CH672312A5 - - Google Patents
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Description
DESCRIPTION
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 4-phényl 4-oxo 2-buténoïque, leur procédé de préparation et les compositions les renfermant.
L'invention a ainsi pour objet, sous toutes les formes stéréo-
isomères possibles, les composés de formule (I):
R1
dans laquelle R! représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines.
Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle ou n-pentyle.
Rt représente de préférence un radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy.
Les-produits de formule I possèdent une double liaison et peuvent se présenter sous forme d'isomères E ou Z et ces différents isomères entrent bien entendu dans le cadre de l'invention.
Les. sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles.
Parmi les aminés usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple^ la méthylamme, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par exemple, la diméthylamine, la diéthyl-amine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthyl-amine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pi-pérazine et la Pyrrolidine.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I tels que définis précédemment, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines ainsi que ceux pour lesquels R! représente un groupement méthoxy.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement l'acide (E) 4-(2-méthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux d'ammonium ou d'amines.
La partie expérimentale exposée ci-après montre que les produits de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques beaucoup plus intéressantes que l'acide 4-phényl 4-oxo 2-buténoïque décrit en tant que médicament dans le brevet français 2.515.038.
Les composés de formule I ainsi que leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques : ils manifestent une impor- ' tante activité antiulcéreuse dans les affections du tractus digestif. De plus, ils manifestent, lorsqu'ils sont mis en contact avec la muqueuse gastrique, une activité antisécrétoire et une activité cytoprotectrice.
Ces propriétés justifient l'utilisation des composés de formule I ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium et d'amines, pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament, l'acide (E) 4-(2-méthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique humaine, ou animale, notamment dans le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques et gastro-duodénaux, des
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gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastro-duodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
L'invention a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif au moins un médicament précité. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine ou animale, comme les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi-niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-sifiants, les conservateurs.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique sur un dérivé de formule (II) :
COCH:
R1
dans laquelle Rx conserve sa signification précédente, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet, si désiré, soit à l'action d'une base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule I, dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
L'invention a encore pour objet un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (III) :
*1
dans laquelle Rj conserve sa signification précédente avec l'anhydride maléique pour obtenir le composé de formule I correspondant dans laquelle Rx représente un atome d'hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention:
— l'agent de déshydratation est un acide comme l'acide acétique;
— la base à laquelle on soumet, si désiré, le composé de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène est, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hy-droxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, i'ammoniac ou une amine, telle que la mé-thylamine, Péthylamine, la propylamine, la diméthylamine, la di-éthylamine, la di-n-propylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la morpholine, la pipérazine ou la Pyrrolidine;
— la réaction avec la base est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol, l'acétone ou l'acétate d'éthyle;
— la réaction d'estérification a lieu, par exemple, en faisant réagir l'acide de formule I avec l'alcool de formule R—OH en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, phosphorique ou paratoluène sulfonique.
L'estérification peut naturellement être réalisée selon les autres procédés usuels, par exemple en faisant réagir le chlorure d'acide et
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l'alcool ou bien l'anhydride d'acide et l'alcool ou encore en faisant réagir l'acide et l'alcool en présence de dicyclohexylcarbodiimide.
Dans le procédé partant du composé de formule (III), la réaction entre ce composé et l'anhydride maléique a lieu en présence de chlorure d'aluminium.
Exemple 1
Acide (E) 4-(2-mèthoxyphènyl) 4-oxo 2-buténoïque
On porte au reflux pendant 8 heures un mélange de 5 g de 2-méthoxy acétophénone, 3,06 g d'acide glyoxylique monohydraté, 50 cm3 d'acide acétique et 5 cm3 d'acide chlorhydrique,. On évapore les solvants sous pression réduite, reprend le résidu à l'éther éthylique, filtre et recristallise dans l'éther. On obtient 2,5 g de produit • attendu. F = 146-148° C.
Formes pharmaceutiques Exemple 2: Comprimés
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: produit de l'exemple 1 100 mg excipient q.s. pour un comprimé terminé à 300 mg
(Détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc.)
Exemple 3: Gélules
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: produit de l'exemple 1 100 mg excipient q.s. pour une gélule terminée à 300 mg
(Détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil.)
Etude pharmacologique
1) Détermination de l'activité antisécrétoire gastrique
La technique utilisée est décrite par H. Shay et al. dans «Gas-troenterology» 5, 43, 1945.
On utilise des rats mâles pesant environ 200 g (10 animaux par lot),privés de nourriture depuis 48 heures, mais disposant à volonté de soluté glucosé à 8%. On ligature le pylore des rats légèrement anesthésiés à l'éther puis, dès la fin de l'opération, on administre les produits à tester à des doses diverses ou, pour les animaux témoins, une solution de carboxyméthyl cellulose à 0,5% par voie intraduo-dénale, puis on suture l'incision abdominale.
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l'œsophage. Le suc gastrique est prélevé et centrifugé. On relève alors le volume et, sur 100 (il de suc gastrique, on détermine l'acidité totale par titrage à pH 7 à l'aide de soude N/10.
Les pourcentages de variation d'acidité des sécrétions gastriques sont calculés par rapport aux résultats obtenus avec les animaux témoins.
Les résultats sont reportés dans le tableau figurant ci-après.
2) Détermination de l'acitivité antiulcéreuse Ulcère de stress
La technique consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par stress (contrainte et froid).
La technique utilisée est décrite par E.C. Senay et R J. Levine, «Proc. Soc. Exp. Biol.» 124,1221 (1967).
On utilise des rats femelles de 150 g (5 animaux par lot) mis à jeun pendant 48 heures avec de l'eau ad libitum et du soluté glucosé pendant 8 heures. Les animaux reçoivent par sonde œsophagienne le produit testé ou une solution de carboxyméthylcellulose à 0,5 % pour les animaux témoins.
Deux heures plus tard, les animaux sont emmaillotés dans un corset de grillage, leurs pattes sont liées et l'ensemble est placé dans un réfrigérateur à 8° C pendant deux heures. Les rats sont dégagés et tués à l'éther.
Leurs estomacs sont prélevés, ouverts selon la grande courbure et examinés à la loupe binoculaire; la gravité des lésions est cotée de 0 à 3 pour chaque estomac.
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On calcule pour chaque lot de rats l'intensité moyenne des ulcérations, on détermine ensuite pour chaque lot le degré d'ulcération par rapport aux témoins.
Les résultats sont reportés dans le tableau figurant ci-après. Le produit 1 est le produit de l'exemple 1, le produit p le produit de l'exemple 1 du brevet français 2.515.038.
3) Détermination de la toxicité aiguë
La dose létale 50 (DL50) a été évaluée après administration des produits par voie orale chez la souris.
Les résultats sont reportés dans le tableau figurant ci-après.
Conclusion: Le produit de l'exemple 1 présente une activité antisécré
Résultats
Produit
DLjo
Activité antisécrétoire et antiulcéreuse
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(mg/kg)
(var.% par rapport aux témoins).
Doses (mg/kg)
Conc. acide
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ire gastrique nettement plus importante que le produit de l'art antérieur.
R
Claims (9)
- 6723129REVENDICATIONS1. Composés de formule I:R1dans laquelle Rj représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, sous toutes ses formes stéréo-isomères, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines.
- 2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels Ra représente un radical méthoxy ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines.
- 3. Composé selon la revendication 1 constitué par l'acide (E) 4-(2-méthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines.
- 4. Composés de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables en tant que médicaments.
- 5. Composé selon la revendication 4 constitué par le composé selon la revendication 3 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
- 6. Compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un composé selon la revendication 4 ou 5.
- 7. Procédé de préparation des composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique sur un dérivé de formule II :R1dans laquelle Rt conserve sa signification précédente, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir le composé de formule I correspondant dans lequel R = H.
- 8. Procédé de préparation des composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique sur un dérivé de formule II :COCH-dans laquelle Rj conserve sa signification précédente, en présence d'un agent déshydratant, puis on soumet l'acide formé à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule I, dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
- 9. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 dans laquelle R = H, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule III :*1dans laquelle Rj conserve sa signification précédente, avec l'anhydride maléique.
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