FR2504004A1 - Application a titre de medicaments de derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE DEMANDE DE BREVET A POUR OBJET, A TITRE DE MEDICAMENTS, LES PRODUITS DE FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A ET B REPRESENTENT ENSEMBLE UNE DOUBLE LIAISON OU BIEN A REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE ET B REPRESENTE UN RADICAL HYDROXY, ET DANS LAQUELLE RH OU ALCOYL C-C SOUS LES DIFFERENTES FORMES STEREOISOMERES POSSIBLES, AINSI QUE LES SELS ALCALINS, ALCALINO-TERREUX, OU D'AMINES PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DESDITS PRODUITS DE FORMULE I DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE.
Description
1 - La présente invention concerne l'application, à titre de médicaments,
de dérivés d'acides phényl aliphatique carboxyliques L'acide (E) 4-( 2,3, 4-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoîque est un produit chimique connu (BF 2132354), mais dont aucune propriété pharmacologique, ni aucune application en thérapeutique
n'ont jusqu'alors été décrites.
On vient de découvrir que cet acide ainsi que l'acide (E) 4-( 2,3,4triméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique et leurs sels et esters d'alcoyle, présentaient d'interessantes propriétés pharmacologiques:
Ils manifestent notamment une importante activité anti-
ulcéreuse De plus, ils manifestent, lorsqu'ils sont mis en contact avec la muqueuse gastrique, une activité antisecrétoire
gastrique.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeu-
tique La présente demande a ainsi pour objet, à titre de médi-
caments, les produits de formule générale I
OH C
CH 3 3
T COOR (I)
dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un
radical hydroxy, et dans laquelle R représente un atome d'hydro-
gène ou un radical alcoyl contenant de 1 à 5 atomes de carbone sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que
les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines pharmaceutique-
ment acceptables desdits produits de formule I dans laquelle R
représente un atome d'hydrogène.
Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle,
isopropyle, n-butyle, isobutyle,ter-butyle, pentyle.
Les différentes formes stéréoisomères possibles représen-
tent, pour les produits de formule I dans laquelle A et B
2 2504004
représentent ensemble une double liaison, les isomères géomé-
triques E et Z (cis et trans), et pour les produits de formule
I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B repré-
sente un radical hydroxy, les formes racémiques et optiquement actives de ces derniers produits. Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvents être les sels de sodium, de potassium, de lithium ou
de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule I dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuel-
les Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoyla-
mines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la
pyrrolidine.
L'invention a plus particulièrement pour objet: à titre de médicaments, les produits définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, sous leurs formes cis ou trans, ainsi que
les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines pharmaceutique-
ment acceptables du produit de formule I sous la forme cis ou
trans dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
L'invention a tout spécialement pour objet:
à titre de médicament, l'acide (E) 4-( 2,3,4-triméthoxy-
phényl) 4 -oxo 2-buténoique.
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent selon l'invention, des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique 3 -
? 504004
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05
et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif, au moins un médicament précité Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations
injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose
l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhi-
cules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents
mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
L'acide (E) 4-( 2,3,4-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique peut être préparé selon les méthodes indiquées dans la demande de brevet français 2 132354, comme par exemple par hydrolyse
alcaline du 2,3,4 triméthoxybenzoylacrylonitrile.
Il peut être également préparé par condensation de l'acide glyoxylique avec -la 2,3; 4-triméthoxyacétophénone en présence d'anhydride acétique vers 130 C, selon un procédé analogue à ceux décrits dans la demande de brevet japonais 77 39020 publiée le 3 Octobre 1977 (C A 88: 37442 p), ou dans
J.Med Chem, 1972, Vol 15, n 9, 918-22.
Comme indiqué dans J Med Chem 1972, Vol 15 no 9, 918-22 on peut également opérer en 2 stades en préparant un acide phényl-4-oxo-4 hydroxy-2 butanoique substitué sur le noyau phényle par condensation de l'acide glyoxylique avec une acétophénone substituée sur le noyau phényle vers 80 C, et 4 - deshydratation du produit obtenu Il a ainsi été préparé des produits de formule I en réalisant la condensation vers 95 C et en deshydratant le produit obtenu par un acide à chaud Des exemples de telles préparations sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.
Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de pro-
duits de formule I peuvent être préparés, lorsqu'ils ne-sont pas connus, par un procédé usuel, tel que par exemple, par
action sur lesdits produits de formule I des bases correspon-
dantes, ou par ré 7 action de double décomposition.
La base peut être une base minérale ou organique, telle
que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potas-
sium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydro-
xyde d'aluminium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium l'ammoniac ou une amine, telle que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, la diméthylamine, la diéthylamine,
la di-n-propylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la mor-
pholine, la pipérazine ou la pyrrolidine.
La réaction est réalisée de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique,
l'éthanol, l'acétone ou l'acétate d'éthyle.
Les produits de formule I dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone qui ne seraient pas connus peuvent être préparés de façon usuelle, par action sur l'acide correspondant de formule I d'un alcool de formule ROH de préférence en milieu acide L'acide peut être
par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique.
Les produits de formule I cis peuvent être préparés, par irradiation des produits de formule I trans correspondants,
comme indiqué dans J Org Chem 13, 1948, pages 284 296.
Les exemples non limitatifs suivants montrent comment la
présente invention peut être mise en oeuvre.
Exemple 1: Acide 4-( 2 i 3,4-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-
hydroxy butanoique.
- On chauffe 25,2 g ( 0,17 mole) d'acide glyoxylique à % en poids dans l'eau sous vide jusqu'à élimination de 80 % de l'eau présente, puis après refroidissement, ajoute 71,5 g ( 0,34 mole) de 2,3,4triméthoxyacétophénone, puis on hu 150 minutes à 95 C sous pression réduite ( 50 mm/Hg) en dis-
tillant simultanément l'eau résiduelle présente.
Ensuite après refroidissement du milieu à la température ambiante on introduit: cm 3 d'éther cm 3 d'eau distillée contenant 10 g de carbonate de
sodium pur et sec.
On décante, on lave la phase aqueuse à l'éther puis la phase aqueuse est acidifiée à p H = I à l'acide chlorhydrique
6 N On extrait, ensuite le produit cherché à l'acétate d'éthyle.
Après lavage, séchage et élimination sous vide du solvant d'ex-
traction, on isole le produit attendu.
Après recristallisation dans le dichloro-1,2-éthane, on obtient 18 g de produit attendu purifié, F = 94 C. Analyse: C % H % Calculé: 54,93 5,67 trouvé: 54,6 5,5
Acidimétrie (exprimée en pourcentage de la théorie): 99,4 %.
Spectre RMN: conforme à la structure proposée.
Exemple 2: Acide (E) 4-( 2,3,4-triméthoxyphérnyl) 4-oxo 2-buténoique. On chauffe 2 heures à reflux: 9,5 g ( 0,033 M) d'acide 4-( 2,3,4-triméthoxy phényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique, 15 cm 3 d'acide acétique, 1,5 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré
(d = 1,18).
La solution obtenue est ensuite refroidie à la tempéra-
ture ambiante, puis après addition d'eau, le précipité jaune 6 -
?-604004 '
formé est filtré pour donner 5,4 g de produit brut.
Après recristallisation dans 25 cm 3 d'un mélange d'acide
acétique eau (W/3 v/v), on obtient 4,6 g d'acide (E) 4-( 2,3,4-
triméthoxyphényl)-4 oxo 2-buténo Ique, F = 100 C. Le produit obtenu a été chromatographié sur une colonne de &el de silice, en éluant avec le mélange: Toluène ( 90), Dioxanne
( 16), Acide acétique ( 2) (v/v).
On obtient le produit attendu purifié F = 1000 C. Acidimétrie (exprimée en pourcentage de la théorie) 100,4 0,5
Spectre RMN: conforme à la structure proposée.
Analyse: C % H % Calculé: 58,64 5,30 trouvé: 58,6 5,4
Formes pharmaceutiques.
Exemple 3: Comprimés.
On a préparé des comprimes répondant à la formule suivante: Acide (E)4-( 2,3,4 triméthoxyphényl) 4-oxo-2-buténoique eÀee ee* l 100 mg Excipient q s pour un comprimé terminé à 300 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon
traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
Exemple 4: Qélules.
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: Acide (E)4-( 2, 3,4 -triméthoxyphényl) -4-oxo-2-buténoique À* 1 00mg Excipient q s pour une gélule terminée à 300 mg (Détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil). 7 -
2 E 094004
Etude pharmacologique.
1) Détermination de l'activité antiulcéreuse.
La technique utilisée est décrite par SHAY et al
dans Gastroenterology, 5, 43, ( 1945).
La technique de SHAY consiste à induire sur des rats
des ulcères au niveau de l'estomac par ligature du pylore.
Les animaux sont anesthésiés à l'éther Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis à jour et une ligature est posée quelques mm au-dessous du pylore Le plan musculaire est laissé tel quel et la peau est suturée par 2 agrafes; Les animaux recoivent aussitôt après le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale sous un volume de 0,5 ml/100 g et sont maintenus sans nourriture ni boisson jusqu'au sacrifice par saignée carotidienne qui a lieu environ
16 heures après le traitement.
au-dessus Avant de prélever l'estomac une ligature est posée
du cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer
le PH.
L'estomac est ensuite ouvert selon la grande cour-
bure rincé dans le sérum physiologique et étalé sur du papier
millimétrique pour être examiné sous la loupe binoculaire.
On évalue microscopiquement la gravité des lésions
qui est c Otée de O à 4 pour chaque estomac.
On détermine pour chaque lot de ratsl'intensité
moyenne des ulcération et on calcule la protection en rap-
portant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe témoin On détermine également les valeurs de p H du liquide
gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants: -8 -
? 504004
( *)
Produit p H du Ulcération Pde Dose: liquide gastrique:) l'exemple: -: à: % de protection) ( leepe (mg/kg): animaux: animaux: par rapport) (:: traités: témoins: aux témoins)
E * * * *')
I 1: 100: 3,3: 2,7: 41)
( 2: 20: 5,8: 3,2: 99
: 4: 3,7: 3,2: 76)
: 0,8: 3,1: 3,5: 17
-::::* À
t:À ::)
2) Détermination de la toxicité ainue.
On a évalué la dose létale DL 50 des dérivés des exemples 1 et 2 apr 6 S administration par voie orale chez la souris. Les résultats obtenus sont les suivants: Produit de l'exemple: DL 50 (mg/kg) :*)
1 I:> 1 000)
2: 300)
:)
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