DE3214082A1 - Neue derivate von phenyl-aliphatischen carbonsaeuren, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents
Neue derivate von phenyl-aliphatischen carbonsaeuren, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungenInfo
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-
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Description
ROUSSEL - UCLAF Paris / Frankreich
Neue Derivate von Phenyl-aliphatischen Carbonsäuren, deren
Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Phenylaliphatischen
Carbonsäuren, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden
Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Produkte der allgemeinen Formel I
COOR (I)
worin sich die drei Methoxyreste in 3,4,5- oder 2,4,6- oder
2,4,5- oder 2,3,5- oder 2,3,6-Stellung befinden, worin entweder
A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen oder A ein Wasserstoffatom bedeutet und B eine Hydroxygruppe bedeutet
und worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die Alkali-, Erdalkalioder
Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoff a torn bedeutet.
Die Bezeichnung Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen kann z.B.
": :::..:".:L..X-"s 32 U 08
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-,
tert.-Butyl- oder Pentylrest bezeichnen.
Die verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen stellen für die Produkte der Formel I, worin A und B gemeinsam eine
Doppelbindung darstellen, die geometrischen Isomeren E und Z (trans und eis) und für die Produkte der Formel I, worin A
ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxyrest darstellt, die verschiedenen racemischen und optisch aktiven Formen dieser
Produkte dar.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,können beispielsweise
die Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalze sein.
Die Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet, sind die Salze üblicher Amine. Unter üblichen
Aminen kann man die Monoalkylamine, wie z.B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, die Dialkylamine, wie z.B. Dimethylamin,
Diäthylamin, Di-n-propylamin, die Trialkylamine wie
Triäthylamin nennen. Man kann gleichfalls Piperidin, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin nennen.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
Die Produkte der vorstehenden Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, in Form der E- oder Z-Isomeren
sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,
die Produkte der vorstehenden Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, in Form der E-Isomeren
sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,
die Produkte der vorstehenden Formel I, worin die drei Methoxyreste in 3,4,5- oder 2,4,5-Stellung vorliegen, in Form
der Ε-Isomeren, sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
": :::..f:L.xO 32H082
Unter den erf indungsgemäßen Produkten kann man insbesondere
nennen:
die (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure und
die (E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Erfindungsgemäß können die Produkte der vorstehenden Formel I in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie
die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,mit Hilfe eines
Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Glyoxylsäure oder eines ihrer Alkylester der
Formel II
QHC-COOR (II)
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Acetophenon der Formel III
(in)
worin die Methoxyreste in den vorstehend angegebenen Stellungen
vorliegen, umsetzt, um ein Produkt der Formel IA entsprechend
einem Produkt der Formel I, worin A ein Wasserstoffatom
darstellt und B eine Hydroxygruppe bedeutet, oder ein Produkt der Formel I13 entsprechend einem Produkt der Formel I, worin
A und B gemeinsam eine Doppelbindung mit (E)-Konfiguration
bilden, zu erhalten und gegebenenfalls ein Produkt der Formel einem Dehydratationsmittel unterzieht, um ein entsprechendes
Produkt der Formel ID mit (E)-Konfiguration zu erhalten und gets
wünschtenfalls ein erhaltenes Produkt der Formel IA in seine
optisch aktiven Isomeren spaltet und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel Iß mit (E)-Konfiguration in eine Verbindung
der Formel Iß mit (Z)-Konfiguration isomerisiert und
gewünschtenfalls ein erhaltenes Produkt der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach üblichen Methoden in ein
Salz überführt oder verestert.
32U082
Durch Kondensation eines Produkts der Formel II und eines Produkts
der Formel III erhält man entsprechend den Arbeitsbedingungen, insbesondere dem pH, der Temperatur, der Dauer des Erwärmens/
ein Produkt der Formel Ij. oder ein Produkt der Formel
I_ oder ein Gemisch dieser Produkte.
Entsprechend verschiedener möglicher Kombinationen des pH,, der
Temperatur und der Dauer des Erwärmens, die dem Fachmann auf dem Gebiet dieser Aldolkondensations-Chemie gut bekannt sind,
erhält man mehr oder weniger große Anteile an Produkt I oder Produkt I„.
Die Produkte der Formel I- bilden sich stets an erster Stelle und die Produkte der Formel I_· leiten sich hieraus durch Dehydratation
ab.
Im allgemeinen vergrößert sich der Anteil an Produkt der Formel I_, der sich direkt bildet, wenn die Arbeitsbedingungen
derart sind, daß das Milieu stärker sauer ist (siehe z.B. MATHIEU und ALLAIS, Cahiers de Synthese Organique, Band 3,
S. 102, die die Aldolkondensation betreffende Passage).
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise durchgeführt:
a) möchte man direkt ein Produkt der Formel I_ erhalten, führt
15
man die Umsetzung des Produkts der Formel II und des Produkts der Formel III in stark saurem Milieu durch. Das saure Milieu
kann beispielsweise durch einen Überschuß an Glyoxylsäure oder durch die Anwesenheit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder durch Zugabe von Natriumhydrogensulfonat
zu dem Reaktionsmilieu bewirkt werden.
Für die direkte Herstellung der Produkte I_, kann man auch
so vorgehen, daß man z.B. in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei 1300C gemäß einem Verfahren analog dem in der am
3. Oktober 1977 veröffentlichten Japanischen Patentanmeldung
:"-.f ;L.. ;:" *"*· 32U082
77 39 020 (C-A 88, 37442 p) oder J.Med.Chem. 1972, Band _15_,
Nr. 9, 918 - 22 beschriebenen arbeitet. Die Glyoxylsäure kann sogar gegebenenfalls in Form des Alkalisalzes wie des Natriumoder
Kaliumsalzes verwendet werden.
Möchte man Produkte der Formel I13 erhalten, führt man vorzugs-
Jd
weise die Kondensation des Produkts der Formel II und des Produkts
der Formel III bei einer Temperatur zwischen 120 und 1500C durch und vorzugsweise erwärmt man mehr als 3 Stunden.
Es ist gut bekannt, daß die "Aldole" sich sehr leicht in die entsprechenden ungesättigten Derivate dehydratisieren, sei
es durch Erwärmen, sei es durch Behandlung in saurem Milieu/
und daß diese Dehydratation entweder in einigen Minuten bei hoher Temperatur wie z.B. in der US-PS 3 953 463 beschrieben
(ein bis zwei Minuten bei 155°C) oder bei niedrigerer Temperatur während einer langen Zeitdauer bewirkt werden kann.
b) Möchte man die Produkte der Formel I, erhalten, führt man
vorzugsweise die Kondensation des Produkts der Formel II mit dem Produkt der Formel III bei einem pH
>6 durch. Man bewirkt diese Kondensation vorzugsweise bei einer Temperatur von
niedriger als 1000C und insbesondere, indem man weniger als
3 Stunden erwärmt.
Verwendet man das Produkt der Formel II, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet, kann man auch vorteilhaft bei Raumtemperatur
in Gegenwart eines Katalysators wie eines alkalischen Mittels ( Natriumhydroxid), z.B. Kaliumhydroxid arbeiten.
c) Die Kondensation des Produkts der Formel II und des Produkts der Formel III kann in einem Lösungsmittel oder in Gegenwart
eines Lösungsmittels wie ein aromatischer oder aliphatischer Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Heptan z.B.) bewirkt
werden.
d) Die eventuelle Dehydratation eines Produkts der Formel I7.
in ein Produkt der Formel I_ kann z.B. durch Behandlung in der
— Q _
Wärme in saurem Milieu bewirkt werden.
Geeignete Dehydratationsmittel können z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder ein Alkalihydrogensulfonat wie Natrium- oder Kaliumhydrogensulfonat sein.
e) Die Spaltung der racemischen Produkte der Formel I in optisch aktive Isomere wird nach üblichen Methoden bewirkt.
f) Die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel I können nach einem üblichen Verfahren hergestellt werden,
wie z.B. durch Einwirkenlassen auf diese Produkte der Formel I von entsprechenden Basen oder durch doppelte Zersetzung
sreaktion oder nach jedem üblichen Verfahren, das für diesen Typ von oc,£-äthylenischen Carbonsäuren bekannt ist.
Die Salzbildungsreaktion wird vorzugsweise in einem .Lösungsmittel
oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Äthyläther, Aceton, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan
bewirkt.
g) Die Produkte der Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet können hergestellt werden ausgehend
von Produkten der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom
bedeutet,auf übliche Weise durch Umsetzung mit einem Alkohol
der Formel ROH, vorzugsweise in saurem Milieu. Die Säure kann z.B. Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure
sein.
h) Die Produkte der Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, in Form der Z-Isomeren können durch
Bestrahlung der entsprechenden Produkte der Formel I in Form der Ε-Isomeren nach der in J.Org.Chem. rs, 1948 S. 284 beschriebenen
Methode erhalten werden.
Die Produkte der vorstehenden Formel I in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die Alkali-, Erdalkalioder
Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasser-
XV 32Τ4082
- 10 -
stoffatom bedeutet, besitzen interessante pharmakologische
Eigenschaften: Sie zeigen insbesondere eine bedeutende Antiulcus-Aktivität.
überdies zeigen sie nach Inkontaktbringen mit der Magenschleimhaut eine gastrische antisekretorische Aktivität
und eine Cytoschutzwirkung.
Diese Eigenschaften rechtfertigen deren Anwendung in der Therapie und die Erfindung betrifft auch als Arzneimittel die Produkte
der Formel I wie vorstehend definiert in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die pharmazeutisch verträglichen
Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel:
die (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure und die (E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Die Gesamtheit der vorstehend definierten Produkte stellt erfindungsgemäß sehr nützliche Arzneimittel in der Humanthepapie,
insbesondere bei der Behandlung von Hyperchlorhydrien,
Magengeschwüren, gastroduodenalen Geschwüren, Gastriten, hiatalen Hernien und gastrischen und gastroduodenalen Erkrankungen,
die von einer gastrischen Hyperacidität begleitet sind, dar.
Die Posologie, die entsprechend dem verwendeten Produkt und der jeweiligen Erkrankung variierbar ist, kann sich z.B. zwischen
0,05 und 2 g je Tag bei oraler Verabreichung an den Erwachsenen erstrecken.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der vorstehenden
Arzneimittel enthalten. Diese Zusammensetzungen werden derart hergestellt, daß sie über den Verdauungsweg oder
den parenteralen Weg verabreicht werden können.
Sie können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der
- 11 -
Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z.B. in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln,
Granulaten, Suppositorien und injizierbaren Präparaten. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die' Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen
pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Laktose r
Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs,
Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder
Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Produkte der Formel II und III sind bekannte Produkte.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1t 4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansäure .
Man erwärmt 19,3 g Glyoxylsäure, zu 50 Gew.-% in Wasser, unter vermindertem Druck bis zur Entfernung von etwa 80 % des vorhandenen
Wassers und bringt dann nach Abkühlen in das Reaktionsmilieu 14,6 g 2,4,5-Trimethoxyacetophenon ein. Man erwärmt
3 Stunden auf 900C unter vermindertem Druck (<ü 50 mm Hg) , wobei
man gleichzeitig vorhandenes restliches Wasser abdestilliert.
Nach Abkühlen des Milieus bringt man ein: 200 cm3 Toluol
400 cm3 Wasser, enthaltend 7,5 g Natriumcarbonat.
Man dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Toluol, säuert danach mit haljkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1
an. Man extrahiert darauf das gewünschte Produkt mit Äthylacetat. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisation
in 200 cm3 1,2-Dichloräthan gewinnt man 24,6 g 4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)
-4-oxo-2-hydroxybutansäure. F = 1460C + 1°C.
-. :ΐ:_ Γ:!.;..*■ '■' ■' 32H082
- 12 -
Analyse: | C | 54 | ,93 | H | 5 | /67 |
Berechnet: | 54 | /9 | 5 | ,7 | ||
Gefunden : | ||||||
NMR-Spektrum: In Übereinstimmung mit der Struktur.
Acidimetrie; (ausgedrückt in Prozent der Theorie) :
100,5 + 0,5.
Man erwärmt 2 Stunden 30 Minuten 11g 4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)
-4 -oxo-2-hydroxybutansäure, das in Beispiel 1 erhalten wurde, 30 cm3 Essigsäure und 2 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
(d = 1,18) zum Rückfluß.
Die erhaltene Lösung wird darauf auf Raumtemperatur abgekühlt und danach wird nach Zugabe von 100 cm3 Wasser der gebildete
Niederschlag abfiltriert, um 7 g des erwarteten Produkts in roher Form zu ergeben. F = 207 - 2080C.
Nach Umkristallisieren in 20 cm3 Essigsäure erhält man 6,3 g
des erwarteten Produkts in reiner Form. F = 2100C.
Analyse;
Berechnet: C 58,64 H 5,30 %
Gefunden : 58,6 5,3 %
Gefunden : 58,6 5,3 %
NMR-Spektrum: Die Kupplungskonstante der Vinylprotonen beträgt
16 Hz, was eine Transisomerie anzeigt.
Beispiel 3: 4- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ^-oxo^-hydroxybutansäure
Man erwärmt 29,6 g Glyoxylsäure/ zu 50 % in Wasser; unter vermindertem
Druck bis zur Entfernung von 80 % des anwesenden Wassers und bringt dann nach Abkühlen in das Reaktionsmilieu
84,1 g 3,4,5-Trimethoxyacetophenon ein. Man erwärmt 2 Stunden
auf 95 bis 1000C unter vermindertem Druck (=* 50 mm Hg), wobei
. - 13 -
man gleichzeitig vorhandenes restliches Wasser abdestilliert.
Nach Abkühlen des Milieus bringt man 120 cm3 Wasser, enthaltend
11,6 g Natriumcarbonat, und Äther ein, dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Äther, säuert dann die wäßrige Phase mit
halbkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 an.
Man extrahiert das gewünschte Produkt mit Äthylacetat. Nach dem Entfernen des Extraktionslösungsmittels und Umkristallisieren
aus 1,2-Dichloräthan erhält man 31,5 g des erwarteten Produkts.
F = 119 - 1200C.
Analyse;
Berechnet: C 54,93 H 5,67 %
Gefunden : 54,9 5,7 %
Gefunden : 54,9 5,7 %
Acidimetrie: (ausgedrückt in Prozent der Theorie) : 98,3 %.
Man erwärmt 2 Stunden 30 Minuten 15,8 g 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)
-4 -oxo- 2 -hydroxybutansäure, das in Beispiel 3 erhalten wurde, 20 cm3 Essigsäure und 20 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoff
säure (d = 1,18) zum Rückfluß.
Man kühlt das Reaktionsmilieu ab und fällt mit Wasser aus.
Man filtriert den gebildeten Niederschlag, Man erhält 12 g des erwarteten Produkts in roher Form. F = 1400C.
Nach dem Umkristallisieren in 40 cm3 eines Äthanol-Wasser-Gemisches
(1 : 1) erhält man 10,5 g des erwarteten Produkts in reiner Form. F = 1440C.
Analyse:
Berechnet: C 58,64 H 5,30 %
Gefunden : 58,4 5,3 %
Gefunden : 58,4 5,3 %
•j :-„.: ι!.:..Χ'/* 32H082
Acidlmetrie: (ausgedrückt in Prozent der Theorie) : 98,7 + 0,5 %
NMR-Spektrum: Die Kupplungskonstante der Vinylprotonen beträgt
16 Hz, was eine Transisomerie anzeigt.
Man mischt 3,3 g Kaiiumhydroxid in Plätzchenform in 100 cm3
absolutem Äthanol, bringt darauf 31,5 g 2,4,6-Trimethoxyacetophenon
und anschließend tropfenweise während 30 Minuten bei 2O0C eine Lösung von 4,6 g Glyoxylsäure zu 80 % in Wasser,
in 50 cm3 absolutem Äthanol ein.
Man erwärmt darauf die erhaltene Lösung 6 Stunden zum Rückfluß und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Man nimmt den Rückstand mit 300 cm3 Wasser auf, filtriert, sammelt das Filtrat, das man mit konzentrierter Chlorwasserstoff
säure auf pH 1 ansäuert. Das gewünschte Produkt kristallisiert, man saugt es ab und trocknet es dann bei 600C unter vermindertem
Druck zur Gewichtskonstanz. Man gewinnt 0,7 g des erwarteten Produkts, das man in Methyläthylketon umkristallisiert.
F = 152 ± 1°C.
Analyse: C, | I3H1 | 4°6 | (266 | ,30) | 5, | 30 | % |
Berechnet: | C | 58 | ,64 | H | 5, | 5 | % |
Gefunden : | 58 | ,7 | |||||
NMR-Spektrum: Die Kupplungskonstante der Vinylprotonen beträgt
16 Hz, was eine Transisomerie anzeigt.
Beispiel 6: (E) -4- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ^-oxo^-butensäuremethylester.
Man erwärmt 5 Stunden ein Gemisch von 20 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl
)-4-oxo-2-butensäure, 150 cm3 Methanol und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure zum Rückfluß. Man kühlt die erhaltene Lösung
auf Raumtemperatur ab, gibt 0,2 g Natriumacetat zu und dampft unter vermindertem Druck ein. Man gibt 200 cm3 Toluol
zum Rückstand zu, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-
- 15 -
lösung und dann mit Wasser. Man entfernt das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck, kristallisiert den Rückstand in einem Methanol-Wasser-Gemisch (1 : 1) um und gewinnt 10,7 g des gewünschten Produkts. F = 940C.
unter vermindertem Druck, kristallisiert den Rückstand in einem Methanol-Wasser-Gemisch (1 : 1) um und gewinnt 10,7 g des gewünschten Produkts. F = 940C.
Beispiel 7: Morpholinsalz der (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Man gießt 50 cm3 Äthyläther, enthaltend 1,758 g Morpholin, in
eine 5,375 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure enthaltende Lösung. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Äthyläther und trocknet unter vermindertem Druck, Man gewinnt 6,5 g des gewünschten Produkts. F = 1400C.
eine 5,375 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure enthaltende Lösung. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Äthyläther und trocknet unter vermindertem Druck, Man gewinnt 6,5 g des gewünschten Produkts. F = 1400C.
Beispiel 8; Natriumsalz der (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Man bringt bei 100C 28 cm3 einer 1N wäßrigen Natronlaugelösung
in ein Gemisch von 7,7 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure
und 30 cm3 Wasser. Man filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den erhaltenen Feststoff in
Aceton auf, filtriert, wäscht mit Aceton und trocknet unter
vermindertem Druck bei 200C. Man gewinnt 7 g des gewünschten
Produkts. F = 2500C.
vermindertem Druck bei 200C. Man gewinnt 7 g des gewünschten
Produkts. F = 2500C.
Beispiel 9; Piperidinsalz der (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure
Man gibt 50 cm3 Äthylcther, enthaltend 1,988 g Piperidin, in
eine Lösung von 6,215 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-buiensäure in 1200 cm3 Äthyläther. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äthyläther und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man gewinnt so 7,3 g des gewünschten Produkts. F = 124°c.
eine Lösung von 6,215 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-buiensäure in 1200 cm3 Äthyläther. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äthyläther und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man gewinnt so 7,3 g des gewünschten Produkts. F = 124°c.
Pharmazeutische Formen
Beispiel 10: Tabletten
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
- 16 -
(E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure 100 mg
Exzipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Laktose, Getreidestärke, behandelte
Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:
(E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure 100 mg Exzipient quantum satis für eine Gelkapsel mit einem
Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil).
1. Bestimmung der Antiulcus-Aktivität der Produkte der Beispiele 1 bis 4.
Die verwendete Technik wird von SHAY et al in Gastroenterology, i>, 43, (1945) beschrieben. ,
Die Technik von SHAY besteht darin, bei Ratten Geschwüre im Bereich des Magens durch Pylorusligatur herbeizuführen.
Die Tiere werden mit Äther anästhesiert. Man führt eine longitudinale
Inzision etwa 1 cm unterhalb des Sternums durch, legt den glandulären Teil des Magens und den Duodenum frei und bringt
eine Ligatur einige Millimeter unterhalb des Pylorus an. Die Muskelebene wird als solche belassen und die Haut wird mit
zwei Klammern geklammert.
Die Tiere erhalten unmittelbar darauf das Dispersionsmittel oder die zu untersuchende Substanz auf buccalem Weg in einem
Volumen von 0,5 cm3/100 g und werden ohne Nahrung und ohne Getränk
bis zum Töten durch karotidisches Verbluten, das etwa 16 Stunden nach der Behandlung erfolgt, belassen.
I".'· 32H082
- 17 -
Vor der Entnahme des Magens wird eine Ligatur oberhalb der Kardia vorgenommen.
Man sammelt die Magenflüssigkeit, um den pH zu messen.
Der Magen wird darauf entlang der großen Krümmung geöffnet,
in physiologischem Serum gespült und auf einem Millimeterpapier für eine Untersuchung unter einer binocularen Lupe ausgebrei
tet.
Man bestimmt makroskopisch die Schwere der Läsionen, die mit 0 bis 4 für jeden Magen bewertet wird.
Man bestimmt für jede Gruppe von Ratten die durchschnittliche Intensität der Geschwürbildungen und berechnet den Schutz, indem
man den mittleren Index der Gruppe ins Verhältnis setzt zum mittleren Index der Vergleichsgruppe.
Man bestimmt auch die pH-Werte der Magenflüssigkeit für die untersuchten Tiere und die Vergleichstiere.
Man erhält die folgenden Ergebnisse:
Produkt von | - | Dosis | pH der Magenflüssigkeit | Vergleichs | Geschwürbildung |
Beispiel | (mg/kg) | behandelte | tiere | % Schutz im Ver | |
Tiere | hältnis zu den | ||||
2,3 | Vergleichen | ||||
1 | 100 | 2,5 | 3,2 | 43 | |
2 | 20 | 4,6 | 3,2 | 100 | |
4 | 3,6 | 2,7 | 72 | ||
3 | 100 | 3,7 | 1,8 | 45 | |
4 | 20 | 2,4 | 1,2 | 98 | |
4 | 3,0 | 2,3 | 65 | ||
0,8 | 1,8 | 38 |
2) Bestimmung der Antiulcus-Aktivität der Produkte der Beispiele
7 und 8.
Die verwendete Technik wird von SHAY et al in Gastroenterology,
- 18 -
5_, 43, (1945), modifiziert von P.H. GUTH in Gastroenterology,
7£, 88 (1976) beschrieben.
Nach 48-stündigem Fasten erhalten die Ratten das Dispersionsmittel
oder die zu untersuchende" Substanz auf buccalem Weg in einem Volumen von 1 cm3/100 g.
Eine Stunde danach werden die Tiere mit Äther anästhesiert. Man führt eine longitudinale Inzision ungefähr 1 cm unterhalb
des Sternums durch, legt den glandulären Teil des Magens und den Duodenum frei und führt eine Ligatur einige Millimeter
unterhalb des Pylorus durch. Die Muskelebene wird vernäht und die Haut wird geklammert.
Eine Stunde später werden 200 mg/kg Aspirin/ dispergiert in
einer Suspension von 1 % Methylcellulose in Wasser, das mit 150 mMol Chlorwasserstoffsäure versetzt ist, auf oralem Weg
in einem Volumen von 0,5 cm3/100 g verabreicht.
Zwei Stunden nach dieser letzten Verabreichung werden die Tiere mit Kohlendioxid getötet.
Vor der Entnahme des Magens wird eine Ligatur oberhalb der Kardia angebracht.
Man sammelt die Magenflüssigkeit, um den pH der behandelten Tiere und der Vergleichstiere zu messen.
Man erhält die folgenden Ergebnisse:
η ο ««■*«■
- 19 -
Produkt von Beispiel |
Dosis (mg/kg) |
pH der Magenflüssigkeit | 2,0 1,8 2,3 2,3 2,4 V2,l 2,4 |
7 7 7 B . 8 8 8 |
100 20 4 100 20 * 4 0,8 |
behandelte Vergleichs- Tiere ι tiere |
|
4,1 2,4 2 4,6 3 2,2 2,3 |
3» Bestimmung der akuten Toxizität
Man bestimmte die letale Dosis LD50 der Derivate der Beispiele
1 bis 9 nach Verabreichung auf oralem Weg an Mäuse.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Produkt von Beispiel | LD50 (mg/kg) |
1 | 1000 |
2 | ' 600 |
3 | 1000 |
4 | 600 |
5 | 200 |
7 | >400 |
8 | ^■400 |
9 | ViQQ |
Claims (11)
- Patentansprücheworin die drei Methoxyreste in 3,4,5- oder 2,4,6- oder 2,4,5- oder 2,3,5- oder 2,3,6-Stellung vorliegen, worin entweder A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen oder A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxyrest bedeutet und worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in den verschiedenen möglichen stereoisomeren formen sowie die Alkali-, Erdalkalioder Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet.
- 2. Die Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen in Form der E- oder Z-Isomeren sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet .
- 3. Die Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen in Form der E-Isomeren sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 4. Die Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, worin die drei Methoxyreste in 3,4,5- oder 2,4,5-Stellung vorliegen, in Form: Γ;:\ ·::-··': 32UQ82der Ε-Isomeren sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet .
- 5. Die (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
- 6. Die (E)~4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
- 7. Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1 in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen und der Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Glyoxylsäure oder eines ihrer Alkylester der Formel IIOHC-COOR (II)worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Acetophenon der Formel III(III)worin die Methoxyreste die in Anspruch 1 angegebenen Stellungen einnehmen, umsetzt, um ein Produkt der Formel IA entsprechend einem Produkt der Formel I, worin A ein Wasserstoff atom bedeutet und B einen Hydroxyrest bedeutet,oder ein Produkt der Formel I_ entsprechend einem Produkt derFormel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung mit Ε-Konfiguration bilden, zu erhalten und gegebenenfalls ein Produkt der Formel I. einem Dehydratationsmittel unterzieht, um ein entsprechendes Produkt der Formel I-, mit E-Kohfiguration zu erhalten, und gewünschtenfalls an einemerhaltenen Produkt der Formel IA eine Spaltung in seine"" 3 —optisch aktiven Isomeren vornimmt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I_ mit Ε-Konfiguration in eine Verbindung der Formel I13 mit Z-Konfiguration isomer is iert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Produkt der Formel I, in dem R ein Wasserstoffatom bedeutet, gemäß üblichen Methoden in ein Salz überführt oder verestert.
- 8. Als Arzneimittel die Produkte der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in den verschiedenen stereoisomeren Formen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 9. Als Arzneimittel ein Produkt gemäß Anspruch 3.
- 10. Als Arzneimittel das Produkt gemäß Anspruch 6.
- 11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10 enthalten.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZUMSTEIN SEN., F., DR. ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR |
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8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8125 | Change of the main classification |
Ipc: A61K 31/19 |
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8131 | Rejection |