DE2448602C3 - N-Benzyl-2-[(m-trifluormethylthio) phenyl] -2-methoxy-äthylamin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
N-Benzyl-2-[(m-trifluormethylthio) phenyl] -2-methoxy-äthylamin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
sowie die Additionssalze der Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder
organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise ein Nitril
/vCsN
F3C-S
in ein substituiertes Acetophenon
(II)
F3C-S
C-CH3
umwandelt, dieses in ,λ-Stellung zu der Ketogruppe
halogeniert, dieses halogenierte Keion der Formel
zu dem Alkohol
CH-CH2X
OH
(V)
reduziert, diesen Alkohol mittels eines Methylierungsmittcls in den Äther
F3C-S
OCH3 ' (Vl)
umwandelt und diesen mit Benzylamin zu der Verbindung I nach Anspruch 1 umsetzt, wobei X ein
Halogenatom, insbesondere Bromatom, darstellt.
3. Arzneimittel, das als Wirkstoff die Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Medikamente in der Veterinär- und Humanmedizin,
insbesondere als Appetitzügler, geeignet
Sie können durch die Anwendung bekannter Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch das
folgende Reaktionsschema:
—► />-CH —CH2-X — (I)
OCH3
F3-C-S
(VI)
(VI)
In der vorstehenden Formel bedeutet X ein
ίο Halogenatom, insbesondere ein Bromatom.
Das substituierte Acetophenon (III) wird, ausgehend vom Nitril (II), durch eine Grignard-Reaktion bei wenig
erhöhter Temperatur in einem apolaren Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, hergestellt.
Die Halogenierung in Λ-Stellung zu der Ketonfunktion
zur Herstellung der Verbindung (VI) wird in einem apolaren Lösungsmittel, wie einem Äther, in Gegenwart
eines Katalysators, vorteilhafterweise Aluminiumtrichlorid, durchgeführt. Man reduziert das halogenierte
Keton zu dem Alkohol (V) auf katalytische oder chemische Weise und insbesondere durch Einwirkung
von Aluminiumisopropylat in einem Alkohol. Den Äther (Vl) kann man durch Einwirki ng eines milden
Methylierungsmittels herstellen, wobei man beispielsweise p-Toluylmethyl-triazen verwenden kann. Die
Verbindung (I) wird schließlich dadurch erhalten, daß man das Halogen X durch einen Aminrest
— NH- CH,
durch die Reaktion des halogenierten Derivates (VI) mit Benzylamin in einem inerten oder polaren Lösungsmit-5s
tel oder ohne dieses umsetzt.
Die Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel veranschaulicht.
Die Erfindung betrifft N-Benzyl-2-[(m-trifluormethylthio)-phenyl]-2-methoxy-äthylamin,
Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Beispiel
a)m-TrifIuormethylthio-acetophenon
a)m-TrifIuormethylthio-acetophenon
In einen 10-ml-Dreihalskolben, der mit einem
Tropftrichter, einem Rührer und einem Gaseinlaß ausgerüstet ist, werden 2,7 g (0,11 Grammatom) Magnesium
und 30 ml wasserfreier Äther eingeführt. Durch
den Tropftrichter fügt man tropfenweise während 4 Stunden unter Rühren 17,2 g (0,12MoI) Methyljodid
derart zu, da3 der Äther konstant am Sieden gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das
Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rühren stehen. Man kühlt auf 00C ab und fügt sodann durch den
Tropftrichter tropfenweise eine Lösung von 20,3 g (0,1 Mol) m-Trifluormethylthio-benzonitril in 20 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran zu, wobei man jegliche Temperaturerhöhung vermeidet Man läßt diese Lösung
über Nacht unter Stickstoff und unter Rühren bei Raumtemperatur stehen.
In einem 500-ml-Dreihalskolben, der von außen durch
ein Eisbad gekühlt ist, werden 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure eingeführt und sodann langsam
die vorstehend zubereitete Magnesiumlösung hinzugefügt Man erhitzt sodann das Gemisch auf 10O0C und
zieht das gebildete Keton durch Wasserdampf ab. Μεη extrahiert mit Äther, trocknet die ätherische Lösung
über Natriumsulfat, filtriert, vertreibt das Lösungsmittel des Filtrates und rektifiziert den Rückstand.
Man erhält derart 9,9 g (Ausbeute 45%) m-Trifluormethylthio-acetophenon
in Form eines farblosen Öles; n» =1,4975.
Analyse: C9H7F1OS (220,2)
Berechnet: C 49,10, H 3,21%;
gefunden: C 49,14, H 3,00%.
Berechnet: C 49,10, H 3,21%;
gefunden: C 49,14, H 3,00%.
b)m-Trifluormethylthio-Ä-bromacetophenon
In einen 50-ml-Dreihalskolben, der mit einem Kühler,
einem Kontaktthermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, wird eine Lösung von 7 g (0,032 Mol)
m-Trifluormethylthioacetophenon in 7 ml wasserfreiem
Äther eingeführt. Man fügt 0,1 g Aluminiumtrichlorid hinzu und kühlt das Gemisch mit einem Eisbad auf 00C
ab. Man führt durch den Tropftrichter tropfenweise unter Rühren 5,1 g (0,032 Mol) Brom zu. Man verdampft
das Lösungsmittel durch Lufteinblasen, welches gleichzeitig die Bromwasserstoffsäure vertreibt, und behandelt
den gummiartigen Rückstand mit einem Gemisch aus Petroläther (35 bis 700C) und Wasser, dekantiert das
Wasser, trocknet die Petrolätherlösung über Natriumsulfat, filtriert, konzentriert das Filtrat, kühlt rasch ab,
filtriert die abgetrennten Kristalle, wäscht diese mit eiskaltem Petroläther und trocknet sie an der Luft. Man
erhält derart 5,75 g (Ausbeute 60%) m-Trifluormethylthio-«-bromacetophenon
in Form von farblosen Kristallen, die bei 60° C schmelzen.
Analyse: C9H6BrFjOS (299,1)
Berechnet: C 36,15, H 2,02%;
gefunden· C 36.08, H 2,00%.
Berechnet: C 36,15, H 2,02%;
gefunden· C 36.08, H 2,00%.
c) 1 (m-Trif luormethylthiophenyl)-2-brom-äthanol
In einen 100-ml-DreihaIskolben, der mit einem
Luftkühler und einem absteigenden Kühler ausgerüstet ist, führt man einerseits eine Lösung von 5,7 g
(0,019 Mol) m-Trifluormethylthio-«-bromacetophenon in 20 ml Isopropylakohol und andererseits 4 g
(0,0195 Mol) Aluminiumisopropylat ein. Man erhitzt das Gemisch im ölbad auf 1200C, wobei man langsam
abdestilliert und von Zeit zu Zeit wieder Isopropylalkohol hinzufügt. Man erhält während 3stündigem Erhitzen
ml Destillat.
Nachdem man mittels einer 2,4-Dinitropenylhydrazinlösung
festgestellt hat, Jaß das Destillat kein Aceton mehr enthält, verdampft man den Isopropylalkohol am
Wasserbad unter verringertem Druck. Man kühlt den Rückstand ab, fügt 20 ml einer Lösung von 35 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 175 ml Wasser
hinzu, rührt während ungefähr 10 Minuten, extrahiert mahrfach mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen
Extrakte mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel des Filtrates
am Wasserbad unter verringertem Druck. Man behandelt den gummiartigen Rückstand in 30 ml
ίο Petroläther (35 bis 700C), kühlt rasch ab, filtriert die
abgetrennten Kristalle und wäscht diese mit eiskaltem Petroläther. Man erhält derart 2,95 g (Ausbeute 52%)
1 -(m-TrifIuormethylthiophenyl)-2-brom-äthanol in Form von farblosen Kristallen, die bei 500C schmelzen.
ij AHaIySe=C9H8BrF3OS(SOl1I)
Berechnet: C 35,89, H 2,69, S 10,65%; gefunden: C 36,12, H 2,93, S 10,77%.
d) 1 -(m-Trifluormethylthiophenyl)-l-methoxy-2-brom-äthan
In einem 500-ml-Kolben führt man eine Lösung von
18 g (0,06MoI l-(m-Trifluormethylthiophenyl)-2-bromäthanol
in 180 ml Benzol, 12,7 g (0,062 Mol) Aluminiumisopropylat
und 9 g (0,06 Mol) p-Toluylmethyltriazen
ein. Man erhitzt das Gemisch auf Rückflußtemperatur während 4 Stunden, fügt 4,5 g (0,03 Mol) p-Toluylmethyltriazen
hinzu und bringt das Gemisch erneut während 2Ui Stunden auf Rückflußtemperatur. Man
läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wäscht die Lösung 2fach sukzessive mit 2 η-Chlorwasserstoff säure,
sodann 2fach mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Benzol des Filtrates am
Wasserbad unter verringertem Druck. Man chromatografie« den öligen Rückstand über einer Säule aus 500 g
Aluminiumoxid und eluiert mittels Cyclohexan.
Man erhält schließlich 12 g (Ausbeute 63%) l-(m-Trifluormethylthio-phenyl)-l
methoxy-2-brom-äthan in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei 96 bis 100°C/l Torr übergeht.
Analyse:C,oHioBrFjOS(315,47)
Berechnet: C 38,07, H 3.20%;
gefunden: C 38,78, H 3,21%.
Berechnet: C 38,07, H 3.20%;
gefunden: C 38,78, H 3,21%.
e)N-Benzyl-2-[(m-trifluormethylthio)phenyl]-2-methoxy-äthylamin
und sein Hydrochlorid
Man erhitzt während 4 Stunden ein Gemisch aus 15 g (0,048- Mol) l-(m-Trifluormethylthiophenyl)-l-methoxy-2-brom-äthan
und 75 ml frisch destilliertem Benzylamin auf 1600C. Man kühlt ab, fügt Petroläther (35 bis
70°C) hinzu, wäscht dreimal sukzessive mit Wasser, fügt unter Rühren verdünnte Chlorwasserstoffsäure zu,
filtriert das gebildete Hydrochlorid ab und wäscht mit Petroläther. Man kristallisiert dies aus einem Gemisch
3 : 7 Äthylacetat zu Isopropyläther um.
Man erhält derart 11 g (Ausbeute 61%) N-Benzyl-2-[(m-trifluormethylthio)-phenyl]-2-methoxy-äthylaminhydrochlorid,
welches eine farblos kristallisierte, wasserlösliche Verbindung darstellt, die bei 135°C schmilzt.
Analyse: Ci7H,9CIF3NOS(377,86)
Berechnet: C 54,04, H5,t)7, Cl 9,38, N 3,71%; gefunden: C 53,75, H 5,06, Cl 8,94, N 3,71%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden einer Folge pharmakologischer Versuche unterworfen, die
gezeigt haben, daß sie wichtige appetitzügelnde Eigenschaften bei geringer Toxizität und in Abwesenheit
von störenden Sekundärwirkungen, die sich
üblicherweise bei Verbindungen dieses Typus zeigen, aufweisen: Sie weisen insbesondere praktisch keine
zentral stimulierende Aktivität, insbesondere im Gebiet des Kortex und kardiovaskuläre Wirkungen, wie
beispielsweise die Tachycardie oder F.rhöhung des
arteriellen Blutdruckes, auf. Die nachfolgende Tabelle
Zusammenstellung der Vergleichsversuche zeigt die Ergebnisse von Vergleichsversuchen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher in der Human- oder Veterinärtherapie zur Behandlung
verschiedener Formen der Fettsucht geeignet
Ihre Verabreichung kann auf verschiedene Weisen, insbesondere auf oralem Wege erfolgen.
Verbindung
LD50
p. o.
(Maus)
einzelne Versuchs
tiere
p. o.
(Maus)
einzelne Versuchs
tiere
'.iig/kg)
Versuchstiere in Gruppen
Appelitzugclnde Wirkung (konditionierte
Ratten) ED50 1) mg/kg
p. o.
unsere Ergebnisse S 6/H Wirkung auf den Bewegungsapparat
(Maus CD1)
(Maus CD1)
Dosis
mg/kg
p. o.
mg/kg
p. o.
Wirkung
Blutdrucksteigernde Wirkung (amycliertc Ratten) EDM2) mg/kg
i.v.
Anmeldungsgemäße
Verbindung
208
420
34
195
380 bedeutende Steigerung
= erregende Wirkung
= erregende Wirkung
0,150-0,200
; 53)
103)
| 10 | Verminderung | um 16% | 5 |
| = beruhigende | Wirkung | ||
| 20 | Verminderung | um 26% | |
| 20 | keine Wirkung | 20 | |
| der Blutdruck | |||
| steigerung ging ein | |||
| kurzer Blutdruck- | |||
| abfall voraus |
Dosis, die zu 50% die Nahrungsaufnahme hemmt.
Dosis, die eine Bluldrucksteigerung um 25 mm Hg heuirkl (systolischcr Druck der amydierlen Ratten I Ratten, deren
Rückenmark entfernt wurde]: 40 bis 60mm Hg).
IiD5(I simultan bestimmt.
Claims (1)
1. N-Benzyl-2-[(m-trifIuormethylthio)phenyl]-2-methoxy-äthylamin
der Formel
F3C-S-Z^VcH-CH2-NH-CH2-
(D
OCHj
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7336387 | 1973-10-12 | ||
| FR7336387A FR2247211B1 (de) | 1973-10-12 | 1973-10-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2448602A1 DE2448602A1 (de) | 1975-05-28 |
| DE2448602B2 DE2448602B2 (de) | 1977-07-07 |
| DE2448602C3 true DE2448602C3 (de) | 1978-02-16 |
Family
ID=
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