DE3239220C2 - - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß den Patentansprüchen.
Bedeutet R₁ einen Alkoxyrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxyrest.
Bedeutet R₂ einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methylrest.
Bedeutet R einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Pentylrest.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können die Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalze sein.
Die Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind die Salze üblicher Amine. Unter den üblichen Aminen kann man die Monoalkylamine wie z. B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, die Dialkylamine wie z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, die Trialkylamine wie Triäthylamin nennen. Man kann auch Piperiden, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin nennen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze sowie diejenigen, worin R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Unter den bevorzugt verwendeten Verbindungen kann man insbesondere die Verbindungen nennen, worin R₁ einen Hydroxyrest in 2-Stellung bedeutet sowie diejenigen, worin R₁ einen Methoxyrest in 4-Stellung bedeutet.
Unter den bevorzugt verwendeten Verbindungen kann man die nachstehend im experimentellen Teil angegebenen Verbindungen nennen und vor allem die 4-(2-Hydroxyphenyl)-4-oxo-buten-2-säure sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze.
Die Verbindungen der Formel I besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine bedeutende Antiulcus-Aktivität bei Erkrankungen des Verdauungstrakts; überdies zeigen sie, wenn sie mit der Magenschleimhaut in Kontakt gebracht sind, eine gastrische antisekretorische Aktivität sowie eine cytoprotektorische Aktivität.
Die erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen können somit bei der Therapie, insbesondere bei der Behandlung von Hyperchlorhydrien, von gastrischen und gastroduodenalen Geschwüren, von Gastriten, von hiatalen Hernien und von gastrischen und gastroduodenalen Erkrankungen, die von einer gastrischen Hyperacidität begleitet sind, verwendet werden.
Die Posologie, die entsprechend dem verwendeten Produkt und der jeweiligen Erkrankung variieren kann, kann sich beispielsweise zwischen 0,05 g und 2 g je Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung erstrecken.
Die genannten Verbindungen können als pharmazeutische Zusammensetzungen vorliegen, die als Wirkstoff zumindest eine der vorstehenden Verbindungen enthalten. Diese Zusammensetzungen werden derart formuliert, daß sie über den Verdauungsweg oder den parenteralen Weg verabreicht werden können.
Sie können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z. B. einfache und dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Produkte der Formel I sind allgemein bekannte Produkte, die nach den von Ziegler et al, Liebigs Annalen 9, 1552 (1973) und von Papa und Mitarbeitern J. Am. Chem. Soc. 70, 3356 (1948) beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Die Produkte der Formel I, worin R und R₂ ein Wasserstoffatom bedeuten, können z. B. durch Kondensation von Glyoxylsäure mit einem an dem Phenylkern substituierten Acetophenon in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder einem anderen Dehydratationsmittel hergestellt werden.
Die Ester der Formel I sowie die Salze der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden auf klassische Weise erhalten.
Die in der DE-OS 25 01 834 offenbarte allgemeine Verbindungsklasse mit Appetitzügler-Wirkung umfaßt eine Untergruppe von Verbindungen, welche von der vorstehend genannten Formel I umfaßt sind. Die in der US-PS 40 58 558 offenbarte allgemeine Verbindungsklasse, die unter anderem analgetische Eigenschaften aufweist, umfaßt ebenfalls Verbindungen, welche unter die vorstehend genannte Formel I fallen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung Beispiel 1: 4-(2-Hydroxyphenyl)-4-oxo-buten-2-säure
Das Produkt wurde nach dem in Liebigs Annalen 9, 1552, (1973) beschriebenen Verfahren hergestellt. F=172-175°C.
Beispiel 2: 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-buten-2-säure
Das Produkt wurde nach dem von Papa et al, J. Am. Chem. Soc. 70, 3356 (1948) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Formulierung Beispiel 3: Tabletten
Man stellt Tabletten der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 1 100 mg
Exzipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
Beispiel 4: Gelkapseln
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 1 100 mg
Exzipient quantum satis für eine Gelkapsel mit einem Endgewicht von 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil).
Pharmakologische Untersuchung 1. Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität
Die verwendete Technik wird von H. SHAY et al in Gastroenterology 5, 43 (1945) beschrieben.
Man verwendet männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g (10 Tiere je Gruppe), die seit 48 Stunden ohne Nahrung sind, denen jedoch nach Belieben eine 8%ige Glukoselösung zur Verfügung gestellt wurde. Man führt an den leicht mit Äther anästhesierten Ratten eine Pylorusligatur durch, verabreicht dann ab Beendigung der Operation in verschiedenen Dosen das zu untersuchende Produkt bzw. an die Vergleichstiere eine 0,5%ige Carboxymethylcelluloselösung auf intraduodenalem Weg und vernäht die abdominale Inzision.
3 Stunden später werden die Tiere getötet und ihr Magen nach Speiseröhrenligatur entnommen. Der Magensaft wird entnommen und zentrifugiert; man ermittelt dann das Volumen und bestimmt an 100 µl Magensaft die Gesamtacidität durch Titrieren bei pH 7 mit N/10 Natronlauge.
Man berechnet die prozentuale Änderung der Gesamtacidität der Magensekretionen in Bezug auf die bei den Vergleichstieren erhaltenen Ergebnisse.
Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle angegeben.
2. Bestimmung der Antiulcus-Aktivität Durch Stress herbeigeführte Ulci
Die Technik besteht darin, bei Ratten im Bereich des Magens durch Stress (Einengung und Kälte) Ulci herbeizuführen. Die Technik wird von E. C. SENAY und R. J. LEVINE, Proc. Soc. Exp. Biol. 124, 1221 (1967) beschrieben.
Man verwendet weibliche Ratten von 150 g (5 Tiere je Gruppe), die 48 Stunden mit Wasser "ad libitum" und 8 Stunden mit Glucoselösung nüchtern gehalten wurden. Die Tiere erhalten über eine Speiseröhrensonde das zu untersuchende Produkt oder bei den Vergleichstieren eine 0,5%ige Carboxymethylcelluloselösung. 2 Stunden später werden die Tiere in ein Drahtgitterkorsett eingewickelt, ihre Pfoten werden miteinander verbunden und das Ganze wird 2 Stunden in einen Kühlschrank von 8°C gebracht. Die Ratten werden befreit, mit Äther getötet, ihre Mägen entnommen und entlang der großen Kurvatur geöffnet und mit der binocularen Lupe untersucht. Die Schwere der Läsionen wird bei jedem Magen mit 0 bis 3 bewertet.
Man berechnet für jede Gruppe der Ratten die durchschnittliche Intensität der Geschwürbildungen und bestimmt daraus für jede Gruppe den Grad der Geschwürbildung in Bezug auf die Vergleichstiere.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
3. Bestimmung der akuten Toxizität
Die letale Dosis 50 (LD₅₀) wurde nach Verabreichung der Produkte auf oralem Weg an Mäuse ermittelt.
Ergebnisse

Claims (5)

1. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) worin R₁ einen Hydroxyrest in 2-Stellung oder einen Alkoxyrest in 4-Stellung mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Behandlung von Erkrankungen, die von gastrischer Hyperacidität begleitet sind.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali-, Ammonium oder Aminsalze.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R₁ einen Hydroxyrest in 2-Stellung oder einen Methoxyrest in 4-Stellung bedeutet.
5. Verwendung von 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-buten-2-säure oder 4-(2-Hydroxyphenyl)-4-oxo-buten-2-säure sowie deren pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- Ammonium- oder Aminsalzen gemäß Anspruch 1.
DE19823239220 1981-10-22 1982-10-22 Zur verwendung als arzneimittel bestimmte monosubstituierte derivate der 4-phenyl-4-oxo-buten-2-saeure sowie diese enthaltende zusammensetzungen Granted DE3239220A1 (de)

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