CA1181340A - Compositions pharmaceutiques renfermant des derives de l'acide 4-phenyl-4-oxo 2-butenoique - Google Patents
Compositions pharmaceutiques renfermant des derives de l'acide 4-phenyl-4-oxo 2-butenoiqueInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
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Abstract
L'invention a pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, l'un au moins des composés I: <IMG> (I) où R1 est hydrogène, hydroxy ou alkyle (1-8C), R2 est hydrogène et R est hydrogène ou alkyle (1-8C), ou de leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions possèdent des propriétés antiulcéreuses,antisécrétoires gastriques et cytoprotectrices.
Description
3 ~ ~
La presente invention concerne de nouvelles composi-tions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, certains derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-buteno;que.
L'invention a ainsi pour ob~et les compositions pharmaceutiques renfermant, a titre de principe actif, l'un au moins des composes de formule(I):
1~
~ C C ~ OR (I) dans laquelle Rl represente un atome d'hydrogene, un radical hydroxy, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R2 represente un atome d'hydrogène et R represente un atome dlhydrogene ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou des sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement accepta-bles des produits de formule I dans lesquels R represente 20 un atome d'hydrogène.
Lorsque R1 represente un radical alkyle~ il s'agit de preference du radical methyle, ethyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, isobutyle ou terbutyle.
Lorsque R represente un radical alkyle, il s'agit de preference du radical methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle ou n-pentyle.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R represente un atome d'hydro-gene, peuvent être, les sels de sodium, de potassium, de llthium _ 3 ~ 0 ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de forrnule (I), dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'ethylamine, la propylamine, les dialcoylamines, -telles que, par exemple, la dimethylamine, la diethylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triethylamine.
On peut citer egalement la piperidine, la morpholine, la piperazine et la pyrrolidine.
Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous la forme d'isomères geometriques cis ou trans et ces differents isomeres entrent, bien entendu, dans le cadre de l'invention.
Les composes de formule I et leurs sels presentent de tres interessantes proprietes pharmacologiques, et notamment une importante activité antiulcereuse dans les aEfections du tractus digestif. Ils manifestent de plus, au contact de la muqueuse gastrique, une activite antisecretoire gastrique et cytoprotectrice.
Ces proprietes permettent d'utiliser les compositions de l'inventlon en médecine humaine ou animale, notamment dans le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques e-t gastroduodenales s'accompagnant d'hyperacidite gastrique.
La posologie variable selon le produit utilisé
et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 g et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Parmi les compositions de l'invention, on peut citer tout specialement celles renfermant les composes de formule (I) pour lesquels R represente un atome d'hydro-gène ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d:~mmo-nium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. On peut 1 3 ~ (3 citer egalement comme compositions preferees'de l'invention, celles renf rmant les composes de formule (I) ~our lesquels R
represente ~m atome d'hydrogène, ceux pour lesquels Rl re-presente un radical hydroxy en position ~, et ceux pour lesquels Rl represente un radical methyle.
Parmi les compositions preferees de l'invention, on peut citer tout specialement celles renfermant l'acide (E) 4-phenyl 4-oxo-buten-2-o;que, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions preferees de l'invention, on peut citer encore celles renfermant l'acide (Z) 4-phenyl 4-oxo-buten-2-oique et l'acide (E) 4-(~-hydroxyphenyl) 4-oxo buten-2-olque, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement accepta-bles.
Ces compositions sont realisées de façon a pouvoir etre administrees par la voie digestive ou parenterale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se pre-senter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisees en medecine humaine ou animale, comme, par exemple, les comprimes simples ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires, les preparations in~ectables; elles sont preparees selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs, peuvent y être incor-pores a des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnesium, ` le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Les composes de formule I sont des produits connus 1 3 ~ ~
d'une façon generale. Ils peuvent etre prépares, par exemple, selon les procédés décrits dans J.Am.Chem.Soc.70 3356, Org.
Synth.Coll. Vol. III, p.l09; ~.Org.Chem. 13, 284 (1948);
~.Am.Chem.Soc. 75, 5043 (1953)1 J.Chem.Soc. 1953, 3669.
On peut par exemple preparer les composes de formule I par condensation de l'acide glyoxylique avec une acetophé-none substituée sur le noyau phenyle, en presence d'anhydride acetique ou d'un autre agent déshydratant.
La partie experimentale exposée ci-après, reppelera quelques-uns des procedes utilisables pour preparer les composes de formule I.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple l : Acide (E) 4-phen~ -oxo bu-ten-2-o;que.
A 34 g d'anhydride malelque, dissous dans 175 g de benzène on ajoute sous agitation en vingt minutes, 100 g de AlC13 anhydre. On maintient une heure au reflux, puis refroidit dans un bain de glace et hydrolyse en ajoutant d'abord 200 cm3 d'eau, puis 50 cm3 d'HCl concentre. On agite quarante minutes et evapore ].e benzene sous vide. On refroidit a 0-5C, essore le solide jaune et le lave avec 100 cm3 d'eau et 25 cm3 d'une solution concentree d'HCl. On dissout dans 200 cm3 d'eau avec 40 g de carbonate de sodium, traite au charbon actif, puis acidifie tres lentement avec 70 cm3 d'acide chlorhydrique concen-tre en agitan-t energique-ment et en refroidissant dans la glace. On essore le preci-pité, le lave à l'eau, le sèche à 50C. On obtient 51 g d'un produit (F = 90-92C) gue l'on recristallise dans le benzène. On obtient ainsi le produit recherché fondant a 94-95C. Ce produit est décrit dans Org. Synth.Coll.Vol.
III, p.l09.
Exemple 2 : Acide 4--tolyl 4-oxo buten-2-oïque.
En operant comme à l'exemple l, à partir de toluène et d'anhydride malelque, on obtient le produit recherche fondant à 128-134C, decrit dans J.Am.Chem.Cos- 70, 3356 l1948).
1 ~8~3~
Exemple 3 : Acide IZ) 4-phen~l 4-oxo buten-2-oique.
On dissout 8 g d'acide (E) 4-phenyl 4-oxo buten-
La presente invention concerne de nouvelles composi-tions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, certains derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-buteno;que.
L'invention a ainsi pour ob~et les compositions pharmaceutiques renfermant, a titre de principe actif, l'un au moins des composes de formule(I):
1~
~ C C ~ OR (I) dans laquelle Rl represente un atome d'hydrogene, un radical hydroxy, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R2 represente un atome d'hydrogène et R represente un atome dlhydrogene ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou des sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement accepta-bles des produits de formule I dans lesquels R represente 20 un atome d'hydrogène.
Lorsque R1 represente un radical alkyle~ il s'agit de preference du radical methyle, ethyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, isobutyle ou terbutyle.
Lorsque R represente un radical alkyle, il s'agit de preference du radical methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle ou n-pentyle.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R represente un atome d'hydro-gene, peuvent être, les sels de sodium, de potassium, de llthium _ 3 ~ 0 ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de forrnule (I), dans laquelle R represente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'ethylamine, la propylamine, les dialcoylamines, -telles que, par exemple, la dimethylamine, la diethylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triethylamine.
On peut citer egalement la piperidine, la morpholine, la piperazine et la pyrrolidine.
Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous la forme d'isomères geometriques cis ou trans et ces differents isomeres entrent, bien entendu, dans le cadre de l'invention.
Les composes de formule I et leurs sels presentent de tres interessantes proprietes pharmacologiques, et notamment une importante activité antiulcereuse dans les aEfections du tractus digestif. Ils manifestent de plus, au contact de la muqueuse gastrique, une activite antisecretoire gastrique et cytoprotectrice.
Ces proprietes permettent d'utiliser les compositions de l'inventlon en médecine humaine ou animale, notamment dans le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques e-t gastroduodenales s'accompagnant d'hyperacidite gastrique.
La posologie variable selon le produit utilisé
et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 g et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Parmi les compositions de l'invention, on peut citer tout specialement celles renfermant les composes de formule (I) pour lesquels R represente un atome d'hydro-gène ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d:~mmo-nium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. On peut 1 3 ~ (3 citer egalement comme compositions preferees'de l'invention, celles renf rmant les composes de formule (I) ~our lesquels R
represente ~m atome d'hydrogène, ceux pour lesquels Rl re-presente un radical hydroxy en position ~, et ceux pour lesquels Rl represente un radical methyle.
Parmi les compositions preferees de l'invention, on peut citer tout specialement celles renfermant l'acide (E) 4-phenyl 4-oxo-buten-2-o;que, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions preferees de l'invention, on peut citer encore celles renfermant l'acide (Z) 4-phenyl 4-oxo-buten-2-oique et l'acide (E) 4-(~-hydroxyphenyl) 4-oxo buten-2-olque, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement accepta-bles.
Ces compositions sont realisées de façon a pouvoir etre administrees par la voie digestive ou parenterale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se pre-senter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisees en medecine humaine ou animale, comme, par exemple, les comprimes simples ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires, les preparations in~ectables; elles sont preparees selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs, peuvent y être incor-pores a des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnesium, ` le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Les composes de formule I sont des produits connus 1 3 ~ ~
d'une façon generale. Ils peuvent etre prépares, par exemple, selon les procédés décrits dans J.Am.Chem.Soc.70 3356, Org.
Synth.Coll. Vol. III, p.l09; ~.Org.Chem. 13, 284 (1948);
~.Am.Chem.Soc. 75, 5043 (1953)1 J.Chem.Soc. 1953, 3669.
On peut par exemple preparer les composes de formule I par condensation de l'acide glyoxylique avec une acetophé-none substituée sur le noyau phenyle, en presence d'anhydride acetique ou d'un autre agent déshydratant.
La partie experimentale exposée ci-après, reppelera quelques-uns des procedes utilisables pour preparer les composes de formule I.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple l : Acide (E) 4-phen~ -oxo bu-ten-2-o;que.
A 34 g d'anhydride malelque, dissous dans 175 g de benzène on ajoute sous agitation en vingt minutes, 100 g de AlC13 anhydre. On maintient une heure au reflux, puis refroidit dans un bain de glace et hydrolyse en ajoutant d'abord 200 cm3 d'eau, puis 50 cm3 d'HCl concentre. On agite quarante minutes et evapore ].e benzene sous vide. On refroidit a 0-5C, essore le solide jaune et le lave avec 100 cm3 d'eau et 25 cm3 d'une solution concentree d'HCl. On dissout dans 200 cm3 d'eau avec 40 g de carbonate de sodium, traite au charbon actif, puis acidifie tres lentement avec 70 cm3 d'acide chlorhydrique concen-tre en agitan-t energique-ment et en refroidissant dans la glace. On essore le preci-pité, le lave à l'eau, le sèche à 50C. On obtient 51 g d'un produit (F = 90-92C) gue l'on recristallise dans le benzène. On obtient ainsi le produit recherché fondant a 94-95C. Ce produit est décrit dans Org. Synth.Coll.Vol.
III, p.l09.
Exemple 2 : Acide 4--tolyl 4-oxo buten-2-oïque.
En operant comme à l'exemple l, à partir de toluène et d'anhydride malelque, on obtient le produit recherche fondant à 128-134C, decrit dans J.Am.Chem.Cos- 70, 3356 l1948).
1 ~8~3~
Exemple 3 : Acide IZ) 4-phen~l 4-oxo buten-2-oique.
On dissout 8 g d'acide (E) 4-phenyl 4-oxo buten-
2-o;que dans 120 cm3 de benzene, en tiedissant legèrement la solution obtenue. On expose la solution placee dans une bolte de Petri, pendant deux journees, aux rayons solaires directs, en remettant 3 fois du solvant car il est soumis à une rapide evaporation. A la fin de la deuxième journee, il reste un residu solide qu'on cristallise dans 25 cm3 de benzène. On l'essore et le sèche à la temperature ambiante.
On obtient 4 g du produit recherche. Ce produit est decrit dans J.Org.Chem. 13, 284 (1948).
Exemple 4 : Acide 2-methyl 4-phenyl 4-oxo buten-2-ol~ue 6 g d'acide 2-meth~lène 4-phenyl 4-oxo butanolque sont mis en suspension dans 150 cm3 d'ether ethylique et traites avec 30 cm3 de triethylamine. On agite quatre heures à la temperature ambiante et laisse au repos vingt heures.
On evapore le solvant et reprend le residu en le triturant avec de l'acide chlorhydrique 2N. On essore le solide obtenu et le cristallise dans un melange ethanol-eau (1-1). On obtient 3,4 g du produit recherché.
F = 103-106C (rendement 57%).
Un échantillon a ete recristallisé dans l'eau. F = 108-110C.
Exemple 5 _c de (E) 4-(4-hydrox~ ~henyl) 4-oxo buten-2-oique.
Un m~lange de 3,7 g d'acide glyoxylique monohydrate et de 5,4 g de p.hydroxy acetophenone dans 10 cm3 d'acide acetique est chauffe vingt heures à l'ebullition. On re-- froidit le melange réactionnel, dilue à l'eau et extrait a l'ace-tate d'ethyle. On separe la phase organique, la sèche et chasse le solvant. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant avec le mélange benzene-acétate d'éthyle-acide acetique (50/50/lo?, on obtient le produit qui est ensuite purifie par dissolution dans une solution aqueuse à
5~ de bicarbonate de sodium, extraction des impuretes à
l'acétate d'ethyle, acidification de la phase aqueuse avec ~ 18~3~
de l'acide chlorhydrique 2N et à nouveau extraction a l'acé-tate d'ethyle. Apres evaporation du solvant et traitement au charbon actif dans l'eau, puis sechage, on obtien-t 2,7 g du produit recherche fondant a 193-195C.
Formes pharmaceutiques Exemple 6 : Comprimes On a prepare des comprimes repondant a la formule suivante:
- produit de l'exemple 1 ............................... 100 mg - excipient q.s. pour un comprime termine a ............ 300 mg (detail de l'excipient : lactose, amidon de ble, amidon traite, amidon de riz, stearate de magnesium, talc).
Exemple 7 : Gelules On a prépare des gelules repondant a la formule suivante:
- produit de l'exemple 1 ..... ~.. O~.~.~............. ~ 100 mg~
- excipient q.s. pour une gelule terminee a ......... .300 mg (detail de l'excipient : talc, stearate de magnesium, aerosil).
Etude ~harmacologique 1) Determination de l'activite antisecretoire ~astrique.
.___________________________________________ _____ ___ La technique utilisee est decrite par H.SHAY et al.
dans Gastroenterology 5, 43, 1945.
On utilise des rats mâles pesant environ 200 g (10 animaux par lot), prives de nourriture depuis 48 heures, mais disposant a volonte de solute glucose a 8%. On ligature le pylore des rats legèrement anesthesies a l'ether, puis dès la fin de l'operation, on administre le produit à tester à des doses diverses ou, pour les animaux temoins, une solution de carboxymethyl cellulose à 0,5~ par voie intra -duodenale, puis on suture l'incision abdominale.
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifies et leur estomac preleve après ligature de l'oesophage. Le suc gastrique est préleve et centrifuge. On relève alors le volume et sur 100 ~1 de suc gastrique~ on determine l'acidite totale des par titrage à pEI 7 à l'aide de soude N/10.
Les pourcentages de variation d'acidité totale des secrétions gastriques sont calculés par rapport aux résul-tats obtenus avec les animaux temoins.
Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après.
2) Détermlnation de l'activité antiulcereuse Ulcere de stress La technique consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par stress (contrainte et froid). La technique utilisée est decrite par E.C. SENA~ et R.J. LEVINE, Proc.Soc.Exp.Biol. 124, 1221 (1967).
On utilise des rats ~emelles de 150 g (5 animaux par lot) mis à ~eun pendant ~8 heures avec de l'eau ~<ad libitum>~
et du soluté glucosé pendant 8 heures. Les animaux recoivent par sonde oesophagienne le produit testé, ou une solution de carboxyméthyl cellulose a 0,5% pour les animaux témoins.
Deux heures plus tard, les animaux sont emmaillotés dans un corset de grillage, leurs pattes sont liées et l'ensemble est placé dans un réfrigérateur à 8C pendant deux heures. Les rats son-t dégagés et tués à l'éther.
Leurs estomacs sont prélevés ouverts selon la grande courbure et examinés à la loupe binoculaire; la gravite des lesions est cotee de 0 à 3 pour chaque estomac.
On calcule pour chaque lot de rats l'intensité
moyenne des ulcérat.ions, on détermine ensuite pour chaque lot le degré d'ulcération par rapport aux témoins~
Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après.
On obtient 4 g du produit recherche. Ce produit est decrit dans J.Org.Chem. 13, 284 (1948).
Exemple 4 : Acide 2-methyl 4-phenyl 4-oxo buten-2-ol~ue 6 g d'acide 2-meth~lène 4-phenyl 4-oxo butanolque sont mis en suspension dans 150 cm3 d'ether ethylique et traites avec 30 cm3 de triethylamine. On agite quatre heures à la temperature ambiante et laisse au repos vingt heures.
On evapore le solvant et reprend le residu en le triturant avec de l'acide chlorhydrique 2N. On essore le solide obtenu et le cristallise dans un melange ethanol-eau (1-1). On obtient 3,4 g du produit recherché.
F = 103-106C (rendement 57%).
Un échantillon a ete recristallisé dans l'eau. F = 108-110C.
Exemple 5 _c de (E) 4-(4-hydrox~ ~henyl) 4-oxo buten-2-oique.
Un m~lange de 3,7 g d'acide glyoxylique monohydrate et de 5,4 g de p.hydroxy acetophenone dans 10 cm3 d'acide acetique est chauffe vingt heures à l'ebullition. On re-- froidit le melange réactionnel, dilue à l'eau et extrait a l'ace-tate d'ethyle. On separe la phase organique, la sèche et chasse le solvant. Le résidu est chromatographie sur silice en éluant avec le mélange benzene-acétate d'éthyle-acide acetique (50/50/lo?, on obtient le produit qui est ensuite purifie par dissolution dans une solution aqueuse à
5~ de bicarbonate de sodium, extraction des impuretes à
l'acétate d'ethyle, acidification de la phase aqueuse avec ~ 18~3~
de l'acide chlorhydrique 2N et à nouveau extraction a l'acé-tate d'ethyle. Apres evaporation du solvant et traitement au charbon actif dans l'eau, puis sechage, on obtien-t 2,7 g du produit recherche fondant a 193-195C.
Formes pharmaceutiques Exemple 6 : Comprimes On a prepare des comprimes repondant a la formule suivante:
- produit de l'exemple 1 ............................... 100 mg - excipient q.s. pour un comprime termine a ............ 300 mg (detail de l'excipient : lactose, amidon de ble, amidon traite, amidon de riz, stearate de magnesium, talc).
Exemple 7 : Gelules On a prépare des gelules repondant a la formule suivante:
- produit de l'exemple 1 ..... ~.. O~.~.~............. ~ 100 mg~
- excipient q.s. pour une gelule terminee a ......... .300 mg (detail de l'excipient : talc, stearate de magnesium, aerosil).
Etude ~harmacologique 1) Determination de l'activite antisecretoire ~astrique.
.___________________________________________ _____ ___ La technique utilisee est decrite par H.SHAY et al.
dans Gastroenterology 5, 43, 1945.
On utilise des rats mâles pesant environ 200 g (10 animaux par lot), prives de nourriture depuis 48 heures, mais disposant a volonte de solute glucose a 8%. On ligature le pylore des rats legèrement anesthesies a l'ether, puis dès la fin de l'operation, on administre le produit à tester à des doses diverses ou, pour les animaux temoins, une solution de carboxymethyl cellulose à 0,5~ par voie intra -duodenale, puis on suture l'incision abdominale.
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifies et leur estomac preleve après ligature de l'oesophage. Le suc gastrique est préleve et centrifuge. On relève alors le volume et sur 100 ~1 de suc gastrique~ on determine l'acidite totale des par titrage à pEI 7 à l'aide de soude N/10.
Les pourcentages de variation d'acidité totale des secrétions gastriques sont calculés par rapport aux résul-tats obtenus avec les animaux temoins.
Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après.
2) Détermlnation de l'activité antiulcereuse Ulcere de stress La technique consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par stress (contrainte et froid). La technique utilisée est decrite par E.C. SENA~ et R.J. LEVINE, Proc.Soc.Exp.Biol. 124, 1221 (1967).
On utilise des rats ~emelles de 150 g (5 animaux par lot) mis à ~eun pendant ~8 heures avec de l'eau ~<ad libitum>~
et du soluté glucosé pendant 8 heures. Les animaux recoivent par sonde oesophagienne le produit testé, ou une solution de carboxyméthyl cellulose a 0,5% pour les animaux témoins.
Deux heures plus tard, les animaux sont emmaillotés dans un corset de grillage, leurs pattes sont liées et l'ensemble est placé dans un réfrigérateur à 8C pendant deux heures. Les rats son-t dégagés et tués à l'éther.
Leurs estomacs sont prélevés ouverts selon la grande courbure et examinés à la loupe binoculaire; la gravite des lesions est cotee de 0 à 3 pour chaque estomac.
On calcule pour chaque lot de rats l'intensité
moyenne des ulcérat.ions, on détermine ensuite pour chaque lot le degré d'ulcération par rapport aux témoins~
Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après.
3) Détermination de la toxicité ai~ue.
La dose létale 50 (DL50) a été évaluée~après adminis-tration des produits par voie orale chez la souris.
RESULTATS
. . ._ Produi-t de l'exemple DL50 Activité antisecrétoire et anti-ulcéreuse (var. % par rapport mg/kg . aux témoins) Doses mg/kg Conc. Acide Ulcération 1 250 10 - 66 - 5~
3 370 lO -.81 _ _
La dose létale 50 (DL50) a été évaluée~après adminis-tration des produits par voie orale chez la souris.
RESULTATS
. . ._ Produi-t de l'exemple DL50 Activité antisecrétoire et anti-ulcéreuse (var. % par rapport mg/kg . aux témoins) Doses mg/kg Conc. Acide Ulcération 1 250 10 - 66 - 5~
3 370 lO -.81 _ _
Claims (6)
1. Compositions pharmaceutiques, renfermant, à
titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule (I):
(I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène et R représen-te un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou des sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement accepta-bles des produits de formule I dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, en association avec un excipient non-toxique pharmaceutiquement acceptable.
titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule (I):
(I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène et R représen-te un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou des sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement accepta-bles des produits de formule I dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, en association avec un excipient non-toxique pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition selon la revendication 1, renfer-mant, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule (I) pour lesquels R représente un atome d'hydro-gène ou de leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
3. Compositions selon la revendication 1 ou 2, renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène.
4. Compositions selon la revendication 1 ou 2, renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical hydroxy.
5. Compositions selon la revendication 1 ou 2, renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical méthyle.
6. Compositions selon la revendication 1, ren-fermant, à titre de principe actif, l'acide (E) 4-phényl 4-oxo-butèn-2-oïque ou l'un au moins de ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutique-ment acceptables.
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|---|---|
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