NL8701321A - Nieuwe 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuurderivaten, hun bereidingswijze, hun toepassing als geneesmiddelen en preparaten, die ze bevatten. - Google Patents

Description

Nieuwe 4-feny1-4-oxo-2-buteenzuurderivaten, hun bereidingswijze/ hun toepassing als geneesmiddelen en preparaten, die ze bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuurderivaten, hun bereidingswijze, hun toepassing als geneesmiddelen en preparaten, die ze bevatten.

aldus heeft de uitvinding betrekking op alle mogelijke 5 stereoisomere vormen van de verbindingen met de formule 1, waarin R^ een alkoxyradicaal met 1-8 koolstofatomen voorstelt en R een waterstofatoom of een alkylradicaal met 1-8 koolstofatomen voorstelt, alsmede hun alkali-, aardalkali-, ammonium- en aminezouten.

Als R een alkylradicaal voorstelt, is dit bij voorkeur 10 een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, terbutyl- of n-pentylradicaal.

R^ stelt bij voorkeur een methoxy-, ethoxy- of n-propoxy-radicaal voor.

De produkten met de formule 1 hebben een dubbele binding 15 en kunnen voorkomen in de isomere E-vorm of Z-vorm en deze isomere verschillen vallen onder de uitvinding.

De alkali- en aardalkalizouten van de produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, kunnen natrium-, kalium-, lithium- of calciumzouten zijn.

20 De aminezouten van de produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, zijn de zouten van de gebruikelijke aminen. Voorbeelden van gebruikelijke aminen zijn monoalkylaminen, zoals bijvoorbeeld methylamine, ethylamine en propylamine, dialkylami-nen, zoals bijvoorbeeld dimethylamine, diethylamine en di-n-propylami-25 ne, en trialkylaminen, zoals triethylamine. Ook piperidine, morfoline, piperazine en pyrrolidine kunnen worden genoemd.

8 7 u > 5 : i ν' ·*ν - 2 -

De uitvinding heeft met name betrekking op de verbindingen met de formule 1 als boven gedefinieerd, waarin R een waterstofatoom voorstelt en op hun alkali-, aardalkali-, ammonium- en aminezouten, alsmede op de verbindingen, waarvoor R^ een methoxygroep voorstelt.

5. Van de verbindingen van de uitvinding kan met name (e)-4- (2- methoxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur worden genoemd evenals zijn alkali-, aardalkali-, ammonium- en aminezouten.

Het onderstaande experimentele deel laat zien, dat de verbindingen van de uitvinding veel belangwekkendere farmacologische 10.· eigenschappen hebben, dan 4-fenyl-4~oxo-2-buteenzuur, dat als geneesmiddel wordt beschreven in het Franse octrooischrift 2.515.038.

De verbindingen met de formule 1 hebben evenals hun zouten belangwekkende farmacologische eigenschappen, want zij vertonen een belangrijke maag- en darmzweren tegengaande werking bij aandoeningen 15 van het spijsverteringskanaal. Bovendien vertonen zij, wanneer zij met het maagslijmvlies in contact worden gebracht,een anti-secretie tegengaande en een weefselbeschermende werking.

Deze eigenschappen rechtvaardigen het gebruik van de verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten 20 als geneesmiddelen.

De uitvinding heeft dus betrekking op de verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare alkali-, aardalkali-, ammonium- en aminezouten als geneesmiddelen.

De uitvinding heeft met name betrekking op (E)-4-(2-metho-25 xyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur en zijn farmaceutisch aanvaardbare alkali-, aardalkali-, ammonium- en aminezouten als geneesmiddelen.

De geneesmiddelen van de uitvinding worden therapeutisch gebruikt bij mens en dier, met name bij de behandeling van hyperchloor-hydrieen,maag- en maag-twaalfvingerige darmzweren, gastrites, 30 hiataal hernia's en maag- en maag-twaalfvingerige darmaandoeningen, die gepaard gaan met overmatige maagzuurafscheiding.

De posologie, die wisselt met het gebruikte produkt en de betrokken aandoening, ligt bijvoorbeeld tussen 0,05 en 2 g per dag bij een volwassene bij orale toediening.

35 De onderhavige aanvrage heeft ook nog betrekking op farma ceutische preparaten, die als aktief bestanddeel tenminste één bovengenoemd geneesmiddel bevatten. Deze preparaten worden zodanig bereid, dat men ze via de spijsvertering of parenteraal kan toedienen.

ΡΛ Λ ? i ; ' * J «

V / *J i v* J

- 3 -

Zij kunnen vast of vloeibaar zijn en de in de menselijke of diergeneeskunde gebruikelijke farmaceutische vormen hebben, zoals bijvoorbeeld eenvoudige of beklede tabletten, zuigtabletten, korrels, suppositoria en injecteerbare preparaten en zij kunnen volgens de 5 gebruikelijke werkwijzen worden bereid.

Het of de aktieve bestanddeel of bestanddelen kunnen in dergelijke farmaceutische preparaten worden verwerkt met de gebruikelijke excipiënten, zoals talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magne-siumstearaat, cacaoboter, al of geen waterige dragers, vetten van 10 dierlijke of plantaardige oorsprong,paraffinederivaten, glycolen, ver schillende weekmakers, dispergeermiddelen of emulgatoren en conserveermiddelen .

De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1, met het kenmerk, 15 dat men glyoxylzuur, in aanwezigheid van een dehydrateermiddel, laat reageren met een derivaat met de formule 2, waarin bovengenoemde betekenis behoudt, onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding met de formule 1, die men desgewenst, hetzij laat reageren met een base teneinde een zout te vormen, hetzij laat reageren met een ver-20 esteringsmiddel teneinde een verbinding te vormen met de formule 1, waarin R een alkylradicaal met 1-8 koolstofatomen voorstekt.

De uitvinding heeft ook betrekking op een variant van bovengenoemde werkwijze met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 3, waarin bovengenoemde betekenis behoudt, laat reageren 25 met maleinezuuranhydride onder verkrijging van de overeenkomstige ver binding met de formule 1, waarin een waterstofatoom voorstelt.

Bij een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding: is het dehydrateermiddel een zuur, zoals bijvoorbeeld azijnzuur, 30 is de base, waaraan men desgewenst de verbinding met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, onderwerpt, bijvoorbeeld natriumhydroxyde, kaliumhydroxvde, lithiumhydroxyde, calciumhy-droxyde, natriumethylaat, kaliumethylaat, ammoniak, of een amine, zoals bijvoorbeeld methylamineethylamine, propylamine, dimethylami-35 ne, diethylamine, di-n-propylamine, triethylamine, piperidine, morfo- line, piperazine of pyrrolidine, wordt de reactie met de base bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, zoals bijvoorbeeld water, I . ·, t *\ ^ i 0 i' W i V » - 4 - ethylether, ethanol, aceton of ethylacetaat, heeft de veresteringsreactie bijvoorbeeld plaats door het zuur met de formule 1 met de alkohol met de formule R-OH te laten reageren in zuurmedium, bijvoorbeeld in aanwezigheid van zoutzuur, 5 fosforzuur of t-tolueensulfonzuur.

De verestering kan natuurlijk worden uitgevoerd volgens andere gebruikelijke werkwijzen, zoals bijvoorbeeld door het zuurchlo-ride en de alkohol ofwel het zuuranhydride en de alkohol te laten reageren, dan wel het zuur en de alkohol te laten reageren in aanwe-10 zigheid van dicyclohexylcarbodiimide.

Volgens een variant van de werkwijze heeft de reactie tussen de verbinding met de formule 3 en maleïnezuuranhydride plaats in aanwezigheid van aluminiumchloride.

Voorbeeld I.

15 (E)-4-(2-methoxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur.

Men verwarmt een mengsel van 5 g 2-methoxyacetofenon, 3,06 g glyoxylzuurmonohydraat, 50 ml azijnzuur en 5 ml zoutzuur 8 uur aan een terugvloeikoeler. Men verdampt de oplosmiddelen onder, verlaagde druk, neemt het residu in ethylether op, filtreert en her-20 kristalliseert uit ether. Men verkrijgt 2,5 g verwacht produkt.

Smeltpunt 146-148°C.

Farmaceutische vormen.

Voorbeeld II.

Tabletten 25 Men vervaardigt tabletten van de volgende samenstelling: produkt van voorbeeld I 100 mg excipiënt als nodig ter verkrijging van een uiteindelijk tablet van 300 mg (Samenstelling van de excipiënt: lactose, graanzetmeel, 30 behandeld zetmeel,rijstzetmeel, magnesiumstearaat, talk).

Voorbeeld III.

Zuigtabletten

Men vervaardigt zuigtabletten van de volgende samenstelling: produkt van voorbeeld I 100 mg 35 excipiënt als nodig ter verkrijging van een zuigtablet met een uiteindelijk gewicht van 300 mg.

(Samenstelling van de excipiënt: talk, magnesiumstearaat, aerosil).

.¾ -V ;5: n! ", .-¾. £ \2 3 ':ï i 0 /. I' - 5 -

Farmacologisch onderzoek, 1) Bepaling van, de maagzuursecretie tegengaande werking.

De gebruikte.methode wordt beschreven door H.SHAY et al in Gastroenterology 5, 43, 1945.

5 Men gebruikt mannelijke ratten met een gewicht van ongeveer 200 g (10 dieren per groep), die sinds 48 uur geen voeder hadden gehad, maar vrij konden beschikken over 8% glucoseoplossing. Men bindt de pyloris van de ratten onder lichte anesthesie met ether af en na het einde van de operatie dient men de te beproeven produkten in ver-10 schillende doses, of bij de blanco dieren een 0,5% carboxymethylcellu- .

loseoplossing,langs intraduodenale weg toe en naait daarna de incisie in de buik dicht.

Drie uur later worden de dieren afgemaakt en wordt hun maag uitgeprepareerd na afbinding van de oesofaag. Het maagsap wordt 15 eruit genomen en gecentrifugeerd. Men verhoogt dan het volume en bepaalt op 100 p.1 maagsap de totale aciditeit door titratie tot pH 7 met 0,1 N natriumhydroxyde.

»

De variatiepercentages van de totale aciditeit van de maagsecreties worden berekend ten opzichte van de met de blanco dieren 20 verkregen resultaten.

De resultaten worden vermeld in onderstaande tabel.

2) Bepaling van de anti-zweerwerking.

Stresszweer.

De methode bestaat uit het opwekken bij ratten van maag-25 zweren door stress (belemmering en kou).

De gebruikte methode wordt beschreven door E.C. SENAY en R.J. LEVINE, Proc. Soc. Exp. Biol. 124, 1221 (1967).

Men gebruikte vrouwelijke ratten van 150 g (5 dieren per groep), die men 48 uur laat vasten met water "adlibitum" en glucose-30 oplossing gedurende 8 uur. De dieren ontvangen door oesofaagsonde het te beproeven produkt of een 0,5% carboxymethylcelluloseoplossing bij de blanco dieren.

Twee uur later worden de dieren omgeven door een gaascor-set, worden hun poten vastgebonden en wordt het geheel gedurende twee 35 uur in een koelkast van 8°C gezet. De ratten worden losgemaakt en met ether gedood.

Hun magen worden uitgeprepareerd, langs de grote boog ge- o / v · . v ; J- < - 6 - opend en met een binoculaire loupe onderzocht. De ernst van de letsels wordt bij elke maag beoordeeld op een schaal van 0 tot 3.

Men berekent voor elke groep ratten de gemiddelde intensiteit van de zweren en bepaalt' daarna voor elke groep de mate van 5 zweervorming ten opzichte van de blanco dieren.

De resultaten worden vermeld in onderstaande tabel. Pro-dukt 1 is het produkt van voorbeeld I en produkt p is het produkt van voorbeeld I van het Franse octrooischrift 2.515.038.

3) Bepaling van de acute toxiciteit 10: Men beoordeelt de letale dosis 50 (DL ) na toediening

5U

van de produkten langs orale weg bij de muis.

De resultaten worden vermeld in onderstaande tabel.

Resultaten: _ . .

- Antisecretie- en antxzweer-

Produkt DL werking (% variatie ten op- . _ ,, zichte van blanco dieren) 15 mg/kg

Doses mg/kg Conc.zuur Zweer vorming 1 370 10 -78 -80 p 250 10 -66 -54

Gevoltrekking: Het produkt van voorbeeld I vertoont een maagsecretie 20 tegengaande werking, die duidelijk belangwekkender is dan die van het bekende· produkt.

λ ·~ι *.· -V Λ) ,ί ΰ / ij ? μ ·ο* ^ -i-j 4 . ______

Claims (7)

1. 2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij de formule 1 heeft, waarin R^ een methoxyradicaal voorstelt of een alkali-, aardalkali-, ammonium- of aminezout daarvan.
2. 3. Verbinding volgens één der voorgaande conclusies met het kenmerk, dat zij (E)-4-(2-methoxyfenyl)-4-oxo-2-buteenzuur of een alkali-, aardalkali-, ammonium- of aminezout daarvan is.
3. 4. Verbinding met de formule 1 als gedefinieerd in één der conclusies 1-3, of een farmaceutisch aanvaardbaar alkali-, aardalkali-, 15 ammonium- of aminezout daarvan als geneesmiddel.
4. 5. Verbinding volgens conclusie 3 of een farmaceutisch aanvaardbaar alkali-, aardalkali-, ammonium- of aminezout daarvan als geneesmiddel.
5. 6. Farmaceutisch preparaat met het kenmerk, dat het als ak- 20 tief bestanddeel tenminste één geneesmiddel als gedefinieerd in con clusie 4 of 5 bevat.
6. 7. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1 als gedefinieerd in één der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men glyoxylzuur, in aanwezigheid van een dehydrateermiddel, 25 laat reageren met een derivaat met de formule 2, waarin bovengenoem de betekenis behoudt, onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding met de formule 1, die men desgewenst, hetzij met een base laat reageren ter vorming van een zout, hetzij met een veresterings-middel laat reageren ter verkrijging van een verbinding met de formu- 30 le 1, waarin R een alkylradicaal met 1-8 koolstofatomen voorstelt,
7. 8. Variant van de werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 3, waarin R^ bovengenoemde betekenis behoudt, metmaleiiezuuranhydride Imt reageren ter verkrijging van de overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin R 35 een waterstofatoom voorstelt. ^ \ - · .i ' \ . : . ·. / ; - V t v a· * fl ss^-C- C= C-CO R T— i i » d 0 Η H Q ^y-^cocy Ri 2 Q R1 3 vj * 1 . · ’; j ROUSSEL-UCLAF, 75007 PARIJS, Frankrijk