AT319934B - Vzh der neuen 5-n-pyrrylsalicylsaeure und ihrer salze - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-N-Pyrrylsalicylsäure der Formel 
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 und ihrer Salze. 



   Diese Verbindung und ihre Salze sind als antientzündliche, antipyretische und analgetische Mittel, die auf den Magen des Empfängers nur geringfügige Reizung ausüben, verwendbar. Sie kann zur Behandlung von Entzündungen und zur Schmerzlinderung bei Krankheiten, wie rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber, verwendet werden. Ausserdem hat sie eine stärkere Wirkung und weniger Nebenwirkungen als bekannte ähnliche Verbindungen und besitzt daher einen überlegenen therapeutitischen Index. 



   Die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Fieber erfolgt durch orale Verabreichung der Verbindung an die Patienten in einem nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger, vorzugsweise in Form Ion Tabletten oder Kapseln. 



   Der nichttoxische pharmazeutische Träger kann entweder fest oder flüssig sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra Alba, Rohrzucker, Agar, Pectin und Akazia. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann auch ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldisteart allein oder zusammen mit einem Wachs, enthalten. 



   Die therapeutischen Kompositionen können zu verschiedenartigen Arzneimitteln verarbeitet werden. Bei Verwendung eines festen Trägers können sie beispielsweise nach üblichen Methoden zu Tabletten, Kapseln, Pulvem, Pillen u. dgl. verarbeitet werden. Wenn der Träger flüssig ist, so können weiche Gelatinekapseln, Sirups oder flüssige Suspensionen hergestellt werden. DasMittel enthält den Wirkstoff zweckmässig in einer Menge von etwa 1 bis 140 mg/kg   Körpergewichtnag   (50 mg bis 10 g je Patient/Tag), vorzugsweise etwa 2 bis 70 mg/kg Körpergewicht/Tag (100 mg bis 5 g je Patient/Tag). 



   Das Mittel wird dem Patienten (Tier oder Mensch) innerlich verabreicht, wobei die Verbindung mit einem nichttoxischen pharmazeutischen Träger, für den oben Beispiele angeführt sind, vermischt ist. Die Verbindung ist in einer Menge von 1 bis 140 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 70 mg/kg Körpergewicht/Tag und insbesondere 4 bis 10 mg/kg Körpergewicht/Tag anwesend. 



   Die rascheste und wirksamste   antientzündliche Wirkung   wird bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 4 bis 10 mg/kg/Körpergewicht erzielt. Die Dosierung für   einenbestimmtenPatientenhängt   aber natürlich von vielen Faktoren, die die Wirkung des Mittels modifizieren und bei ihrer therapeutischen Verwendung berücksichtigt werden müssen, ab, wie   z. B.   vom Alter, Korpergewicht, Geschlecht, Zeit der Verabreichung, Art der Verabreichung, Geschwindigkeit der Ausscheidung, Kombination mit andern Mitteln, Empfindkeit des Patienten und Schwere der Erkrankung. 



   Die   antientzündlicheWirkungwird   bestimmt als die Fähigkeit einer Verbindung, die Ausbildung des Ödems durch Injektion eines entzündungserregenden Mittels in das Gewebe des Fusses einer Ratte zu verhindern. Jedem Tier einer Gruppe von 6 männlichen Ratten (Sprague-Dawley-Stamm, 150   fui 50   g) werden die zu prüfenden Verbindungen 1 h, bevor ihnen 0, 1 ml einer   10/0igen   Suspension von Carrageenin   in die Fusssohlenfläche   des rechten Hinterfusses injiziert wurde, oral verabreicht. Unmittelbar danach und erneut 3 h später wird das Fussvolumen gemessen, indem man die Verdrängung von Quecksilber misst und automatisch aufzeichnet. Die Differenz zwischen dem Volumen beim Eintauchen und dem Endvolumen ist ein Mass für das erzeugte Ödem.

   Die zu prüfenden Verbindungen werden in   0,5%figer   wässeriger Methylcellulose suspendiert oder   gelost, während   zum Vergleich nur die wässerige Methylcellulose verabreicht wird. 



   Die obige Prüfmethode erlaubt Schlüsse auf die antientzündliche Wirkung beim Menschen und ist ein üblicherTest zur Bestimmung der antientzündlichen Wirkung. Diese Möglichkeit der Schlussfolgerung hat sich bei klinisch erprobten Verbindungen, einschliesslich Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, Oxypenbutazon, Cortison, Hydrocortison erwiesen. 



   Bei Anwendung dieser Prüfmethode hat sich gezeigt, dass die als heterocyclische Salicylsäuren bekannten Verbindungen allgemein antientzündliche Wirkung besitzen. Es wurde nun gefunden, dass die   5-N-Pyrrylsalicyl-   säure beträchtlich wirksamer ist als jede andere dieser Verbindungen. Das beste Mass der Aktivität ist bekanntlich die    DD , d. h.   diejenige Dosis an der zu prüfenden Verbindung, durch die das Anschwellen um 50% verhindert wird. 



   In Tabelle I sind die   ED-Werte   für   5-N-Pyrrylsalicylsäure,   Acetylsalicylsäure und einige andere heterocyclische Salicylsäuren zusammengestellt. 

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 :säure ist. 



   Der grosse Vorteil von   5-N-Pyrrylsalicylsäure   gegenüber Acetylsalicylsäure ist aber, dass es eine sehr viel geringere Toxizität und damit einen sehr viel günstigeren therapeutischen Index besitzt. Die schwerwiegendste und bekannteste Nebenwirkung einer Acetylsalicylsäuretherapie ist gastrische Hämorrhagie. 



   Es wurde gefunden, dass Acetylsalicylsäure bei einer Dosierung von 13 bis 16 mg/kg bei   50%   der Testtiere gastrische Hämorrhagie hervorruft. Bei der gleichen Prüfung verursachte   5-N -Pyrrylsalicylsäure   bei einer Dosierung bis zu 1600 mg/kg,   d. h.   dem Vielfachen einer praktisch anzuwendenden Dosierung, keine gastrische Hämorrhagie. 



   Die Prüfung auf gastrische Hämorrhagie wird wie folgt durchgeführt : Gruppen von je 5 männlichen Holtzman-Ratten wurden die Prüfverbindungen oral verabreicht und 4 h später wurden die Tiere mit Methohexital getötet. Die Mägen wurden entfernt, längs der Curvatura major geöffnet und auf gastrische Hämorrhagie überprüft. Jedes Hämorrhagiegebiet mit einer grössten Abmessung von 2 mm oder darüber wurde als positiv angesehen und als Auftreten von Hämorrhagie aufgezeichnet. 



   Aus der deutsche Offenlegungsschrift 2130709 ist unter anderem   die4- (N-Pyrryl)-salicylsäure und ein   Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt. Diese Verbindung wird dort für die gleichen Indikationen vorgeschlagen wie das erfindungsgemäss erhältliche   5-Isomere.   



   Wendet man die oben beschriebene Prüfmethode unter Verwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung in einer Dosierung von 90 mg/kg und 30 mg/kg an, so erhält man eine Verringerung der Entzündung um 65 bzw.   35%,   wohingegen die bekannte Verbindung bei einer Dosierung von 90 mg/kg lediglich eine Verringerung des Anschwellens um   100/0   ergibt. 



   Die neue Verbindung wird erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man die Verbindung der Formel 

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 mit Kohlendioxyd und einem Alkalicarbonat bei erhöhter Temperatur unter erhöhtem Druck behandelt, worauf man die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls in ihr Salz überführt. 



   Die Carboxylierung erfolgt nach dem bekannten Kolbe-Schmidt-Verfahren oder einer Modifikation davon. 



  Das Phenol wird gründlich mit einem Alkalicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, entweder in trockenem Zustand oder in Gegenwart eines hochsiedenden inerten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch in trockenem Zustand, vermischt und in einer Kohlendioxydatmosphäre in einem geschlossenen Druckgefäss auf eine Temperatur zwischen etwa 75 und 3000C erhitzt. Am zweckmässigsten ist es, dem Reaktionsgemisch Trockeneis (festes Kohlendioxyd) zuzusetzen, das Gefäss zu verschliessen und dann zu erwärmen. Nach Abkühlen und Ansäuern wird das gewünschte Produkt erhalten. 



    Beispiel : Herstellung von 5-N-Pyrrylsalicylsäure.    
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 len und 25 g festes Kohlendioxyd werden zugesetzt. Das Gemisch wird 7 h bei 2250C bei einem maximalen Kohlendioxyddruck von 280 atm carboniert. Der Rückstand wird nach Abkühlen in 300 ml siedendem Wasser 
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 kuum bei   800C   getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält   5-N-Pyrrylsalicylsäure.   



   Fp. = 218 bis 2190C. 



   Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-N-Pyrrylphenol kann wie folgt hergestellt werden : 
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 Rühren in 25 ml Eisessig am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und 5 ml Wasser werden zugesetzt. Durch weiteres Abkühlen werden Kristalle von 4-N-Pyrrylphenol erhalten, die abfiltriert und ohne weitere Reinigung verwendet werden. 



   Fp. = 112 bis   116 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der neuen 5-N-Pyrrylsalicylsäure der Formel EMI3.5 undihrerSalze, dadurchgekennzeichnet,dassmandieVerbindungderFormel EMI3.6 <Desc/Clms Page number 4> mit Kohlendioxyd und einem Alkalicarbonat bei erhöhter Temperatur unter erhöhtem Druck behandelt, worauf man die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls in ihr Salz überführt.