CH649920A5 - Derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, a titre de medicaments. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne des dérivés substitués de l'acide 50 4-phényl-4-oxo-2-buténoïque, à titre de médicaments.
De nombreus dérivés substitués sur le noyau phényle de l'acide 4-phényl-4-oxo-2-buténoïque sont connus chimiquement, ainsi que des procédés pour leur préparation.
Certains de ces dérivés sont décrits dans le brevet français 55 No 2270856 comme ayant des propriétés anorexigènes. Par ailleurs, certains de ces dérivés sont décrits dans le brevet US N° 2562208 comme ayant des propriétés anti-infectieuses, notamment fongistati-ques.
Or, la titulaire vient de trouver que certains produits substitués 60 sur le noyau phényle de l'acide 4-phényl-4-oxo-2-buténoïque sont doués de très intéressantes propriétés, notamment dans le domaine des affections du tube digestif; ils manifestent en particulier une importante activité anti-ulcéreuse. De plus, on a recherché sur ces produits et mis en évidence une activité antisécrétoire gastrique. 65 Ces propriétés, qui diffèrent nettement de celles déjà indiquées pour des produits du même type, justifient leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement des maladies de l'appareil digestif.
3
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L'invention a ainsi pour objet les produits de formule générale:
.—ç CH—CH-
-C-
I! o
-OR (T)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R'! et R'2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R'! représente un atome d'hydrogène et R'2 représente un radical trifluorométhyle, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ou bien R'! et R'2, portés par deux carbones adjacents, forment ensemble un radical méthylènedioxy, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des produits de formule l'dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
L'invention a notamment pour objet les produits répondant à la formule générale:
CH C—OR (I)
0 0
dans laquelle R est défini comme précédemment et Rj et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R! représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical trifluorométhyle, un radical nitro ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, terbutyle, pentyle.
Le terme alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone peut désigner un radical méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy. L'expression atome d'halogène peut désigner un atome de chlore, de brome, de fluor.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule I', dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule I', dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles.
Parmi les aminés usuelles, on peut citer les monoalcoylamines telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine; les dialcoylamines telles que, par exemple, la diméthylamine, la diéthyl-amine, la di-n-propylamine; les trialcoylamines telles que la triéthyl-amine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipé-razine et la Pyrrolidine.
Les produits de formule l'peuvent se présenter sous la forme d'isomères géométriques eis ou trans, et ces différents isomères entrent bien entendu dans le cadre de l'invention.
L'invention a plus particulièrement pour objet:
— les produits répondant à la formule I, caractérisés en ce que, dans la formule I, R! et R2 représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, ou R! représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical trifluorométhyle ou un atome de fluor, et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène;
— les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que, dans la formule I, Rt et R2 représentent tous deux un radical
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alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, ou R! représente un atome d'hydrogène, et R2 représente un radical trifluorométhyle et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de 5 formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
L'invention a notamment pour objet, plus particulièrement à titre de médicaments pour le traitement des maladies du tube digestif, et tout particulièrement à titre de médicaments antiulcéreux, les 10 produits de formule I ci-dessus, dans laquelle Rj et R2 représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, en particulier les produits de formule I ci-dessus, dans laquelle R! et R2 représentent chacun un radical méthoxy et les sels alcalins, alcali-no-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits pro-15 duits de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et, parmi ceux-ci, l'acide (E)-4-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-2-buténoïque et l'acide (E)-4-(2,5-diméthoxyphényl)-4-oxo-2-buté-noïque, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables.
20 L'invention a notamment pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I ci-dessus, dans laquelle Rt et R2 représentent tous deux un atome d'halogène et les sels alcalino-terreuxs, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydro-25 gène, et en particulier, l'acide (E)-4-(3,4-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque, et ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a notamment pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I ci-dessus, dans laquelle R! représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical tri-fluoro-méthyle, ' ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et, en particulier, l'acide (E)-4-(4-trifluorométhylphényl)-4-oxo-2-buténoïque et ses sels alcalins, alcali-35 no-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également en particulier pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I' ci-dessus, dans laquelle R'! et R'2, portés par des carbones adjacents, forment ensemble un radical méthylènedioxy, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I', dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et, tout particulièrement, l'acide (E)-4-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-4-oxo-2-buténoïque et ses sels alcalins, alcalino-terreux et 4S d'amines pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a notamment pour objet, à titre de médicaments,
plus particulièrement à titre de médicaments pour le traitement des maladies du tube digestif, et tout particulièrement à titre de médicaments anti-ulcéreux, les produits de formule I ci-dessus, dans la-50 quelle R! représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, tout particulièrement l'acide (E)-4-(4-fluorophényl)-4-oxo-2-buténoïque, 55 et ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables.
L'ensemble des produits ci-dessus définis peuvent être utilisés avantageusement en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques, des hernies 60 hiatales, des affections gastro-duodénales s'accompagnant d'hypera-cidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g/d chez l'adulte, par voie orale.
« La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie digestive ou parentérale.
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Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi-niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-sifiants, les conservateurs.
Les produits de formule I et leurs sels qui ne seraient pas connus peuvent être préparés par les méthodes analogues à celles qui sont décrites pour la préparatin des produits de formule I connus et de leurs sels.
Les produits de formule I' peuvent être préparés par exemple par condensation de l'acide glyoxylique avec une acétophénone substituée sur le noyau phényle en présence d'anhydride acétique vers 130°C, selon un procédé analogue à celui décrit dans la demande de brevet japonais 77.39020 publiée le 3 octobre 1977 (C.A. 88: 37442 p), ou dans «J. Med. Chem.», 1972, vol. 15, N° 9, 918-22.
Comme indiqué dans «J. Med Chem.», 1972, vol 15, N° 9, 918-22, on peut également opérer en deux stades en préparant un acide phényl-4-oxo-4-hydroxy-2-butanoïque substitué sur le noyau phényle par condensation de l'acide glyoxylique avec une acétophénone substituée sur le noyau phényle vers 80° C, et déshydratation du produit obtenu. Ont été ainsi préparés des produits de formule I' en réalisant la condensation vers 95° C, et en déshydratant le produit obtenu par un acide à chaud. Des exemples de telles préparations sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de formule I' sous la forme d'isomères eis qui ne seraient pas connus peuvent être préparés à partir des isomères trans correspondants par irradiation, comme indiqué dans « J. Org. Chem.» 13, 1948, pp. 284-296.
Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de produits de formule I' peuvent être préparés, de façon usuelle, lorsqu'ils ne sont pas connus, par action sur lesdits produits de formule I' des bases correspondantes.
La réaction est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol, l'acétone ou l'acétate d'éthyle.
Les produits de formule I' dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone qui ne seraient pas connus peuvent être préparés, de façon usuelle, par action sur l'acide correspondant de formule I' d'un alcool de formule ROH, de préférence en milieu acide. L'acide peut être par exemple l'acide chlorhy-drique ou l'acide phosphorique.
Les exemples suivants montrent comment la présente invention peut être mise en œuvre.
Préparation de produits de formule I Exemple 1:
Acide ( E)-4-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-2-buténoïque Méthode A :
On chauffe 14,8 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau sous pression réduite pour éliminer la plus grande partie de l'eau présente (80%), puis on introduit dans le milieu réactionnel:
— 36 g de 3,4-diméthoxyacétophénone,
— 40 cm3 d'acide acétique.
On chauffe ensuite cette solution 20 h au reflux. On refroidit le milieu réactionnel à la température ambiante, amorce la cristallisation et abandonne la suspension obtenue 1 h au repos à 15DC. Le précipité formé est ensuite filtré, lavé par empâtage avec 10 cm3 d'acide acétique, puis séché sous vide à 80° C. On isole ainsi 11,2 g d'acide (E)-4-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-2-buténoïque; F = 181 ± 1C.
Le filtrat, après distillation sous vide de 10 cm3 d'acide acétique, est réutilisé dans une deuxième opération avec 14,8 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau préalablement concentré sous vide à 80-83% environ et 18 g de 3,4-diméthoxyacétophénone. Après les mêmes traitements, on isole 21,6 g d'acide attendu; F = 181°C.
Microanalyse pour C12H1205=236,20;
Calculé: C 61,01 H 5,12%
Trouvé: C 61,10 H 5,20%
Analyses physiques:
Spectre RMN en solution dans l'acétone D6 en présence de diméthylsulfoxyde D6
8 = 3,82 ppm, 2 s séparés par 1 Hz, 6H, — OCH3 S=6,66ppm,d, J=16Hz, 1H, —CH=CH —
8=7,8 ppm, d, J—16 Hz, 1H, -CH=CH-8=6,8 ppm, d, 1H, JH5H6 = 8 Hz, aromatique 8=7,42 ppm, d, IH, JH2H6= 1 Hz, aromatique 8 = 7,6 ppm, q, 1H, JH6H5 = 8 Hz, aromatique JH6H2 = 1Hz Acidimétrie: 100% de la théorie.
Méthode B:
Stade 1: Acide 4-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-2-hydroxybuta-noïque
On chauffe 52 g d'acide glyoxylique en solution à 50% en poids dans l'eau sous pression réduite de manière à distiller la majeure partie de l'eau présente (80%) puis, après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 126 g de 3,4-diméthoxyacétophénone. On chauffe ensuite 3 h sous vide à 95° C.
Après refroidissement du milieu réactionnel à la température ambiante, on ajoute 250 cm3 d'eau contenant 20,3 g de carbonate de sodium et 150 cm3 d'éther éthylique.
On décante, lave la phase aqueuse à l'éther, puis les phases organiques à l'eau. Les phases aqueuses réunies sont ensuite acidifiées à pH = 1 avec l'acide chlorhydrique au demi, puis extraites à l'acétate d'éthyle.
On obtient ainsi 91 g d'acide attendu cristallisé.
Stade 2: Acide (E)-4-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-2-buténoïque
L'acide obtenu au stade précédent est chauffé 150 min au reflux dans:
— 100 cm3 d'acide acétique,
— 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré d = 1,18
La suspension obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante puis, après quelques heures de repos, le précipité cristallisé formé est filtré, lavé avec quelques centimètres cubes d'acide acétique et enfin séché sous pression réduite à 80e C. On obtient ainsi 55 g d'acide (E)-4-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-2-butênoïque; F=181±1°C.
Microanalyse pour C,2H1205 = 236,20:
Calculé: C 61,01 H 5,12%
Trouvé: C 61,10 H 5,20%
Cet acide, traité par le méthanol au reflux en présence d'acide paratoluènesulfonique monohydraté, fournit le (E)-4-(3,4-di-méthoxyphényl)-4-oxo-2-buténoate de méthyle, avec un rendement de 80%; F=92+ 1°C.
Microanalyse pour C 13H14Os = 250,25:
Calculé: C 62,39 H 5,64%
Trouvé: C 62,40 H 5,70%
Exemples 2 à 6:
En opérant selon la méthode B de préparation du produit de l'exemple 1, on a préparé les produits suivants:
l'acide (E)-4-(4-chlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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l'acide (E)-4-(4-fluorophényl)-4-oxo-2-buténoïque l'acide (E)-4-(2-nitrophényl)-4-oxo-2-buténoïque l'acide (E)-4-(3,4-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque l'acide (E)-4-(4-trifluorométhylphényl)-4-oxo-2-buténoïque
Premier stade (produit intermédiaire)
Deuxième stade (produit final)
N° de l'exemple
Produit
Point de fusion (JC)
Produit
Point de fusion
C'C)
2
Acide 4-(4-chlorophényl)-4-oxo-2-hydroxy-butanoïque
137 (a)
Acide (E)-4-(4-chlorophényl)-4-oxo-2-buté-noïque
159 (b)
3
Acide 4-(4-fluorophényl)-4-oxo-2-hydroxy-butanoïque
127 (a)
Acide (E)-4-(4-fiuorophényl)-4-oxo-2-buté-noïque
134 (a)
4
Acide 4-(3,4-dichlorophényl)-4-oxo-2-hydroxybutanoïque
146 (b)
Acide (E)-4-(3,4-dichlorophényl)-4-oxo-2-buténoïque
143 (a)
5
Acide 4-(2-nitrophényl)-4-oxo-2-hydroxybu-tanoïque
108 (a)
Acide (E)-4-(2-nitrophényl)-4-oxo-2-buté-noïque
170 (b)
6
Acide 4-(4-trifluorométhylphényl)-4-oxo-2-hydroxybutanoïque
119 (a)
Acide (E)-4-(4-trifluorométhylphényl)-4-oxo-2-buténoïque
155 (b)
Solvants de cristallisation: (a) 1,2 dichloroéthane, (b) acétate d'éthyle.
Exemple 7:
Acide (E)-4-(2,5-dimêthoxyphényl)-4-oxo-2-buténoïque
3°
Stade A: Acide 4-(2,5-diméthoxyphényl)-4-oxo-2-hydroxybutanoï-que
On chauffe 22,2 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau sous pression réduite jusqu'à élimination de 80% environ de l'eau présente puis, après refroidissement, on introduit dans le milieu 35 réactionnel 54 g de 2,5-diméthoxyacétophénone, soit un excès de 100% de la théorie.
On chauffe 150 min à 95° C, sous pression réduite, en distillant simultanément l'eau résiduelle présente.
Ensuite, après refroidissement du milieu à la température am- 40 biante, on introduit:
— 60 cm3 d'éther,
— 100 cm3 d'eau distillée contenant 8,7 g de carbonate de sodium pur et sec.
On décante, on lave la phase organique à l'éther, puis les phases 45 aqueuses réunies sont acidifiées à pHl à l'acide chlorhydrique 6N. On extrait ensuite le produit cherché à l'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et élimination sous vide du solvant d'extraction, on isole le produit cherché sous forme d'huile, qui cristallise spontané- . ment par refroidissement. 50
Après recristallisation dans le dichloro-l,2-éthane, on obtient l'acide 4-(2,5-diméthoxyphényl)-4-oxo-2-hydroxybutanoïque attendu, F = 89°C.
Stade B: acide (E)-4-(2,5-diméthoxyphényl)-4-oxo-2-buténoïque 55 On chauffe au reflux, un mélange renfermant:
— 13 g d'acide obtenu au stade A,
— 15 cm3 d'acide acétique,
— 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
La solution obtenue est ensuite refroidie à la température am- 60 biante puis, après quelques heures de repos, le précipité cristallisé formé est filtré. On obtient ainsi 8,8 g de produit brut (PF = 150°C). Après recristallisation dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 7 g de produit attendu; F= 151°C.
Analyse pour C12H1205(236,2): 65
Calculé: C 61,01 H 5,12%
Trouvé: C 61,20 H 5,30%
Exemple 8:
Acide (E)-4-(3,4-mêthylènedioxyphényl)-4-oxo-2-buténoïque
On chauffe 44,4 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau sous pression réduite pour éliminer la plus grande partie de l'eau présente (80%), puis on introduit dans le milieu réactionnel:
— 49,2 g de 3',4'-méthylènedioxyacétophénone,
— 100 cm3 d'acide acétique.
On chauffe ensuite cette solution 20 h au reflux, puis on introduit le milieu réactionnel et le produit formé cristallise. Après filtration et lavage à l'acide acétique, on obtient 20,3 g de produit brut, qui après recristallisation dans l'acide acétique donnent 18,1 g de produit attendu ; F=207° C.
Analyse pour C11H805(220,2):
Calculé: C 60,00 H 3,66%
Trouvé: C 60,30 H 3,70%
Formes pharmaceutiques Exemple 9:
Comprimés:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Acide (E)-4-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-2-buténoïque 100 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 300 mg
(détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc)
Exemple 10:
Gélules:
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante:
Acide (E)-4-(4-fiuorophényl)-4-oxo-2-buténoïque 100 mg
Excipient q.s. pour une gélule terminée à 300 mg
(détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium aérosil)
Etude pharmacologique
1) Détermination de l'activité antiulcéreuse
La technique utilisée est décrite par Shay et al. dans «Gastroen-terology», 5,43 (1945).
La technique de Shay consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par ligature du pylore.
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Les animaux sont anesthésiés à l'éther. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis au jour et une ligature est posée quelques millimètres au-dessous du pylore. Le plan musculaire est laissé tel quel et la peau est suturée par 2 agrafes. 5
Les animaux reçoivent aussitôt après le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale, sous un volume de 0,5 ml/100 g, et sont maintenus sans nourriture ni boisson jusqu'au sacrifice par saignée carotidienne qui a lieu environ 16 h après le traitement.
Avant de prélever l'estomac, une ligature est posée au-dessus du 10 cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pH.
L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure, rincé dans le sérum physiologique et étalé sur du papier millimétrique pour être examiné sous la loupe binoculaire.
On évalue macroscopiquement la gravité des lésions qui est cotée de 0 à 4 pour chaque estomac.
On détermine pour chaque lot de rats l'intensité moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rapportant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe témoin.
On détermine également les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants:
pH du liquide gastrique
Ulcérations
Produit
Dose
de l'exemple
(mg/kg)
Animaux
Animaux
% de protection par rapport aux témoins
traités témoins
20
4,3
2,2
100
1
4
2,6
1,7
83
0,8
2,9
2,2
0
25
5,6
2,0
100
2
5
3,0
1,8
57
1
3,0
2,6
0
10
4,0
2,5
100
3
' 2
2,8
2,7
43
0,4
3,1
2,6
20
20
4,1
2,7
71
4
3,1
2,7
14
20
4,3
2,5
100
J
4
3,3
2,6
19
100
6,3
2,6
98
20
2,8
1,8
67
0
4
2,3
1,2
55
0,8
1,4
2,3
20
50
4,2
1,6
100
10
3
2,3
88
2
2,8
1,8
93
0,4
3
1,4
0
50
5,4
1,8
100
8
10
3,3
1,4
60
2
3,2
2,6
33
Produit de l'exemple
DLjo (mg/kg)
1
^500
2
~200
3
=:300
4
2; 500
5
^500
6
—600
7
=;300
8
=;400.
2) Détermination de la toxicité aiguë
On a évalué la dose létale (DL50) des dérivés des exemples 1 à 5 après administration par voie orale chez la souris.
Les résultats obtenus sont les suivants:
R
Claims (19)
1. Les produits de formule générale:
=CH C OR (F)
lî
0
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et R'j et R'2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R'j représente un atome d'hydrogène et R'2 représente un radical trifluorométhyle, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ou bien R\ et R'2, portés par des carbones adjacents, forment ensemble un radical méthylènedioxy, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'aminés pharmaceutiquement acceptables des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
2. Produits selon la revendication 1, répondant à la formule générale:
-C-
II
0
■CH=CH-
■ C-
II
0
-OR (I)
dans laquelle R est défini comme à la revendication 1 et Rt et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R! représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical trifluorométhyle, un radical nitro, ou un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
2
REVENDICATIONS
3. Produits selon la revendication 2, caractérisés en ce que, dans la formule (I), Rj et R2 représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, ou Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical trifluorométhyle ou un atome de fluor, et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
4. Produits selon la revendication 2, caractérisés en ce que, dans la formule (I), Rt et R2 représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un atome d'halogène, ou Ri représente un atome d'hydrogène, et R2 représente un radical trifluorométhyle et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
5. Produits selon la revendication 2, caractérisés en ce que, dans la formule (I), Ri et R2 représentent tous les deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
6. Produits selon la revendication 2, caractérisés en ce que, dans la formule (I), Rj et R2 représentent chacun un radical méthoxy et sont situés en position 3 et 4, et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
7. L'acide (E)-4-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-2-buténoïque et ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, à titre de médicaments.
8. Produits selon l'une des revendications 5 à 7, à titre de médicaments pour le traitement de maladies du tube digestif.
9. Produits selon l'une des revendications 5 à 7, à titre de médicaments antiulcéreux.
s
10. Produits selon la revendication 2, caractérisés en ce que,
dans la formule (I), R! et R2 représentent tous deux un atome d'halogène, et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments, io
11. Produits selon la revendication 2, caractérisés en ce que,
dans la formule (I), Rx représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical trifluorométhyle, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydro-15 gène, à titre de médicaments.
12. L'acide (E)-4-(4-trifluorométhylphényl)-4-oxo-2-buténoïque et ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, à titre de médicaments.
13. Produits selon la revendication 1, caractérisés en ce que, 20 dans la formule (I), R'! et R'2, en position 2,3,3,4,4,5 ou 5,6,
forment ensemble un radical méthylènedioxy, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
25
14. L'acide (E)-4-(3,4-méthylènedioxyphényl)-4-oxo-2-buténoï-que et ses sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, à titre de médicaments.
15. Produits selon la revendication 2, caractérisés en ce que,
dans la formule (I), Rj représente un atome d'hydrogène et R2 reso présente un atome d'halogène, ainsi que les sels alcalins, alcalino-
terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
16. L'acide (E)-4-(4-fluorophényl)-4-oxo-2-buténoïque et ses sels 35 alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, à titre de médicaments.
17. Produits selon l'une des revendications 15 ou 16, à titre de médicaments pour le traitement des maladies du tube digestif.
18. Produits selon l'une des revendications 15 ou 16, à titre de 40 médicaments antiulcéreux.
19. Compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des produits selon l'une des revendications 1 à 7 et 10 à 16.
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