DE3214081A1 - Verwendung von phenyl-aliphatischen carbonsaeurederivaten als arzneimittel - Google Patents

Verwendung von phenyl-aliphatischen carbonsaeurederivaten als arzneimittel

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DE3214081A1 DE19823214081 DE3214081A DE3214081A1 DE 3214081 A1 DE3214081 A1 DE 3214081A1 DE 19823214081 DE19823214081 DE 19823214081 DE 3214081 A DE3214081 A DE 3214081A DE 3214081 A1 DE3214081 A1 DE 3214081A1
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Description

■J":":..:.:\. 32U081
ROUSSEL - UCLAF Paris / Frankreich
Verwendung von Phenyl-aliphatischen Carbonsäurederivaten als Arzneimittel.
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Phenylaliphatischen Carbonsäurederivaten als Arzneimittel.
Die (E)-4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure ist ein bekanntes chemisches Produkt (FR-PS 2 132 354), jedoch wurden bis heute von diesem keine pharmakologischen Eigenschaften noch irgendeine therapeutische Anwendung beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß diese Säure ebenso wie die (E)- 4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansäure und deren Salze und Alkylester interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie weisen insbesondere eine bedeutende Antiulcus-Aktivität auf. überdies zeigen sie, wenn sie mit der Magenschleimhaut in Kontakt gebracht werden, eine gastrische antisekretorische Aktivität.
Diese Eigenschaften rechtfertigen deren Anwendung in der Therapie.
Die Erfindung betrifft somit als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel I
JCH,
CH CH COOR (I)
worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen oder
β 9 * «
A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxyrest bedeutet und worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in den möglichen verschiedenen stereoisomeren Formen^ sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Bezeichnung Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen kann z.B. einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Pentylrest bedeuten.
Die verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen stellen für die Produkte der Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung bedeuten, die geometrischen Isomeren E und Z (trans und eis) und für die Produkte der Formel I, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxyrest darstellt, die racemischen und optisch aktiven Formen dieser letztgenannten Produkte dar.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, können die Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalze sein.
Die Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind die Salze von üblichen Aminen. Unter üblichen Aminen kann man die Monoalky!amine wie z.B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, die Dialkylamine wie z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, die Trialky!amine wie Triäthylamin nennen, Man kann gleichfalls Piperidin, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin nennen.
Die Erf induing betrifft insbesondere als Arzneimittel die Produkte der vorstehenden Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung bilden in ihren eis- oder trans-Formen sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt,
Die Erfindung betrifft vor allem als Arzneimittel die (E)-4-
(2,3 , 4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.
Die Gesamtheit der vorstehend definierten Produkte stellt erfindungsgemäß Arzneimittel dar, die in der Humantherapie, insbesondere bei der Behandlung von Hyperchlorhydrien, gastrischen und gastro-duodenalen Geschwüren, Gastriten, hiatalen Hernien, gastrischen und gastro-duodenalen Erkrankungen, die von einer gastrischen Hyperacidität begleitet sind,sehr wertvoll sind.
Die Posologie, die gemäß dem verwendeten Produkt und der jeweiligen Erkrankung variieren kann, kann sich beispielsweise zwischen 0,05 und 2 g je Tag bei oraler Verabreichung an den Erwachsenen bewegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest ein vorstehendes Arzneimittel enthalten. Diese Zusammensetzungen sind derart formuliert, daß sie über den Verdauungstrakt oder auf parenteralem Weg verabreicht werden können.
Sie können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden wie z.B. in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien und injizierbaren Präparaten. Sie können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die (E)-4-{2,3,4-Trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butensäure kann nach den in der FR-Patentveröffentlichung 2 132 354 angegebenen Me-
J1T 'V·.:*.. 32Η08Ϊ
thoden, z.B. durch alkalische Hydrolyse von 2,3,4-Trimethoxybenzoylacrylnitril hergestellt werden.
Sie kann auch durch Kondensation von Glyoxylsäure mit 2,3,4-Trimethoxyacetophenon in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei 1300C nach einem Verfahren hergestellt werden, das analog ist den in der am 3. Oktober 1977 veröffentlichten Japanischen Patentanmeldung 77 39 020 (CA. ££ : 37442p) oder in J.Med. Chem., 1972, Band 15 , Nr. 9, 918-22 beschriebenen Verfahren.
Wie in J.Med.Chem. 1972,..Band _1_5, Nr. 9, 918-22 angegeben, kann .man auch in zwei Stufen arbeiten, wobei man eine an dem Phenylring substituierte 4-Phenyl-4-oxo-2-hydroxybutansäure durch Kondensation von Glyoxylsäure mit einem an dem Phenylring substituierten Acetophenon bei 800C und Dehydratation des erhaltenen Produkts herstellt. Es wurden ebenso die Produkte der Formel I hergestellt, indem man die Kondensation bei 900C durchführt und das erhaltene Produkt mit einer Säure in der Wärme dehydratisiert. Beispiele für derartige Herstellungen werden nachstehend in dem experimentellen Teil gegeben.
Die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel I können, soweit sie nicht bekannt sind, nach einem üblichen Verfahren hergestellt werden wie z.B. durch Einwirkenlassen der entsprechenden Basen auf die Produkte der Formel I oder durch doppelte Zersetzungsreaktion.
Die Base kann eine Mineralbase oder organische Base sein wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Ammoniak oder ein Amin wie z.B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder Pyrrolidin.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Äthyläther, Äthanol, Aceton oder Äthylacetat durchgeführt.
Die Produkte der Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die nicht bekannt sind, können auf übliche Weise durch Einwirkenlassen eines Alkohols der Formel ROH, vorzugsweise in saurem Milieu,auf die entsprechende Säure der Formel I hergestellt werden. Die Säure kann z.B. Chlorwasserstoff säure oder Phosphorsäure sein.
Die Produkte der Formel I mit cis-Konfiguration können durch Bestrahlung der entsprechenden Produkte der Formel I mit trans-Konfiguration wie in J.Org.Chem.J^, 1948, S. 284 - 296 angegeben hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1; 4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansäure
Man erwärmt 25,2 g (0,17 Mol) Glyoxylsäure zu 50 Gew.-% in Wasser unter vermindertem Druck bis zur Entfernung von 80% des anwesenden Wassers und gibt dann nach Abkühlen 71,5 g (0,34 Mol) 2,3,4-Trimethoxyacetophenon zu und erwärmt 150 Minuten unter vermindertem Druck (50 mm Hg) auf 95°C, wobei man gleichzeitig das verbliebene Wasser abdestilliert.
Darauf bringt man nach Abkühlen des Milieus bei Raumtemperatur ein:
150 cm3 Äther,
200 cm3 destilliertes Wasser enthaltend 10 g reines und trockenes Natriumcarbonat.
Man dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Äther und säuert dann die wäßrige Phase auf pH 1 mit 6N Chlorwasserstoffsäure an. Man extrahiert darauf das gewünschte Produkt mit Äthylacetat. Nach dem Waschen, Trocknen und Entfernen des Extraktionslösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert man das erwartete Produkt. Nach dem Umkristallisieren aus 1,2-Dichloräthan erhält man 18 g des erwarteten Produkts in reiner Form. F = 940C.
':..:Τ':.Λ::. 32 U 081
Analyse: C 54 ,93 H 5 ,67
Berechnet: 54 ,6 5 ,5
Gefunden :
Acidometrie (ausgedrückt in Prozent der Theorie) : 99,4 %. NMR-Spektrum: mit der vorgeschlagenen Struktur übereinstimmend.
Beispiel 2: (E)-4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure
Man erwärmt 2 Stunden 9,5 g (0,033 Mol) 4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-hydroxybutansäure, 15 cm3 Essigsäure, 1,5 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18) zum Rückfluß.
Die erhaltene Lösung wird darauf auf Raumtemperatur abgekühlt und danach wird der nach Zugabe von Wasser gebildete gelbe Niederschlag filtriert, um 5,4 g Rohprodukt zu ergeben.
Nach dem Umkristallisieren in 25 cm3 eines Essigsäure-Wasser-Gemisches (1 : 3) erhält man 4,6 g (E)-4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butensäure. F = 1000C.
Das erhaltene Produkt wird an einer Siliciumdioxidgelkolonne chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Toluol (90), Dioxan (16) und Essigsäure (2) eluiert.
Man erhält das erwartete Produkt in gereinigter Form. F = 1000C. Acidometrie (ausgedrückt in Prozent der Theorie) : 100,4 ± 0,5. NMR-Spektrum: mit der vorgeschlagenen Struktur übereinstimmend. Analyse:
Berechnet: C 58,64 H 5,30 %
Gefunden : 58,6 5,4
Pharmazeutische Formen Beispiel 3: Tabletten
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
: Γ:·: :··:·· Γ: .·" 32U081
(E)-4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure 100 mg Exzipient quantum satis für eine Tablette mit
einem Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
Beispiel 4: Gelkapseln
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:
(E)-4-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure 100 mg Exzipient quantum satis für eine Gelkapsel mit einem Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil).
Pharmakologische Untersuchung
1. Bestimmung der Antiulcusaktivität
Die verwendete Technik wird von SHAY et al in Gastroenterology, 5_, 43, (1945) beschrieben.
Die Technik von SHAY besteht darin, bei Ratten im Bereich des Magens durch Pylorus-Ligatur Geschwüre herbeizuführen.
Die Tiere werden mit Äther anästhetisiert. Man führt etwa 1 cm unterhalb des Sternums eine longitudinale Tnzision durch, legt den glandulären Teil des Magens und den Duodenum frei und bringt einige mm unterhalb des Pylorus eine Ligatur an. Die Muskelebene wird so wie sie ist belassen und die Haut wird mit zwei Klammern zusammengezogen.
Die Tiere erhalten unmittelbar darauf das Dxspersionsmedium oder die zu untersuchende Substanz auf buccalem Weg in einem Volumen von 0,5 ml/100 g und werden bis zur Tötung durch carotidisches Ausblutenlassen, das etwa 16 Stunden nach der Behandlung erfolgt, ohne Nahrung und ohne Getränk belassen.
32Ü081
Vor der Entnahme des Magens wird oberhalb der Kardia eine Ligatur angebracht.
Man sammelt die Magenflüssigkeit, um deren pH zu messen.
Der Magen wird dann entlang der großen Kurvatur geöffnet,
mit physiologischem Serum gespült und auf einem Millimeterpapier ausgebreitet, um mit einer binocularen Lupe untersucht zu werden.
Man bestimmt makroskopisch die Schwere der Lasionen, die bei
jedem Magen mit 0 bis 4 bewertet wird.
Man bestimmt für jede Gruppe der Ratten die durchschnittliche Intensität der Geschwüre und berechnet den Schutz, indem man
den mittleren Index der Gruppe ins Verhältnis setzt zu dem
mittleren Index der Vergleichsgruppe.
Man bestimmt gleichsfalls die pH-Werte der Magenflüssigkeit
für die behandelten Tiere und die Vergleichstiere.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Produkt von
Beispiel		 Dosis
(mg/kg)		 pH der Magenflüssigkeit
behandelte Vergleichs-
Tiere tiere		 2,7 Geschwürbildung
prozentualer Schutz in
Bezug auf die Vergleichs
tiere
1 100 3,3 3,2 41
2 20 5,8 3,2 99
4 3,7 3,5 76
0,8 3,1 17
2. Bestimmung der akuten Toxizität.
Man bestimmte die letale Dosis LD1-- der Derivate der Beispie-
32U081
le 1 und 2 nach oraler Verabreichung an Mäuse. Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden Produkt von Beispiel
LD50 (mg/kg
1 2
1 300

Claims (4)

f.. * 32H081 Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koeriigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumsteini Jtun. PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Gas 1988/D Patentansprüche
1. Als Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel 1
worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen oder A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxylrest bedeutet und worin R ein Wasserstoffs.torn oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt»
2. Als Arzneimittel die Produkte der Formel 1 gemäß Anspruch 1, worin A und B zusammen eine Doppelbindung bilden,, in ihren eis- oder trans-Formen scwie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte ■5er Formel I, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet,
3. Als Arzneimittel die (E)-4-C2,3f4-TrimethoxyphenyX)=4=oxo-2-feufcensäure.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Wirkstoff zumindest ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 enthalten.
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