FR2504005A2 - Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo-2-butenoique - Google Patents

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Abstract

A TITRE DE MEDICAMENTS, LES PRODUITS DE FORMULE I DU BREVET PRINCIPAL DONT LES NOMS SUIVENT: -L'ACIDE E 4-(4-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-4-OXO-2-BUTENOIQUE; -L'ACIDE E 4-(2,5-DIMETHOXY-PHENYL)-4-OXO-2-BUTENOIQUE AINSI QUE LEUR SELS ALCALINS, ALCALINO-TERREUX OU D'AMINES.

Description

Dans sa demande de brevet principal, déposée en France, le 24 Avril 1980, sous le nO 80 09216, la Société demanderesse a décrit et revendiqué l'application à titre de médicaments, de dérivés substitués de l'acide 4-phényl-4-oxo 2-buténoique.
En effet, il a été trouvé par la demanderesse, que certains produits substitués sur le noyau phényle de l'acide 4-phényl 4-oxo-2-buténolque étaient doués de très intéressantes propriétés dans le domaine des affections du tube digestif ; ils manifestaient notamment une importante activité antiulcéreuse.
De plus, sur certains de ces produits, on avait recherché et mis en évidence une activité antisecrétoire gastrique.
Ces propriétés justifiaient leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement des maladies de l'appareil digestif.
La demande de brevet principal a ainsi décrit, à titre de médicament, les produits de formule générale (I) :
Figure img00010001

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 etomes de carbone, et R1 et
R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente, un radical trifluorométhyle, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent titre, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la din-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine.
Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous la forme d'isomères géométriques cis ou trans, et ces différents isomères entrent, bien entendu, dans le cadre de l'invention décrite au brevet principal.
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques, des hernies hiatales, des affections gastroduodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut s'échelonner, par exemple, entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
La présente demande de certificat d'addition a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples, l'invention décrite dans la demande de brevet principal.
La présente demande a ainsi pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) du brevet principal dont les noms suivent - l'acide (E) 4- (4-trifluorométhyl-phényl) -4-oxo-2-buténoi- que.
- 1 acide (E) 4-(2 , 5-diméthoxy-phényl) -4-oxo-2-buténoique, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
Les produits, objet de la présente demande de certificat d'addition présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques de même nature que celles décrites au brebet principal ; ils manifestent notamment une importante activité antiulcéreuse. De plus, ils manifestent, au contact de la muqueuse gastrique, une activité antisecrétoire gastrique, et citoprotectrice.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement des maladies du tube digestif.
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicament - l'acide (E) 4- (4-trifluorométhyl-phényl) -4-oxo-2-buténoique à titre de médicament, pour le traitement des maladies du tube digestif et notamment à titre de médicament antiulcéreux - l'acide (E) 4-(2,5-diméthoxy-phényl) --oxo-2-buténoique.
Lesdits médicaments sont très utiles en thérapeutique-humaine,no- tamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gas triques et gastrbduodénaux dès gastrites des hernies hiatales, des affections gastriques et gastrtduodénales s'accompagnant d'typez acidité gastriqua Laposologie, variable selon le produit utilisé etl'affection en cause peut s 'echelanner par exémpl entre 0,-05 et 2 g par jour chez l'adulte, par voie orale.
La présente demande de certificat d'addition a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités.
Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les produits objet de la présente demande de certificat d'addition peuvent être préparés notamment par l'un des procédés décrits dans la demande de brevet principal.
Les exemples de préparation sont donnés ci-après, dans la partie expérimentale.
Les exemples non limitatifs suivants montrent comment l'invention peut être mise en oeuvre.
EXEMPLE 1 : Acide (E) 4-(2,5-diméthox'r-ohénvl) 4-oxo-2-buténolque.
Stade A : Acide 4-(2,5 diméthoxy-phényl) 4-oxo-2-hydroxy- butanoSqge.
On chauffe 22,2 g d'acide glyoxylique- à 5096 en poids dans l'eau, sous pression réduite, jusqu'à élimination de 80% environ de l'eau présente, puis après refroidissement, on introduit dans le milieu réactionnel 54 g de 2,5-diméthoxy acétophénone, soit un excès de 10096 de la théorie.
On chauffe 150 minutes à 950C, sous pression réduite, en distillant simultanément l'eau résiduelle présente.
Ensuite, après refroidissement du milieu à la température ambiante, on introduit - 60 cm3 d'éther, - 100 cm3 d'eau distillée contenant 8,7 g de carbonate de sodium pur et sec.
On décante, on lave la phase organique à l'éther puis les phases aqueuses réunies sont acidifiées à pH = 1 à l'acide chlorhydrique 6N. On extrait ensuite le produit cherche à l'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et élimination, sous pression réduite, du solvant d'extraction, on isole le produit cherché sous forme d'huile, qui cristallise spontanément par refroidissement.
Après recristallisation dans le dichloro-1,2-éthane, on obtient l'acide 4- (2, 5-diméthoxy-phényl) 4-oxo-2-hydroxy bu tanorque attendu. F = 890C.
Stade B : Acide IEl 4-(2,5-diméthoxy=phénvl) 4-oxo-2-buté no~qge.
On chauffe 2 heures 30 au reflux, un mélange renfermant - 13 g d'acide obtenu au stade A, - 15 cm3 d'acide acétique, - 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
ta solution obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante, puis après quelques heures d repos, le précipité cristallisé formé est filtré. On obtient ainsi 8,8 g de produit brut (PF : 1500C). Après recristallisation dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 7 g de produit attendu F = 151 0C.
Analyse : C12H1205 (236,2) C0/0 HVo
Calculé : 61,01 5,12
Trouvé : 61,2 5,3
EXEMPLE 2 : Acide (E) 4-(4-triSluorométhvl-phény') 4-oxo-2 buténoique
En opérant en deux stades comme pour la préparation du produit de l'exemple 1, on obtient le produit attendu.
F = 1550C (recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Analyse : C11H7F305
C,' H%
Calculé : 54,1i 2,89
Trouvé : 54,5 2,9
Formes pharmaceutiques
EXEMPLE 3 : comprimés
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Acide (E) 4-(4-trifluorométhyl-phényl) 4-oxo-2-buténolque .......................... 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................................... 300 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
EXEMPLE 4 : gélules
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante - Acide (E) 4-(4-trifluorométhyl-phényl) 4-oxo-2-buténolque .......................... 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à ................................... 300 mg (détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil).
Etude pharmacologique :
1) Détermination de activité antiulcéreuse.
La technique utilisée est décrite par SHAY et al dans
Gastroenterology, 5, 43, (1945).
La technique de SHAYconsisteà induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par ligature du pylore.
Les animaux sont anesthésiés à l'éther. Une incision lon gitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis à jour et une ligature est posée quelques mm au-dessous du pylore. Le plan musculaire est laissé tel quel et la peau est suturée par 2 agrafes.
Les animaux reçoivent aussitôt après, le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale sous un volume de 0,5ml/100 g et sont maintenus sans nourriture ni boisson jusqu'au sacrifice par saignée carotidienne qui a lieu environ 16 heures après le traitement.
Avant de prélever l'estomac, une ligature est posée audessus du cardia.
Le liquide gastrique est receuilli afin d'en mesurer le pH.
L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure, rincé dans le sérum physiologique et étalé sur du papier millimétrique pour être examiné sous la loupe binoculaire.
On évalue macroscopiquement la gravité des lésions qui est cotée de O à 4 pour chaque estomac.
On détermine pour chaque lot de rats, l'intensité moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rapportant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe témoin
On détermine également les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants
Figure img00060001
<tb> Produit <SEP> de <SEP> Dose <SEP> pH <SEP> du <SEP> Ulcération
<tb> l'exemple <SEP> (mg/kg) <SEP> liquide <SEP> gastrique <SEP> 46 <SEP> <SEP> de <SEP> protection <SEP> par
<tb> <SEP> animaux <SEP> animaux
<tb> <SEP> traités <SEP> témoins
<tb> <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 5,4 <SEP> 1,8 <SEP> 100
<tb> <SEP> 10 <SEP> 3,3 <SEP> 1,4 <SEP> 60
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3,2 <SEP> 2,6 <SEP> 33
<tb> <SEP> 2 <SEP> 100 <SEP> 6,3 <SEP> 2,6 <SEP> 98
<tb> <SEP> 20 <SEP> 2,8 <SEP> 1,8 <SEP> 67
<tb> <SEP> 4 <SEP> 2,3 <SEP> 1,2 <SEP> 55
<tb> <SEP> 0,8 <SEP> 1,4 <SEP> 2,3 <SEP> 20
<tb>
2) Détermination de la toxicité aigüe.
On a évalué la dose létale DL50 des dérivés des exemples 1 et 2 après administration par voie orale chez la souris.
Les résultats obtenus ont été les suivants
Figure img00070001
<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> DL50 <SEP> (mg/kg)
<tb> <SEP> 1 <SEP> # <SEP> <SEP> 400
<tb> <SEP> 2 <SEP> # <SEP> <SEP> 600
<tb>

Claims (4)

  1. REVENDICATIONS - - A titre de médicaments, les produits de formule (I) du brevet principal dont les noms suivent - l'acide (E) 4- (4-trifluorométhyl-phényl)-4-oxo-2-buténoi que.
    - l'acide (E) 4-(2 , 5-diméthoxy-phényl)-4-oxo-2-buténolque, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2/ - A titre de médicaments, l'acide (E) 4-(4-trifluorométhyl -phényl)-4-oxo-2-buténoSque.
  3. 3/ - A titre de médicament pour le traitement des maladies du tube digestif, l'acide (E) 4-(2,5-diméthoxy-phényl)-4-oxo- 2-buténoSque.
  4. 4/ - Les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
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