DE3239189A1 - Zur verwendung als arzneimittel bestimmte derivate der 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeure und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

Zur verwendung als arzneimittel bestimmte derivate der 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeure und diese enthaltende zusammensetzungen

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DE3239189A1 DE19823239189 DE3239189A DE3239189A1 DE 3239189 A1 DE3239189 A1 DE 3239189A1 DE 19823239189 DE19823239189 DE 19823239189 DE 3239189 A DE3239189 A DE 3239189A DE 3239189 A1 DE3239189 A1 DE 3239189A1
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    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Description

C= C-C-OR
Beschrei bu η g
Die vorliegende Erfindung betrifft als Arzneimittel bestimmte Derivate der 4-Phenyl-4-oxo-buten-2-säure sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft als Arzneimittel die Verbindungen der Formel I:
(I)
R. ein Wasserstoffatorn, einen Hydroxyrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Bedeutet R1 einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest.
Bedeutet R~ einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methylrest.
Bedeutet R einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl oder n-Pentylrest.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können die Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalze sein.
Die Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet, sind die Salze üblicher Amine. Unter üblichen Aminen kann man die Monoalkylamine, wie z.B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, die Dialkylamine, wie z.B. Dimethylamin, Diethylamin, Di-n-propylamin, die Trialkylamine, wie Triäthylamin, nennen. Man kann auch Piperidin, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin nennen.
Die Produkte der Formel I können in Form der geometrischen eis- oder trans-Isomeren vorliegen, und diese verschiedenen Isomeren fallen selbstverständlich in den Bereich der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine bedeutende Anti-Ulcus-Aktivität bei Erkrankungen des Verdauungstraktsο Sie zeigen überdies im Kontakt mit der Magenschleimhaut eine gastrische antisekretorische Aktivität und eine cytoprotektorische Aktivität.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel in der Human- oder Tiermedizin, insbesondere bei der Behandlung von Hyperchlorhydrien, von Magengeschwüren und gastro-duodenalen Geschwüren, Gastriten, hiatalen Hernien und gastrischen und gastro-duodenalen Erkrankungen, die von einer gastrischen Hyperacidität begleitet sind.
Die Posologie, die entsprechend dem verwendeten Produkt und der jeweiligen Erkrankungen variieren kann, kann sich z.B. zwischen 0,05 und 2g je Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung erstrecken. ·
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann man insbesondere die Verbindungen der Formel I nennen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali«-, Ammonium- oder Aminsalze. Man kann auch als erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen die Verbin-' düngen der Formel I nennen, worin Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, diejenigen, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, diejenigen, worin R^ einen Hydroxyrest in 4-Steilung bedeutet, und diejenigen, worin R^ einen Methylrest bedeutet»
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann man vor allem die (E)-4-Phenyl-4-oxo-buten-2-säure sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali-, Ammoniumoder Aminsalze nennen«
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann man auch die (Z)~4-Phenyl-4-oxo-buten-2-säure und die (E)-4-(4-Hydroxyphenyl)-4-oxo~buten-2-säure sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali-, Ammoniumoder Aminsalze nennen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest ein erfindungsgemäßes Arzneimittel enthalten.
Diese Zusammensetzungen werden derart formuliert, daß sie über den Verdauungsweg oder den parenteralen Weg verabreicht werden können.
Sie können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Human- oder Tiermedizin verwendet werden, wie z.B. als einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien und
injizierbare Präparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exci— pienten einverleibt werden, wie Talk? Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Verbindungen der.Formel I sind in allgemeiner Hinsicht bekannte Produkte= Sie können beispielsweise nach den Verfahren hergestellt werden, wie sie beschrieben sind in J0A0Chem. Soco 70, 3356°, Org„Synth„CoI 1 „ , Band III, Seite 109; Jo0rge Chem= 13, 284 (1948); J.A.Chem.Soc 75, 5043 (1953); J.Chem. Soc. 1953, 3669c
Man kann beispielsweise die Verbindungen der Formel I durch Kondensation von Glyoxylsäure mit einem an dem Phenylkern substituierten Acetophenon in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder einem anderen Dehydratationsmittel herstellen«
In dem nachstehenden experimentellen Teil werden einige der für die Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendbare Verfahren ins Gedächtnis zurückgerufen»
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung»
Beispiel 1
(E)-4-Phenyl-4-oxo-buten-2-säure
Man gibt zu 34 g Maleinsäureanhydrid, gelöst in 175 g Benzol, unter Rühren während 20 Minuten 100 g wasserfreies AlCl-«, Man beläßt 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt dann in einem Eisbad ab und hydrolysiert, inden man zunächst 200 cm Wasser, dann
3
50 cm konzentrierte HCl zugibto Man rührt 40 Minuten und dampft das Benzol unter Vakuum ab. Man kühlt auf 0 bis 5°C
3 ab, saugt den gelben Feststoff ab und wäscht ihn mit 100 cm
Wasser und 25 cm einer konzentrierten HCl-Lösung. Man löst
3
in 200 cm Wasser mit 40 g Natriumcarbonat, behandelt mit
Aktivkohle, säuert dann sehr langsam mit 70 cm konzentrierter Chlorwasserstoff säure an, wobei man kräftig rührt und in Eis abkühlt» Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 50 C. Man gewinnt 51 g eines Produkts (F = 90 bis 92°C), das man aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so das gewünschte Produkte F = 94 bis 95°C. Dieses Produkt ist in Org.Synth.,Coil., Band III, Seite 109 beschrieben.
Beispiel 2 ■
4-Tolvl-4-oxo-buten-2-säure
Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, erhält man ausgehend von Toluol und Maleinsäureanhydrid das gewünschte Produkt, F = 128 bis 134°C, beschrieben in J.Am.Chem.Soc.· 70, 3356 (1948).
Beispiel 3
(Z)-4-Phenyl-4-oxo-buten-l-säure
3 Man löst 8 g (E)-4-Phenyl-4-oxo-buten-l-säure in 120 cm Benzol, wobei man die erhaltene Lösung leicht anwärmt. Man setzt die in eine Petri-Schale gebrachte Lösung 2 Tage lang der direkten Sonnenbestrahlung aus, wobei man dreimal das Lösungsmittel erneuert, da es einer raschen Verdampfung unterliegt. Am Ende des zweiten Tages verbleibt ein fester Rückstand, den man in 25 cm Benzol kristallisiert., Man saugt ihn ab und trocknet ihn bei Raumtemperatur. Man gewinnt 4 g des gewünschten Produkts. Dieses Produkt ist in J.Org.Chem. 13, 284 (1948) beschrieben.
Beispiel 4 2-Methyl-4-phenyl-4-oxo-buten-2-säure
Man suspendiert 6 g 2-Methylen-4-phenyl-4-oxo-butansäure in
3 ·· 3
150 cm Athyläther und behandelt mit 30 cm Triäthylamin. Kan rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und läßt 20 Stunden in Ruhe,
Man dampft das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand auf, wobei man ihn mit 2n-Chlorwasserstoffsäure verreibt. Man saugt den erhaltenen Feststoff ab und kristallisiert ihn aus einem Äthanol/Wasser-Gemisch (l/l)« Man gewinnt 3,4 g des gewünschten Produkts« F = 103 bis 106°C (Ausbeute 57 %). Eine Probe wurde aus Wasser umkristallisiert. F = 108 bis
Beispiel 5
(E)-4-^-Hydroxyphenyl)-4-oxo-buten-1-säure
Ein Gemisch von 3,7 g Glyoxylsäure-monohydrat und 5,4 g p-Hy-
3
droxyacetophenon in 10 cm Essigsäure wird 20 Stunden zum Sieden erhitzt» Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Man trennt die organische Phase ab, trocknet sie und vertreibt das Lösungsmittel,, Der Rückstand wird an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit einem Benzol/Äthylacetat/Essigsäure-Gemisch (5θ/5θ/ΐΟ) eluiert, und gewinnt das Produkt, das darauf durch Auflösen in 5%-iger wäßriger Na triumbicarbonat lösung, Extraktion der Verunreinigungen mit Äthylacetat. Ansäuern der wäßrigen Phase mit 2n~Chlorwasserstoffsäure und erneute Extraktion mit Äthylacetat gereinigt wird«, Mach Verdampfen des Lösungsmittels und Behandlung mit Aktivkohlevin Wasser und anschließendem Trocknen erhält man 2,7 g des gewünschten Produkt so F = 19 3 bis 19 5°C.
Pharmazeutische Formen
Beispiel 6
Tabletten
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her: Produkt von Beispiel 1 100 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit
einem Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Excipientens Lactose^ Getreidestarke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk)
Beispiel 7 Gelkapseln
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 1 100 mg
Excipient quantum satis für eine Gelkapsel
mit einem Endgewicht, von 300 mg
(Bestandteile des Excipienten: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil)
Pharmakoloqische Untersuchung
1) Bestimmung der gastrischen ^ni^f^]S£e^2£^E£^?i}_^]SiiZiiM^ Die verwendete Technik wird von H. Shay et al. in Gastroenterology 5, 43, 1945 beschrieben«.
Man verwendet männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g (10 Tiere je Gruppe), die seit 48 Stunden ohne Nahrung sind, denen jedoch nach Belieben 8%-ige Glucoselösung zur Verfügung steht. Man führt an den leicht mit Äther anästhetisierten Ratten eine Pylorus-Ligatur durch und verabreicht dann nach Beendigung der Operation das zu untersuchende Produkt in verschiedenen Dosen oder bei den Vergleichstieren eine 0,5%-ige Carboxymethylcelluloselosung auf intraduodenalem Weg, wonach man die abdominale Incision vernäht.
3 Stunden später werden die Tiere getötet und ihr Magen nach Speiseröhren-Ligatur entnommen. Man entnimmt den Magensaft und zentrifugiert ihn. Man ermittelt dann das Volumen und bestimmt an 100 ul Magensaft die Gesamt-Acidität durch Titrieren bei pH 7 mit n/lO-Natronlauge.
Man berechnet die Prozentanteile der Änderungen der Gesamt-Acidität der gastrischen Sekretionen im Bezug auf die bei den Vergleichstieren erhaltenen Ergebnisse.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
- ίο -
2) Bestimmung der Anti-Ulcus-Aktivität Ulcuξ durch Streß
Die Technik besteht darin, bei Ratten im Bereich des Magens durch Streß (Einschnürung und Kälte) Geschwüre' herbeizuführen. Die verwendete Technik wird von E0C0 Senay und RoJ» Levine, Proc.SocExp.Biol. 124, 1221 (1967) beschrieben«,
Man verwendet weibliche Ratten mit einem Gewicht von 150 g (5 Tiere je Gruppe), die 48 Stunden mit Wasser ad libitum und 8 Stunden mit Glucoselösung nüchtern gehalten wurden. Die Tiere erhalten mit Hilfe einer Speiseröhrensonde das zu untersuchende Produkt oder bei den Vergleichstieren eine 0s 5%-ige Carboxymethylcelluloselösung«, 2 Stunden später werden die Tiere in ein Drahtgitterkorsett eingewickelt? ihre Pfoten werden verbunden, und das Ganze wird 2 Stunden in einen Kühlschrank von 80C gebracht» Die Ratten werden befreit und mit Äther getötet«,
Man legt ihre Mägen entlang der großen Krümmung frei und untersucht sie mit einer binokularen Lupe; man bewertet die Schwere der Läsionen bei jedem Magen von 0 bis 3O
Man berechnet für jede Gruppe von Ratten die durchschnittliche Intensität der Geschwürbildungen und bestimmt dann für jede Gruppe den Grad der Geschwürbildung im Bezug auf die Vergleichstiere»
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben« 3) Bestimmung der akuten Toxizität
Die letale Dosis 50 (LDc0) wurde nach Verabreichung der Pro dukte auf oralem Weg an Mäuse bestimmte
Ergebnisse:
- li -
Produkt
von
Beispiel		 LD50
mg/kg		 Antisekretorische und Anti-Ulcus-
Aktivität (Änderung in % in Bezug
auf die Vergleichstiere)		 Säure
konzentration		 Geschwür—
bildung
1 „
2
3		 '." 250
250
370		 Dosen
mg/kg		 - 66
- 61
- 81.		 - 54
- 39
- 93
10
10
10

Claims (9)

Dr. F. Zurnstein sen. - Dr. E. Assmann - Or. R. Koenigsberger DipI.-lng.-F. Klingseisen.-Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE D-βΟΟΟ München 2 · Bräuhausstraße 4 -Telefon (089) 225341 -Telegramme Zumpat -Telex 529979 14/N Cas LM 10/d Paten tansprüche
1. Zur Verwendung als Arzneimittel die Verbindungen der Formel I:
(I)
worin
R1 ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
2. Zur Verwendung als Arzneimittel gemäß Anspruch 1 die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze.
3. Zur Verwendung als Arzneimittel gemäß Anspruch 1 oder 2 die Verbindungen der Formel I, worin R? ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Zur Verwendung als Arzneimittel gemäß Anspruch 1, 2 oder
3 die Verbindungen der Formel I, worin R^. ein Wasserstoffatom bedeutet.
5.· Zur Verwendung als Arzneimittel gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 die Verbindungen der Formel I, worin FL· einen Hydroxyrest bedeutet.
6. Zur Verwendung als Arzneimittel gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 die Verbindungen der Formel I, worin R. einen Methylrest bedeutet.
7. Zur Verwendung als Arzneimittel die (E)-4-Phenyl-4-oxobuten-2-säure sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest ein Arzneimittel, gemäß Anspruch 7.
DE19823239189 1981-10-22 1982-10-22 Zur verwendung als arzneimittel bestimmte derivate der 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeure und diese enthaltende zusammensetzungen Withdrawn DE3239189A1 (de)

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