis- er erad i en sus ension av 1 % metylcellulosa i vatten 5 P » _,. _ la - fl. _..,...-.._,.... 10 15 20 30 35 453 493 10 \ försatt med 150 mmol saltsyra i en volym om 0,5 cmš/100 g.
Två timmar efter den senare adminístreringen dödas djuren med hjälp av koldioxid.
Innan magsäcken tages ut göres en ligatur ovanför magmunnen.
Magsaften utvinnes för att mäta pH-värdet hos de behandlade djuren och kontrolldjuren.
Man har erhållit följande resultat: Produkt Dos pH i magsaften ëgåàššl (mg/kg) behandlade kontroll- dgur dgur 7 100 U,1 2,0 7 20 2,14 1,8 7 U 2 2,3 8 100 H,6 2,3 8 20 3 2,h 8 2,2 2,1 8 0,8 2,3 2,U 1^ 3) Bestämning av den akuta toxiciteten Man har utvärderat den dödliga dosen LD5) för derivaten i exemplen 1 till 9 efter oral administrering till mus.
De erhållna resultaten är följande: Produkt enligt exempel LDSO (mg/kg) 1000 600 1000 600 200 >U00 >H00 7UO0 \O®~7\J1J='\)1Nt-\
Claims (11)
1. Föreningar. k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln (I) cnšo cnšo c-on-cs-coon <1) Ü I I CH; o A B vari de tre metoxigrupperna föreligger i 3.4.5- eller 2.4.6- eller 2.4.5- eller 2.3.5- eller 2.3.6-ställning. och ri A och B antingen tillsammans betecknar en dubbelbindning eller betecknar A en väteatom och B en hydroxigrupp. och vari R betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med från l till 5 kolatomer i de olika möjliga stereoisomera formerna samt al- kali-. jordalkali- eller aminsalterna av de föreningar med formeln (I). vari R betecknar en väteatom.
2. föreningar med formeln I enligt krav 1. k ä n n e t e c k - _n a d e av att A och B tillsammans betecknar en dubbelbind- ning. i form av E- eller Z-isomer samt alkali-. jord- alkali- eller aminsalterna av de'produkter med formeln I. vari R betecknar en väteatom.
3. Föreningar med formeln I i krav 1. k ä n_n e t e c k - n a d e av att A och B tillsammans betecknar en dubbelbind- ning i form av E-isomer samt alkali-. jordalkalieller amin- salterna av de föreningar med formeln I. vari.R betecknar en väteatom.
4. Föreningar med formelh I i krav l. k ä n n e t e c k - n a d e av att de tre metoxigrupperna föreligger i 3.4.5- el- ler 2.4.5-ställning i form av E-isomerer samt alkali-. jord- 10 15 20 25 30 35 453 493 1! alkalieller aminsalter av de föreningar med formeln I, vari R betecknar en väteatom. av att den utgöres av (E) 4-(3,4.5-trimetoxifenyl)-4-oxo-2-butensyra.
5. Förening enligt krav l. k ä n n e t e c k n a d
6. Förening enligt krav l. k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av (E) 4-(2,4.5.-trimetoxifenyl)-4-oxo-2-butensyra.
7. Sätt att framställa föreningar med den allmänna formeln (I) cnšo cušo | c-ca-en-coon (I) Il I I cnšo 0 A B vari de tre netoxigrupperna föreligger i 3.4.5- eller 2.4.6- eller 2.4.5- eller 2.3.5- B antingen tillsannans betecknar en dubbelbindning eller be- eller 2.3.6-ställning. vari A och tecknar A en vâteaton och B en hydroxigrupp. och vari R be- tecknar en väteaton eller en alkylgrupp ned från l till 5 kol- atoner. i de olika nöjliga stereoisonera fornerna sant al- kali-. jordalkalieller aninsalterna av de föreningar ned for- neln (I). vari R betecknar en vâteaton. k ä n n e t e c k - n a t av att nan onsätter glyoxylsyra eller en av dess alkyl- estrar ned forneln (II) QHC-COOR (II) vari R betecknar en vâteaton eller en alkylgrupp ned 1-5 kol- atoner. ned en acetofenon ned formeln (III) CH3 CH 0 3 c-CH (III) CH30 O 10 15 20 25 30 453 493 1? vari metoxigrupperna har de ovan angivna positionerna, för framställning av en produkt med formeln (IA), som motsvarar en förening med formeln (I), vari A betecknar en väteatom och B betecknar en hydroxigrupp, eller en förening med formeln (IB), som motsvarar en förening med formeln (I), vari A och B tillsammans betecknar en dubbelbindning med konfiguration (E), och av att man, om så erfordras, utsätter en förening med formeln (IA) för ett dehydratiserande medel för framställning av en motsvarande produkt med formeln (IB) med (E)-konfigura- tion, och av att man, om så önskas, spaltar en erhâllen produkt med formeln (IA) i dess optiskt aktiva isomerer, och av att man, om så önskas, isomeriserar en förening med formeln (IB) med konfiguration (E) till en förening med formeln (IB) med (Z)- konfiguration och av att man, om så önskas, försaltar eller förestrar en erhâllen förening med formeln (I), vari R betecknar en väteatom, med de vanliga metoderna.
8. Förening med formeln I såsom den definieras i vilket som helst av kraven 1-4 i form av de olika möjliga stereoisomera formerna samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali- eller aminsalter av de föreningar med formeln (I), vari R be- tecknar en väteatom, till användning som aktiv terapeutisk substans.
9. Förening med formeln I enligt krav 3 till användning som aktiv terapeutisk substans.
10. Förening (E) 4-(2,4,5-trimetoxifenyl)-4-oxo-2-butensyra till användning som aktiv terapeutisk substans.
11. Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv huvudbestândsdel innehåller minst ett av läkemedlen enligt vilket som helst av kraven 8-10.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8107801A FR2504127B1 (fr) | 1981-04-17 | 1981-04-17 | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8201840L SE8201840L (sv) | 1982-10-18 |
| SE453493B true SE453493B (sv) | 1988-02-08 |
Family
ID=9257553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8201840A SE453493B (sv) | 1981-04-17 | 1982-03-23 | Nya alifatiska fenylkarboxylsyror sett for framstellning derav, anvendning derav som lekemedel och kompositioner innehallande dem |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4450292A (sv) |
| JP (2) | JPS57183736A (sv) |
| KR (1) | KR870001537B1 (sv) |
| AT (1) | AT390054B (sv) |
| AU (1) | AU550822B2 (sv) |
| BE (1) | BE892886A (sv) |
| CA (1) | CA1168255A (sv) |
| CH (1) | CH652387A5 (sv) |
| DE (1) | DE3214082A1 (sv) |
| DK (1) | DK157673C (sv) |
| ES (1) | ES511489A0 (sv) |
| FI (1) | FI73965C (sv) |
| FR (1) | FR2504127B1 (sv) |
| GB (1) | GB2096999B (sv) |
| GR (1) | GR75457B (sv) |
| HU (1) | HU186857B (sv) |
| IE (1) | IE52444B1 (sv) |
| IL (1) | IL65445A (sv) |
| IT (1) | IT1147846B (sv) |
| LU (1) | LU84090A1 (sv) |
| MA (1) | MA19444A1 (sv) |
| NL (1) | NL8201579A (sv) |
| OA (1) | OA07539A (sv) |
| PT (1) | PT74767B (sv) |
| SE (1) | SE453493B (sv) |
| SU (1) | SU1264836A3 (sv) |
| ZA (1) | ZA822571B (sv) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2515037A1 (fr) * | 1981-10-22 | 1983-04-29 | Roussel Uclaf | A titre de medicaments, certains derives mono-substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique, ainsi que les compositions les renfermant |
| IT1190340B (it) * | 1986-06-06 | 1988-02-16 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell'acido 4-fenil 4-osso 2-butenoico,loro procedimento di preparazione e loro impiego come prodotti medicinali |
| DK49688A (da) * | 1987-03-20 | 1988-09-21 | Hoffmann La Roche | Propiolophenonderivater |
| HU198294B (en) * | 1987-06-10 | 1989-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing butenoic acid amides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
| US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
| DE3881770T2 (de) * | 1987-07-20 | 1993-10-07 | Cometec Srl | Zusammensetzungen zum Fördern der Tierwachstums. |
| HU198446B (en) * | 1987-09-25 | 1989-10-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances |
| US5849729A (en) * | 1995-12-26 | 1998-12-15 | Hershey Foods Corporation | Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption |
| US5837227A (en) * | 1995-12-26 | 1998-11-17 | Hershey Foods Corporation | Use of cocoa butter or partially hydrolyzed cocoa butter for the treatment of burns and wounds |
| GB9816358D0 (en) | 1998-07-27 | 1998-09-23 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Enzyme inhibitors |
| WO2000006529A1 (en) * | 1998-07-27 | 2000-02-10 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S.P.A. | Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases |
| RU2771565C1 (ru) * | 2021-05-28 | 2022-05-05 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые соединения |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6717403A (sv) * | 1966-12-30 | 1968-07-01 | ||
| BE708617A (sv) * | 1966-12-30 | 1968-06-28 | ||
| US3803222A (en) * | 1970-06-26 | 1974-04-09 | Istituto Chem It Spa | Oxo-trialkoxyphenyl-alkanoic acids and salts thereof |
| US3857949A (en) * | 1970-06-26 | 1974-12-31 | Inst Chemioterapico Italiano S | Prophylaxis and treatment of cardiac disorders |
| DE2116293A1 (de) * | 1971-04-02 | 1972-10-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt | Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4017517A (en) * | 1971-09-13 | 1977-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof |
| BE788749A (fr) * | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation |
| AT319215B (de) * | 1972-09-13 | 1974-12-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(2',4',5'-trisubst. Benzoyl)-propionsäuren |
| FR2481118A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
-
1981
- 1981-04-17 FR FR8107801A patent/FR2504127B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-03-23 SE SE8201840A patent/SE453493B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 IL IL65445A patent/IL65445A/xx unknown
- 1982-04-12 GR GR67892A patent/GR75457B/el unknown
- 1982-04-13 MA MA19649A patent/MA19444A1/fr unknown
- 1982-04-14 AT AT0144682A patent/AT390054B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 FI FI821305A patent/FI73965C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 US US06/368,208 patent/US4450292A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-15 ZA ZA822571A patent/ZA822571B/xx unknown
- 1982-04-15 NL NL8201579A patent/NL8201579A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-04-16 PT PT74767A patent/PT74767B/pt unknown
- 1982-04-16 SU SU823423751A patent/SU1264836A3/ru active
- 1982-04-16 DK DK170382A patent/DK157673C/da active IP Right Grant
- 1982-04-16 LU LU84090A patent/LU84090A1/fr unknown
- 1982-04-16 CH CH2342/82A patent/CH652387A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 AU AU82690/82A patent/AU550822B2/en not_active Ceased
- 1982-04-16 KR KR8201678A patent/KR870001537B1/ko active
- 1982-04-16 ES ES511489A patent/ES511489A0/es active Granted
- 1982-04-16 BE BE0/207859A patent/BE892886A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 DE DE19823214082 patent/DE3214082A1/de not_active Ceased
- 1982-04-16 IE IE896/82A patent/IE52444B1/en unknown
- 1982-04-16 HU HU821177A patent/HU186857B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 CA CA000401128A patent/CA1168255A/fr not_active Expired
- 1982-04-16 IT IT48240/82A patent/IT1147846B/it active
- 1982-04-16 JP JP57062641A patent/JPS57183736A/ja active Granted
- 1982-04-19 GB GB8211278A patent/GB2096999B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-09-22 OA OA58109A patent/OA07539A/xx unknown
-
1987
- 1987-01-26 JP JP62014322A patent/JPS62174012A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE453493B (sv) | Nya alifatiska fenylkarboxylsyror sett for framstellning derav, anvendning derav som lekemedel och kompositioner innehallande dem | |
| US4483868A (en) | Gastro-protecting activity | |
| FR2653119A1 (fr) | Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. | |
| CA2107150C (fr) | Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4402978A (en) | Gastro-protecting activity of substituted derivatives of 4-phenyl-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid | |
| SE455420B (sv) | Anvendning av 4-fenyl-4-oxo-butensyraderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av magakommor och gastroduodenala akommor i samband med hyperaciditet | |
| CH675998A5 (sv) | ||
| EP0440324B1 (en) | Substituted beta-diketones and their use in the treatment of inflammatory bowel disease | |
| SU927109A3 (ru) | Способ получени замещенных фенилалканкарбоновых кислот | |
| US4436752A (en) | Treatment of gastric and gastro-duodenal disorders with derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids | |
| US4181736A (en) | Phenylacetic acid derivatives and therapeutic composition containing same | |
| WO2003099269A1 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| US4031133A (en) | Phenylacetic acids | |
| FR2595359A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4, 5)cyclohepta(1,2-b)thiophene, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| FR2464251A1 (fr) | Nouvelles 4-(4-cinnamoyl-1-piperidino)butyrophenones, utiles notamment comme agents antipsychotiques, et leur procede de preparation | |
| CH393364A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acétanilide | |
| FR2526789A2 (fr) | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments | |
| EP0286703A1 (de) | Neue Benzoesäure-Derivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8201840-9 Effective date: 19921005 Format of ref document f/p: F |