CA1244040A - Procede de preparation de composes de l'acide acrylique comportant un heterocycle oxygene et les composes ainsi obtenus - Google Patents
Procede de preparation de composes de l'acide acrylique comportant un heterocycle oxygene et les composes ainsi obtenusInfo
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Abstract
L'invention a pour objet la préparation des produits (I): R? - ?H - ?H - CO2H (I) sous les formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélanges, formule (I) dans laquelle R est un radical pyrannyle, furyle, oxazolyle ou isoxazolyle non-substitué ou substitue, et, ou bien A est un hydrogène et B un hydroxyle, ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone. L'invention concerne également les produits (I) ainsi obtenus. Ces produits de formule (I) manifestent une activité antiulcéreuse, antisécrétoire gastrique et cytoprotectrice.
Description
?~:~
La presente invention a pour objet de nouveaux composés repondant à la formule générale (I):
RC-CH-CH-CO H
ll I 1 2 (I) O A B
sous les formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélanges, formule (I) dans laquelle R représente un radical pyrannyle , furyle, oxazolyle ou isoxazolyle non-substitué
ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyles libres, estérifiés ou éthérifiés dans les~uels la partie ester ou éther renferme de 1 à 18 atomes de carbone, les fonctions cétones et oximes, les radicaux alcoy]es linéaires, ramifiés ou cyclisés, saturés ou insaturés, comportant jusqu'à 18 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements CF3, SCF3, OCF3, NO2 et C_N, et, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle, ou b'ien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux-ou d'amines pharmaceuti~uement'acceptables.
, L'invention a également pour objet un procédé de préparation de des nouveaux composés de formule (I).
Lorsque le radical hétérocyclique est substitué, il porte de préférence comme substituants un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par le radical acétoxy, le radical méthoxy, les radicaux méthyle, éthyle, propyle et isopropyle, le radical ethényle -CH=CH2, le radi-c~al éthynyle -C-CH, le fluor, le chlore et le brome.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des pro-duits de formule (I) peuvent être, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule (I) ~ . ' !l : ' .. ', :.. ~
~, ': ' . `
peuvent etre les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine.
Les produits de formule (I) peuvent exister sous plusieurs formes s-téréoisomères possibles: les diffé-rentes formes stéréoisomères possibles représentent , pourles produi-ts de formule (I) dans laquelle A et B représen-tent ensemble une double liaison, les isomères géométriques E et Z (cis et trans), et pour les produits de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B réprésente un radical hydroxy, les formes racémiques et optiquement actives de ces produits.
Les produits de formule (I) ci-dessus sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule (I) présentent d'intéressantes proprié-tés pharmacologiques; ils manifestent notamment une impor-tante activité antiulcéreuse. De plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, ils manifestent une activité anti-sécré-~: /
.
,., :
' L ~
--3~
toire gastrique et cytoprotectrice.
La présente invention a notamment pour objet parmi les composés de formule (I), tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables, les composés de ~ormule (I) pour lesquels A et B formant ensemble une double liaison carbone-carbone ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables de ces composés,et les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical furyle, pyrannyle, oxazolyle ou isoxazolyle, éven-tuellement substitué par un ou plusieurs des substituants précédemment mentionnés, ainsi que les sels alcalins alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables de ces composés .
L,a présente invention a tout spécialement pour objet l'un au moins des produits de formule (I) dont les noms suivent:
- l'acide 4-(2-oxo 4-hydroxy 6-méthyl 2H-pyran-3-yl) 4-oxo buten-2-o;que, - l'acide trans 4-(2,5-diméthyl oxazol-4-yl)4-oxo buten-2-o;que, - l'acide trans 4-(3,5-diméthyl isoxazol-4-yl) 4-oxo buten-2-o;que, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a tout spécialement pour ~ objet l'acide 4-(2-furyl) 4-oxo buten-2-o;que ou l'un au ; moins de ses sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on soumet à l~action de l'acide glyoxylique de formule (II):
CHO-C02H (II) un composé de formule (III):
, 1 , il' , ,, ~ i RCOCH3 (III) dans laquelle R conserve sa signification précédente, pour obtenir un produit de formule (IA) correspondant à un pro-duit de formule (I) dans laquelle A représente un a-tome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy ou un pro-duit de formule (IB) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison carbone-carbone e-t, le cas échéant, on soumet à
un agent de déshydratation le produit de formule (IA) pour obtenir le produit de formule (IB) correspondan-t, et si désiré, on dédouble le produit de formule (IA) obtenu en ses isomères optiquement actifs et, si desiré, on salifie les produits de formule (I) obtenus.
Par condensation d'un produit de formule (II) et d'un produit de formule (III), on obtient, selon les conditions opératoires notamment de pH, de température et de temps de chauffage, un produit de formule (IA) ou un produit de formule (IB) ou un mélange de ces produits.
Selon les différentes combinaisons possibles de pH, de température et de temps de chauffage, on obtient des proportions plus ou moins grandes de produit (IA) ou de produit (IB).
Les produits de formule (IA) se forment toujours en premier lieu et les produits de formule (IB), en déri-vent par déshydratation.
D'une manière générale la proportion de produit de formule (IB), qui se forme directement, augmente lorsque les conditions opératoires sont telles que le milieu est plus ~ortement acide.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décri-t est réalisé de la manière suivante:
.
a) Lorsque l'on cherche à obtenir directemen-t un produit de formule (IB), on réalise la réaction du produit de for-mule (II) et du produit de formule (III) en milieu fortement acide. Le milieu acide peut être obtenu par exemple par un excès d'acide glyoxylique ou par la présence d'un acide tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou par addition au mélange réactionnel d'hydrogénosulfate de sodium ou de po-tassium.
Pour la préparation directe des produits (IB), on peut opérer également par exemple, en présence d'anhy-dride acétique vers 130C.
L'acide glyoxylique peut même être utilisé, le cas échéant, sous forme de sel alcalin, tel que le sel de sodium, de potassium.
Lorsque l'on cherche à obtenir des produits de formule (IB), on réalise de préférence la condensation du produit de formule (II) et du produit de formule (III) à une température comprise entre lZ0 et 150C, et de préfé-rence, on chauffe pendant plus de trois heures.
b) Lorsque l'on cherche à obtenir des produits de formule (IA), on réalise de préférence, la condensation du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) à un pH > 6. On réalise cette condensation de préférence à une température inférieure à 100C, et de préférence en chauf-fant moins de trois heures.
Lorsque l'on utilise le produit de formule (II) on peut opérer également avantageusement à température am-biante en présence d'un catalyseur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde de sodium, carbonate acide de sodium, hydroxyde de potassium par exemple).
c) La condensation du produit de formule (II) et du produit de formule (III) peut être réalisée sans solvant ou en pré-sence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique ou aliphatique (benzène, toluène, heptane par exemple).
", d) La dé.hydratation éventuelle d'un produit de Eormule (IA) en produit de formule (IB) peut être réalisée par exem-ple par chauEEage en opérant en milieu acide.
Des agents de déshydratation appropriés peuvent être par exemple l'un des acides précédemment cités.
e) Le dédoublement des produits de formule (I) racémiques en isomères optiquement actifs est réalisé selon les mé-thodes usuelles.
f) Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de pro-duits de formule (I) peuven-t être préparés par un procédé
usuel tel que par exemple, par action sur lesdits produits de formule (I) des bases correspondantes ou par réaction de double décomposition ou par tous procédés usuels connus pour ce type d'acides carboxyli.ques éthyléniques.
La réaction de salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique, l'acétone, le tétrahydrofurane ou le dioxane.
Les composés de formule (I) pour lesquels A
et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone peuvent être préparés selon une variante du procédé précé-dent, variante caractérisée en ce que l'on fai-t réagir l'an-hydride maléique avec le composé de formule RH dans laquelle R conserve la signification précédente pour obtenir le com-posé de formule (I) correspondant, que l'on soumet à l'ac-tion d'une base pour en former le sel.
Dans un mode de réalisation préférée la réaction du composé de formule RH avec l'anhydride maléique a lieu en présence d'une quantité catalytique de chlorure d'alumi-nium.
. ~
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent selon l'invention, et notamment lorsque presenté sous la ~orme de composition pharmaceutique où un ou plusieurs desdits pro-duits de formule (I~ sont en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptables, des médicaments tres utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulc8res gastriques et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodenales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 g et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les compositions ci-dessus mentionnées sont realisées de façon a pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent etre solides ou li~uides et se presenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en medecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gelules, les granules, les suppositoires, les préparations injec~ables; elles sont preparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent être incorporés a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lac-tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végetale, les dérives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva-teurs.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. _ _ ~=
.~ . ~ ._ .
: B`~
Exemple 1 : Acide 4-(benzofuran-2-yl)4-oxo buten-2-oIque 6,4 g (0.04 mole) de 2-acétyl benzofuranne et 3,68 g (0.04 mole) d'acide glyoxylique monohydraté dans 40 cm3 d'acide acétique glacial sont chauffés 28 heures ~ l'ébullition. On laisse refroid~r, essore le produit qui s'est déposé et le recristallise dans de l'éthanol à 95. On obtient 3,2 g (37,4 %) de produit attendu. F = 182-184C.
Ce produit est identique au produit 12 décrit par Alain Aurozo et Coll.Eur. J.Med.Chem.Chimie Thérapeutique, Tome 10, (1975) p.182 et suivantes.
Exemple 2 . Acide 4-(2-oxo 4-hyd_oxy 6-méthyl 2H-~yran-3-yl?
4-oxo buten-2-o~que.
_ . _ -- Une suspension de 2,52 g (0,02 mole) de 4-hydroxy 6-méthyl pyran-2-one et 6,6 g (O,05 mole) de Cl3Al anhydre dans 20 cm3 de dichloroéthane est traitée avec 1,96 g (0,02 mole) d'anhydre maléique. La solution résultante est chauffée 6 heures ~ l'ébullition. On refroidit le mélange réactionnel, le verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 2N
et extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique qu'on sèche sur sulfate de soude anhydre, filtre et amène à
sec. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
On obtient 1,2 g (26,8 %) de produit attendu.
F = 22aoc.
Analyse :
Calculé : C % 53,58 H % 3,60 Trouvé : 53,8 3~6.
Exemple 3 :_Acide 4-t2-furyl ? 4-oxo buten-2-oIque Un mélange de 4,4 g (0,04 mole) de 2~acétyl furanne, 3,68 g (0,04 mole) d'acide glyoxylique monohydraté et de 6,72 g (0908 mole) de bicarbonate de sodium dans 60 cm3 d'eau est maintenu sous agitation 5 ~ours à température ambiante. La solution est passée sur résine sulfonique pour éliminer les sels et est évaporée à sec. Le résidu huileux est trituré dans l'acétone. On essore 0,8 g d'un solide blanc. (F = 115-135C).
En évaporant a sec le filtrat, obtient 5,3 g (72 %) d'une huile claire qui, d'après le spectre de RMN~ est compatible avec le produit -~ ~ 2 ~
5 g de cette huile (0,027 mole) sont dissous dans un mélangede 100 cm3 d'acide acétique glacial et 10 cm3 d'acide chlorhydrique - concentre et chauffés à 60-70C pendant dix heures. On refroidit le mélange réactionnel, amène ~ sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant avec de l'éther éthylique. Par évaporation de l'éluat, on obtient 2,2 g (49 %) de produit attendu. F = 147-150C, que l'on recristallise dans l'isopro-panol dilué. F = 158-160C.
Analyse :
Calcul~ : C % 57,84 H % 3,64 Trouvé : 57,7 3,6.
Exemple 4 -: Acide trans 4-(2,5-dim hyl_oxazol -4-yl)4-oxo buten-2-oique.
On mélange 11 g (0,079 mole) de 4-acétyl 2,5-diméthyl oxazole décrit dans Chem.Ber. Y,4 36 (1951) et 9,06 g (0,098 mole) d'acide glyoxylique monohydraté avec 110 cm3 d'acide acétique glacial et porte ~ ébullition pendant 10 heures. On refroidit, concentre à sec, reprend par 200 cm3 d'eau, acidi~ie par addition d'acide chlorhydrique 2N et abandonne penda~t une nuit. On essore 4 g de produit attendu.
F = 180-182C, que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle avec traitement au charbon acti~. On obtient 2 g de produit attendu. F = 183-185C.
Analyse : CgHgM04 Calculé : C % 55,38 H % 4,65 N % 7,18 Trouvé : 55,62 4,58 7 ? 11 .
Exemple 5 : Acide trans 4-(3,5-diméthyI isoxazol-4-yl)4-oxo - . - ...---._.
buten=2-o_que.
On mélange 3,8 g (0,027 mole) de 4-acétyl 3,5-diméthyl isoxazole décrit dans J.Am.Chem.$oc. 97 6489 (1975) et 4,9 g (0,053 mole) d'acide glyoxylique monohydraté avec 60 cm3 d'acide acétique glacial et 6 cm3 d'aclde chlorhydrique ~'' , l (~
concentré. On porte ~ ébullition pendant 15 heures. On refroi-dit, dilue ~ l'eau glacée, filtre les cristaux ~ormés, les lave ~ l'eau et les sèche. On obtient 2,2 g de produit attendu que l'on recristallise dans le mélange benzène-acétate d'éthyle (3-1). F = 138-140C.
Analyse : CgHgN04 Calculé : C % 55,38 H % 4,65 N % 7,18 Trouvé : 55,33 4,63 6,99.
Formes pharmaceutiques .. . .
Exemple~ : Comprimés - On a préparé des comprlmés répondant ~ la formule suivante :
- Produit de l'exemple 3................ 0............... .....100 mg - Exciplent q.s. pour un comprimé terminé ~............. ....300 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
Exemple 7 : Gélules .
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante :
- Produit de l'exemple 3................................ 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à............. 300 mg tDétail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil).
Etude pharmacolo~i~ue a) Toxicité
La~dose létale 50 (DL 50) a été évaluée ~près administration des produits par voie orale chez la souris.
Les résultats obtenus ont été les suivants :
Produit de l'exemple 1 DL 50 350-mg/kg Produit de l'exemple 2 DL 50 350 mg/kg Produit de l'exemple 3 DL 50 750 mg/kg produit de l'exemple 4 DL 50 350 mg/kg Produit de l'exemple 5 DL 50 350 mg/kg.
b) Détermination d~e l'activité antisécrétoire gastrique La technique utilisée est décrite par H.SHAY et al. dans Gastro. Enterology 5, 43, (1945).
On utilise des rats mâles pesant environ 200 g privés de nourriture depuis 48 heures mais disposant à volonté de soluté glucosé à 8 %. On ligature le pylore des rats légèrement anesthésiés à l'éther~ puis dès la ~in de l'opération, on ' administre le produit à tester ~ des doses diverses ou pour les animaux témoins, une solution de carboxyméthyl cellulose ~ 0,5 % par vole intra-duodénale, puis on suture l'incision abdominale.
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l~oesophage. Le suc gastrique est prélevé et centrifugé. On relève alors le volume et sur 100 ~ de 5UC gastrique, on détermine l'acidité totale par titrage à pH 7 à l'aide de soude N/100.
Les pourcentages de variation d'acidité totale des secré-r tions gastriques sont calculés par rapport aux resultats obtenusavec les animaux témoins.
Les résultats sont les suivants pour une do~e de 10 mg/kg :
Produit de l'exemple 1...................... - 53 %
Produit de l'exemple 2...................... - 70 %
Produit de l'exemple 3...................... .- 94 %
Produit de l'exemple 40...................... .- 77 %
Produit de l'exemple 5...................... .- 87 %.
DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
Les exemples suivants illustrent des caracteristi-ques preferentiellesdel'invention, sans toutefois la limiter.
Exemple 8 : Acide tran~ 4~(5-methyl 2-furyl) 4-oxo 2-butenoique.
On agite 10 g de 2-acetyl 5-methyl furanne (JACS 72 3695 (1950))7,4 g d'acide glyoxylique monohydrate et 5 cm3 d'eau et chauffe à 120-130C pendant 5 heures en éliminant l'eau formée au cours de la réaction. Apr~es refroidissement, on ajoute 60 cm3 d'acetate d'ethyle et extrait avec une so-lution de carbonate de sodium. On acidifie la phase aqueuse, extrait à l'acetate d'ethyle, sèche et concentre a sec. On chromatographie le residu sur silice puis recristallise le produit dans l'acetate d'éthyle. On obtient 2,2 g de produit attendu. F = 159-162C.
Analyse : CgH8O4 (180,16) Calculé : C % 60,72 H % 4,70 ; Trouvé : 60,00 - 4,48.
Exemple 9:: Acide trans 4-(2,5-dimethyl 3-furyl) 4-oxo_2-buténo;gue.
On opere comme à l'exemple 8 à partir de 9 g de 3-acétyl 2,5-diméthylfuranne (JACS 70 739 (1948)), 6 g d'acide glyoxylique et 6 cm3 d'eau. Après chromatographie sur silice (éluant : éther de pétrole-acétate d'éthyle (2-~) recristalli-sation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,8 g de produit attendu. F = 144-147C.
Analys 10 10 4 ( ' 3 Calculé : C % 61,93 H ~ 5,28 Trouvé : 61,85 5,19 ; 30 Exemple 10 : Acide trans 4-(3-furyl) 4-oxo 2-butenolque.
On chauffe à 100C pendant une heure trente minutes, 1,5 g de 3-acétylfuranne (Nippon Kagaku Zasshi 77 759 (1956)~
(C.A. 1958 348) 1,25 g d'acide glyoxylique monohydrate et D,5 cm3 d'eau en éliminant l'eau formée. On verse le melange dans une solution de bicarbonate de sodium et extrait a l'acetate d'ethyle le produit de depart n'ayant pas reagi.
On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique a 10~ extrait à l'acetate d'ethyle, seche et concentre à sec.
On chromatographie le residu obtenu sur silice puis recristal-lise dans un melange acetate d'ethyle - ether de petrole. On obtient 280 mg de produit cristallise. F = 104-106C.
On dissout ce dernier dans 6 cm3 d'acide acetique contenant 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique concentre et chauffe a 60-70C pendant une heure trente minutes. On evapore à
sec sous pression reduite, chromatographie le résidu sur silice, elue avec un melange acetate d'ethyle - ether de pétrole (2 - 8).
On obtient 70 mg de produit qui cristallise dans l'acetate d'ethyle.
F = 188-l91~C.
Analyse : C8H6O4 (166,14) Calcule : C % 57,84 H % 3,64 Trouve : 57,58 3,68.
Exemple 11_: Comprimes On a prepare des comprimes repondant à la formule suivante:
- Produit de l'exemplè 8 ................... 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé
terminé a ................... ........... 300 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traite, amido de riz, stearate de magnesium, talc).
Exemple 12 : Gelules On a prepare des gélules repondant à la formule suivante:
- Produit de l'exemple 9 ................... 100 mg - Excipient q.s. pour une gelule terminee a ............................ .......... 30Q mg ~Detail de l'excipient : talc~ stearate de .~
:
.:, ~ (, , .
magnesium, aérosil).
Etude pharmacologique a) Toxicité
La dose létale 50 ~DL 50) a été evaluee après administration des produits par voie orale chez la souris.
Les resulta~s obtenus ont été les suivants :
Produit de l'exemple 8 DL 50 ~ 350 mg/kg Produit de l'exemple 9 DL 50 - 350 mg/kg.
b) Détermination de l'activité antisecrétoire ~astri~ue ________.___________________ _______________ _____ __ La technique utilisée est decrite par H.SHAY et al.
dans Gastro. Enterology 5, 43, (1945).
On utilise des rats males pesant environ 200 g prives de nourriture depuis 48 heures mais disposan~ à volonte de solute glucose a 8~. On iigature le pylore des rats legère-ment anesthésies à l'éther, puis dès la fin de l'opération, on administre le produit à tester a des doses diverses ou pour les animaux temoins, une solution de carboxymethyl cellulose a 0,5% par voie intra-duodenale, puis on sature llincision a~dominale.
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifies et leur estomac prélevé après ligature de-l'oesophage. Le suc gastrique est preleve et centrifuge. On releve alors le volume et sur 100 ml de suc gastrique, on determine l'acidite totale par titrage a pH 7 à l'aide de soude N/100.
Les pourcentages de variation diacidité totale des secretions gastriques sont calcules par rapport aux re sultats obtenus avec les animaux~temoins.
Les résultats sont les suivants pour une dose de 10 mg/kg :
Produit de l'exemple 8 ................... - 75 %
Produit de l'exemple 9 ................... - 45 %
:
La presente invention a pour objet de nouveaux composés repondant à la formule générale (I):
RC-CH-CH-CO H
ll I 1 2 (I) O A B
sous les formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélanges, formule (I) dans laquelle R représente un radical pyrannyle , furyle, oxazolyle ou isoxazolyle non-substitué
ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyles libres, estérifiés ou éthérifiés dans les~uels la partie ester ou éther renferme de 1 à 18 atomes de carbone, les fonctions cétones et oximes, les radicaux alcoy]es linéaires, ramifiés ou cyclisés, saturés ou insaturés, comportant jusqu'à 18 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements CF3, SCF3, OCF3, NO2 et C_N, et, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle, ou b'ien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux-ou d'amines pharmaceuti~uement'acceptables.
, L'invention a également pour objet un procédé de préparation de des nouveaux composés de formule (I).
Lorsque le radical hétérocyclique est substitué, il porte de préférence comme substituants un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par le radical acétoxy, le radical méthoxy, les radicaux méthyle, éthyle, propyle et isopropyle, le radical ethényle -CH=CH2, le radi-c~al éthynyle -C-CH, le fluor, le chlore et le brome.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des pro-duits de formule (I) peuvent être, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule (I) ~ . ' !l : ' .. ', :.. ~
~, ': ' . `
peuvent etre les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine.
Les produits de formule (I) peuvent exister sous plusieurs formes s-téréoisomères possibles: les diffé-rentes formes stéréoisomères possibles représentent , pourles produi-ts de formule (I) dans laquelle A et B représen-tent ensemble une double liaison, les isomères géométriques E et Z (cis et trans), et pour les produits de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B réprésente un radical hydroxy, les formes racémiques et optiquement actives de ces produits.
Les produits de formule (I) ci-dessus sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule (I) présentent d'intéressantes proprié-tés pharmacologiques; ils manifestent notamment une impor-tante activité antiulcéreuse. De plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, ils manifestent une activité anti-sécré-~: /
.
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toire gastrique et cytoprotectrice.
La présente invention a notamment pour objet parmi les composés de formule (I), tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables, les composés de ~ormule (I) pour lesquels A et B formant ensemble une double liaison carbone-carbone ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables de ces composés,et les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical furyle, pyrannyle, oxazolyle ou isoxazolyle, éven-tuellement substitué par un ou plusieurs des substituants précédemment mentionnés, ainsi que les sels alcalins alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables de ces composés .
L,a présente invention a tout spécialement pour objet l'un au moins des produits de formule (I) dont les noms suivent:
- l'acide 4-(2-oxo 4-hydroxy 6-méthyl 2H-pyran-3-yl) 4-oxo buten-2-o;que, - l'acide trans 4-(2,5-diméthyl oxazol-4-yl)4-oxo buten-2-o;que, - l'acide trans 4-(3,5-diméthyl isoxazol-4-yl) 4-oxo buten-2-o;que, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a tout spécialement pour ~ objet l'acide 4-(2-furyl) 4-oxo buten-2-o;que ou l'un au ; moins de ses sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on soumet à l~action de l'acide glyoxylique de formule (II):
CHO-C02H (II) un composé de formule (III):
, 1 , il' , ,, ~ i RCOCH3 (III) dans laquelle R conserve sa signification précédente, pour obtenir un produit de formule (IA) correspondant à un pro-duit de formule (I) dans laquelle A représente un a-tome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy ou un pro-duit de formule (IB) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison carbone-carbone e-t, le cas échéant, on soumet à
un agent de déshydratation le produit de formule (IA) pour obtenir le produit de formule (IB) correspondan-t, et si désiré, on dédouble le produit de formule (IA) obtenu en ses isomères optiquement actifs et, si desiré, on salifie les produits de formule (I) obtenus.
Par condensation d'un produit de formule (II) et d'un produit de formule (III), on obtient, selon les conditions opératoires notamment de pH, de température et de temps de chauffage, un produit de formule (IA) ou un produit de formule (IB) ou un mélange de ces produits.
Selon les différentes combinaisons possibles de pH, de température et de temps de chauffage, on obtient des proportions plus ou moins grandes de produit (IA) ou de produit (IB).
Les produits de formule (IA) se forment toujours en premier lieu et les produits de formule (IB), en déri-vent par déshydratation.
D'une manière générale la proportion de produit de formule (IB), qui se forme directement, augmente lorsque les conditions opératoires sont telles que le milieu est plus ~ortement acide.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décri-t est réalisé de la manière suivante:
.
a) Lorsque l'on cherche à obtenir directemen-t un produit de formule (IB), on réalise la réaction du produit de for-mule (II) et du produit de formule (III) en milieu fortement acide. Le milieu acide peut être obtenu par exemple par un excès d'acide glyoxylique ou par la présence d'un acide tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou par addition au mélange réactionnel d'hydrogénosulfate de sodium ou de po-tassium.
Pour la préparation directe des produits (IB), on peut opérer également par exemple, en présence d'anhy-dride acétique vers 130C.
L'acide glyoxylique peut même être utilisé, le cas échéant, sous forme de sel alcalin, tel que le sel de sodium, de potassium.
Lorsque l'on cherche à obtenir des produits de formule (IB), on réalise de préférence la condensation du produit de formule (II) et du produit de formule (III) à une température comprise entre lZ0 et 150C, et de préfé-rence, on chauffe pendant plus de trois heures.
b) Lorsque l'on cherche à obtenir des produits de formule (IA), on réalise de préférence, la condensation du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) à un pH > 6. On réalise cette condensation de préférence à une température inférieure à 100C, et de préférence en chauf-fant moins de trois heures.
Lorsque l'on utilise le produit de formule (II) on peut opérer également avantageusement à température am-biante en présence d'un catalyseur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde de sodium, carbonate acide de sodium, hydroxyde de potassium par exemple).
c) La condensation du produit de formule (II) et du produit de formule (III) peut être réalisée sans solvant ou en pré-sence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique ou aliphatique (benzène, toluène, heptane par exemple).
", d) La dé.hydratation éventuelle d'un produit de Eormule (IA) en produit de formule (IB) peut être réalisée par exem-ple par chauEEage en opérant en milieu acide.
Des agents de déshydratation appropriés peuvent être par exemple l'un des acides précédemment cités.
e) Le dédoublement des produits de formule (I) racémiques en isomères optiquement actifs est réalisé selon les mé-thodes usuelles.
f) Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de pro-duits de formule (I) peuven-t être préparés par un procédé
usuel tel que par exemple, par action sur lesdits produits de formule (I) des bases correspondantes ou par réaction de double décomposition ou par tous procédés usuels connus pour ce type d'acides carboxyli.ques éthyléniques.
La réaction de salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique, l'acétone, le tétrahydrofurane ou le dioxane.
Les composés de formule (I) pour lesquels A
et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone peuvent être préparés selon une variante du procédé précé-dent, variante caractérisée en ce que l'on fai-t réagir l'an-hydride maléique avec le composé de formule RH dans laquelle R conserve la signification précédente pour obtenir le com-posé de formule (I) correspondant, que l'on soumet à l'ac-tion d'une base pour en former le sel.
Dans un mode de réalisation préférée la réaction du composé de formule RH avec l'anhydride maléique a lieu en présence d'une quantité catalytique de chlorure d'alumi-nium.
. ~
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent selon l'invention, et notamment lorsque presenté sous la ~orme de composition pharmaceutique où un ou plusieurs desdits pro-duits de formule (I~ sont en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptables, des médicaments tres utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulc8res gastriques et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodenales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 g et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les compositions ci-dessus mentionnées sont realisées de façon a pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent etre solides ou li~uides et se presenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en medecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gelules, les granules, les suppositoires, les préparations injec~ables; elles sont preparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent être incorporés a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lac-tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végetale, les dérives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva-teurs.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. _ _ ~=
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Exemple 1 : Acide 4-(benzofuran-2-yl)4-oxo buten-2-oIque 6,4 g (0.04 mole) de 2-acétyl benzofuranne et 3,68 g (0.04 mole) d'acide glyoxylique monohydraté dans 40 cm3 d'acide acétique glacial sont chauffés 28 heures ~ l'ébullition. On laisse refroid~r, essore le produit qui s'est déposé et le recristallise dans de l'éthanol à 95. On obtient 3,2 g (37,4 %) de produit attendu. F = 182-184C.
Ce produit est identique au produit 12 décrit par Alain Aurozo et Coll.Eur. J.Med.Chem.Chimie Thérapeutique, Tome 10, (1975) p.182 et suivantes.
Exemple 2 . Acide 4-(2-oxo 4-hyd_oxy 6-méthyl 2H-~yran-3-yl?
4-oxo buten-2-o~que.
_ . _ -- Une suspension de 2,52 g (0,02 mole) de 4-hydroxy 6-méthyl pyran-2-one et 6,6 g (O,05 mole) de Cl3Al anhydre dans 20 cm3 de dichloroéthane est traitée avec 1,96 g (0,02 mole) d'anhydre maléique. La solution résultante est chauffée 6 heures ~ l'ébullition. On refroidit le mélange réactionnel, le verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 2N
et extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique qu'on sèche sur sulfate de soude anhydre, filtre et amène à
sec. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
On obtient 1,2 g (26,8 %) de produit attendu.
F = 22aoc.
Analyse :
Calculé : C % 53,58 H % 3,60 Trouvé : 53,8 3~6.
Exemple 3 :_Acide 4-t2-furyl ? 4-oxo buten-2-oIque Un mélange de 4,4 g (0,04 mole) de 2~acétyl furanne, 3,68 g (0,04 mole) d'acide glyoxylique monohydraté et de 6,72 g (0908 mole) de bicarbonate de sodium dans 60 cm3 d'eau est maintenu sous agitation 5 ~ours à température ambiante. La solution est passée sur résine sulfonique pour éliminer les sels et est évaporée à sec. Le résidu huileux est trituré dans l'acétone. On essore 0,8 g d'un solide blanc. (F = 115-135C).
En évaporant a sec le filtrat, obtient 5,3 g (72 %) d'une huile claire qui, d'après le spectre de RMN~ est compatible avec le produit -~ ~ 2 ~
5 g de cette huile (0,027 mole) sont dissous dans un mélangede 100 cm3 d'acide acétique glacial et 10 cm3 d'acide chlorhydrique - concentre et chauffés à 60-70C pendant dix heures. On refroidit le mélange réactionnel, amène ~ sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant avec de l'éther éthylique. Par évaporation de l'éluat, on obtient 2,2 g (49 %) de produit attendu. F = 147-150C, que l'on recristallise dans l'isopro-panol dilué. F = 158-160C.
Analyse :
Calcul~ : C % 57,84 H % 3,64 Trouvé : 57,7 3,6.
Exemple 4 -: Acide trans 4-(2,5-dim hyl_oxazol -4-yl)4-oxo buten-2-oique.
On mélange 11 g (0,079 mole) de 4-acétyl 2,5-diméthyl oxazole décrit dans Chem.Ber. Y,4 36 (1951) et 9,06 g (0,098 mole) d'acide glyoxylique monohydraté avec 110 cm3 d'acide acétique glacial et porte ~ ébullition pendant 10 heures. On refroidit, concentre à sec, reprend par 200 cm3 d'eau, acidi~ie par addition d'acide chlorhydrique 2N et abandonne penda~t une nuit. On essore 4 g de produit attendu.
F = 180-182C, que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle avec traitement au charbon acti~. On obtient 2 g de produit attendu. F = 183-185C.
Analyse : CgHgM04 Calculé : C % 55,38 H % 4,65 N % 7,18 Trouvé : 55,62 4,58 7 ? 11 .
Exemple 5 : Acide trans 4-(3,5-diméthyI isoxazol-4-yl)4-oxo - . - ...---._.
buten=2-o_que.
On mélange 3,8 g (0,027 mole) de 4-acétyl 3,5-diméthyl isoxazole décrit dans J.Am.Chem.$oc. 97 6489 (1975) et 4,9 g (0,053 mole) d'acide glyoxylique monohydraté avec 60 cm3 d'acide acétique glacial et 6 cm3 d'aclde chlorhydrique ~'' , l (~
concentré. On porte ~ ébullition pendant 15 heures. On refroi-dit, dilue ~ l'eau glacée, filtre les cristaux ~ormés, les lave ~ l'eau et les sèche. On obtient 2,2 g de produit attendu que l'on recristallise dans le mélange benzène-acétate d'éthyle (3-1). F = 138-140C.
Analyse : CgHgN04 Calculé : C % 55,38 H % 4,65 N % 7,18 Trouvé : 55,33 4,63 6,99.
Formes pharmaceutiques .. . .
Exemple~ : Comprimés - On a préparé des comprlmés répondant ~ la formule suivante :
- Produit de l'exemple 3................ 0............... .....100 mg - Exciplent q.s. pour un comprimé terminé ~............. ....300 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
Exemple 7 : Gélules .
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante :
- Produit de l'exemple 3................................ 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à............. 300 mg tDétail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil).
Etude pharmacolo~i~ue a) Toxicité
La~dose létale 50 (DL 50) a été évaluée ~près administration des produits par voie orale chez la souris.
Les résultats obtenus ont été les suivants :
Produit de l'exemple 1 DL 50 350-mg/kg Produit de l'exemple 2 DL 50 350 mg/kg Produit de l'exemple 3 DL 50 750 mg/kg produit de l'exemple 4 DL 50 350 mg/kg Produit de l'exemple 5 DL 50 350 mg/kg.
b) Détermination d~e l'activité antisécrétoire gastrique La technique utilisée est décrite par H.SHAY et al. dans Gastro. Enterology 5, 43, (1945).
On utilise des rats mâles pesant environ 200 g privés de nourriture depuis 48 heures mais disposant à volonté de soluté glucosé à 8 %. On ligature le pylore des rats légèrement anesthésiés à l'éther~ puis dès la ~in de l'opération, on ' administre le produit à tester ~ des doses diverses ou pour les animaux témoins, une solution de carboxyméthyl cellulose ~ 0,5 % par vole intra-duodénale, puis on suture l'incision abdominale.
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l~oesophage. Le suc gastrique est prélevé et centrifugé. On relève alors le volume et sur 100 ~ de 5UC gastrique, on détermine l'acidité totale par titrage à pH 7 à l'aide de soude N/100.
Les pourcentages de variation d'acidité totale des secré-r tions gastriques sont calculés par rapport aux resultats obtenusavec les animaux témoins.
Les résultats sont les suivants pour une do~e de 10 mg/kg :
Produit de l'exemple 1...................... - 53 %
Produit de l'exemple 2...................... - 70 %
Produit de l'exemple 3...................... .- 94 %
Produit de l'exemple 40...................... .- 77 %
Produit de l'exemple 5...................... .- 87 %.
DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
Les exemples suivants illustrent des caracteristi-ques preferentiellesdel'invention, sans toutefois la limiter.
Exemple 8 : Acide tran~ 4~(5-methyl 2-furyl) 4-oxo 2-butenoique.
On agite 10 g de 2-acetyl 5-methyl furanne (JACS 72 3695 (1950))7,4 g d'acide glyoxylique monohydrate et 5 cm3 d'eau et chauffe à 120-130C pendant 5 heures en éliminant l'eau formée au cours de la réaction. Apr~es refroidissement, on ajoute 60 cm3 d'acetate d'ethyle et extrait avec une so-lution de carbonate de sodium. On acidifie la phase aqueuse, extrait à l'acetate d'ethyle, sèche et concentre a sec. On chromatographie le residu sur silice puis recristallise le produit dans l'acetate d'éthyle. On obtient 2,2 g de produit attendu. F = 159-162C.
Analyse : CgH8O4 (180,16) Calculé : C % 60,72 H % 4,70 ; Trouvé : 60,00 - 4,48.
Exemple 9:: Acide trans 4-(2,5-dimethyl 3-furyl) 4-oxo_2-buténo;gue.
On opere comme à l'exemple 8 à partir de 9 g de 3-acétyl 2,5-diméthylfuranne (JACS 70 739 (1948)), 6 g d'acide glyoxylique et 6 cm3 d'eau. Après chromatographie sur silice (éluant : éther de pétrole-acétate d'éthyle (2-~) recristalli-sation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,8 g de produit attendu. F = 144-147C.
Analys 10 10 4 ( ' 3 Calculé : C % 61,93 H ~ 5,28 Trouvé : 61,85 5,19 ; 30 Exemple 10 : Acide trans 4-(3-furyl) 4-oxo 2-butenolque.
On chauffe à 100C pendant une heure trente minutes, 1,5 g de 3-acétylfuranne (Nippon Kagaku Zasshi 77 759 (1956)~
(C.A. 1958 348) 1,25 g d'acide glyoxylique monohydrate et D,5 cm3 d'eau en éliminant l'eau formée. On verse le melange dans une solution de bicarbonate de sodium et extrait a l'acetate d'ethyle le produit de depart n'ayant pas reagi.
On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique a 10~ extrait à l'acetate d'ethyle, seche et concentre à sec.
On chromatographie le residu obtenu sur silice puis recristal-lise dans un melange acetate d'ethyle - ether de petrole. On obtient 280 mg de produit cristallise. F = 104-106C.
On dissout ce dernier dans 6 cm3 d'acide acetique contenant 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique concentre et chauffe a 60-70C pendant une heure trente minutes. On evapore à
sec sous pression reduite, chromatographie le résidu sur silice, elue avec un melange acetate d'ethyle - ether de pétrole (2 - 8).
On obtient 70 mg de produit qui cristallise dans l'acetate d'ethyle.
F = 188-l91~C.
Analyse : C8H6O4 (166,14) Calcule : C % 57,84 H % 3,64 Trouve : 57,58 3,68.
Exemple 11_: Comprimes On a prepare des comprimes repondant à la formule suivante:
- Produit de l'exemplè 8 ................... 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé
terminé a ................... ........... 300 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traite, amido de riz, stearate de magnesium, talc).
Exemple 12 : Gelules On a prepare des gélules repondant à la formule suivante:
- Produit de l'exemple 9 ................... 100 mg - Excipient q.s. pour une gelule terminee a ............................ .......... 30Q mg ~Detail de l'excipient : talc~ stearate de .~
:
.:, ~ (, , .
magnesium, aérosil).
Etude pharmacologique a) Toxicité
La dose létale 50 ~DL 50) a été evaluee après administration des produits par voie orale chez la souris.
Les resulta~s obtenus ont été les suivants :
Produit de l'exemple 8 DL 50 ~ 350 mg/kg Produit de l'exemple 9 DL 50 - 350 mg/kg.
b) Détermination de l'activité antisecrétoire ~astri~ue ________.___________________ _______________ _____ __ La technique utilisée est decrite par H.SHAY et al.
dans Gastro. Enterology 5, 43, (1945).
On utilise des rats males pesant environ 200 g prives de nourriture depuis 48 heures mais disposan~ à volonte de solute glucose a 8~. On iigature le pylore des rats legère-ment anesthésies à l'éther, puis dès la fin de l'opération, on administre le produit à tester a des doses diverses ou pour les animaux temoins, une solution de carboxymethyl cellulose a 0,5% par voie intra-duodenale, puis on sature llincision a~dominale.
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifies et leur estomac prélevé après ligature de-l'oesophage. Le suc gastrique est preleve et centrifuge. On releve alors le volume et sur 100 ml de suc gastrique, on determine l'acidite totale par titrage a pH 7 à l'aide de soude N/100.
Les pourcentages de variation diacidité totale des secretions gastriques sont calcules par rapport aux re sultats obtenus avec les animaux~temoins.
Les résultats sont les suivants pour une dose de 10 mg/kg :
Produit de l'exemple 8 ................... - 75 %
Produit de l'exemple 9 ................... - 45 %
:
Claims (19)
1. Procédé pour préparer des composés répondant à la formule générale (I):
R? - ?H - ?H - CO2H (I) sous les formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélanges, formule (I) dans laquelle R représente un radical pyrannyle, furyle, oxazolyle ou isoxazolyle non-substitué
ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyles libres, esté-rifiés ou éthérifiés dans lesquels la partie ester ou éther renferme de 1 à 18 atomes de carbone, les fonctions cétones et oximes, les radicaux alcoyles linéaires, ramifiés ou cy-clisés, saturés ou insaturés, comportant jusqu'à 18 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements CF3, SCF3, OCF3, NO2, NH2 et C?N, et, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle, ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des composés de for-mule (I), caractérisé en ce que:
- soit l'on fait réagir l'acide glyoxylique avec un composé
de formule (III):
RCOCH3 (III) dans laquelle R conserve la signification précédente pour obtenir un produit de formule IA correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydro-gène et B représente un radical hydroxy ou un produit de formule IB correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liai-carbone-carbone et, le cas échéant, on soumet à un agent de déshydratation le produit de formule (IA), pour obtenir le produit de formule IB correspondant, et, si désiré, on dédouble le produit de formule IA obtenu en ses isomères optiquement actifs, et, si désiré, on transforme les pro-duits de formule (I) obtenus en leurs sels alcalins, alca-lino-terreux ou d'amine pharmaceutiquement acceptables, - soit l'on soumet un composé de formule RH, dans laquelle R est défini comme précédemment, à l'action de l'anhydride maléïque, pour obtenir le composé de formule (I) corres-pondant dans lequel A et B représentent une double liaison carbone-carbone que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'une base pour en former le sel correspondant pharmaceuti-quement acceptable.
R? - ?H - ?H - CO2H (I) sous les formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélanges, formule (I) dans laquelle R représente un radical pyrannyle, furyle, oxazolyle ou isoxazolyle non-substitué
ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyles libres, esté-rifiés ou éthérifiés dans lesquels la partie ester ou éther renferme de 1 à 18 atomes de carbone, les fonctions cétones et oximes, les radicaux alcoyles linéaires, ramifiés ou cy-clisés, saturés ou insaturés, comportant jusqu'à 18 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements CF3, SCF3, OCF3, NO2, NH2 et C?N, et, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle, ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des composés de for-mule (I), caractérisé en ce que:
- soit l'on fait réagir l'acide glyoxylique avec un composé
de formule (III):
RCOCH3 (III) dans laquelle R conserve la signification précédente pour obtenir un produit de formule IA correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydro-gène et B représente un radical hydroxy ou un produit de formule IB correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liai-carbone-carbone et, le cas échéant, on soumet à un agent de déshydratation le produit de formule (IA), pour obtenir le produit de formule IB correspondant, et, si désiré, on dédouble le produit de formule IA obtenu en ses isomères optiquement actifs, et, si désiré, on transforme les pro-duits de formule (I) obtenus en leurs sels alcalins, alca-lino-terreux ou d'amine pharmaceutiquement acceptables, - soit l'on soumet un composé de formule RH, dans laquelle R est défini comme précédemment, à l'action de l'anhydride maléïque, pour obtenir le composé de formule (I) corres-pondant dans lequel A et B représentent une double liaison carbone-carbone que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'une base pour en former le sel correspondant pharmaceuti-quement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique avec un com-posé de formule (III):
RCOCH3 (III) dans laquelle R conserve la signification précédente pour obtenir un produit de formule IA correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydro-gène et B représente un radical hydroxy ou un produit de formule IB correspondant a un produit de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison carbone-carbone et, le cas échéant, on soumet à un agent de déshydratation le produit de formule (IA), pour obtenir le produit de formule IB correspondant, et, si désiré, on dédouble le produit de formule IA obtenu en ses isomères optiquement actifs, et, si désiré, on transforme les pro-duits de formule (I) obtenus en leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amine pharmaceutiquement acceptables.
en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique avec un com-posé de formule (III):
RCOCH3 (III) dans laquelle R conserve la signification précédente pour obtenir un produit de formule IA correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydro-gène et B représente un radical hydroxy ou un produit de formule IB correspondant a un produit de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison carbone-carbone et, le cas échéant, on soumet à un agent de déshydratation le produit de formule (IA), pour obtenir le produit de formule IB correspondant, et, si désiré, on dédouble le produit de formule IA obtenu en ses isomères optiquement actifs, et, si désiré, on transforme les pro-duits de formule (I) obtenus en leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amine pharmaceutiquement acceptables.
3. Procédé selon la revendication 1, pour la pré-paration de produits de formule (I) dans laquelle A et B
forment ensemble une double liaison carbone-carbone, carac-térisé en ce que l'on soumet un composé de formule R11, dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, à l'action de l'anhydride maléïque, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel A et B représentent une double liaison carbone-carbone, que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'une base pour en former le sel alcalin, alcalino-terreux ou d'amine pharmaceutiquement acceptables.
forment ensemble une double liaison carbone-carbone, carac-térisé en ce que l'on soumet un composé de formule R11, dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, à l'action de l'anhydride maléïque, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel A et B représentent une double liaison carbone-carbone, que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'une base pour en former le sel alcalin, alcalino-terreux ou d'amine pharmaceutiquement acceptables.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un composé dans lequel R
représente un radical 2-oxo 4-hydroxy 6-méthyl 2H-pyran-3-yl.
en ce que l'on utilise au départ un composé dans lequel R
représente un radical 2-oxo 4-hydroxy 6-méthyl 2H-pyran-3-yl.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un composé dans lequel R
représente un radical furan-2-yl.
en ce que l'on utilise au départ un composé dans lequel R
représente un radical furan-2-yl.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un composé dans lequel R
représente un radical 2,5-diméthyl oxazol-4-yl.
en ce que l'on utilise au départ un composé dans lequel R
représente un radical 2,5-diméthyl oxazol-4-yl.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un composé dans lequel R
représente un radical 3,5-diméthyl isoxazol-4-yl.
en ce que l'on utilise au départ un composé dans lequel R
représente un radical 3,5-diméthyl isoxazol-4-yl.
8. Composés répondant à la formule générale (I):
R? - ?H - ?H - CO2H (I) sous les formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélanges, caractérisés en ce que R représente un radical pyrannyle, furyle, oxazolyle ou isoxazolyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyles libres, estérifiés ou éthérifiés dans lesquels la partie ester ou ether renferme de 1 à 18 atomes de carbone, les fonctions cétones et oximes, les radicaux alcoyles linéaires, ramifiés ou cyclisés, saturés ou insaturés, comportant jusqu'à 18 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements C3, SCF3, OCF3, NO2, NH2 et C?N, et ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle, ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
R? - ?H - ?H - CO2H (I) sous les formes stéréoisomères possibles ou sous forme de mélanges, caractérisés en ce que R représente un radical pyrannyle, furyle, oxazolyle ou isoxazolyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyles libres, estérifiés ou éthérifiés dans lesquels la partie ester ou ether renferme de 1 à 18 atomes de carbone, les fonctions cétones et oximes, les radicaux alcoyles linéaires, ramifiés ou cyclisés, saturés ou insaturés, comportant jusqu'à 18 atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements C3, SCF3, OCF3, NO2, NH2 et C?N, et ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle, ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
9. Composés selon la revendication 8, caraatérisés en ce que A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone.
10. Composés selon la revendication 8 ou 9, caracté-risés en ce que R représente un radical 2-oxo 4-hydroxy 6-méthyl 2H-pyran-3-yl.
11. Composés selon la revendication 8 ou 9, caractérisés en ce que R représente un radical furan-2-yl.
12. Composés selon la revendication 8 ou 9, caracté-risés en ce que R représente un radical 2,5-diméthyl oxazol-4-yl.
13. Composés selon la revendication 8 ou 9, caracté-risés en ce que R représente un radical 3,5-diméthyl isoxazol-4-yl.
14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif et en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 8.
15. Composition pharmaceutique selon la reven-dication 14, caractérisée en ce que A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone.
16. Composition pharmaceutique selon la reven-dication 14 ou 15, caractérisée en ce que R représente un radical 2-oxo 4-hydroxy 6-méthyl 2H-pyran-3-yl.
17. Composition pharmaceutique selon la reven-dication 14 ou 15, caractérisée en ce que R représente un radical furan-2-yl.
18. Composition pharmaceutique selon la reven-dication 14 ou 15, caractérisée en ce que R représente un radical 2,5-diméthyl oxazol-4-yl.
19. Composition pharmaceutique selon la reven-dication 14 ou 15, caractérisée en ce que R représente un radical 3,5-diméthyl isoxazol-4-yl.
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