CH655715A5 - Derives amines de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leur preparation et medicaments les renfermant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminés de l'acide 4-phényl-4-oxobutén-2-oïque, leur procédé de préparation, ainsi que les médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule I:
R,-
25
(I)
'OR
(II)
dans laquelle ou bien Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical CONH2, un radical C02alc; dans lequel alc: 30 représente un radical alkyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical S02alc2 dans lequel alc2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien Rj et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de 35 carbone ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines des composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être, par 40 exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les aminés usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les 45 dialcoylamines, telles que, par exemple, la diméthylamine, la diêthy-lamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthy-lamine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pi-pérazine et la Pyrrolidine.
Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous la forme 50 d'isomères géométriques E ou Z, et ces différents isomères entrent, bien entendu, dans le cadre de l'invention.
Lorsque R] ou R2 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle ou propyle.
Lorsque Rx ou R2 représente un radical C02alc!, akj représente 55 de préférence un radical éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu-tyle, ou terbutyle.
Lorsque Rj ou R, représente un radical S02alc2, alc2 peut prendre de préférence une des valeurs préférentielles de alci indiquées ci-dessus, ainsi que la valeur méthyle; lorsque Rj et R2 60 forment, ensemble avec l'atome d'azote, un hétérocycle, il s'agit de préférence d'un cycle morpholinvl ou N-méthylpipérazinyl.
Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle.
L'invention a notamment pour objet les composés de formule I 65 pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels R] représente un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels R2 représente un radical — C02C2H5, ceux pour lesquels R2 représente un radical CONH2, ceux pour lesquels R2 représente un radical
3
655 715
— S03CH3, ceux pour lesquels R, et R2 représentent chacun un radical méthyle.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout spécialement les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale, et tout spécialement l'acide (E) 4-(4-carbéthoxyaminophênyl)-4-oxobutén-2-oïque ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines.
Les composés de l'invention présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, et notamment une importante activité antiulcéreuse dans les affections du tractus digestif, ils manifestent de plus une activité antisécrétoire gastrique et cytoprotectrice.
Ces propriétés illustrées plus loin dans la partie expérimentale justifient l'utilisation des composés de formule I, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène.
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament, l'acide (E) 4-(4-carbéthoxyaminophényl)-4-oxobutén-2-oïque ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique humaine ou animale. On peut utiliser les composés de l'invention dans le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales et des affections gastriques et gastroduodénales s'accompagnant d'hyperaci-dité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut s'échelonner, par exemple, entre 0,05 et 2 g/d chez l'adulte par voie orale.
L'invention a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités.
Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine ou animale, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffï-niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-sifiants, les conservateurs.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:
(II)
dans laquelle Rj et R2 conservent la même signification que précédemment, à l'action de l'anhydride maléique, pour obtenir le composé de formule I correspondant dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, soit à l'action d'une base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
L'invention a également pour objet une variante du procédé décrit précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule III:
:>
OCK-
(III)
dans laquelle R, et R2 conservent la même signification que précédemment, à l'action de l'acide glyoxylique, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention: s — la réaction du composé de formule II et de l'anhydride maléique a lieu en présence de quantités catalytiques de chlorure d'aluminium,
— l'estérification est réalisée au moyen d'un dérivé fonctionnel d'acide comme par exemple le chlorure ou l'anhydride d'acide, ou encore en faisant réagir l'acide lui-même et l'alcool en présence de io dicyclohexylcarbodiimide ou en milieu acide, en présence d'acide chlorhydrique, phosphorique ou paratoluènesulfonique,
— les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines des produits de formule I peuvent être préparés selon les procédés usuels, par exemple par action des bases correspondantes sur les
15 produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Dans la variante du procédé, l'acide glyoxylique est de préférence formé in situ par action d'un agent acide, par exemple l'acide sulfurique, sur l'acide tartrique en présence de métaperiodate de 20 sodium.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1: Acide (E) 4-(4-carbéthoxyaminophényl)-4-oxobu(én-2-25 oïque
A une suspension de 25 g de chlorure d'aluminium dans 50 cm3 de dichloréthane sont ajoutés 8,25 g de phénylcarbamate d'éthyle et 5,15 g d'anhydride maléique. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à température ambiante, décompose les complexes en ajou-30 tant avec précaution de la glace et 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On essore le produit qui s'est séparé, le lave à l'eau et le cristallise dans l'éthanol à 50% en traitant au charbon actif. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 210-212° C.
3J Exemple 2: Acide (E) 4-(urêidophènylj-4-oxobutén-2-oïque
A une suspension de 25 g de chlorure d'aluminium dans 50 cm3 de dichloréthane, refroidie à 0° C, on ajoute 6,8 g de phénylurée et 5,15 g d'anhydride maléique. On agite le mélange réactionnel pendant 3'A h à la température ambiante, abandonne une nuit et dé-40 compose les complexes avec précaution en ajoutant de la glace et 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On essore le précipité formé et le lave à l'eau. On le cristallise dans l'éthanol à 50% et obtient 7,7 g (66%) de produit fondant avec décomposition à 240° C.
45
Exemple 3: Acide (E) 4-(4-mêthylsulfonylaminophènyl)-4-oxobutén-2-oïque
A un mélange de 25 g de chlorure d'aluminium dans 50 cm3 de dichloréthane, refroidi à 0' C, on ajoute 8,55 g de méthylsulfonylani-50 lide («J. Am. Chem. Soc.» 511272-1 1929) et 5,15 g d'anhydride maléique. L'addition terminée, on poursuit l'agitation 90 min à température ambiante puis décompose les complexes en ajoutant avec précaution de la glace et 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On essore le solide qui a précipité, le lave à l'eau et le recristallise dans 55 l'éthanol dilué en traitant au charbon actif. On obtient ainsi 8,5 g du produit recherché fondant à 193-195° C.
Exemple 4: Acide (E) 4-(4-N,N-diméthylaminophénylJ-4-oxobutén-2-oïque
60 On dissout 17,12 g de métaperiodate de sodium dans un solution renfermant 1,6 cm3 d'acide sulfurique concentré et 96 cm3 d'eau. On refroidit à —2, —5" C et ajoute 12 g d'acide tartrique et 25 cm3 d'eau en 5 min sous agitation. On poursuit l'agitation pendant 25 min à la température ambiante et ajoute dans l'ordre 13,04 g de p-diméthyl-65 aminoacétophénone, 12 g d'une solution de soude 0,3N, 216 cm3 d'eau et 200 cm3 d'éthanol à 95: . On agite le mélange réactionnel 5 h à la température ambiante, l'abandonne 2 d à la température ambiante et le chauffe 5 min à 60" C.
655 715
On refroidit, extrait à l'êther, acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2N et extrait le produit au chloroforme. On sépare la phase organfque, la sèche et évapore le solvant. On obtient 11 g de produit brut que l'on Chromatographie sur silice en êluant à l'éther. On sépare le produit attendu que l'on recristallise dans I'iso-propanol. On obtient 3,5 g du produit recherché fondant à 182-184 C.
Formes pharmaceutiques :
Exemple 5: Comprimés
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
— produit de l'exemple 1 100 mg
— excipient q.s. pour un cortiprimé terminé à 300 mg
(détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
Exemple 6: Gélules
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante:
— produit de l'exemple I 100 mg
— excipient q.s. pour une gélule terminée à 300 mg
(détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium,
Aérosil).
Etude pharmacologique :
1) Détermination de l'activité antisécrétoire gastrique
La technique utilisée est décrite par H. Shay et al. dans «Gas-troenterology» 5, 43,1945.
On utilise des rats mâles pesant environ 200 g (10 animaux par lot), privés de nourriture depuis 48 h, mais disposant à volonté de soluté glucosé à 8%. On ligature le pylore des rats légèrement anes-thésiés à l'éther puis, dès la fin de l'opération, on administre le produit à tester à des doses diverses ou, pour les animaux témoins, une solution de carboxyméthylcellulose à 0,5% par voie intraduodé-nale, puis on suture l'incision abdominale.
3 h plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l'œsophage. Le suc gastrique est prélevé et centrifugé. On relève alors le volume et, sur 100 p.1 de suc gastrique, on détermine l'acidité totale des sécrétions gastriques par titrage à pH 7 à l'aide de soude N/10.
Les pourcentages de variation d'acidité totale des sécrétions gastriques sont calculés par rapport aux résultats obtenus avec les animaux témoins.
Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après.
5 2) Détermination de l'activité antiulcéreuse
Ulcère de stress
La technique consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par stress (contrainte et froid). La technique utilisée est io décrite par E.C. Senay et R.J. Levine, «Proc. Soc. Exp. Biol.» 124, 1221 (1967).
On utilise des rats femelles de 150 g (5 animaux par lot) mis à jeun pendant 48 h avec de l'eau ad libitum et du soluté glucosé pendant 8 h. Les animaux reçoivent par sonde œsophagienne le 15 produit testé, ou une solution de carboxyméthylcellulose à 0,5% pour les animaux témoins. 2 h plus tard, les animaux sont emmaillotés dans un corset de grillage, leurs pattes sont liées et l'ensemble est placé dans un réfrigérateur à 8 C pendant 2h. Les rats sont dégagés et tués à l'éther. Leurs estomacs sont prélevés ouverts selon la 20 grande courbure et examinés à la loupe binoculaire; la gravité des lésions est cotée de 0 à 3 pour chaque estomac.
On calcule pour chaque lot de rats l'intensité moyenne des ulcérations, on détermine ensuite pour chaque lot le degré d'ulcération par rapport aux témoins.
25 Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après.
3) Détermination de la toxicité aiguë
La dose létale 50 (DL50) a été évaluée après administration des produits par voie orale chez la souris.
30 Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après.
Résultats
Produit de l'exemple
DLso (mg,kg)
Activité antisécrétoire et antiulcéreuse (var. % par rapport aux témoins)
Doses (mg/kg)
Conc. Acide
Ulcération
1
4
>1000 750
10 10
-55 -58
^ O
1 1
R
Claims (2)
1. Composés de formule I : R
ainsi que de leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:
eu dans laquelle ou bien R, et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical CONH2, un radical COalCj dans lequel alcj représente un radical alkyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical S02alc2 dans lequel aie, représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien R, et R, forment ensemble avec l'atome d'azote, un hétérocycle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines des composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène.
2. Composés de formule I selon la revendication 1, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène.
3. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 ou 2, pour lesquels R, représente un atome d'hydrogène.
4. Composés de formule I selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, pour lesquels R2 est choisi dans le groupe constitué par un radical C02C2H5, un radical CONH2 et un radical S02CH3.
5. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 ou 2, pour lesquels R, et R2 représentent chacun un radical méthyle.
6. L'acide (E) 4-(4-carbéthoxyaminophênyl)-4-oxobutén-2-oïque, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines à titre de composés selon les revendications 2 et 3.
7. Médicament constitué par un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 5, ou par un seul alcalin, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène.
8. Médicament selon la revendication 7, constitué par l'acide (E) 4-(4-carbêthoxyamino'phênyl)-4-oxobutén-2-oïque ou par l'un de ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
9. Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6 ou un sel alcalin, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène.
10. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:
?~o dans laquelle Rj et R2 conservent la même signification que dans la revendication 1, à l'action de l'anhydride maléique et que l'on soumet le composé obtenu, si désiré, à l'action d'une base pour en former le sel.
11. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans lesquels R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II ci-dessus, dans laquelle R, et R2 conservent la même signification que dans la revendication 1, à l'action de l'anhydride maléique et que l'on soumet le composé obtenu à l'action d'un agent d'estérification propre à introduire le radical R.
12. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans lesquels R représente un atome d'hydrogène.
2 l^^U-COCH,
(III)
dans laquelle R] et R2 conservent la même signification que dans la revendication 1, à l'action de l'acide glyoxylique et que l'on soumet io le composé obtenu, si désiré, à l'action d'une base pour en former le sel.
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