DE3214082A1 - Neue derivate von phenyl-aliphatischen carbonsaeuren, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate von phenyl-aliphatischen carbonsaeuren, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen

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DE3214082A1
DE3214082A1 DE19823214082 DE3214082A DE3214082A1 DE 3214082 A1 DE3214082 A1 DE 3214082A1 DE 19823214082 DE19823214082 DE 19823214082 DE 3214082 A DE3214082 A DE 3214082A DE 3214082 A1 DE3214082 A1 DE 3214082A1
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Description

ROUSSEL - UCLAF Paris / Frankreich
Neue Derivate von Phenyl-aliphatischen Carbonsäuren, deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Phenylaliphatischen Carbonsäuren, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Produkte der allgemeinen Formel I
COOR (I)
worin sich die drei Methoxyreste in 3,4,5- oder 2,4,6- oder 2,4,5- oder 2,3,5- oder 2,3,6-Stellung befinden, worin entweder A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen oder A ein Wasserstoffatom bedeutet und B eine Hydroxygruppe bedeutet und worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die Alkali-, Erdalkalioder Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoff a torn bedeutet.
Die Bezeichnung Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen kann z.B.
": :::..:".:L..X-"s 32 U 08
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Pentylrest bezeichnen.
Die verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen stellen für die Produkte der Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, die geometrischen Isomeren E und Z (trans und eis) und für die Produkte der Formel I, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxyrest darstellt, die verschiedenen racemischen und optisch aktiven Formen dieser Produkte dar.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,können beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalze sein.
Die Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet, sind die Salze üblicher Amine. Unter üblichen Aminen kann man die Monoalkylamine, wie z.B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, die Dialkylamine, wie z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, die Trialkylamine wie Triäthylamin nennen. Man kann gleichfalls Piperidin, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin nennen.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
Die Produkte der vorstehenden Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, in Form der E- oder Z-Isomeren sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,
die Produkte der vorstehenden Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, in Form der E-Isomeren sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,
die Produkte der vorstehenden Formel I, worin die drei Methoxyreste in 3,4,5- oder 2,4,5-Stellung vorliegen, in Form der Ε-Isomeren, sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
": :::..f:L.xO 32H082
Unter den erf indungsgemäßen Produkten kann man insbesondere nennen:
die (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure und die (E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Erfindungsgemäß können die Produkte der vorstehenden Formel I in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Glyoxylsäure oder eines ihrer Alkylester der Formel II
QHC-COOR (II)
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Acetophenon der Formel III
(in)
worin die Methoxyreste in den vorstehend angegebenen Stellungen vorliegen, umsetzt, um ein Produkt der Formel IA entsprechend einem Produkt der Formel I, worin A ein Wasserstoffatom darstellt und B eine Hydroxygruppe bedeutet, oder ein Produkt der Formel I13 entsprechend einem Produkt der Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung mit (E)-Konfiguration bilden, zu erhalten und gegebenenfalls ein Produkt der Formel einem Dehydratationsmittel unterzieht, um ein entsprechendes
Produkt der Formel ID mit (E)-Konfiguration zu erhalten und gets
wünschtenfalls ein erhaltenes Produkt der Formel IA in seine optisch aktiven Isomeren spaltet und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel Iß mit (E)-Konfiguration in eine Verbindung der Formel Iß mit (Z)-Konfiguration isomerisiert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Produkt der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach üblichen Methoden in ein Salz überführt oder verestert.
32U082
Durch Kondensation eines Produkts der Formel II und eines Produkts der Formel III erhält man entsprechend den Arbeitsbedingungen, insbesondere dem pH, der Temperatur, der Dauer des Erwärmens/ ein Produkt der Formel Ij. oder ein Produkt der Formel I_ oder ein Gemisch dieser Produkte.
Entsprechend verschiedener möglicher Kombinationen des pH,, der Temperatur und der Dauer des Erwärmens, die dem Fachmann auf dem Gebiet dieser Aldolkondensations-Chemie gut bekannt sind, erhält man mehr oder weniger große Anteile an Produkt I oder Produkt I„.
Die Produkte der Formel I- bilden sich stets an erster Stelle und die Produkte der Formel I_· leiten sich hieraus durch Dehydratation ab.
Im allgemeinen vergrößert sich der Anteil an Produkt der Formel I_, der sich direkt bildet, wenn die Arbeitsbedingungen derart sind, daß das Milieu stärker sauer ist (siehe z.B. MATHIEU und ALLAIS, Cahiers de Synthese Organique, Band 3, S. 102, die die Aldolkondensation betreffende Passage).
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise durchgeführt:
a) möchte man direkt ein Produkt der Formel I_ erhalten, führt
15
man die Umsetzung des Produkts der Formel II und des Produkts der Formel III in stark saurem Milieu durch. Das saure Milieu kann beispielsweise durch einen Überschuß an Glyoxylsäure oder durch die Anwesenheit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder durch Zugabe von Natriumhydrogensulfonat zu dem Reaktionsmilieu bewirkt werden.
Für die direkte Herstellung der Produkte I_, kann man auch so vorgehen, daß man z.B. in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei 1300C gemäß einem Verfahren analog dem in der am
3. Oktober 1977 veröffentlichten Japanischen Patentanmeldung
:"-.f ;L.. ;:" *"*· 32U082
77 39 020 (C-A 88, 37442 p) oder J.Med.Chem. 1972, Band _15_, Nr. 9, 918 - 22 beschriebenen arbeitet. Die Glyoxylsäure kann sogar gegebenenfalls in Form des Alkalisalzes wie des Natriumoder Kaliumsalzes verwendet werden.
Möchte man Produkte der Formel I13 erhalten, führt man vorzugs-
Jd
weise die Kondensation des Produkts der Formel II und des Produkts der Formel III bei einer Temperatur zwischen 120 und 1500C durch und vorzugsweise erwärmt man mehr als 3 Stunden.
Es ist gut bekannt, daß die "Aldole" sich sehr leicht in die entsprechenden ungesättigten Derivate dehydratisieren, sei es durch Erwärmen, sei es durch Behandlung in saurem Milieu/ und daß diese Dehydratation entweder in einigen Minuten bei hoher Temperatur wie z.B. in der US-PS 3 953 463 beschrieben (ein bis zwei Minuten bei 155°C) oder bei niedrigerer Temperatur während einer langen Zeitdauer bewirkt werden kann.
b) Möchte man die Produkte der Formel I, erhalten, führt man vorzugsweise die Kondensation des Produkts der Formel II mit dem Produkt der Formel III bei einem pH >6 durch. Man bewirkt diese Kondensation vorzugsweise bei einer Temperatur von niedriger als 1000C und insbesondere, indem man weniger als 3 Stunden erwärmt.
Verwendet man das Produkt der Formel II, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet, kann man auch vorteilhaft bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Katalysators wie eines alkalischen Mittels ( Natriumhydroxid), z.B. Kaliumhydroxid arbeiten.
c) Die Kondensation des Produkts der Formel II und des Produkts der Formel III kann in einem Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels wie ein aromatischer oder aliphatischer Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Heptan z.B.) bewirkt werden.
d) Die eventuelle Dehydratation eines Produkts der Formel I7. in ein Produkt der Formel I_ kann z.B. durch Behandlung in der
— Q _
Wärme in saurem Milieu bewirkt werden.
Geeignete Dehydratationsmittel können z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder ein Alkalihydrogensulfonat wie Natrium- oder Kaliumhydrogensulfonat sein.
e) Die Spaltung der racemischen Produkte der Formel I in optisch aktive Isomere wird nach üblichen Methoden bewirkt.
f) Die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel I können nach einem üblichen Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch Einwirkenlassen auf diese Produkte der Formel I von entsprechenden Basen oder durch doppelte Zersetzung sreaktion oder nach jedem üblichen Verfahren, das für diesen Typ von oc,£-äthylenischen Carbonsäuren bekannt ist.
Die Salzbildungsreaktion wird vorzugsweise in einem .Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Äthyläther, Aceton, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bewirkt.
g) Die Produkte der Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet können hergestellt werden ausgehend von Produkten der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,auf übliche Weise durch Umsetzung mit einem Alkohol der Formel ROH, vorzugsweise in saurem Milieu. Die Säure kann z.B. Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure sein.
h) Die Produkte der Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, in Form der Z-Isomeren können durch Bestrahlung der entsprechenden Produkte der Formel I in Form der Ε-Isomeren nach der in J.Org.Chem. rs, 1948 S. 284 beschriebenen Methode erhalten werden.
Die Produkte der vorstehenden Formel I in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die Alkali-, Erdalkalioder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasser-
XV 32Τ4082
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stoffatom bedeutet, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften: Sie zeigen insbesondere eine bedeutende Antiulcus-Aktivität. überdies zeigen sie nach Inkontaktbringen mit der Magenschleimhaut eine gastrische antisekretorische Aktivität und eine Cytoschutzwirkung.
Diese Eigenschaften rechtfertigen deren Anwendung in der Therapie und die Erfindung betrifft auch als Arzneimittel die Produkte der Formel I wie vorstehend definiert in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel: die (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure und die (E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Die Gesamtheit der vorstehend definierten Produkte stellt erfindungsgemäß sehr nützliche Arzneimittel in der Humanthepapie, insbesondere bei der Behandlung von Hyperchlorhydrien, Magengeschwüren, gastroduodenalen Geschwüren, Gastriten, hiatalen Hernien und gastrischen und gastroduodenalen Erkrankungen, die von einer gastrischen Hyperacidität begleitet sind, dar.
Die Posologie, die entsprechend dem verwendeten Produkt und der jeweiligen Erkrankung variierbar ist, kann sich z.B. zwischen 0,05 und 2 g je Tag bei oraler Verabreichung an den Erwachsenen erstrecken.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der vorstehenden Arzneimittel enthalten. Diese Zusammensetzungen werden derart hergestellt, daß sie über den Verdauungsweg oder den parenteralen Weg verabreicht werden können.
Sie können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der
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Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z.B. in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien und injizierbaren Präparaten. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die' Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Laktose r Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Produkte der Formel II und III sind bekannte Produkte.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1t 4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansäure .
Man erwärmt 19,3 g Glyoxylsäure, zu 50 Gew.-% in Wasser, unter vermindertem Druck bis zur Entfernung von etwa 80 % des vorhandenen Wassers und bringt dann nach Abkühlen in das Reaktionsmilieu 14,6 g 2,4,5-Trimethoxyacetophenon ein. Man erwärmt 3 Stunden auf 900C unter vermindertem Druck (<ü 50 mm Hg) , wobei man gleichzeitig vorhandenes restliches Wasser abdestilliert.
Nach Abkühlen des Milieus bringt man ein: 200 cm3 Toluol
400 cm3 Wasser, enthaltend 7,5 g Natriumcarbonat.
Man dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Toluol, säuert danach mit haljkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 an. Man extrahiert darauf das gewünschte Produkt mit Äthylacetat. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisation in 200 cm3 1,2-Dichloräthan gewinnt man 24,6 g 4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-hydroxybutansäure. F = 1460C + 1°C.
-. :ΐ:_ Γ:!.;..*■ '■' ■' 32H082 - 12 -
Analyse: C 54 ,93 H 5 /67
Berechnet: 54 /9 5 ,7
Gefunden :
NMR-Spektrum: In Übereinstimmung mit der Struktur.
Acidimetrie; (ausgedrückt in Prozent der Theorie) : 100,5 + 0,5.
Beispiel 2: (E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure
Man erwärmt 2 Stunden 30 Minuten 11g 4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl) -4 -oxo-2-hydroxybutansäure, das in Beispiel 1 erhalten wurde, 30 cm3 Essigsäure und 2 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18) zum Rückfluß.
Die erhaltene Lösung wird darauf auf Raumtemperatur abgekühlt und danach wird nach Zugabe von 100 cm3 Wasser der gebildete Niederschlag abfiltriert, um 7 g des erwarteten Produkts in roher Form zu ergeben. F = 207 - 2080C.
Nach Umkristallisieren in 20 cm3 Essigsäure erhält man 6,3 g
des erwarteten Produkts in reiner Form. F = 2100C.
Analyse;
Berechnet: C 58,64 H 5,30 %
Gefunden : 58,6 5,3 %
NMR-Spektrum: Die Kupplungskonstante der Vinylprotonen beträgt 16 Hz, was eine Transisomerie anzeigt.
Beispiel 3: 4- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ^-oxo^-hydroxybutansäure
Man erwärmt 29,6 g Glyoxylsäure/ zu 50 % in Wasser; unter vermindertem Druck bis zur Entfernung von 80 % des anwesenden Wassers und bringt dann nach Abkühlen in das Reaktionsmilieu 84,1 g 3,4,5-Trimethoxyacetophenon ein. Man erwärmt 2 Stunden auf 95 bis 1000C unter vermindertem Druck (=* 50 mm Hg), wobei
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man gleichzeitig vorhandenes restliches Wasser abdestilliert.
Nach Abkühlen des Milieus bringt man 120 cm3 Wasser, enthaltend 11,6 g Natriumcarbonat, und Äther ein, dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Äther, säuert dann die wäßrige Phase mit halbkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 an.
Man extrahiert das gewünschte Produkt mit Äthylacetat. Nach dem Entfernen des Extraktionslösungsmittels und Umkristallisieren aus 1,2-Dichloräthan erhält man 31,5 g des erwarteten Produkts. F = 119 - 1200C.
Analyse;
Berechnet: C 54,93 H 5,67 %
Gefunden : 54,9 5,7 %
Acidimetrie: (ausgedrückt in Prozent der Theorie) : 98,3 %.
Beispiel 4: (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure
Man erwärmt 2 Stunden 30 Minuten 15,8 g 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl) -4 -oxo- 2 -hydroxybutansäure, das in Beispiel 3 erhalten wurde, 20 cm3 Essigsäure und 20 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoff säure (d = 1,18) zum Rückfluß.
Man kühlt das Reaktionsmilieu ab und fällt mit Wasser aus.
Man filtriert den gebildeten Niederschlag, Man erhält 12 g des erwarteten Produkts in roher Form. F = 1400C.
Nach dem Umkristallisieren in 40 cm3 eines Äthanol-Wasser-Gemisches (1 : 1) erhält man 10,5 g des erwarteten Produkts in reiner Form. F = 1440C.
Analyse:
Berechnet: C 58,64 H 5,30 %
Gefunden : 58,4 5,3 %
•j :-„.: ι!.:..Χ'/* 32H082
Acidlmetrie: (ausgedrückt in Prozent der Theorie) : 98,7 + 0,5 %
NMR-Spektrum: Die Kupplungskonstante der Vinylprotonen beträgt 16 Hz, was eine Transisomerie anzeigt.
Beispiel 5; (E)-4-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure
Man mischt 3,3 g Kaiiumhydroxid in Plätzchenform in 100 cm3 absolutem Äthanol, bringt darauf 31,5 g 2,4,6-Trimethoxyacetophenon und anschließend tropfenweise während 30 Minuten bei 2O0C eine Lösung von 4,6 g Glyoxylsäure zu 80 % in Wasser, in 50 cm3 absolutem Äthanol ein.
Man erwärmt darauf die erhaltene Lösung 6 Stunden zum Rückfluß und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 300 cm3 Wasser auf, filtriert, sammelt das Filtrat, das man mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf pH 1 ansäuert. Das gewünschte Produkt kristallisiert, man saugt es ab und trocknet es dann bei 600C unter vermindertem Druck zur Gewichtskonstanz. Man gewinnt 0,7 g des erwarteten Produkts, das man in Methyläthylketon umkristallisiert. F = 152 ± 1°C.
Analyse: C, I3H1 4°6 (266 ,30) 5, 30 %
Berechnet: C 58 ,64 H 5, 5 %
Gefunden : 58 ,7
NMR-Spektrum: Die Kupplungskonstante der Vinylprotonen beträgt 16 Hz, was eine Transisomerie anzeigt.
Beispiel 6: (E) -4- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ^-oxo^-butensäuremethylester.
Man erwärmt 5 Stunden ein Gemisch von 20 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl )-4-oxo-2-butensäure, 150 cm3 Methanol und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure zum Rückfluß. Man kühlt die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur ab, gibt 0,2 g Natriumacetat zu und dampft unter vermindertem Druck ein. Man gibt 200 cm3 Toluol zum Rückstand zu, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-
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lösung und dann mit Wasser. Man entfernt das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck, kristallisiert den Rückstand in einem Methanol-Wasser-Gemisch (1 : 1) um und gewinnt 10,7 g des gewünschten Produkts. F = 940C.
Beispiel 7: Morpholinsalz der (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Man gießt 50 cm3 Äthyläther, enthaltend 1,758 g Morpholin, in
eine 5,375 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure enthaltende Lösung. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Äthyläther und trocknet unter vermindertem Druck, Man gewinnt 6,5 g des gewünschten Produkts. F = 1400C.
Beispiel 8; Natriumsalz der (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Man bringt bei 100C 28 cm3 einer 1N wäßrigen Natronlaugelösung in ein Gemisch von 7,7 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure und 30 cm3 Wasser. Man filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den erhaltenen Feststoff in Aceton auf, filtriert, wäscht mit Aceton und trocknet unter
vermindertem Druck bei 200C. Man gewinnt 7 g des gewünschten
Produkts. F = 2500C.
Beispiel 9; Piperidinsalz der (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure
Man gibt 50 cm3 Äthylcther, enthaltend 1,988 g Piperidin, in
eine Lösung von 6,215 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-buiensäure in 1200 cm3 Äthyläther. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äthyläther und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man gewinnt so 7,3 g des gewünschten Produkts. F = 124°c.
Pharmazeutische Formen Beispiel 10: Tabletten
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
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(E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure 100 mg Exzipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Laktose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
Beispiel 11; Gelkapseln
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:
(E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure 100 mg Exzipient quantum satis für eine Gelkapsel mit einem Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil).
Pharmakologische Untersuchung
1. Bestimmung der Antiulcus-Aktivität der Produkte der Beispiele 1 bis 4.
Die verwendete Technik wird von SHAY et al in Gastroenterology, i>, 43, (1945) beschrieben. ,
Die Technik von SHAY besteht darin, bei Ratten Geschwüre im Bereich des Magens durch Pylorusligatur herbeizuführen.
Die Tiere werden mit Äther anästhesiert. Man führt eine longitudinale Inzision etwa 1 cm unterhalb des Sternums durch, legt den glandulären Teil des Magens und den Duodenum frei und bringt eine Ligatur einige Millimeter unterhalb des Pylorus an. Die Muskelebene wird als solche belassen und die Haut wird mit zwei Klammern geklammert.
Die Tiere erhalten unmittelbar darauf das Dispersionsmittel oder die zu untersuchende Substanz auf buccalem Weg in einem Volumen von 0,5 cm3/100 g und werden ohne Nahrung und ohne Getränk bis zum Töten durch karotidisches Verbluten, das etwa 16 Stunden nach der Behandlung erfolgt, belassen.
I".'· 32H082
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Vor der Entnahme des Magens wird eine Ligatur oberhalb der Kardia vorgenommen.
Man sammelt die Magenflüssigkeit, um den pH zu messen.
Der Magen wird darauf entlang der großen Krümmung geöffnet, in physiologischem Serum gespült und auf einem Millimeterpapier für eine Untersuchung unter einer binocularen Lupe ausgebrei tet.
Man bestimmt makroskopisch die Schwere der Läsionen, die mit 0 bis 4 für jeden Magen bewertet wird.
Man bestimmt für jede Gruppe von Ratten die durchschnittliche Intensität der Geschwürbildungen und berechnet den Schutz, indem man den mittleren Index der Gruppe ins Verhältnis setzt zum mittleren Index der Vergleichsgruppe.
Man bestimmt auch die pH-Werte der Magenflüssigkeit für die untersuchten Tiere und die Vergleichstiere.
Man erhält die folgenden Ergebnisse:
Produkt von - Dosis pH der Magenflüssigkeit Vergleichs Geschwürbildung
Beispiel (mg/kg) behandelte tiere % Schutz im Ver
Tiere hältnis zu den
2,3 Vergleichen
1 100 2,5 3,2 43
2 20 4,6 3,2 100
4 3,6 2,7 72
3 100 3,7 1,8 45
4 20 2,4 1,2 98
4 3,0 2,3 65
0,8 1,8 38
2) Bestimmung der Antiulcus-Aktivität der Produkte der Beispiele 7 und 8.
Die verwendete Technik wird von SHAY et al in Gastroenterology,
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5_, 43, (1945), modifiziert von P.H. GUTH in Gastroenterology, 7£, 88 (1976) beschrieben.
Nach 48-stündigem Fasten erhalten die Ratten das Dispersionsmittel oder die zu untersuchende" Substanz auf buccalem Weg in einem Volumen von 1 cm3/100 g.
Eine Stunde danach werden die Tiere mit Äther anästhesiert. Man führt eine longitudinale Inzision ungefähr 1 cm unterhalb des Sternums durch, legt den glandulären Teil des Magens und den Duodenum frei und führt eine Ligatur einige Millimeter unterhalb des Pylorus durch. Die Muskelebene wird vernäht und die Haut wird geklammert.
Eine Stunde später werden 200 mg/kg Aspirin/ dispergiert in einer Suspension von 1 % Methylcellulose in Wasser, das mit 150 mMol Chlorwasserstoffsäure versetzt ist, auf oralem Weg in einem Volumen von 0,5 cm3/100 g verabreicht.
Zwei Stunden nach dieser letzten Verabreichung werden die Tiere mit Kohlendioxid getötet.
Vor der Entnahme des Magens wird eine Ligatur oberhalb der Kardia angebracht.
Man sammelt die Magenflüssigkeit, um den pH der behandelten Tiere und der Vergleichstiere zu messen.
Man erhält die folgenden Ergebnisse:
η ο ««■*«■
- 19 -
Produkt von
Beispiel		 Dosis
(mg/kg)		 pH der Magenflüssigkeit 2,0
1,8
2,3
2,3
2,4
V2,l
2,4
7
7
7
B
. 8
8
8		 100
20
4
100
20
* 4
0,8		 behandelte Vergleichs-
Tiere ι tiere
4,1
2,4
2
4,6
3
2,2
2,3
3» Bestimmung der akuten Toxizität
Man bestimmte die letale Dosis LD50 der Derivate der Beispiele 1 bis 9 nach Verabreichung auf oralem Weg an Mäuse.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Produkt von Beispiel LD50 (mg/kg)
1 1000
2 ' 600
3 1000
4 600
5 200
7 >400
8 ^■400
9 ViQQ

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    worin die drei Methoxyreste in 3,4,5- oder 2,4,6- oder 2,4,5- oder 2,3,5- oder 2,3,6-Stellung vorliegen, worin entweder A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen oder A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxyrest bedeutet und worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in den verschiedenen möglichen stereoisomeren formen sowie die Alkali-, Erdalkalioder Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet.
  2. 2. Die Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen in Form der E- oder Z-Isomeren sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet .
  3. 3. Die Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen in Form der E-Isomeren sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
  4. 4. Die Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, worin die drei Methoxyreste in 3,4,5- oder 2,4,5-Stellung vorliegen, in Form
    : Γ;:\ ·::-··': 32UQ82
    der Ε-Isomeren sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet .
  5. 5. Die (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
  6. 6. Die (E)~4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1 in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen und der Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Glyoxylsäure oder eines ihrer Alkylester der Formel II
    OHC-COOR (II)
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Acetophenon der Formel III
    (III)
    worin die Methoxyreste die in Anspruch 1 angegebenen Stellungen einnehmen, umsetzt, um ein Produkt der Formel IA entsprechend einem Produkt der Formel I, worin A ein Wasserstoff atom bedeutet und B einen Hydroxyrest bedeutet,oder ein Produkt der Formel I_ entsprechend einem Produkt der
    Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung mit Ε-Konfiguration bilden, zu erhalten und gegebenenfalls ein Produkt der Formel I. einem Dehydratationsmittel unterzieht, um ein entsprechendes Produkt der Formel I-, mit E-Kohfiguration zu erhalten, und gewünschtenfalls an einem
    erhaltenen Produkt der Formel IA eine Spaltung in seine
    "" 3 —
    optisch aktiven Isomeren vornimmt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I_ mit Ε-Konfiguration in eine Verbindung der Formel I13 mit Z-Konfiguration isomer is iert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Produkt der Formel I, in dem R ein Wasserstoffatom bedeutet, gemäß üblichen Methoden in ein Salz überführt oder verestert.
  8. 8. Als Arzneimittel die Produkte der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in den verschiedenen stereoisomeren Formen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
  9. 9. Als Arzneimittel ein Produkt gemäß Anspruch 3.
  10. 10. Als Arzneimittel das Produkt gemäß Anspruch 6.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10 enthalten.
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